Пособие_фармакология_часть_2

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА С АКТИВНОСТЬЮ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА И ГИПОТАЛАМУСА
Отныне загадочная функция гипофиза – мозгового придатка – разъяснена. Он определяет человеческий облик. Его гормоны можно назвать важнейшими в организме – гормонами облика.
М.А. Булгаков Собачье сердце.
Гипофиз – один из отделов промежуточного мозга, который выполняет нейроэндокринные функции. Анатомически и гистологически в гипофизе выделяют 3 доли – переднюю, среднюю (промежуточную) и заднюю. Передняя и средняя доли гипофиза содержат гормонпродуцирующие клетки, которые вырабатывают тропные гормоны и поэтому в функциональном плане эти две доли объединяют в аденогипофиз. Задняя доля гипофиза не содержит гормонпродуцирующих клеток, а исполняет роль своеобразного депо для гормонов, которые вырабатываются гипоталамусом. Поэтому заднюю долю гипофиза обозначают как нейрогипофиз.
Гормональная функция гипофиза находится под контролем гипоталамуса, в ядрах которого вырабатываются гормоны, которые либо стимулируют продукцию гипофизарных гормонов (либерины), либо ее тормозят (статины). Эти гипоталамические гормоны получили название рилизин-факторов.
По своей природе гормоны гипофиза и гипоталамуса являются белками или небольшими пептидами и оказывают свое действие через рецепторы, расположенные на поверхности мембраны клетки. По своему химическому строению тропные гормоны гипофиза могут быть разделены на 3 семейства:
Семейство соматотропина: представлено гормоном роста (СТГ) и пролактином;
Семейство гликопротеинов: представлено тиреотропным гормоном, фолликулостимулирующим (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ);
Семейство проопиомеланокортина: представлено адренокортикотропным гормоном (АКТГ), меланоцит-стимулирующим гормоном (МСГ) и липотропными гормонами (ЛТГ).
В таблице 1 представлены тропные гормоны гипофиза и рилизинг факторы, которые контролируют их продукцию.
Таблица 1. Гормоны аденогипофиза и гипоталамуса, их рилизинг-факторы и мишени

Гипоталамический гормон
Гипофизарный гормон
Ткани и органы мишени

(
Кортиколиберин
АКТГ, МСГ, (-ЛТГ
Кора надпочечников

(
Тиролиберин
ТТГ
Щитовидная железа



Пролактин
Молочные железы

(
Пролактолиберин




·
Пролактостатин



(
Соматолиберин
СТГ
Печень


·
Соматостатин



(
Гонадолиберин
ФСГ, ЛГ
Половые железы

(
Меланолиберин
МСГ
Пигментные клетки
сетчатки


·
Меланостатин



Классификация средств, с активностью гормонов гипофиза и гипоталамуса.
Средства, влияющие на уровень гормона роста (СТГ):
Аналоги гормона роста: соматропин, соматрем.
Аналоги соматолиберина: серморелин.
Аналоги соматостатина: октреотид.
Средства, с активностью адренокортикотропного гормона (АКТГ): тетракозактид.
Средства, влияющие на уровень гонадотропных гормонов:
Аналоги гонадолиберина: гонадорелин, бусерелин, госерелин.
Аналоги фолликулостимулирующего гормона: фоллитропин, урофоллитропин.
Аналоги лютеинизирующего гормона: хорионический гонадотропин.
Средства, с активностью ФСГ и ЛГ: менотропин.
Ингибиторы секреции гонадотропных гормонов: даназол, гестринон.
Средства, понижающие продукцию пролактина: бромокриптин, перголид, каберголид, хинаголид.
Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза:
Аналоги вазопрессина: десмопрессин, терлипрессин.
Аналоги окситоцина: окситоцин, демокситоцин.
Средства, влияющие на уровень гормона роста (СТГ)
Аналоги гормона роста. Соматотропный гормон представляет собой полипептидную цепь из 191 аминокислоты и содержит 2 дисульфидные связи (Mr=22.000 Да).
Гормон роста – один из основных гормонов гипофиза, секретирующие его клетки составялют до 50% массы аденогипофиза. Секреция СТГ протекает в импульсном режиме, при этом пики секреции приходятся на ночное время (и соответствуют фазам 3-4 глубокого сна), а также на период 1,5-2 часов после интенсивной физической нагрузки. Секрецию СТГ усиливает соматолиберин, который образуется в гипоталамусе, а тормозят – соматостатин, а также сам СТГ и инсулиноподобный фактор роста I (по механизму отрицательной обратной связи). Кроме того, секрецию СТГ вызывает гипогликемия, средства, которые стимулируют D2-дофаминовые и (2-адренорецепторы, а тормозят - (-адреномиметики.
Схема 1. Регуляция секреции соматотропного гормона. РГГР – рилизинг фактор гормона роста (соматолиберин), ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста. Знаками «+» и «-» указаны стимулирующие и ингибирующие слияния.
Ввиду высокой видоспецифичности (гормон роста животных не оказывает практически никакого влияния на организм человека) с 1958 по 1985 гг. гормон роста получали из гипофизов трупов детей. В 1982 г. было зарегистрировано 3 случая смерти от болезни Крейтцфельда-Якоба среди лиц получающих терапию гормоном роста, а позже было описано еще 13 подобных случае. Было установлено, что препараты трупного СТГ были заражены прионными белками. Поэтому с 1983 г и по настоящее время для клинического применения используют синтетические аналоги гормона роста.
Соматропин (Somatropin, Genotropin, Norditropin). Представляет собой гормон роста полученный ДНК-рекомбинантным методом (метод генной инженерии). Активность гормона иногда выражают в международных единицах, 1МЕ соответствует 350-375 мкг сухого вещества гормона.
Фармакокинетика. Соматропин можно вводить только парентерально, при этом его активность сохраняется в течение 36 часов после введения, а метаболизм и выведение осуществляется печенью.
Механизм действия. Основными органами-мишенями для соматропина являются печень и жировая ткань. Соматропин связывается со специфическими рецепторами (GHR) для гормона на поверхности клетки. При этом 1 молекула гормона должна связаться с 2 рецепторами. Образовавшийся комплекс из гормона и 2 рецепторов сам по себе не обладает никакой ферментативной активностью, но он приобретает способность связывать мощнейшую тирозинкиназу цитоплазмы Jak-2 и активировать ее. Активная Jak-2-киназа фосфорилирует тирозиновые остатки ряда факторов транскрипции и активирует тем самым ряд генов в ядре клетки:
Возрастает синтез ферментов глюконеогенеза в тканях печени и мышц;
Увеличивается синтез липолитических ферментов в жировой ткани;
В ткани печени увеличивается синтез рецепторов к ЛПНП и возрастает рецепторный захват этих липопротеинов печенью.

Схема 2. Механизм передачи сигнала СТГ в клетке и эффекты, вызываемые им. СТГ – соматотропный гормон, для передачи сигнала в клетку должен связаться с 2-мя рецепторами; Jak2 – Janus-киназа 2 типа, присоединяющаяся к активированным рецепторам СТГ; МАРК – митоген-активируемая протеинкиназа, фосфорилируется под влиянием Jak-2 и транслоцируется в ядро клетки. IGF-I – инсулиноподобный фактор роста, выступает в роли «гормона», который печень секретирует в кровь под влиянием СТГ.
В ткани печени увеличивается синтез инсулиноподобного фактора роста I (IGF-I). Этот фактор активирует рецепторы расположенные на клетках жировой, мышечной ткани, тканях костей и др. органов. Рецепторы к IGF-I также обладают тирозинкиназной активностью и вызывают активацию ряда генов в клетках-мишенях.
Фармакологические эффекты.
Анаболический эффект. Увеличение транспорта аминокислот в ткани костей, хрящей, мышц и печень, а также усиление процессов синтеза в них белка. Данный эффект обусловлен действием IGF-I.
Стимуляция зон роста костей (эпифизарный хрящ) и их рост в длину.
Метаболический эффект. В течение 30-40 минут после введения соматропин стимулирует липогенез, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями. Это приводит к понижению концентрации в крови глюкозы и жирных кислот (инсулиноподобный эффект). Через 1-2 часа после введения проявляется более выраженный и длительный инсулинантагонистический эффект, который обусловлен влиянием СТГ на процессы транскрипции генов, а также подавлением секреции инсулина. Он проявляется липолитическим действием и усилением глюконеогенеза в печени. В крови повышается содержание глюкозы и жирных кислот.
Показания для применения и режим дозирования:
Дефицит гормона роста у детей (гипофизарный нанизм) и взрослых (пангипопитуитаризм и др.). Соматропин используют как средство заместительной терапии. Детям вводят подкожно в дозе 25-50 мкг/кг/сут, что соответствует дозе 300 мкг/кг/нед. В том случае, если ежедневные инъекции соматропина невозможны, допускается введение недельной дозы в 2-3 инъекции. Возможно дозирование в единицах действия: 0,07-0,14 МЕ/кг/сут или 2-4 МЕ/м2/сут. У детей лечение продолжают до тех пор, пока костный возраст по данным рентгенологического исследования или томографии не составит 15-16 лет у мальчиков и 14 лет у девочек. Взрослым соматропин назначают в дозах 6-12 мкг/кг/сут или 0,018-0,036 МЕ/кг/сут. Годичный курс лечения соматропином ребенка составляет 10.000-30.000 $.
Лечение синдрома Шерешевского-Тернера у девочек. Соматропин вводят подкожно по 50-100 мкг/кг/сут (0,14-0,28 МЕ/кг/сут).
Лечение задержки роста у детей с хронической почечной недостаточностью. Соматропин вводят в дозе 350 мкг/кг/нед в 2-6 инъекций.
В спортивной медицине гормон роста применяют как допинг в супрафизиологических дозах с целью улучшения спортивных показателей, снижения массы тела за счет жира. Кроме того, ввиду быстрой элиминации нет надежного способа, который позволил бы доказать использование спортсменом этого средства. Одним из сдерживающих факторов повсеместного злоупотребления данным видом допинга в спорте является чрезвычайно высокая стоимость такого курса (несколько тысяч долларов в месяц).
Нежелательные эффекты.
Повышение внутричерепного давления, которое проявляется головной болью, нарушением зрения, тошнотой и рвотой. Данный эффект чаще всего развивается в первые 8 нель применения гормона.
Провокация сахарного диабета у лиц с его скрытым течением или предиабетом.
Аллергические реакции.
Развитие лейкоза (причины возникновения данного эффекта до сих пор неясны).
Отек и «синдром карпального канала» - возникает чаще всего у взрослых, проявляется сильными болями при движении большого пальца кисти. Возможны появление артралгий и миалгий.
Развитие псевдоопухолей мозга (данный эффект чаще возникает у детей).
Эпифизеолиз бедра – увеличение риска развития вывиха бедра, проявляется хромотой и болями при ходьбе.
У взрослых возможно появление акромегалических черт лица, висцеромегалии (увеличения внутренних органов).
Форма выпуска: порошок в картриджах по 4, 16, 18 и 36 МЕ; флаконах по 4, 8, 10 и 12 МЕ; флаконах по 1,8 и 4,8 мг.
Соматрем (Somatrem, Protropin). Является синтетическим аналогом естественного гормона роста в котором произведено добавление остатка метионина к N-концу пептидной цепочки. Это позволило несколько продлить действие гормона роста и позволить вводить его 1-2 раза в неделю. В остальном соматрем не отличается от соматропина.
Форма выпуска: порошок во флаконах по 5 и 10 мг.
Соматотропин-рилизинг гормон. Был выделен в 1982 г. Представляет собой пептиды из 40 или 44 аминокислот. Позже было установлено, что для реализации специфического эффекта ключевыми являются первые 29 аминокислот. В настоящее время синтезированы все три пептида: СТРГ44, СТРГ40 и СТРГ29.
Серморелин (Sermoreline, Geref). Синтетический пептид СТРГ29. Применяется парентерально внутривенно, подкожно или интраназально, при этом, соотношение активности лекарственного средства составляет 300:10:1 соответственно.
Механизм действия и фармакологические эффекты. Стимулирует секрецию единственного гормона – гормона роста. Действие обусловлено активацией специфических рецепторов на поверхности гипофизарных клеток. Эффект соматотропинрилизинг гормона не ограничен во времени и при его повторном применении не развивается привыкания.
Применение: В настоящее время используется только с диагностическими целями у детей с отставанием в росте для постановки диагноза дефицита гормона роста (гипофизарного нанизма). Для этого у пациента берут пробы крови до введения серморелина в дозе 1 мкг/кг, а также через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после его введения. Если уровень СТГ после введения серморелина составляет:
менее 5 нг/мл – глубокий дефицит гормона роста;
5-7 нг/мл – дефицит гормона роста;
7-10 нг/мл – относительный дефицит гормона роста;
более 10 нг/мл – нормальный уровень гормона роста.
Нежелательные эффекты: ощущение жара, приливы крови к лицу и боли в месте введения.
Форма выпуска: порошок во флаконах по 50 мкг.
Аналоги соматостатина. Соматостатин – тетрадекапептид (содержит 14 аминокислот), является гормоном гипоталамуса. Синтезируется в виде просоматостатина – полипептида из 28 аминокислот, который при активации подвергается протеолизу и фрагмент 15-28 выполняет роль гормона. Активным центром (доменом) соматостатина является последовательность –Phe-Trp-Lys-Thr- в положении 7-10 полипептидной цепи.
Октреотид (Octreotide, Sandostatin). Синтетический аналог соматостатина, содержит 8 аминокислот (октапептид) и воспроизводит активный домен молекулы соматостатина.
Механизм действия. Взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Всего идентифицировано 5 типов соматостатиновых рецепторов: SSTR1-4 – в равной степени активируются соматостатином и просоматостатином, SSTR5 – в 15-20 раз сильнее активируется просоматостатином. Активация рецепторов сопровождается развитием соответствующих фармакологических эффектов.
Фармакокинетика. Соматостатин при подкожном и внутривенном введении быстро расщепляется эндо- и аминопептидазами с периодом полуэлиминации всего 2-3 мин. Октреотид имеет более медленную элиминацию, чем естественный соматостатин. Его период полуэлиминации составляет 80-90 мин, что в 30 раз превышает аналогичный показатель у природного соматостатина.
Фармакологические эффекты. Фармакологические эффекты определяются локализацией рецепторов соматостатина:
Рецепторы SSTR2 и SSTR5 располагаются на клетках гипофиза. Их активация приводит к снижению синтеза и секреции соматотропного гормона.
Рецепторы SSTR1, SSTR3 и SSTR4 расположены на клетках периферических органов:
Поджелудочная железа. Соматостатин вызывает торможение секреции инсулина, глюкагона, пищеварительных ферментов и бикарбонатов.
Желудочно-кишечный тракт. Сомастостатин вызывает снижение секреции гастрина, холецистокинина, мотилина, панкреозимина, вазоинтестинального пептида, соляной кислоты и желчи. Указанные гормоны регулируют моторную и секреторную функцию ЖКТ.
Сосуды внутренних органов. Соматостатин вызывает сужение венозных сосудов и уменьшаение кровотока через них.
В отличие от природного соматостатина октреотид в 45 раз активнее подавляет секрецию гормона роста и только в 2 раза активнее подавляет секрецию инсулина. Это связано с тем, что профиль действия октреотида на рецепторы несколько отличается от профиля соматостатина. Сродство рецепторов к соматостатину уменьшается в ряду: SSTR1=SSTR2=SSTR3 =SSTR4>>SSTR5, тогда как для октреотида этот ряд имеет вид SSTR2>SSTR5>SSTR3>>SSTR1=SSTR4. Благодаря такой разнице во влиянии на секрецию инсулина можно подобрать дозы октреотида, которые бы эффективно подавляли секрецию гормона роста и практически не влияли на уровень инсулина. Для естественного соматостатина выполнить такой подбор дозы чрезвычайно трудно, поэтому при его применении угнетение секреции инсулина и диабетогенное действие практически неизбежно.
Показания для применения и режим дозирования:
Акромегалия, обусловленная гормонпродуцирующей опухолью гипофиза при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения, лучевой терапии, у неоперабельных пациентов или лиц, отказавшихся от хирургического лечения. Первоначальная доза 50-100 мкг подкожно с интервалами 8-12 часов. Максимально допустимая доза 1,5 мг/сут. Применение октреотида позволяет снизить уровень СТГ на 50% у всех пациентов, у половины больных наблюдается полная нормализация уровня гормона роста. Кроме того, возможно уменьшение опухоли в объеме, что позволяет упростить хирургическое лечение. В последнее время было показано, что даже пероральный прием окстреотида позволяет снизить секрецию гормона роста. Однако, эффективная доза при этом превышает 24 мг/сут (что как минимум в 16 раз выше, чем доза при парентеральном введении).
Гормонсекретирующие опухоли энтерохромаффинной системы кишечника и желудка – карциноид, ВИПомы, гастриномы, глюкагономы, инсулиномы. В данном случае окстреотид назначают подкожно по 50 мкг 1-2 раза в сутки. По мере необходимости дозу можно увеличить до 100-200 мкг 3 раза в день.
Рефрактерная диарея у пациентов, страдающих СПИДом. Окстреотид понижает выделение вазоинтестинального пептида и холецистокинина – основных стимуляторов моторной и секреторной функции кишечника. В итоге, понижается пропульсивная моторика и уменьшается секреция пищеварительных соков на фоне повышения абсорбции воды. Все это способствует обстипационному эффекту. Окстреотид применяют подкожно по 100 мкг 3 раза в день в течение недели. Если интенсивность диареи не уменьшается, дозу увеличивают до 250 мг 3 раза в сутки. Однако, если в течение недели после этого диарея не проходит лечение следует прекратить.
Лечение хронического панкреатита, свищей поджелудочной железы, ведение пациентов после операции на поджелудочной железе. Октреотид угнетает панкреатическую секрецию, обеспечивая функциональный покой железе. Применяют его подкожно по 100 мкг 3 раза в день на протяжении недели.
Остановка кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. При этом состоянии проводят длительную (до 5 дней) инфузию октреотида со скоростью 25-50 мкг/ч.
Нежелательные эффекты. Наиболее часто отмечаются тошнота, боли в животе, метеоризм и стеаторея. Обычно в начале лечения возможно возникновение преходящего снижения толерантности к глюкозе. У 18% пациентов после 6 месячной терапии октреотидом возникает холестаз и желчнокаменная болезнь.
Форма выпуска: раствор 50 мкг/мл (0,005%); 100 мкг/мл (0,01%) и 500 мкг/мл (0,05%) в ампулах по 1 мл; 200 мкг/мл (0,02%) во флаконах по 5 мл.
Средства, с активностью адренокортикотропного гормона (АКТГ)
АКТГ человека представляет собой одиночную полипептидную цепь, состоящую из 39 аминокислот. Для проявления биологической активности АКТГ достаточно только первых 24 аминокислотных остатков с N-конца молекулы: участок 15-18 отвечает за взаимодействие молекулы с рецептором, а участок 6-10 – за активацию рецептора. Остальные аминокислоты (участок 25-39) определяют видовую специфичность гормона.
Ранее для клинического применения использовали АКТГ, полученный из гипофиза свиней. Он отличался от АКТГ человека только видоспецифичной областью 25-39. В настоящее время в клинической практике применяют только синтетические аналоги АКТГ.
Тетракозактид (Tetracosactide, Synacten depot). Является синтетическим пептидом АКТГ1-24. Активность АКТГ часто выражают биологическим методом по снижению концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках после подкожной инъекции АКТГ. 1ЕД АКТГ соответствует приблизительно 10 мкг сухого вещества.
Фармакокинетика. АКТГ используется только парентерально. Действие однократной дозы после инъекции продолжается 6-8 часов. Для продления эффекта применяют лекарственные средства с замедленным всасыванием гормона, которые представляют собой комплексы АКТГ с желатином (эффект увеличивается до 18 часов) или гидроксидом цинка. Тетракозактид представляет комплекс пептида с гидроксидом цинка, длительность действия которого после однократной инъекции продолжается несколько суток ((2-3 дня).
Механизм действия. АКТГ активирует специфические рецепторы расположенные на поверхности клеток коры надпочечников. Наибольшая плотность рецепторов отмечается на клетках пучковой зоны (зона коры, где происходит синтез глюкокортикостероидов). Активированные рецепторы через G-белок передают сигнал на аденилатциклазу, которая увеличивает уровень цАМФ в клетках коры. Под влиянием цАМФ повышается активность зависимых от него протеинкиназ и происходит диссоциация их на каталитические и рецепторные субъединицы. Каталитические субъединицы протеинкиназы активируют ряд ферментов:
Холестерол-эстеразу – фермент, который расщепляет эфиры холестерина, находящиеся в депо клеток и поставляет свободный холестерин для синтеза стероидных гормонов.
Р450SCC – фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина. Данный фермент является ключевым ферментом синтеза стероидных гормонов. Он обеспечивает отрыв боковой цепи от стероидного ядра холестерина и образование прегненолона.

Схема 3. Молекулярный механизм действия АКТГ. Взаимодействуя со специфическим рецептором АКТГ передает сигнал через Gs-белок на аденилатциклазу (АС), которая обеспечивает синтез цАМФ. Молекула цАМФ соединяется с рецепторной субъединицей протеинкиназы (r), которая поступает в ядро и активирует гены синтеза ХС-переносящего белка (StAR), обеспечивающего достатвку Хс из цитоплазмы в митохондрии для синтеза прегненолона (все остальные этапы синтеза проходят в эндоплазматической сети). Каталитическая субъединица протеинкиназы (cPk) активирует фермент холестерол-эстеразу (обеспечивает гидролиз эфиров холестерина депо до холестерина) и фермент, отщепляющий боковую цепь Хс (P450SCC, ключевой фермент синтеза прегненолона – PGN, предшественника глюкокортикостероидов).
Рецепторная субъединица протеинкиназы в комплексе с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует гены, отвечающие за синтез StAR-белка (Steroidogenic Acute Regulatory Protein). Этот белок обеспечивает процесс переноса холестерина от клеточного депо и цитоплазмы клетки в митохондрии, где локализуется Р450SCC – фермент. Кроме того, рецепторная субъединица протеинкиназы повышает активность генов, отвечающих за образование ферментов синтеза стероидных гормонов.
Фармакологические эффекты.
АКТГ и тетеракозактид стимулируют продукцию в коре надпочечников глюкокортикоидов (кортизон, кортизол), слабых андрогенов (андростендион, дигидроэпиандростерон) и, в меньшей степени, минералокортикостероидов (альдостерон).
В высоких дозах способствуют процессам липолиза и кетогенеза (синтеза кетоновых тел).
Фрагмент АКТГ1-7, который образуется в процессе ферментативного протеолиза лишен гормональной активности, но выполняет роль нейромедиатора и участвует в процессах обучения и памяти.
Фрагмент АКТГ4-9 предотвращает развитие нейропатии, которая вызвана приемом некоторых противоопухолевых средств (цисплатин, алкалоиды барвинка).
Показания:
С диагностическими целями тетракозактид не используют. Для диагностики применяют препараты на основе синтетического АКТГ короткого действия (косинтропин). Косинтропин применяют при диагностике:
Диагностика скрытых форм надпочечниковой недостаточности. Для этого проводят отбор крови до введения косинтропина и через 30 и 60 мин после внутримышечного введения 25ЕД косинтропина. В крови определяют уровень кортизола. В норме его концентрация не должна быть ниже 7 мкг/дл, а пик концентрации – ниже 18 мкг/дл. Если полученные значения меньше данных значений, то диагностируют недостаточность коры надпочечников.
Дифференциальная диагностика гиперплазии коры надпочечников (адреногенитального синдрома) и яичниковой гиперандрогении у девочек. Оба этих состояния характеризуются избыточной продукцией андрогенов. Однако, в случае адреногенитального синдрома избыточный синтез мужских половых гормонов протекает не в яичниках, а в коре надпочечников и вызван дефицитом ферментов синтеза кортикостероидов. У девочек с адреногенитальным синдромом введение косинтропина сопровождается резким увеличением уровня 17-гидроксипрогестерона, 17-гидроксипрегненолона или 11-дезоксикортизола.
Тетракозактид, как средство продленного действия, используют только с терапевтическими целями. Его назначают для предупреждения атрофии коры надпочечников, которая развивается после длительной кортикостероидной терапии. С этими целями тетракозактид вводят внутримышечно в первые 3 дня по 1 мг, а затем переходят на поддерживающие введения по 1 мг каждые 2-8 дней, постепенно увеличивая интервалы между инъекциями.
Нежелательные эффекты. Возникновение нежелательных эффектов и их характер обусловлены избытком эндогенных кортикостероидов, которые образуются при применении тетракозактида.
Форма выпуска: суспензия 1 мг/мл (0,1%) в ампулах по 1 мл.
Средства, влияющие на уровень гонадотропных гормонов
Аналоги гонадолиберина. Гонадолиберин – декапептид, который обнаружен у всех млекопитающих. В медицинских целях используют природный гонадолиберин (гонадорелин) или его синтетические аналоги (бусерелин, госерелин).
Гонадорелин (Gonadorelin, Faktrel, Lutrepals). Гонадолиберин вырабатывается в гипоталамусе в пульсовом режиме, частота и амплитуда импульсов задаются особыми нейронами – генераторами ритма.
Механизм действия и фармакологические эффекты.
У мужчин импульсы секреции гонадолиберина следуют с частотой около 1 импульса в 2 часа. Гонадолиберин связывается с рецепторами на поверхности гипофиза и активирует их. Рецепторы через Gq-белок передают сигнал на фосфолипазу С, которая расщепляет фосфатидил-инозитол бифосфат до диацилглицерола и инозитол-трифосфата. Оба этих соединения способствуют увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и повышают тем самым активность ферментов синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), необходимых для развития и функционирования репродуктивной системы. Кроме того, гонадолибериновые рецепторы передают сигнал через другой Gs-белок на аденилатциклазу и, повышая ее активность, приводят к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. цАМФ увеличивает активность зависимых от нее протеинкиназ, каталитические субъединицы протеинкиназ активируют цитоплазматические ферменты, а рецепторные субъединицы вместе с цАМФ поступают в ядро клетки, где повышают активность генов, контролирующих синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ), необходимого для синтеза половых гормонов и сперматогенеза.
У женщин в 1-ю фазу менструального цикла (фолликулиноавя фаза или фаза созревания фолликула) импульсы следуют с частотой 1 в час, амплитуда их невысокая. Такой ритм секреции (частые малые пики) активирует гонадолибериновые рецепторы и связанные с ним Gq-белки, передающие сигнал на фосфолипазу С. В итоге, в клетках гипофиза стимулируется преимущественно продукция ФСГ, который обеспечивает процессы созревания фолликулов и синтез в яичниках эстрогенов.

Схема 4. Соотношение гормонального профиля женщины с яичниковым и маточным циклом. В первую фазу секреция гонадолиберина обеспечивает продукцию ФСГ, что приводит к созреванию фолликулов и образованию эстрогенов. В овуляцию отмечается пик секреции ФСГ и ЛГ. Во вторую фазу гонадолиберин обеспечивает секрецию ФСГ и ЛГ, что способствует синтезу эстрогенов и прогестерона, подготовки эндометрия к родам.
Во вторую половину цикла (лютеиновая фаза, которая начинается после овуляции – выхода созревшей яйцеклетки) частота импульсов падает, а их амплитуда возрастает (1 импульс секреции в 2 часа). Такой ритм секреции приводит к тому, что активированные под влиянием гонадолиберина рецепторы гипофиза передают сигнал как через Gq-белки, так и Gs-белки на фосфолипазу С и аденилатциклазу соответственно. В итоге, обеспечивается продукция как ФСГ, так и ЛГ, что необходимо для процессов синтеза эстрогенов и прогестерона в яичниках, подготовки родовых путей к имплантации яйцеклетки.
Применение и режимы дозирования: С диагностическими целями гонадорелин применяют для выявления причин замедленного полового созревания у подростков с гипогонадизмом. Для этого проводят отбор крови до введения 100 мкг гонадорелина подкожно и через 15, 30, 45, 60 и 120 мин после инъекции. В крови определяют содержание ЛГ. Если пик концентрации ЛГ превышает 15,6 ЕД/л, то гипофиз функционирует нормально и гипогонадизм связан с нарушением функционирования половых желез. Если же пик концентрации ЛГ ниже указанного предела, то имеет место заболевание гипоталамо-гипофизарной области.
С терапевтическими целями гонадорелин используют для стимуляции созревания яйцеклетки и овуляции у женщин с аменореей и бесплодием, поддержания функции желтого тела в ранние сроки беременности. В этих случаях гонадорелин вводят внутривенно по 2,5-5 мкг (до 10 мкг) через специальную помпу каждые 90 мин в течение 14-21 дня до наступления овуляции и затем еще такой же период времени для поддержания функции желтого тела.
Нежелательные эффекты. головные боли, неприятные ощущения в животе, приливы крови к лицу.
Форма выпуска: порошок во флак по 100, 500, 800 и 3200 мкг.
Бусерелин (Buserelin, Suprecur, Suprefakt). Относится к синтетическим аналогам гонадолиберина. В молекулах этой группы средств произведено замещение в положение 6 на D-аминокислоту. Изменение структуры привело к резкому повышению аффинности молекулы бусерелина к гонадолибериновым рецепторам. Бусерелин по активности в 20 раз превосходит гонадорелин. Кроме того, наличие D-изомера аминокислоты сделало молекулу устойчивой к протеолизу и значительно продлило время ее действия (период полуэлиминации бусерелина около 4 часов, тогда как для гонадорелина он составляет всего 4 минуты).
Механизм действия и фармакологические эффекты. Бусерелин при введении в организм связывается с гонадолибериновыми рецепторами гипофиза и длительно активирует их. В первые 10-14 дней это приводит к увеличению продукции ФСГ и ЛГ. Однако, в связи с тем, что активация рецепторов не пульсирующая, а длительная и непрерывная возникает десенситизация рецепторов (потеря чувствительности) и down-регуляция (протеолиз рецепторов на поверхности клетки и резкое снижение их числа).
Все эти процессы приводят к тому, что с 15-16 дня гипофиз утрачивает чувствительность к гонадолиберину, прекращается выработка ФСГ и ЛГ, прекращается синтез тестостерона у мужчин, эстрогенов и прогестерона у женщин. Возникает состояние подобное тому, которое наблюдается у человека после кастрации (удаления половых желез). Максимальное подавление функции половых желез отмечается уже к 21 дню.
Применение и дозирование:
Эндометриоз. Заболевание характеризуется разрастанием эндометриоидной (подобной эндометрию) ткани в половых путях и других органах, которое обусловлено дисбалансом в гормональной системе гипоталамуса-гипофиза-надпочечников и яичников. Бусерелин вводят интраназально по 300 мкг 3 раза в день в течение 6 мес. Вызванная бусерелином «кастрация» позволяет не только остановить развитие заболевания, но и в 80% случаев добиться его излечения.
Рак предстательной железы. Введение бусерелина и вызванная им «кастрация» останавливают рост опухоли, позволяют несколько уменьшить ее размеры. В первые 7 дней бусерелин вводят по 500 мкг 3 раза в день подкожно с 8-го дня переходят на интраназальное введение поддерживающих доз: по 1 дозе (100-150 мкг) в каждую ноздрю до и после завтрака, обеда и ужина (всего 12 доз в сутки).
Нежелательные эффекты. У мужчин:
«приливы» и понижение потенции;
болезненность и увеличение грудных желез;
у лиц с метастазированием рака простаты в кости возможно временное усиление болей в костях, нарушение проходимости мочеточников и сдавление спинного мозга.
У женщин:
«приливы», потливость и снижение либидо;
головные боли и депрессия;
сухость слизистых оболочек половых путей, увеличение молочных желез;
угри, гирсутизм или алопеция;
остеопороз при использовании свыше 6 месяцев.
Форма выпуска: раствор для интраназального введения 84 дозы (1 доза = 150 мкг) во флаконах, для инъекций 0,1% во флаконах по 5,5 мл; аэрозоль интраназальный 100 доз (1 доза = 100 мкг).
Госерелин (Goserelin, Zoladex). Отличается от бусерелина еще большей активностью (в 100 раз превосходит гонадорелин и в 5 раз бусерелин).
Выпускается в виде полимерной биодеградирующей матрицы (цилиндра) в которой равномерно диспергировано депо госерелина. В организме человека матрица постепенно растворяется выделяя госерелин в течение 1 месяца (депо 3,6 мг) или 3 месяцев (депо 10,8 мг).
Механизм действия и фармакологические эффекты госерелина идентичны бусерелину.
Показания к применению и режимы дозирования:
Рак предстательной железы. Проводят имплантацию депо 10,8 мг под кожу передней брюшной стенки каждые 3 месяца;
Эндометриоз, миомы матки, рак молочной железы у женщин в репродуктивном возрасте и перименопаузе (в этом возрасте злокачественная опухоль имеет эстрогензависимый рост). Проводят имплантации под кожу живота депо 3,6 мг каждый месяц.
Предложено применение подкожной имплантации депо 10,8 мг каждые 3 месяца для снижения либидо и химической «кастрации» социально опасных лиц (подофилы и др.).
Нежелательные эффекты. аналогичны эффектам бусерелина.
Форма выпуска: шприцы аппликаторы с депо 3,6 и 10,8 мг золадекса.
Средства, понижающие продукцию пролактина
Пролактин – представитель соматотропинового семейства гормонов. Представляет собой полипептидную цепочку из 199 аминокислот, которая содержит 3 дисульфидные связи и полисахаридный остаток, присоединенный к единственному в молекуле остатку аспарагина.
Секреция пролактина находится под подавляющим контролем гипоталамуса, который вырабатывает пролактостатин (в настоящее время полагают, что это дофамин). Дофамин активирует D2-рецепторы на поверхности гипофиза и тем самым тормозит синтез и секрецию пролактина. Несмотря на преобладание подавляющего контроля со стороны гипоталамуся, описано по крайней мере 2 гипоталамических гормона которые увеличивают синтез и секрецию пролактина: тиреолиберин и пролактолиберин.
Физиологическая роль пролактина. Пролактин выполняет в организме человека ряд метаболических функций:
стимулирует синтез белка, нуклеиновых кислот, гликозаминогликанов в мышцах, хрящах и соединительной ткани (анаболический эффект);
обладает жиромобилизующим эффектом (стимулирует распад жиров до неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов);
повышает образование инсулиноподобного фактора роста IGF-I в печени.
Кроме того, пролактин выполняет важную роль в репродуктивной системе человека.
В женском организме:
стимулирует рост молочных желез и развитие в них железистой ткани;
стимулирует образование молока в молочных железах;
поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона;
стимулирует продукцию и секрецию андрогенов в надпочечниках;
оказывает влияние на поведение, стимулирует родительские реакции, материнский инстинкт («материнская любовь»);
способствует росту сальных желез и внутренних органов.
В мужском организме:
усиливает действие лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов на сперматогенез (этот эффект многие исследователи называют парадоксальным, поскольку гиперпродукция пролактина вызывает импотенцию и нарушение сперматогенеза);
усиливает обменные процессы в яичках и увеличивает их массу;
усиливает образование энергии и процессы метаболизма в сперматозоидах (обеспечивает подвижность сперматозоидов);
стимулирует образование секрета предстательной железы; предстательная железа выделяет пролактин, содержание которого в эякуляте выше, чем в крови;
путем взаимодействия с рецепторами к пролактину в клетках Лейдига регулирует в них синтез тестостерона.
В клинической практике препараты пролактина не нашли применения. В настоящее время чаще используют средства, направленные на подавление секреции этого гормона. Гиперпролактинемия вызывает у женщин бесплодие, сопровождающееся синдромом аменореи-галактореи (прекращение функционирования яичников и истечение молока из молочных желез, не связанное с кормлением грудью), а у мужчин – импотенцию с развитием гинекомастии (увеличения грудных желез).
Бромокриптин (Bromocriptin, Parlodel). Производное алкалоидов спорыньи (эрголиновое производное). Механизм действия: Бромокриптин является агонистом постсинаптических D2-дофаминовых рецепторов.
Фармакокинетика. Определенным недостатком бромокриптина является его неблагоприятные фармакокинетические свойства. Высокая пресистемная элиминация приводит к тому, что уже во время первого прохождения через печень, после приема внутрь, разрушается 70-80% принятой дозы. Кроме того, период полуэлиминации бромокриптина всего 2-4 часа, что требует его достаточно частого (3 раза) применения в течение суток.
Фармакологические эффекты.
Противопаркинсонический эффект. Бромокриптин активирует D2-рецепторы нейронов хвостатого ядра и воспроизводит тем самым тормозящий эффект, который оказывают нейроны черной субстанции или леводопа на хвостатое ядро. Торможение хвостатого ядра приводит к активации нейронов бледного шара и усилению его нисходящих тормозных влияний на (-мотонейроны спинного мозга. В итоге, бромокриптин снижает брадикинезию и ригидность.
Эндокринологические эффекты. Бромокриптин вызывает угнетение секреции пролактина. Этот эффект связан с влиянием на рецепторы гипофиза. Бромокриптин, стимулируя D2-дофаминовые рецепторы гипофиза, тормозит образование и секрецию пролактина, воспроизводя эффекты пролактостатина гипофиза. Кроме того, показано, что бромокриптин (как и другие дофаминомиметики) нормализует уровень гормона роста: снижает патологически повышенную его секрецию и несколько повышает нормальную секрецию СТГ.
Показания к применению:
Лечение гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, женского и мужского бесплодия, лечение пролактином (гормонпродуцирующих опухолей гипофиза, выделяющих пролактин). Бромокриптин назначают в дозе 7,5-20 мг/сут.
Подавление лактации в послеродовом периоде (т.к. синтез и секреция молока определяются уровнем пролактина). Используют бромокриптин в дозах 7,5-15 мг/сут.
Лечение акромегалии (обусловленой гормонпродуцирующими опухолями гипофиза). Эффективные дозы составляют 1,25-5,0 мг/сут.
Лечение диффузной формы кистозно-фиброзной мастопатии. Показано, что бромокриптин снижает число кист и узлов в тканях молочной железы, полагают, что это связано с нормализацией секреции пролактина и соотношения эстрогенов и прогестерона. Эффективные дозы составляют 5,0-10,0 мг/сут.
Лечение паркинсонизма. Используют дозы 10-40 мг/сут.
Режим дозирования: Во всех случаях подбор оптимальной дозы бромокриптина проводят по следующей схеме. В 1-ую неделю его принимают внутрь по 1,25 мг на ночь, в течение второй недели – по 2,5 мг на ночь, с 3-ей недели – по 2,5 мг 2 раза в день и с 4-ой недели – по 2,5 мг 3 раза в день (что соответствует 7,5 мг/сут). При необходимости дальнейшего увеличения его проводят каждые 3 дня повышая дозу на 2,5 мг.
Нежелательные эффекты.
Со стороны ЖКТ отмечаются эффекты характерные для леводопы и других дофаминомиметиков – анорексия, тошнота и рвота.
Ортостатический коллапс при первых приемах.
Эритромелалгия – болезненный спазм сосудов пальцев рук, который сменяется их внезапным расширением с гиперемией, отеком и жжением. Провоцирующим фактором является контакт с водой.
Эрготизм – сочетание спазмов сосудов конечностей, внутренних органов с изменениями психики в виде галлюцинаций и бреда.
Форма выпуска: таблетки по 0,0025; 0,004 и 0,01; капсулы по 0,004 и 0,01; раствор для приема внутрь 4 мг/5 мл (0,08%) во флак. по 100 мл
Перголид (Pergolide, Permax). Эрголиновое производное. Механизм действия: Перголид является полным агонистом постсинаптических D2-рецепторов и парциальным агонистом пресинаптических D1-рецепторов. По активности в отношении D2-рецепторов в 10 раз превосходит бромокриптин. За счет активации постсинаптических D2-рецепторов воспроизводит тормозящие эффекты дофамина в экстрапирамидной системе. Действуя на пресинаптические D1-рецепторы, которые расположены на возбуждающих терминалях корковых глутаматергических нейронов, тормозит выделение глютамата и чрезмерную стимуляцию нейронов хвостатого ядра
В отличие от бромокриптина перголид не подвержен пресистемной элиминации, имеет более длительный период полувыведения (около 27 часов), что позволяет назначать его 1 раз в день. Кроме того, он более доступен по цене, что немаловажно, если учитывать чрезвычайно высокую стоимость терапии бромокриптином.
Фармакологические эффекты. Для перголида характерны те же эффекты, что и для бромокриптина.
Показания для применения и режим дозирования. В настоящее время одобрено применение перголида только для лечения паркинсонизма. Прием перголида начинают с 0,05 мг на ночь в течение 2 дней, затем дозу повышают на 0,1 мг каждые 3 дня. Как правило, эффективными являются дозы 0,4-0,5 мг/сут, однако, при необходимости можно увеличивать их до 3-5 мг/сут. При плохой переносимости можно принимать перголид в 2-3 приема.
Нежелательные эффекты. Перголид лучше переносится, чем бромокриптин и реже вызывает ортостатический коллапс и рвоту. При длительном применении перголида возможно появление плеврального или перикардиального выпота, фиброза плевральной полости или забрюшинного пространства. Возможно развитие психотических реакций.
Форма выпуска: таблетки по 0,00005; 0,00025 и 0,001
Каберголин (Kabergoline, Dostinex). Эрголиновое производное. Механизм действия. Является селективным D2-миметиком – взаимодействует с D2-типом дофаминовых рецепторов и вызывает их активацию. В 4 раза более активен в отношении этих рецепторов по сравнению с бромокриптином.
Фармакокинетика. В отличие от всех других средств этой группы имеет чрезвычайно медленную элиминацию: период полувыведения составляет 65 часов у здоровых лиц и увеличивается до 80-120 часов у пациентов с гиперпролактинемией. Поэтому после однократного приема эффект этого средства сохраняется от 7 до 28 дней. Метаболизм каберголина происходит без участия микросомальных ферментов печени.
Фармакологические эффекты. По фармакологическим эффектам аналогичен бромокриптину. Однако, полагают, что он более эффективен при лечении гиперпролактинемии у лиц с опухолью гипофиза, так как позволяет не только уменьшить секрецию пролактина, но у 77% пациетов значительно (более чем на 25% сократить размер опухоли гипофиза).
Применение и режим дозирования: Применяется для лечения гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, пролактином гипофиза. Назначают внутрь по 500 мкг 1-2 раза в неделю, максимально допустимые дозы – 4,5 мг/нед. Лечение начинают с назначения в дозе 250 мкг, которую повышают на 250 мкг не чаще, чем 1 раз в месяц до достижения оптимального эффекта.
Каберголин используют также для подавления лактации. В этом случае его применяют по 250 мкг через каждые 12 часов в течение 2 дней.
Нежелательные эффекты. Особенностью каберголина является крайне низкая эметогенная активность (способность вызывать тошноту и рвоту) среди всех средств этой группы.
Форма выпуска: таблетки по 0,5 мг (500 мкг).
Хинаголид (Quinagolide, Norprolac). Является неэрголиновым производным. Механизм действия. Селективно стимулирует D2-дофаминовые рецепторы.
Фармакокинетика. При приеме внутрь подвергается эффекту первого прохождения через печень. Период полуэлиминации длительный (14-17 часов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. В процессе метаболизма хинаголида образуются 2 фармакологически активных метаболита, также способных стимулировать дофаминовые рецепторы.
Фармакологические эффекты. Хинаголид вызывает те же эффекты, что и другие средства этой группы. В отличие от эрголиновых производных величина эффекта хинаголида повышается прямо пропорционально введенной дозе и достигает максимума при введении дозы в 50 мкг. Дальнейшее увеличение дозы не приводит к увеличению эффекта, но удлиняет его пропорционально введенной дозе.
Показания к применению и дозирование: Хинаголид применяется только для лечения гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, пролактином гипофиза. Применяют хинаголид внутрь вначале по 25 мкг/сут в один прием в течение 3 дней, затем 50 мкг/сут, также в течение 3 дней. В последующем дозу увеличивают на 75 мкг каждые 4 недели до достижения оптимального эффекта. Обычные дозы хинаголида 75-300 мкг/сут.
Нежелательные эффекты. Вызывает тошноту и рвоту, ортостатическую гипотензию, но считается, что частота этих эффектов меньше, чем у бромокриптина.
Форма выпуска: таблетки по 25; 50; 75 и 150 мкг.
Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза
Аналоги фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Урофоллитропин (Urofollitropin, Metrodin). Представляет собой человеческий ФСГ, выделенный из мочи женщин находящихся в периоде менопаузы. Его активность составляет около 4% активности обычного ФСГ. Является гликопротеиновым гормоном, который продуцируется передней долей гипофиза. Состоит из 2 субъединиц ( и (. (-субъединица является общей с другими гормонами этого семейства (лютеинизирующим гормоном, хорионическим гонадотропином), а (-субъединица определяет характер биологической актиности гормона.
Механизм действия и фармакологические эффекты. ФСГ действует на специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток-мишеней репродуктивной систеы. Активация рецепторов через систему Gs-белка передает сигнал на аденилатциклазу. Увеличение активности аденилатциклазы сопровождается синтезом цАМФ, активацией цАМФ-зависимых протеинкиназ в клетке, которые обеспечивают транскрипцию ряда генов и реализацию действия гормона:
У мужчин:
Стимулирует сперматогенез;
Увеличивает синтез андрогенсвязывающих белков клетками Сертоли. Эти клетки окружают растущие сперматозоиды и за счет андрогенсвязывающего белка обеспечивают фиксацию больших количеств тестостерона и дигидротестостерона вблизи сперматозоидов. В итоге, вокруг растущих сперматозоидов сосздаются высокие концентрации андрогенов, которые необходимы для нормального сперматогенеза.
У женщин функции ФСГ более многогранны:
ФСГ в первую половину цикла способствует росту и развитию фолликулов;
Обеспечивает синтез на поверхности фолликулов рецепторов для ЛГ;
Обеспечивает синтез фермента ароматазы в клетках оболочки фолликула. Этот фермент необходим для конверсии андрогенов в эстрогены;
Во время пика секреции ФСГ в 11-14 дни цикла он способствует овуляции (выходу яйцеклетки).
Показания для применения и режимы дозирования: ФСГ используют для стимуляции роста фолликулов с целью последующей овуляции или экстракорпорального оплодотворения при лечении женского бесплодия. Существует 2 схемы введения: а) возможно ежедневное введение внутримышечно по 75-150 МЕ в течение 7-12 дней (инъекции начинают в один из семи первых дней цикла); б) иногда применяют введение через день в дозе 225-375 МЕ также в течение 7-12 дней. Одновременно с проведением инъекций при помощи УЗИ или мониторирования уровня эстрогенов следят за созреванием фолликула. Как только фолликул созреет, введение ФСГ прекращают и выполняют инъекцию ЛГ.
При отсутствии эффекта от лечения через каждые 7-14 дней возможно увеличение разовой дозы на 37,5-75 МЕ. Если после 5 недельной терапии эффект отсутствует, лечение необходимо прекратить.
Нежелательные эффекты.
Боли в месте введения, растройства ЖКТ;
Образование кист яичников;
Многоплодная беременность;
Синдром «гиперстимуляции яичников». Возникает на 7-10 день после овуляции и характеризуется резким системным увеличением проницаемости сосудов. Если беременность не наступает, то после менструальной реакции он подвергается обратному развитию. Риск развития синдрома высок, если уровень 17(-эстрадиола в крови женщины выше 3000 пмоль/л. Синдром характеризуется вздутием живота и резкими болями. Появляется тошнота и рвота, увеличивается масса тела (за счет отеков), развивается асцит, скопление жидкости в полостях тела (перикарде, плевральной полости). Все это сопровождается гемоконцентрацией и снижением ОЦК. Яичники резко увеличиваются в размере (более 12 см). Повышается свертываемость крови и появляются тромбоэмболические осложнения. Помощь заключается в проведении мероприятий, направленных на восстановление ОЦК и коррекцию водно-электролитных нарушений. Не следует удалять жидкость из полостей тела без абсолютных показаний, т.к. в период обратного развития синдрома она будет подвергаться обратной абсорбции в кровяное русло (в это время следует применять мочегонные средства).
Форма выпуска: порошок 75 и 150 МЕ в амп.
Фоллитропин (Follitropin, Puregon, Gonal-F). Представляет собой ФСГ, полученный рекомбинантным путем. По активности в 25 раз превосходит урофоллитропин и сопоставим с активностью естественного ФСГ. Применяют по тем же показаниям, что и урофолитропин.
Форма выпуска: порошок 50, 75, 100 и 150 МЕ в ампулах.
Аналоги лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Гонадотропин хорионический (Chorionic gonadotropin, Pregnyl, Profasi). Гормон, который синтезирует плацента человека и лошадей (у других животных он не обнаружен). Является гликопротеином (- и (-цепи которого практически идентичны ЛГ (за исключением последовательности из 30 аминокислот на С-конце (-цепи).
Фармакокинетика. После внутримышечного введения оказывает длительный эффект, т.к. его периодполуэлиминации около 8 часов (тогда как у ЛГ всего 30 минут). Полагают, что замедление элиминации гонадотропина хорионического связано с высоки содержанием в нем сиаловых кислот.
Механизм действия и фармакологические эффекты. ЛГ и хорионический гонадотропин активируют специфические рецепторы на поверхности клеток мишеней, которые подобно рецепторам ФСГ также через Gs-белки связаны с аденилатциклазой. Синтез цАМФ и активация зависимых от него протеинкиназ обуспечивает действие гормона.
У мужчин увеличивается продукция тестостерона клетками Лейдига яичек.
У женщин гормон вырабатывается в пульсовом режиме, синхронно с секрецией гонадолиберина и участвует в ряде эффектов:
Во время пика секреции в 11-14 дни цикла гормон обеспечивает овуляцию;
Во вторую половину цикла стимулирует клетки желтого тела (бывший фолликул) и индуцирует выработку прогестерона и андрогенов;
Способствует имплантации яйцеклетки и поддерживает развитие плаценты.
Показания для применения и режим дозирования:
Дифференциальная диагностика крипторхизма и задержки опущения яичек (псевдокрипторхизма). Вводят внутримышечно по 500-1000 МЕ детям до 6 лет и 1500 МЕ детям старше 6 лет 2 раза в неделю. При псевдокрипторхизме происходит постепенное опущение яичек в мошонку.
Лечение гипогонадотропного гипогонадизма (задержка полового развития, связанная с недостаточностью функции гипофиза) у мужчин. Вводят внутримышечно по 1000-2000 МЕ 2-3 раза в неделю.
Индукция овуляции у женщин с бесплодием после курса лечения ФСГ. Выполняют однократную инъекцию 5000-10000 МЕ внутримышечно через 24-48 часов после выполнения последнего введения ФСГ.
Для поддержания функции желтого тела у женщин с невынашиванием беременности. Введение начинают сразу же после диагностики беременности (но не позднее 8 недель) и продолжают до 14 недели беременности включительно. Первая инъекция 10.000 МЕ, затем по 5.000 МЕ 2 раза в неделю.
Нежелательные эффекты. Введение хорионического гонадотропина может вызвать изменения со стороны ЦНС в виде усталости, раздражительности, головных болей, депрессии. Возможны аллергические реакции. Подобно ФСГ вызывает «синдром гиперстимуляции яичников» у женщин и его аналог у мужчин в виде отеков, гинекомастии и болей в области промежности.
Форма выпуска: порошок 500, 1000, 1500, 2000 и 5000 МЕ в ампулах.
Средства, с активностью ФСГ иЛГ.
Менотропин (Menotropins, Pergonal, Humegon). Представляет собой смесь ФСГ и ЛГ (1:1) выделенных из мочи женщин, находящихся в постменопаузальном периоде. Введение менотропина человеку воспроизводит эффекты каждого из гормонов, которые описаны выше.
Применение и режим дозирования:
Лечение бесплодия у женщин, обусловленного гипоталамо-гипофизаной патологией. Существует 2 схемы введения: а) возможно ежедневное введение внутримышечно по 75-150 МЕ в течение 7-12 дней (инъекции начинают в один из семи первых дней цикла); б) иногда применяют введение через день в дозе 225-375 МЕ также в течение 7-12 дней. Одновременно с проведением инъекций при помощи УЗИ или мониторирования уровня эстрогенов следят за созреванием и овуляцией фолликула. Как только фолликул созреет, введение прекращают.
Стимуляция сперматогенеза у мужчин с гипоталамо-гипофизарным гипогонадизмом. Менотропин применяют только в том случае, если предшествующая терапия человеческим хорионическими гонадотропином вызвала лишь андрогенную реакцию без признаков сперматогенеза. При этом, на фоне продолжающегося введения хорионического гонадотропина (2000 МЕ 2 раза в неделю) одновременно вводят менотропин по 75 МЕ 3 раза в неделю (их можно смешивать в одном шприце). Лечение продолжают в течение 4 месяцев, если эффект не достигнут дозу менотропина можно повысить в 2 раза и продолжать курс лечения еще в течение 3 месяцев. При отсутствии положительных результатов дальнейшее лечение прекращают.
Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам ФСГ и ЛГ.
Форма выпуска: порошок 150 и 300 МЕ в ампулах.
Ингибиторы секреции гонадотропинов.
Даназол (Danazol, Danol, Danodiol). Производное 17(-этинилтестотерона. Механизм действия. Даназол является парциальным агонистом андрогеновых и гестагеновых рецепторов. Т.е. он активирует свободные рецепторы к этим гормонам, но в том случае, если они уже заняты эндогенными гормонами, даназол вытесняет их из связи с рецепторами и оказывает «блокирующее действие».
В норме регуляция продукции гонадотропинов осуществляется по механизму отрицательной обратной связи. Под влиянием гонадотропных гормонов образуются половые гормоны, которые связываются с рецепторами на поверхности гипоталамуса и гипофиза и тормозят синтез и секрецию гонадотропинов и гонадолиберина. При снижении концентрации половых гормонов рецепторы гипофиза и гипоталамуса освобождаются и уровень гонадотропных гормонов вновь повышается.
Даназол связывается с рецепторами на поверхности гипофиза и гипоталамуса, стимулирует эти рецепторы и в результате повышенная секреция гонадолиберина и гонадотропных гормонов уменьшается. В то же время, на рецепторы на поверхности периферических органов мишенией (репродуктивный тракт) даназол практически не влияет. Даназол не влияет на процессы нормальной секреции гонадотропных гормонов.
Фармакологические эффекты.
Снижается патологически повышенный уровень ФСГ и ЛГ, при отсутствии влияния на нормальные уровни гонадотропинов. Эффект достигает максимума через 60-90 дней регулярного приема.
Подавляет функцию половых желез. Отчасти это вызвано снижением уровня гонадотропинов, отчасти же прямым влиянием на стероидогенез. Даназол снижает активность ферментов, осуществляющих конечные этапы синтеза половых стероидов: 17(-гидроксилазы, 21-гидроксилазы, 11(-гидроксилазы. Кроме того, он блокирует активность ключевого фермента стероидогенеза – P450SCC. В итоге, происходит снижение уровня глюкокортикостероидов, прогестеронов и андрогенов.
Метаболит даназола – этистерон обладает слабым гестагенным и андрогенным эффектом.
Тормозит рост и развитие эндометриоидной ткани, вызывает атрофию нормального эндометрия.
Показания к применению и режимы дозирования:
Эндометриоз. Применение даназола подавляет как нормальную ткань эндометрия, так и патологические эндометриоидные разрастания, лишая их гормональной поддержки. Лечение начинают с 1-го дня менструального цикла в дозах 400-800 мг/сут, разделенных на 2-4 приема. Длительность курса – 6 месяцев. По эффективности даназол сопоставим с аналогами гонадолиберина (выздоровление в 80% случаев), он несколько уступает им по переносимости (частоте нежелательных эффектов), но сопряжен с меньшими финансовыми затратами.
Диффузная матопатия, предменструальный синдром у женщин и гинекомастия у мужчин. Назначают по 100-400 мг/сут в 2-4 приема в течение 3 месяцев.
Преждевременное половое созревание у детей. Даназол применяют по 100-400 мг/сут в 2-4 приема. Использование даназола позволяет задержать половое развитие на сколь угодно большой срок, продолжительность которого определяется лишь длительностью применения даназола.
Нежелательные эффекты.
У женщин возможно возникновение симптомов вирилизации, обусловленных метаболитом даназола – угри, отеки, рост волос на теле по мужскому типу (усики, бакенбарды, бородка, белая линия живота), гипертрофия клитора, мутация голоса, атрофия половых желез.
Возможны нервозность, головные боли, эмоциональная нестабильность.
Горячие «приливы» и снижение либидо.
Достаточно редко возникают боли в спине, мышечные спазмы, алопеция.
Гепатотоксическое действие, обострение порфирии.
Форма выпуска: капсулы по 100 и 200 мг.
Гестринон (Gestrinone, Nemestran). Производное 19-норстероидов. Механизм действия. В отличие от даназола имеет более селективное действие, является парциальным агонистом андрогеновых и антагонистом эстрогеновых и гестагеновых рецепторов.
В гипофизе и гипоталамусе женщин, за счет активации андрогеновых рецепторов, тормозит секрецию гонадолиберина, ФСГ и ЛГ. В периферических органах-мишенях (ткани репродуктивного тракта) блокирует эстроегновые и гестагеновые рецепторы, лишая ткани гормональной регуляции.
Фармакокинетика. В отличие от даназола всасывается более полно и быстро, практически не подвергается пресистемной элиминации в печени, как и все другие 19-норстероиды. Метаболизм протекает медленно, период полуэлиминации около 27 часов, поэтому даже при назначении не чаще 2 раз в неделю можно поддерживать постоянную концентрацию лекарства в организме. Элиминация осуществляется в равной степени почками и печенью (тогда как у даназола преимущественно гепатическая элиминация).
Фармакологические эффекты.
Тормозит рост и развитие эндометриоидной ткани, вызывает атрофию нормального эндометрия.
Снижает продукцию и уровень гонадолиберина, ФСГ и ЛГ, уменьшает образование прогестерона и эстрогенов. Максимум эффекта наблюдается через 1 месяц регулярного применения.
Показания к применению и режим дозирования: Гестринон применяют для лечения эндометриоза. Назначают внутрь по 2,5 мг в 1 и 4 дни менструальной реакции и в дальнейшем продолжают прием по 2,5 мг 2 раза в неделю в те же дни недели, на которые пришлись первые два приема. Курс лечения 6 месяцев.
Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам даназола, но возникают значительно реже.
Форма выпуска: капсулы по 2,5 мг.
Препараты, с активностью гормонов задней доли гипофиза
Аналоги вазопрессина. Вазопрессин является одним из древнейших нейрогормонов. Он обнаружен даже у наиболее примитивных животных, имеющих зачатки нервной системы (например, Hydra attenuata). Полагают, что гены, ответственные за синтез вазопрессина появились более 700 миллионов лет назад. Молекула вазопрессина содержит 9 аминокислот, которые замкнуты в цикл за счет дисульфидной связи между остатками цистеина 1 и 6.
Физиология и биохимия вазопрессина. Вазопрессин синтезируется в пульсирующем ритме в ядрах гипоталамуса (супраоптическом и паравентрикулярном) после чего, по нервным терминалям он поступает в задний гипофиз (нейрогипофиз), который является местом его хранения. Синтезируется вазопрессин в виде препровазопрессина, содержащего 168 аминокислот. В процессе упаковки в везикулы с N-конца молекулы отщепляется сигнальный пептид из 23 аминокислот и прогормон поступает на хранение в нейрогипофиз.
Прогомон (провазопрессин) включает три домена: вазопрессин (1-9 аминокислоты), VP-нейрофизин (13-105 аминокислоты) и VP-гликопептид (107-145 аминокислоты). Во время секреции гормона он последовательно подвергается действию эндопептидазы, аминопептидазы, монооксигеназы и лиазы в результате чего выделяется вазопрессин. Стимуляторами секреции вазопрессина являются повышение осмотического давления (осмолярности) плазмы, которое воспринимается центральными осморецепторами гипоталамуса и понижение объема циркулирующей крови, которое воспринимается волюморецепторами.
Эффекты вазопрессина реализуются через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток. Выделяют 2 семейства рецепторов V1 и V2.
При активации V1-рецепторов сигнал передается на фосфолипазу С и фосфолипазу А2. Фосфолипаза С осуществляет гидролиз фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2) с высвобождением диацилглицерола (DAG) и инозитол трифосфата (IP3). Под влиянием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция как за счет его поступления через Са2+-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождения из внутриклеточных депо (IP3). Ионы кальция активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы. Фосфолипаза А2 проводит отщепление арахидоновой кислоты от молекул фосфолипидов и запускает процесс синтеза эйкозаноидов (лейкотриенов и простагландинов). Эффекты, связанные со стимуляцией этого семейства рецепторов представлены в таблице 2.
Таблица 2. Типы вазопрессиновых рецепторов организма и их эффекты.
Тип
Локализация
Механизм действия
Эффект

V1a
артерии
повышение тонуса гладких мышц
сужение сосудов, ( АД


вены и
мышцы ЖКТ

( кровотока в системе вен ЖКТ


миокард
( экспрессии генов c-fos, c-jun
гипертрофия миокарда, апоптоз клеток

V1b
аденогипофиз
синтез и секреция АКТГ
( кортизола, кортизона


лимбическая система
???
социальные формы поведения

V2
канальцы
нефрона
синтез аквапоринов-2 в дистальных канальцах, образование каналов и ( реабсорбции H2O;
синтез белков Na+-K+-2Cl- котранспортера в толстой части петли Генле, ( абсорбции солей и осмолярности интерстиция почек. Косвенно это усиливает пассивную реабсорбцию воды.
антидиуретическое
действие


макрофаги
Выброс ИЛ-1, приводящий к ( синтеза и секреции VIII фактора свертывания крови и фактора фон Виллербрандта
гемостатическое
действие

Активация V2-типа рецепторов передает сигнал через систему Gs-белка на аденилатциклазу и в клетке увеличивается синтез цАМФ. Возрастание концентрации цАМФ приводит к повышению активности цАМФ зависимых протеинкиназ и развитию ряда эффектов вазопрессина, которые также представлены в таблице 2.
Десмопрессин (Desmopressin, Adiuretin SD, DDAVP). Синтетический аналог вазопрессина – 1-деамино-8-D-аргинин вазопрессин. В молекуле DDAVP произведено дезаминирование цистеина в положении 1 и заменен L-изомер аргинина на D-изомер. Такая модификация привела к резкому изменению профиля действия десмопрессина:
Дезаминирование резко повышает сродство молекулы к V2-рецепторам без повышения сродства к V1-популяции рецепторов.
Замена левовращающего изомера аргинина на правовращающий приводит к снижению сродства молекулы к V1-рецепторам, без снижения сродства к V2-популяции рецепторов.
Механизм действия. Десмопрессин активирует преимущественно V2-рецепторы вазопрессина. Его селективность в отношении V1:V2-рецепторов составляет 1:3.000-4.000. Активация V2-рецепторов приводит к развитию соответствующих им эффектов.
Фармакокинетика. Благодаря наличию D-аргинина DDAVP значительно медленнее расщепляется пептидазами крови и его период полуэлиминации составляет около 2 часов (тогда как период полуэлиминации натурального вазопрессина всего 20 минут).
Фармакологические эффекты. Десмопрессин оказывает антидиуретическое действие за счет увеличения синтеза аквапориновых каналов и усиления реабсорбции воды в дистальных отделах нефрона. Кроме того, десмопрессину присуще гемостатическое действие – за счет усиления секреции VIII фактора свертывающей системы крови и фактора фон Виллебрандта.
Показания к применению и режимы дозирования:
Несахарный диабет, обусловленный поражением гипофиза и гипоталамуса приводящим к недостаточной выработке эндогенного вазопрессина. Вводят интраназально по 10-40 мкг в 2-3 приема или подкожно по 2-4 мкг в 2-3 приема.
Лечение ночного энуреза. Интраназально по 10-20 мкг перед сном.
Лечение гемофилии типа А и болезни Виллебрандта.
Нежелательные эффекты. При интраназальном применении возможно развитие ринита, изъязвлений слизистой оболочки носа. Несмотря на относительную селективность десмопрессин может вызвать спазм коронарных сосудов, гипертонический криз. Иногда возможны тошнота и рвота, боли в животе. При передозировке десмопрессина возникает задержка воды в организме (водная интоксикация) которая сопровождается гипонатриемией и низкой осмолярностью крови.
Форма выпуска: раствор для инъекций 4 мкг/мл (0,0004%) в ампулах по 1 мл; капли в нос 100 мкг/мл (0,01%) во флаконах по 5 мл.
Терлипрессин (Terlypressine, Remestyp) – синтетический аналог вазопрессина в котором произведено присоединение трех глициновых остатков к аминогруппе цистеина в положении 1 и замещение аргинина на лизин в положении 8 (т.е. по своей сути это не аргинин-вазопрессин человека, а лизин-вазопрессин свиньи). Однако, в отличие от вазопрессина, он имеет более высокий аффинитет к V1-вазопрессиновым рецепторам. Эти рецепторы преобладают в миоцитах сердечно-сосудистой системы и на тромбоцитах.
Механизм действия.
Активируя V1а-вазопрессиновые рецепторы тромбоцитов, терлипрессин повышает активность фосфолипаз С и А2, которые сопряжены с этим рецептором.
Под влиянием фосфолипазы С фосфатидилинозитол бифосфат гидролизуется до инозитол трифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG), которые являются мощными индукторами поступления ионов кальция в цитоплазму клеток. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция в тромбоцитах сопровождается усилением их агрегации, а в гладкомышечных клетках – их сокращением и остановкой капиллярных кровотечений.
Под влиянием фосфолипазы А2 из фосфатидилхолина образуется арахидоновая кислота и ФАТ. ФАТ выступает как в роли тромбоцитарного проагреганта, так и сильного митогенного стимулятора для клеток, образующих стенку сосуда (вызывает пролиферацию эндотелия и гладкомышечных элементов, что способствует закрытию раневого дефекта).
Фармакологические эффекты. Терлипрессин оказывает кровоостанавливающее действие при мелких капиллярных кровотечениях. Вызывая вазоспастические реакции со стороны сосудов брюшной полости, терлипрессин снижает давление в портальной системе. Терлипрессин практически не влияет на V2-вазопрессиновые рецепторы нефрона, поэтому практически не обладают антидиуретическим эффектом. Однако, терлипрессин перекрестно активирует окситоциновые рецепторы миометрия, повышает его тонус и стимулирует сократительную активность матки.
Терлипрессин применяют при лечении кровотечений из варикозно расширеных вен пищевода, желудочно-кишечных и маточных кровотечениях, кровотечениях различного генеза из половых путей.
Нежелательные эффекты. Терлипрессин повышает артериальное давление, поэтому его не следует применять при гипертонической болезни. Он может явиться причиной невынашивания беременности. Влияя на вазопрессиновые рецепторы кишечника, терлипрессин усиливает его перистальтику, что может проявиться борборигмами, отрыжкой, рвотой, развитием кишечной колики. Терлипрессин недопустимо сочетать с утеротоническими средствами, (,(-адреномиметиками, средствами для урежения ЧСС, поскольку во всех этих случаях наблюдается взаимное усиление действия этих лекарств.
В случае развития гипертонического криза на фоне применения терлипрессина следует назначить центральные (2-адреномиметики (клонидин) и М-холинолитики (атропин).
РД: Терлипрессин применяют внутривенно, внутримышечно или интрацервикально по 0,2-1,0 мг каждые 4-6 часов.
Форма выпуска: раствор в ампулах 100 мкг/мл (0,01%) по 2, 5 и 10 мл.
Аналоги окситоцина.
Окситоцин (Oxytocin). Пептид из 9 аминокислот, который синтезируется в гипоталамусе и депонируется в нейрогипофизе. Структурно подобен вазопрессину и отличается от него только 2 аминокислотами. Физиологическими стимулами, которые увеличивают продукцию окситоцина являются импульсы, которые возникают при раздражении шейки матки и влагалища, сосков молочных желез. Секрецию окситоцина увеличивают также эстрогены, а понижают этанол и гормон яичников релаксин.
Механизм действия. Окситоцин стимулирует клеточные рецепторы на поверхности цитоплазматической мембраны, которые структурно весьма подобны рецепторам вазопрессина и через Gq-белок связаны фосфолипазой С. Под влиянием фосфолипазы С происходит расщепление PIP2 до DAG и IP3. Под влиянием этих соединений происходит резкое повышение концентрации внутриклеточного кальция как за счет его поступления через Са2+-каналы мембраны клетки (DAG), так и за счет освобождения из внутриклеточных депо (IP3). Ионы кальция активируют кальмодулин и зависимые от него протеинкиназы, в том числе и миозинкиназу, обеспечивающую процесс сокращения гладких мышц.
Фармакокинетика. Допустимо только парентеральное введение окситоцина, т.к. при его введении внутрь он быстро разрушается окситоциназой желудочно-кишечного тракта. После внутривенного введения реакция матки наступает практически немедленно и сохраняется около 1 часа. При внутримышечном введении эффект развивается через 3-5 минут и сохраняется от 30 мин до 3 часов.
Фармакологические эффекты.
Окситоцин стимулирует частоту и силу сокращений матки. С увеличением срока беременности чувствительность матки к действию окситоцина резко возрастает (до 3-го месяца матка слабо реагирует на окситоцин, а к 9-му месяцу ее чувствительность возрастает в 30 и более раз).
Увеличение отделения молока. Обусловлено стимуляцией миоэпителиальных клеток, которые окружают секреторные клетки молочной железы.
Окситоцин нарушает процесс запоминания и обучения.
Роль окситоцина в мужском организме недостаточно выяснена. Полагают, что он участвует в акте эякуляции, реализации социальных форм мужского поведения.
Применение и режимы дозирования:
Индукция родов при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям (резус-конфликт, токсикоз беременности и др.). Окситоцин вводят внутривенно по одной из следующих методик: а) начиная с дозы 0,001 ЕД/мин постепенно повышают скорость введения на 0,001 ЕД/мин через каждые 30-40 минут до появления регулярных схваток (например, разводят 5ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 2 капли/мин, повышая на 2 капли/мин через каждые 0,5 часа); б) возможна более быстрая индукция родов, когда начинаю вводить окситоцин со скоростью 0,006 ЕД/мин и увеличивают скорость на 0,002 ЕД/мин через каждые 20 минут (например, разводят 5 ЕД окситоцина в 500 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия и вводят со скоростью 12 капель/мин, повышая на 4 капли/мин через каждые 20 мин).
Стимуляция родовой деятельности при слабости родовых сил. Вводят внутривенно в дозе 0,01 ЕД/мин (используя указанное выше разведение 5ЕД на 500 мл раствора, это соответствует 20 каплям/мин).
Лечение послеродовой атонии матки и маточного кровотечения. Вводят внутримышечно 10ЕД после выхода последа или внутривенно медленно 5-10 ЕД в разведении на 10-20 мл 40% глюкозы или физиологического раствора в течение 5-10 минут.
Стимуляция отделения молока. Применяют интраназально по 1 дозе аэрозоля за 2-3 минуты до кормления.
Нежелательные эффекты. При использовании окситоцина возможно повышение АД обусловленное стимуляцией вазопрессиновых рецепторов при введении лекарства со скоростью более 20 ЕД/мин. Возможно возникновение дискоординированной родовой деятельности и разрыва матки (особенно при наличии на матке рубцов). Иногда возникают кровотечения, обусловленные афибриногенеемией.
Форма выпуска: раствор 5 ЕД/мл в ампулах по 1 мл и 2 ЕД/мл в ампулах по 2 мл; аэрозоль назальный 50ЕД/мл во флаконах по 5 мл.
Демокситоцин (Demoxytocin). Дезаминоокситоцин. Отличается от обычного окситоцина хорошей всасываемостью через слизистые оболочки ротовой полости и относительной устойчивостью к окситоциназе слюны.
Механизм действия и Фармакологические эффекты. Аналогичны окситоцину.
Применение и режим дозирования:
Стимуляция родовой деятельности при перенашивании беременности, а также прерывание беременности в поздние сроки по медицинским показаниям. Суббукально по 50 ЕД каждые 30 минут (максимально допустимая доза 500-900 ЕД) до появления регулярной родовой деятельности.
Для стимуляции лактации со 2-го по 6-ой дни послеродового периода по 25-50 ЕД за 5 минут до кормления суббукально 2-4 раза в сутки.
Нежелательные эффекты. Аналогичны эффектам окситоцина.
Форма выпуска: таблетки суббукальные по 50ЕД.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Когда царь Давид состарился, вошел в преклонные лета, то покрывали его одеждами, но не мог он согреться.
Третья книга Царств, 1: 1
Щитовидная железа – небольшой железистый орган (размер которого не превышает 2 ногтевых фаланг большого пальца руки человека), располагается на поверхности щитовидного хряща гортани. Основу щитовидной железы составляют фолликулы. Фолликул представляет собой группу эндокринных клеток, основная функция которых заключается в секреции тиреоидных гормонов – тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Внутри фолликулов располагается коллоид – основной субстрат для синтеза и депонирования тиреоидных гормонов. За пределами фолликулов лежат С-клетки, основная роль которых заключается в секреции тиреокальцитонина – гормона, регулирующего кальциево-фосфорный обмен.
В настоящей лекции мы остановимся только на фармакологической регуляции функции фолликулов щитовидной железы. Фармакология тиреокальцитонина будет рассмотрена в лекции, посвященной обмену кальция и фосфатов.
Физиологическая функций щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы Т3 и Т4 представляют собой производное йодированной аминокислоты тирозина, в котором йод составляет (59 и 65% молекулярной массы гормона соответственно. Синтез гормонов и их выделение в организме протекает в несколько этапов (см. схему 1):

Схема 1. Синтез и секреция тиреоидных гормонов. HOI – гипойодная кислота, E-OI – фермент-связанный гипойодат, ТГ – тиреоглобулин, МИТ – монойодтирозин, ДИТ – дийодтирозин, Т3 – трийодтиронин, Т4 – тироксин. Цифрами на схеме показаны основные этапы синтеза гормонов: 1 – захват йода в эпителий фолликулов, 2 – органификация йода и синтез йодтирозинов, 3 – конденсация остатков йодтирозинов в молекулах тиреоглобулина, 4 – выделение гормонов из коллоида фолликулов, их протеолитическое освобождение из тиреоглобулина и секреция в кровь.
Захват йода. Общее количество йода в организме человека (30-50 мг из которых 1/5 находится в тканях щитовидной железы. Йод поступает в организм с пищей и водой в виде иодидов (I-), поглощение которых происходит, в основном, в тонком кишечнике. В крови концентрация иодидов находится на уровне 0,2-0,4 мкг/дл, тогда как его концентрация в ткани щитовидной железы составляет 600 мкг/г массы, т.е. более чем в 100 раз превышает плазменную концентрацию иодидов. Тем не менее анионы йода быстро захватываются клетками щитовидной железы при помощи специального иодидного насоса (раюота которого тесно сопряжена с функционированием Na+/K+-АТФазы). Работа данного насоса стимулируется тиреотропным гормоном гипофиза. Подобный иодидный насос обнаружен также в коже, слюнных железах, слизистой желудка и кишечника, молочных железах и плаценте, но в этих органах он не способен стимулироваться ТТГ.
Органификация йода. Данный процесс протекает в цитоплазме эндокринных клеток щитовидной железы из которых образована стенка фолликула. Процесс органификации йода складывается из 2 независимых реакций. В рибосомах клетки происходит синтез тиреоглобулина – гликопротеина с молекулярной массой (660 кДа, содержащего около 10% полисахарида и 115 остатков тирозина. В цитоплазме клетки всосавшийся иодид подвергается восстановлению ферментом йодпероксидазой. До настоящего времени окончательные продукты этой реакции не установлены. Полагают, что ими являются ион йодиния (I+), гипойодная кислота (HOI) и фермент-связанный гипойодат (E-OI). После образования этих активных форм йода йодпероксидаза включает их в молекулы тирозиновых остатков тиреоглобулина. При этом образуются монойодтирозины (МИТ) и дийодтирозины (ДИТ) – остатки тирозина, йодированные в 3- или 3-,5- положениях соответственно, а тиреоглобулин выделяется клеткой внутрь фолликула в коллоид.
Конденсация. После образования МИТ и ДИТ конформация молекулы тиреоглобулина меняется таким образом, чтобы произошло сближение гидроксила фенильного кольца одного остатка с метиленовым мостиком фенила другого йодтирозина. Это приводит к спонтанной конденсации молекул. Если в конденсацию вступают моно- и дийодтирозин образуется трийодтиронин (МИТ+ДИТ=Т3), а если конденсируются 2 молекулы дийодтирозина образуется тироксин (ДИТ+ДИТ=Т4). В процессе конденсации образуется обычно в 5 раз больше Т4, чем Т3 и отношение Т4/Т3 внутри тиреоглобулина составляет примерно 5:1.
Выделение гормонов. Иодированный и конденсированный тиреоглобулин сохраняется в коллоиде щитовидной железы. По мере надобности капли коллоида путем эндоцитоза (резорбции) захватываются клетками фолликула и в их цитоплазме сливаются с лизосомами. Ферменты лизосом выполняют протеолиз молекулы тиреоглобулина и выделяют Т3 и Т4 из него. Свободные Т3 и Т4 секретируются в кровь. Помимо тиреоидных гормонов при протеолизе тиреоглобулина образуется небольшое количество свободных молекул МИТ и ДИТ. Эти молекулы подвергаются дейодированию и затем свободный йод вновь включается в процесс органификации, а остатки тирозина – в синтез тиреоглобулина.
Работа щитовидной железы находится под контролем гипоталамуса и гипофиза. Гипоталамические нейроны вырабатывают тиреолиберин, который связывается с рецепторами на поверхности аденогипофиза и через аденилатциклазу (цАМФ-зависимый путь) стимулирует синтез и секрецию ТТГ. Тиреостатина гипоталамус не вырабатывает. Его роль выполняют отчасти соматостатин (который синтезируется в гипоталамусе), допамин и кортикостероиды. ТТГ воздействует на специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток фолликулов щитовидной железы и через фосфолипазу С (IP3/DAG-зависимый путь) стимулирует рост фолликулов, резорбцию коллоида, выделение Т3 и Т4, усиливает васкуляризацию (рост сосудов) железы.
Секреция щитовидной железой Т3 и Т4 приводит к тому, что эти гормоны связываются с рецепторами гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи тормозят синтез и секрецию тиреолиберина и ТТГ.
За сутки щитовидная железа здорового человека секретирует (70-90 мкг Т4 и (5-10 мкг Т3 (соотношение Т4/Т3=15:1). Однако, в дальнейшем в тканях оргнизма Т4 подвергается «периферической конверсии». Основными ферментами, которые обеспечивают конверсию Т4 являются дейодазы. В настоящее время обнаружено 3 типа дейодаз:
D1-тип – 5’-дейодаза печени, почек и щитовидной железы. Этот фермент обеспечивает удаление йода в 5’ положении внешнего кольца Т4 и превращение его в Т3. Процесс протекает в плазме крови. Данный фермент является регулируемым и имеет относительно низкое сродство к тироксину.
D2-тип – 5’-дейодаза мозга, сердца и скелетных мышц. Она обеспечивает конверсию Т4 в Т3 внутри клетки. Этот фермент является нерегулируемым и его активность зависит лишь от наличия в клетке продукта реакции (при снижении уровня Т3 активность фермента резко возрастает). Имеет очень высокое сродство к Т4.
D3-тип – 5-дейодаза, обеспечивает дейодирование внутреннего кольца Т4. При этом образуется неактивный обратный или реверсный Т3 (rT3). Фермент локализуется в клетках плаценты, кожи и мозга и обеспечивает их защиту от избытка Т4 при гипертиреозе.
Т.о. метаболизм Т4 включает в себя превращение около 50% гормона в неактивный rT3 (фермент D3), около 30% в Т3 (ферменты D1 и D2). Оставшиеся (20% Т4 подвергаются минорному метаболизму до неактивных компонентов путем конъюгации в печени.
Фармакологическая регуляция функции щитовидной железы. Проблема коррекции сниженной функции щитовидной железы в настоящее время решается 2 принципиальными путями:
Если гормонсекретирующие возможности железы сохранены, то дефицит Т3 и Т4 можно восполнить вводя в организм малые дозы иодидов. При этом они будут стимулировать продукцию собственных тиреоидных гормонов.
Если гормонсекретирующая функция щитовидной железы утрачена, вследствие ее аутоиммунного, радиационного, инфекционного, механического или иного повреждения, то прибегают к заместительной гормональной терапии искусственными гормонами щитовидной железы.
Значительно более сложна проблема фармакологической коррекции патологически повышенной функции щитовидной железы. Основные подходы к решению этой проблемы изложены в таблице 1.
Таблица 1. Фармакологические подходы к коррекции патологически повышенной функции щитовидной железы.
Фармакологический подход
Лекарственные средства

Нарушение поглощения иодидов железой
Перхлораты, тиоцианаты

Нарушения органификации йода и конденсации йодтирозинов (синтеза Т4 и Т3)
Пропилтиоурацил, тиамазол

Нарушение резорбции коллоида и поступления тиреоглобулина в лизосомы щитовидной железы
Колхицин, ионы Li+, высокие дозы иодидов

Нарушение протеолиза тиреоглобулина и высвобождения Т3 и Т4
Высокие дозы иодидов

Нарушение периферической конверсии Т4 в Т3
Пропилтиоурацил, йопаноевая кислота, (-адреноблокаторы, глюкокортикостероиды, амиодарон

Увеличение синтеза белков крови, способных связать активный Т4 и Т3
Эстрогены, тамоксифен, метадон, героин

Уничтожение эндокринного эпителия щитовидной железы
Радиоактивный 131I ((-излучение)

Классификация лекарственных средств, влияющих на функции щитовидной железы
Препараты тиреоидных гормонов:
Монокомпонентные: лиотиронин, левотироксин натрия;
Комбинированные: тиреотом
Антитиреоидные средства:
Тиоамиды: пропилтиоурацил, тиамазол;
Анионные ингибиторы: калия перхлорат;
Рентгенконтрастные средства: йопаноевая кислота;
Радиоактивный йод (131I)
Препараты иодидов: иодид калия, Люголя раствор
Препараты тиреоидных гормонов
Левотироксин натрия (Levothyroxine sodium, L-Thyroxinum, Euthyrox 100) Представляет собой полученный синтетическим путем тироксин.
МД: После введения в организм левотироксин проникает через мембрану клеток-мишеней и подвергается периферическому дейодированию. Под влиянием D1 и D2-типов дейодаз из него образуется Т3. Далее, часть Т3 связывается цитоплазматическим тироксинсвязывающим белком (ТСБ) и образует т.н. стабильный внутриклеточный пул (депо) Т3. Другая часть Т3 взаимодействует с тиреоидными рецепторами (TR), которые располагаются на мембране клетки, в митохондриях и ядре.
Тиреоидные рецепторы относятся ко второму классу цитозольных рецепторов (гетеродимерным рецепторам). В покое они связаны с белком теплового шока hsp90, который удерживает их в «свернутом» (неактивном) состоянии. Т3 связывается с активным центром рецептора и выталкивает hsp90 белок. Затем, под влиянием конформационных изменений рецептор открывает свои функциональные группировки и переходит в активную форму. После этого, комплекс Т3-TR присоединяет RXR-ретиноевый рецептор, связанный с 9-цис-ретиноевой кислотой, и образуется полноценный конгломерат из 2 рецепторов Т3-TR/RXR-RA, который способен передавать сигнал на эффекторные системы клетки:

Схема 2. Механизм действия тиреоидных гормонов. ТСБ – тироксин связывающий белок, TR – тиреоидный рецептор, RA – 9-цис-ретиноевая кислота, RXR – рецептор ретиноевой кислоты, hsp90 – белок теплового шока, экранирующий ядерные рецепторы тиреоидных гормонов и обеспечивающий репрессию транскрипции генов, PP – проксимальный промотор, после активации тиреоидных рецепторов (левая часть схемы) белок теплового шока выталкивается из ядра, а проксимальный промотор вместе с комплексом Т3-TR/RXR-RA активирует синтез генов; АК – аминокислоты.
Мембранные рецепторы. Активируют транспортеры глюкозы и аминокислот, которые обеспечивают транспорт этих веществ в клетку, активируют Na+/K+-АТФазу клетки и обеспечивают тем самым поддержание мембранного потенциала, его восстановление после деполяризации.
Митохондриальные рецепторы. Активируют синтез в митохондриях белков-ферментов дыхательной цепи, обеспечивают синтез и работу Н+-АТФазы, которая необходима для синтеза АТФ. В высоких дозах вызывают разобщение процессов окисления и фосфорилирования (так как синтез ферментов цепи переноса электронов гормон усиливает больше, чем синтез АТФаз).
Ядерные рецепторы. Работа данной группы рецепторов самая сложная. В покое TR ядра связаны с рецепторным участком ДНК – последовательностью AGGTCA, повторенной 4 раза. При этом, в отсутствие Т3 рецептор вызывает репрессию транскрипции генов. Как только рецептор активируется Т3 и образуется гетеродимерный комплекс «тиреодный рецептор – рецептор ретиноевой кислоты» (Т3-TR/RXR-RA) вблизи этого комплекса к ДНК присоединяется еще один белок – т.н. «проксимальный промотор» (РР). В результате активированный Т3 тиреоидный рецептор вместе с РР-белком инициируют транскрипцию ряда генов:
Генов транспортных АТФаз: Na+/K+-АТФазы, Са2+-АТФазы и др;
Рецепторных генов: (-адренорецепторов, рецепторов к ЛПНП;
Генов лабильных белков клетки: легких цепей миозина, ферментов гликолиза и липолиза.
В настоящее время описано 3 изоформы тиреоидных рецепторов: TR(, TR(1, TR(2.
TR( –
в равной степени активируется Т3 и Т4 (т.е. способен работать и без конверсии Т4 в Т3). Локализуется в митохондриях и мембранах клеток органов-мишеней.

TR(1 –
в 10 раз более чувствителен к Т3, чем к Т4 (т.е. требует обязательной конверсии Т4 в Т3). Локализуется в ядре органов-мишеней, которые высокочувствительны к действию гормонов щитовидной железы: печень, почки, миокард, скелетные мышцы, легкие и кишечник.

TR(2 –
в 10 раз более чувствителен к Т3, чем к Т4. Локализуются в ядре органов-мишеней, которые умеренно чувствительны к действию гормонов щитовидной железы: ткани головного мозга. Отвечают за регуляцию синтеза и секреции ТТГ по принципу обратной связи.

ФК: После приема внутрь абсорбция левотироксина составляет (80% и происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке. Всасывание левотироксина уменьшается при применении высокобелковой диеты. Полагают, это связано с тем, что тирозин пищи конкурирует с левотироксином за белки-переносчики.
В крови левотироксин практически полностью связан с белком, только 0,03-0,08% гормона остаются в свободном состоянии и обеспечивают его биологическую активность. В настоящее время известно 3 белка, которые принимают участие в транспорте левотироксина:
Тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ) – самый аффинный в отношении Т4, связывает гормон в эквимолярном количестве. Под влиянием эстрогенов синтез этого белка увеличивается, а под влиянием глюкокортикостероидов – понижается.
Транстеритин (тироксинсвязывающий преальбумин) – олигомерный белок, состоит из 4 субъединиц. Из них Т4 связывает только одна. Имеет меньшую аффинность к Т4, чем тироксинсвязывающий глобулин (приблизительно в 100 раз).
Альбумин – имеет наименьшее сродство к левотироксину. Переносит Т4 только в том случае, когда предыдущие белки-переносчики насыщены.
Помимо белков в транспорте Т4 принимают участие ЛПВП.
Метаболизм Т4 протекает в печени, почках и скелетных мышцах. Предварительно дейодазы удаляют атомы йода из молекул Т4, а затем он конъюгируется с глукуроновой кислотой или остатком серной кислоты. Период полуэлиминации Т4 составляет от 6 до 8 дней.
ФЭ: Тиреоидные гормоны отвечают за рост и развитие организма, основной обмен, выполнение специфических функций в отдельных органах и тканях.
А. Влияние на рост и развитие организма. В эмбриональном периоде тиреоидные гормоны обеспечивают правильное формирование легких и конечностей. Играют критическую роль в развитии нервной системы:
Активируют гены синтеза ламинина – белка межклеточного матрикса. Ламинин обеспечивает процесс миграции нейронов в определенные поля головного и спинного мозга.
Обеспечивают синаптогенез (формирование синапсов между отдельными клетками нервной системы).
Обеспечивают процесс миелинизации нервных волокон.
После рождения ребенка тиреоидные гормоны обеспечивают формирование скелета, энхондральный рост костей (рост кости в длину), развитие и дифференцировку мышечных волокон в скелетных мышцах.
В. Влияние на основной обмен. Тиреоидные гормоны вмешиваются во все виды обмена веществ и в термогенез:
Обмен липидов. Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается синтез (3-адренорецепторов в жировой ткани, которые активируют периферические липазы и обеспечивают липолиз жиров до глицерина и жирных кислот. За счет влияния на рецепторы митохондрий Т3 стимулирует (-окисление жирных кислот. Т3 ускоряет все фазы метаболизма холестерина и стимулирует его трансформацию в желчные кислоты. Под действие тиреоидных гормонов повышается синтез рецепторов для ЛПНП на поверхности гепатоцитов и увиличивается захват ЛПНП из крови в клетки печени. В конечном итоге, тиреоидные гормоны вызывают снижение массы тела за счет активного липолиза, понижают уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП (антиатерогенный эффект).
Обмен углеводов. Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается синтез ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови. В то же самое время под влиянием Т3 облегчается поступление глюкозы в клетку и ее окисление.
Обмен белков. Небольшие (физиологические) дозы тиреоидных гормонов увеличивают синтез т.н. «лабильных белков» и тормозят синтез мукополисахаридов (протеогликанов) в соединительной ткани. Потеря протеогликанов снижает способность соединительной ткани удерживать воду (1 молекула протеогликана имеет гидратную оболочку в 10 раз превосходящую ее размеры) и наблюдается своеобразное «усыхание» - дегидратация тканей на фоне роста мышечной массы. При введении в организм больших (супрафизиологических) доз тиреоидных гормонов наблюдается распад белков вначале лабильного, а затем и стабильного пула.
Термогенез. Под влиянием тиреоидных гормонов повышается основной обмен и увеличивается теплопродукция. В больших дозах тиреоидные гормоны вызывают разобщение фосфорилирования и окисления в результате чего энергия окисления питательных веществ выделяется в виде тепла. Потребление кислорода и продукция тепла под влиянием гормонов щитовидной железы возрастают во всех тканях, за исключением головного мозга, половых желез, селезенки, тимуса и кожи.
С. Выполнение тканями и органами специфических функций.
Тиреоидные гормоны усиливают моторную функцию ЖКТ.
Под влиянием тиреоидных гормонов увеличивается сила сердечных сокращений, почечный кровоток и клубочковая фильтрация (т.к. возрастает число (1-адренорецепторов в миокарде и (2-адренорецепторов в сосудах почек и повышается их чувствительность к катехоламинам). Это приводит к повышению систолического артериального давления, ЧСС и возрастанию диуреза.
Увеличивается выделение эритропоэтина почками и стимулируется кроветворение.
Стимулируется синтез сурфактанта в тканях легких.
Виды терапии левотироксином и показания к ее применению. Существует 2 вида терапии тиреоидными гормонами.
А. Заместительная терапия. Проводится с целью восполнить дефицит тиреоидных гормонов в организме. Показаниями к ее применению являются:
Гипотиреоидные состояния. Различают врожденный гипотиреоз – кретинизм и приобретенный гипотиреоз – микседему. Причинами микседемы могут быть хирургическое удаление щитовидной железы, ее лучевое поражение или аутоиммунное повреждение ткани железы (зоб Хашимото) – т.н. первичный гипотиреоз, возможет вторичный гипотиреоз, вызванный поражением гипофиза и прекращением синтеза ТТГ.
Лечение кретинизма следует начинать как можно раньше. Доказано, что если лечение начато в первые 2 недели после рождения ребенка, развитие его нервной системы не страдает. Промедление с лечением в течение 5-6 месяцев грозит появлением неустранимых аномалий функционирования нервной системы у ребенка. Лечение начинают с введения левотироксина в дозе 6-8 мкг/кг веса (25-50 мкг/сут) 1 раз в день. В последующем левотироксин назначают по 100-150 мкг/м2.
У взрослых лечение начинают с введения минимальной дозы левотироксина 25 мкг/сут (при наличии патологии сердечно-сосдуистой системы – аритмий, ИБС – 12,5 мкг/сут). В последующем каждые 3-4 недели (при патологии сердечно-сосудистой системы каждые 6-8 недель) дозу увеличивают на 12,5-25 мкг до достижения оптимальной компенсации микседемы. Как правило, средние эффективные дозы составляют 125-250 мкг/сут.
При лечении левотироксином следует помнить, что его действие проявляется только через 24-48 ч (это связано с необходимостью насыщения транспортных белков крови и дейодирования в периферических тканях). Однако, вследствие такого же медленного метаболизма и наличия плазменного депо эффект левотироксина сохраняется 2-3 недели после прекращения его применения.
Лечение микседематозной комы. Микседематозная кома – состояние которое обусловлено резким дефицитом тиреоидных гормонов в организме. Возникает у пациентов с длительно недиагностируемым гипотиреозом. Ключевыми признаками комы являются:
Глубокая гипотермия (температура тела может понижаться до 34(С);
Угнетение дыхания, брадикардия;
Ослабление рефлексов, макроглоссия, сухая шершавая на ощупь кожа;
Отсутствие сознания
Микседематозная кома очень тяжелое состояние, даже при своевременно оказанной помощи летальность составляет (60%. Считается, что левотироксин менее подходящее средство для терапии комы, чем лиотиронин (Т3), но некоторые клиницисты рекомендуют использовать именно его, т.к. он реже вызывает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. Допускается 2 режима введения:
Внутривенное введение нагрузочной дозы 200-300 мкг с последующим введением 100 мкг внутривенно через 12 часов.
Введение через назогастральный зонд или клизму в дозе 500 мкг.
В. Супрессивная терапия. Основная цель этой терапии заключается в подавлении синтеза ТТГ под влиянием низких доз левотироксина (75-150 мкг/сут) по принципу обратной связи. Показаниями к ее применению является:
Эндемический эутиреоидный зоб. Эндемический зоб обусловлен дефицитом поступления йода в организм с пищей и водой в определенных географических регионах (одним из таких регионов является территория Беларуси). Недостаток йода приводит к нарушению синтеза тиреоидных гормонов и по принципу обратной связи в гипофизе начинает вырабатываться большое количество ТТГ, который стимулирует эндокринные клетки щитовидной железы, вызывает рост сосудов и фолликулов. В итоге, размер железы увеличивается и появляется зоб. Малые дозы экзогенного Т4 не влияют значительно на процесс обмена веществ, но достаточны для того, чтобы активировать рецепторы гипофиза и прекратить синтез ТТГ. Поэтому на фоне применения левотироксина рост железы у таких пациентов прекращается. Однако, следует отметить, что супрессивная терапия левотироксином способна замедлить рост зоба, но не влияет на его причину, поэтому такие пациенты все равно нуждаются в заместительной терапии препаратами йода.
Лечение узлового эутиреоидного зоба. Иногда в щитовидной железе появляется группа интенсивно растущих клеток, которая формирует узел. Под влиянием ТТГ этот узел непрерывно растет, т.к. гормон стимулирует клетки и провоцирует их деление. Малые дозы левотироксина подавляют выработку ТТГ и могут остановить рост узла.
В то же самое время, следует учитывать тот факт, что узловой зоб – потенциально предраковое заболевание (малигнизируется в 8-10% случаев) поэтому следует строго учитывать критерии отбора пациентов для консервативного лечения узлового зоба левотироксином:
Размер узла от 1,0 до 3,0 см в диаметре;
Клинических и цитологических признаков опухоли щитовидной железы нет;
Уровень ТТГ более 1,0 мЕД/мл.
Дозы левотироксина для супрессивной терапии подбирают индивидуально, с таким рассчетом, чтобы снизить уровень ТТГ до 0,1-0,5 мЕД/мл. Лечение считается эффективным, если за 6 месяцев рост узла составил менее 5 мм. Общая продолжительность лечения должна составлять 6-12 мес с последующим 6 мес перерывом. Если за время перерыва рост узла не возобновляется лечение прекращают, если же узел продолжает расти – цикл лечения повторяют.
Профилактика рецидива рака щитовидной железы после ее резекции по поводу папиллярной карциномы. Папиллярная карцинома – форма рака щитовидной железы, рост которой находится под контролем ТТГ. После резекции щитовидной железы (даже если выполнялась не полная, а субтотальная резекция) уровень тиреоидных гормонов резко снижается и гипофиз начинает вырабатывать повышенные количества ТТГ. Под влиянием избытка ТТГ могут активироваться «дремлющие» клетки карциномы в региональных лимфоузлах и вызвать рецидив рака. В связи с этим, введение левотироксина пациентам после резекции щитовидной железы по поводу папиллярной карциномы не только восполнение дефицита Т3 и Т4, но и профилактика рецидива рака.
НЭ:
У пациентов с ИБС возможно возникновение обострения заболевания – учащение приступов стенокардии, появление мерцательной аритмии. Данный эффект левотриксина связывают с усилением влияния симпатической системы на сердце при его применении.
За счет увеличения глюконеогенеза и гликогенолиза под влиянием левотироксина возможна провокация сахарного диабета у пациентов со скрытым течением инсулиновой недостаточности.
Передозировка левотироксина проявляется классической картиной гипертиреоза в виде сочетания 4 симптомокомплексов:
Нейрогенного: повышенная возбудимость, бессонница, колебания настроения, мелкий тремор рук;
Алиментарного: снижение массы тела на фоне повышенного аппетита;
Кардиального: тахикардия, мерцательная аритмия, повышенный уровень систолического давления при нормальном или сниженном диастолическом давлении.
Вегетативного: потливость, повышение температуры тела.
Важно отметить, что гипертиреоиз вызванный левотироксином никогда не сопровождается экзофтальмом, как гипертиреоз при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса).
ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мкг
Лиотиронин (Liothyronine, Triiodothyronine) Представляет собой полученный синтетическим путем Т3. По механизму действия аналогичен левотироксину. Он не требует периферического дейодирования и сразу активирует цитозольные рецепторы клетки-мишени. По своей активности в 3-4 раза превосходит левотироксин.
Фармакологические эффекты лиотиронина качественно полностью аналогичны эффектам левотироксина и отличаются от последних только количественной характеристикой. После введения лиотиронина эффект развивается уже через 4-8 часов, но сохраняется всего лишь 1 неделю, в отличие от эффектов левотироксина.
Наиболее значимые отличия лиотиронина и левотироксина связаны с их фармакокинетикой. В таблице 2 представлена сравнительная характеристика фармакокинетических параметров лиотиронина и левотироксина.
Применение и режимы дозирования. Лиотиронин применяют как средство заместительной терапии у лиц моложе 55 лет, не страдающих патологией сердечно-сосудистой системы. Применение его у пожилых пациентов и людей с заболеваниями сердца часто сопряжено с возникновением серьезных нежелательных эффектов, риск которых значительно превышает ожидаемую пользу от применения лиотиронина.
Основным показанием для применения лиотиронина является оказание неотложной помощи при микседематозной коме. Это связано с тем, что после введения лиотиронина эффект развивается более быстро, чем при введении левотироксина. Пациенту с комой вводят лиотиронин внутривенно по 10-25 мкг каждые 8 часов, либо прибегают к внутрижелудочному введению через назогастральный зонд в тех же дозах. Использовать более высокие дозы (>75 мкг/сут) для лечения микседематозной комы не рекомендуется. В настоящее время четко установлено, что при введении более 75 мкг/сут лиотиронина число благоприятных исходов не увеличивается, а смертность достоверно повышается.
Для лечения гипотиреоза при кретинизме и микседеме лиотиронин применяют в дозе 5-10 мкг/сут, разделенной на 2-3 приема. Крайне осторожно (риск развития аритмий!) дозу лиотиронина постепенно увеличивают до оптимальной на 5-10 мкг каждые 2-3 недели. Как правило. Поддерживающая доза составляет 50-75 мкг/сут.
Как средство супрессивной терапии при лечении узлового зоба, профилактики рецидивов папиллярной карциномы щитовидной железы лиотиронин практически не используют, т.к. разница между супрессивными и тиреотоксическими дозами лиотиронина настолько мала, что практически невозможно вызвать подавление продукции ТТГ без создания тиреотоксикоза.
НЭ: Лиотиронин вызывает такие же осложнения, как и левотироксин.
ФВ: таблетки по 50 мкг.
Таблица 2. Сравнительная характеристика средств с активностью тиреоидных гормонов
Параметр
Левотироксин
Лиотиронин

Активность
Биодоступность
Влияние белка на абсорбцию
Свободная фракция в крови
Транспортные белки
Объем распределения
Период полуэлиминации
1
80%
снижает
0,03-0,08%
ТСГ>транстеритин>альбумин
10 л
6-8 сут
3-4
95%
не влияет
0,2-0,5%
ТСГ
40 л
1 сут

Латентный период действия
Длительность эффекта
Кратность назначения
24-48 ч
2-3 недели
1 раз в день
4-8 ч
1 неделя
2 раза в день

Тиреотом (Thyreotom) Комбинированный препарат, содержит в каждой таблетке 40 мкг левотироксина и 10 мкг лиотиронина. Такое соотношение гормонов близко к физиологическому их соотношению в тиреоглобулине.
С клинической точки зрения он не имеет преимуществ перед чистыми моногормональными препаратами Т3 и Т4. Отличается от них лишь тем, что сочетает в себе быстрое начало действия (латентный период 8 часов) с большой продолжительностью эффекта ((2-3 недели).
Применяют по тем же показаниям, что и левотироксин. Обычно лечение начинают с Ѕ-1 таблетки в день, после чего дозу увеличивают на Ѕ таблетки каждый месяц. Поддерживающая эффективная доза составляет от 2 до 6 таблеток в день.
ФВ: таблетки
Отдельно хотелось бы остановиться на препаратах высушенной щитовидной железы. Наибольшее распространение у нас получил Тиреоидин (Thyreoidinum), который получают из щитовидных желез убойного скота. Он содержит Т4 и Т3 в соотношении 2-4,5:1, а также тиреоглобулин и др. белки коллоида. Стандартизацию тиреоидина проводят по содержанию органически связанного йода (от 0,17 до 0,23% в препарате). В большинстве стран мира тиреоидин и подобные ему препараты уже не применяются вследствие 2 причин:
Невозможно точно стандартизировать содержание тиреоидных гормонов в разных партиях препарата, поэтому состояние пациента при переходе на новою упаковку препарата может колебаться от субклинического гипотиреоза до гипертиреоза.
Антигенные белки коллоида, входящие в состав тиреоидина могут вызвать сенсибилизацию организма к коллоиду собственной железы и спровоцировать развитие аутоиммунного тиреоидита.
Тиреоидин выпускается в таблетках по 50, 100 и 200 мг, а также в виде порошка.
Антитиреоидные средства
Антитиреоидными называют лекарственные средства, которые снижают уровень гормонов щитовидной железы в организме и переводят его состояние эу- или гипотиреоза. Следует помнить, что антитиреоидные средства снижают не только повышенный, но и нормальный уровень тиреоидных гормонов, поэтому их применение без надлежащего контроля может приводить к развитию глубокого гипотиреоза и микседематозной комы.
Тиамазол (Thiamazole, Methimazole, Mercazolil) Относится к производным тиомочевины. МД: Полагают, что тиамазол нарушает процесс органификации йода и конденсации йод-тирозинов в коллоиде. После введения в организм тиамазол захватывается тканями щитовидной железы и связывается с гемом пероксидазы, стабилизируя его в окисленном состоянии. При этом йодпероксидаза теряет способность восстанавливать йодиды и включать йод в остатки тирозина.
Кроме того, под влиянием тиамазола нарушается объединение монойодтирозинов и дийодтирозинов в молекулы Т3 и Т4. Этот эффект проявляется в дозах значительно меньших, чем те, что подавляют активность йод-пероксидазы. Таким образом, под влиянием тиамазола синтез новых тиреоидных гормонов прекращается. Однако, выделение гормонов из железы продолжается до тех пор, пока сохраняются запасы ранее синтезированного коллоида. Начало действия тиамазола становится заметным через 1 неделю. Полный тиреостатический эффект развивается через 3-4 недели – за это время истощаются запасы коллоида в железе.
ФК: Тиамазол является высоколипофильным веществом, поэтому после введения внутрь всасывается практически полностью. Однако, он быстро подвергается пресистемной элиминации и поэтому биодоступность тиамазола всего 60-80%. В крови тиамазол практически не связывается с белками и хорошо проникает через гистогематические барьеры: гематотиреоидный, гематоплацентарный, гематомаммарный.
Период полуэлиминации тиамазола составляет (6 часов, однако, он мало влияет на продолжительность фармакологического эффекта тимазола, действие которого сохраняется до 12-24 часов. Это связано с тем, что тиамазол концентрируется в тканях щитовидной железы и сохраняет активность даже после того, как плазменный пул лекарства будет разрушен.
ФЭ: Тиамазол оказывает тиреостатическое действие. Снижает уровень тиреоидных гормонов и переводит пациента с гипертиреозом в эутиреоидное состояние.
Тиамазол оказывает слабое иммуномодулирующее действие – он снижает избыточно повышенную функцию Th-лимфоцитов и повышает избыточно сниженную функцию Ts-лимфоцитов у больных диффузным токсическим зобом.
Показания к применению и режим дозирования. Тиамазол применяют для консервативного лечения тиреотоксикоза и возвращения пациента к эутиреоидному состоянию. Синдром тиреотоксикоза возникает, как правило, при следующих состояниях:
Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) – это аутоиммунное заболевание при котором в организме вырабатываются антитела к рецепторам ТТГ на поверхности щитовидной железы. По своей структуре эти антитиреоидные антитела напоминают активный центр ТТГ и при связывании с рецепторами железы воздействуют на нее подобно гормону гипофиза – они стимулируют рост фолликулов, синтез и секрецию Т3 и Т4, увеличение размеров железы. Весьма характерным признаком болезни Грейвса помимо тиреотоксикоза является офтальмопатия. Офтальмопатия связана с тем, что антитиреоидные антитела влияют на рецепторы, расположенные в ткани глазодвигательных мышц и ретроорбитальной клетчатки (жировая ткань, выстилающая дно глазницы). Под влиянием этих антител начинается синтез гликозаминогликанов и рыхлой соединительной ткани, которые легко удерживают воду и постепенно выталкивают глазное яблоко – появляется пучеглазие, отек и припухлость век.
Токсическая аденома щитовидной железы (узловой токсический зоб). Это заболевание, при котором в тканях железы появляется группа быстрорастущих клеток (узел), которая постоянно вырабатывает Т3 и Т4 и не подчиняется контролю со стороны ТТГ гипофиза. Т.е. не зависимо от того, есть или нет ТТГ клетки узла постоянно секретируют в кровь тиреоидные гормоны. Основное отличие токсической аденомы от болезни Грейвса заключается в том, что при аденоме увеличивается не вся железа, а только какая-либо ее часть. Кроме того, при аденоме щитовидной железы не наблюдается тиреотоксической офтальмопатии.
В настоящее время сформировались четкие критерии назначения тиамазола для консервативного лечения тиреотоксикоза:
Критерии назначения консервативной
терапии
Критерии, исключающие консервативное лечение (показания к операции):

Молодой возраст (менее 35 лет);
Увеличение железы небольшое (менее 45 см3 по данным УЗИ);
Тиреотоксикоз умеренный или среднетяжелый.
Сочетание диффузного зоба с узлами;
Объем железы более 45 см3 (большой зоб);
Загрудинное расположение зоба;
Аллергические реакции на тиреостатики;
Отсутствие эффекта от консервативного лечения более 1 года.

Ориентировочная доза тиамазола определяется исходя из степени тяжести тиреотоксикоза (см. таблицу 3).
Таблица 3. Степени тяжести тиреотоксикоза и доза антитиреоидных средств.
Критерий
Тиреотоксикоз


Легкий
Средний
Тяжелый

ЧСС, уд/мин
Мерцательная аритмия
Похудание, кг
САД, мм.рт.ст.
ДАД, мм.рт.ст.
Трудоспособность
80-100
нет
незначительное
100-129
80-84
сохранена
100-120
нет
менее 10
130-150
80-84
снижена
более 120
есть
более 10
более 150
менее 80
утрачена

Тиамазол, мг/сут
Пропилтиоурацил, мг/сут
20
200
30-40
300-400
50-60
400-600

по Г. Мельниченко, Н. Петровой, 1997
В начале терапии тиамазол применяют 2 раза в день. В последующем, при достижении эутиреоидного состояния (как правило к 10-12 неделе) его дозу понижают на Ѕ- и принимают в один прием в сутки. Если ремиссия сохраняется в течение 2-3 дней, то пациента можно перевести на поддерживающую дозу, которая составляет 5-15 мг/сут тиамазола. Курс лечения продолжается 6-12 месяцев, как правило, у 50% пациентов удается при этом достигнуть стойкой ремиссии, которая продолжается при отмене тиамазола от 1 года до 17 лет.
Тиамазол принимают также по специальным показаниям:
Для подготовки пациентов с диффузным токсическим зобом или узловым зобом к хирургическому лечению. Дело в том, что механическое воздействие на железу в процессе операции может привести к колоссальному выбросу гормонов и вызвать тиреотоксический криз. Поэтому в процессе подготовки к операции пациентам назначают тиамазол в течение 6 недель до операции для достижения эутиреоидного состояния.
Для оказания неотложной помощи пациенту с тиреотоксическим кризом. Тиамазол не является при этом средством выбора, но может применяться при отсутствии пропилтиоурацила. Вводят тиамазол внутрь по 40-60 мг каждые 8 часов. Если пациент находится в коме можно прибегнуть к ректальному введению или введению через назогастральный зонд.
НЭ: Тиамазол вызывает нежелательные реакции у 3-12% пациентов. Наиболее частыми и серьезными являются:
Кожные высыпания иногда сопровождающиеся лихорадкой, васкулитами, артралгиями, лимфаденопатиями.
Холестатическая желтуха, гепатит, нефрит.
Гипотиреоидные состояния (вплоть до комы).
Зобогенный эффект. При лечении тиамазолом, несмотря на достижение эутиреоидного состояния, объем щитовидной железы продолжает увеличиваться. Это связано с тем, что под влиянием тиамазола в железе прекращается синтез тиреоидных гормонов, и, как следствие снижения их уровня в крови, в гипофизе начинается интенсивный синтез и секреция ТТГ. Под влиянием ТТГ происходит рост фолликулов железы, развитие в ней сосудов и соединительной ткани. Для подавления зобогенного эффекта тиамазола после достижения эутиреоза пациенту назначают малые дозы левотироксина. Они не способны вызвать гипертиреоз, но достаточны для подавления синтеза ТТГ в гипофизе. Обычно доза левотироксина составляет 12,5-25 мкг/сут.
Токсический агранулоцитоз. Под влиянием тиамазола может нарушаться лейкопоэз у 1 пациента из каждых 500-1.000. Данное осложнение наиболее часто возникает у пожилых пациентов, принимающих тиамазол в дозе более 40 мг/сут. Агранулоцитоз обратим и при отмене тиамазола кроветворение вновь возобновляется. Тем не менее, несвоевременно диагностированный агранулоцитоз может привести к тяжелым инфекционным осложнениям. При лечении тиамазола рекомендуют контролировать периферическую кровь 1-2 раза в месяц.
Тиамазол вызывает перекрестную сенсибилизацию к другим тиоамидам. Поэтому у пациентов с аллергическими реакциями на тиамазол применение пропилтиоурацила противопоказано.
ФВ: таблетки по 5 мг.
Пропилтиоурацил (Propylthiouracil, Propycil, PTU) Является производным тиомочевины. По своим свойствам пропилтиоурацил (ПТУ) напоминает тиамазол, но, в то же время, имеет и несколько принципиальных отличий.
МД: Подобно тиамазолу ПТУ блокирует процесс органификации йода, конденсации МИТ и ДИТ. В то же самое время ПТУ нарушает работу дейодаз периферических тканей и предотвращает процесс периферической конверсии Т4 в Т3. Поэтому ПТУ ослабляет влияние тиероидных гормонов на клетки-мишени.
ФЭ: Подобно тиамазолу ПТУ оказывает тиреостатический эффект, однако, он не влияет на иммунный статус и лишен иммуномодулирующего действия, которым обладает тиамазол.
Кардинальные отличия ПТУ от тиамазола заключаются в особенностях его фармакокинетики. ПТУ подобно тиамазолу хорошо всасывается и подвергается пресистемной элиминации. Однако, в отличие от тиамазола он интенсивно связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо проникает через гематоплацентарный и гематомаммарный барьеры.
ПТУ имеет очень короткий период полуэлиминации (1,0-1,5 часа) и его эффект сохраняется в течение 7-8 часов после введения.
Применение и режим дозирования. Пропилтиоурацил применяют для лечения тиреотоксических состояний подобно тиамазолу. С фармакологической точки зрения нет определенных преимуществ у одного из этих лекарств перед другим. Однако, в силу исторически сложившихся традиций немецкая терапевтическая школа широко применяет именно пропилтиоурацил, тогда как англо-саксонская – тиамазол.
Таблица 4. Сравнительная характеристика производных тиомочевины (тиоамидов).
Параметр
Пропилтиоурацил
Тиамазол

Активность
Нарушение периферической конверсии Т4 в Т3
Иммуномодулирующее действие
Связывание с белками плазмы
Объем распределения
Период полуэлиминации
Проникновение через плаценту
Длительность действия
1
вызывает
не оказывает
(75%
20 л
1,0-1,5 ч
плохо
4-8 ч
3-5
не вызывает
оказывает
следы
40 л
4-6 ч
хорошо
12-24 ч

При лечении ПТУ лекарство принимают 2-3 раза в сутки как в начале терапии, так и после достижения эутиреоза. Величину дозы ПТУ определяют исходя из степени тяжести тиреотоксикоза (см. таблицу 3). Отдаленные результаты терапии ПТУ таковы же, как при лечении тиамазолом, однако, частота рецидивов может быть незначительно выше. Полагают, что это может быть связано с отсутствием у ПТУ иммуномодулирующей активности, которая усиливает терапевтическое действие тиамазола.
ПТУ считается средством выбора при консервативной терапии тиреотоксикоза у беременных. Поскольку тиамазол легко проникает через гематоплацентарный барьер его применение во время беременности может привести к внутриутробному повреждению щитовидной железы плода и развитию врожденного гипотиреоза. Вследствие высокого связывания с белками крови, ПТУ плохо проникает через плаценту и в молоко матери и поэтому относительно безопасен для применения у беременных.
Тиреотоксический криз. Благодаря способности блокировать периферическую конверсию тироксина ПТУ считается средством выбора для проведения тиреостатической терапии во время криза. Его следует предпочесть введению тиамазола. Обычно ПТУ вводят внутрь (или внутрижелудочно, ректально если пациент находится без сознания). Нагрузочная доза составляет 600-800 мг, после чего лекарство вводят по 200-400 мг каждые 4 часа.
НЭ: Для ПТУ характерны те же нежелательные эффекты, что и при использовании тиамазола.
ФВ: таблетки по 50 мг.
Калия перхлорат (Potassium perchlorate) Некоторые моновалентные ионы, гидратная форма которых по своему диаметру подобна гидратной форме иодида, могут связывать активные центры транспортеров щитовидной железы и нарушать транспорт йода из крови в эпителий железы. Недостаток йода в ткани железы влечет за собой снижение синтеза Т4 и Т3.
Йодный транспортер блокируют нитраты (NO3-), тиоцианаты (SCN-) и перхлораты (ClO4-), причем активность перхлоратов самая высокая: NO3- : SCN- : ClO4- = 1 : 30 : 300.
Ранее ингибиторы транспорта иодидов в железу широко применялись в клинической практике при лечении гипертиреоза. В настоящее время, в связи с серьезными нежелательными эффектами, которые они вызывают эти средства практически не используются:
Нитраты – вследствие слабого действия требуют введения высоких доз, которые сопровождаются резким падением артериального давления, метгемоглобинемией.
Тиоцианаты – оказывают нефро-, нейро- и гепатотоксическое действие.
Перхлораты – часто вызывают тяжелые необратимые апластическую анемию и агранулоцитоз. Наиболее часто анемия развивается при использовании высоких доз (более 2,0-3,0 г/сут).
Однако, следует отметить, что в последние несколько лет интерес к применению перхлоратов возобновился. Низкие дозы перхлората калия (750 мг/сут) рекомендуют принимать для лечения гипертиреоза, обусловленного приемом йодсодержащего антиаритмического средства амиодарона.
ФВ: таблетки по 250 мг.
Йопановая кислота (Iopanoic acid, Telepaque) Рентгенконтрастное средство, содержит 333 мг элементарного йода в 1 таблетке.
МД: Полагают, что йопановая кислота подавляет активность дейодаз периферических тканей и нарушает тем самым конверсию Т4 в Т3. Кроме того, возможно за счет высвобождения йода из молекул йопановой кислоты, подавляется секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой.
ФЭ:
Подавляет конверсию Т4 в Т3 в тканях печени, почек, гипофиза и нервной системы в результате чего, ослабляется воздействие Т3 на рецепторы этих тканей. Интересно, что в отличие от других иодидов йопановая кислота не нарушает захват йода щитовидной железой и поэтому может применяться на фоне лечения радиоактивным йодом.
Задерживает рентгеновское излучение и обеспечивает контрастирование мягких тканей.
Применение и режимы дозирования.
Лечение гипертиреоидных состояний. Йопановую кислоту применяют, как правило, в двух случаях – при непереносимости тиоамидов, либо как вспомогательное средство при лечении тиреотоксического криза. Принимают внутрь по 500-1000 мг/сут.
Проведение рентгенконтрастной холеграфии. Назначают внутрь по 1500-3000 мг на ночь. Снимки выполняют через 12-14 часов до и после назначения желчегонных средств. Йопановая кислота из ЖКТ всасывается и с током крови поступает в печень, после чего выделяется в желчь. Снимок до назначения желчегонных позволяет оценить как концентрируется йопановая кислота в желчных путях, а снимок после применения желчегонных – позволяет дать оценку процессу освобождения желчного пузыря от желчи, выявить наличие стриктур или камней в желчных путях.
НЭ: Неприятный вкус во рту, тошнота, иногда рвота и понос. Возможно развитие псевдоаллергических реакций, обусловленных выбросом гистамина из тучных клеток.
ФВ: таблетки по 500 мг.
Радиоактивный йод Йод имеет стабильный изотоп 127I, а также 4 радиоактивных изотопа:
131I – период полураспада 8 дней;
123I – период полураспада 13 часов;
125I – период полураспада 60 дней;
132I – период полураспада 2 часа.
С терапевтическими целями чаще всего используют 131I, излучение которого на 90% представлено (-частицами и на 10% (-лучами. При введении в организм 131I быстро проникает в ткань железы и аккумулируется в фолликулах. Поскольку проникающая способность (-частиц всего 0,5-2 мм, то под их влиянием происходит повреждение исключительно тканей железы, окружающие железу клетки (например, паращитовидные железы) остаются неповрежденными.
(-частицы вызывают пикноз ядер и некроз клеток фолликулов щитовидной железы с последующим замещением ее ткани фиброзным рубцом. В результате количество железистых клеток уменьшается и синтез гормонов ослабевает. Эффект радиоактивного йода развивается медленно и проявляется лишь через 1 месяц после введения, достигая максимума к 3-му месяцу.
Применение и режим дозирования:
Лечение гипертиреоидных состояний (диффузный токсический зоб и аденома щитовидной железы). Радиотерапия гипертиреоза широко распространена в США. У нас ее применяют значительно реже. Показаниями являются, как правило, возраст пациента старше 35 лет, либо сочетание гипертиреоза с тяжелой формой ИБС или хронической сердечной недостаточности.
Оптимальные дозы радиоактивного йода определяют исходя из размеров щитовидной железы (по данным УЗИ) и скорости поглощения йода (по данным введения тестовой дозы). Эффективные дозы йода составляют 80-150 мкКи/г железы (4-15 мКи всего) внутрь. На следующие сутки рекомендуется назначить солевое слабительное для очищения кишечника и снижения риска повреждающего воздействия оставшегося в кишечнике йода на клетки ЖКТ.
Лечение метастазирующей карциномы щитовидной железы. Данный метод применяют в основном для высокодифференцированных форм рака – фолликулярной карциномы щитовидной железы. Эффективность лечения повышается, если введение йода сочетать с назначением ТТГ. Как правило эрадикационная доза составляет 30-150 мКи.
НЭ:
Возможно развитие острых реакций на йод у лиц с гиперчувствительностью.
Развитие лейкоза и рака колоректальной зоны. В последнее время четко показано, что лечение радиоактивным йодом не повышает риск развития этих состояний.
Развитие гипотиреоза. В первый год после проведенного лечения гипотиреоз развивается у 6-15% пациентов, а в последующем еще у 2-3% пациентов ежегодно. Тем не менее, это весьма хороший показатель, т.к., например, при хирургическом лечении тиретоксикоза (субтотальной субкапсулярной тиреоидэктомии) гипотиреоз развивается у 50% пациентов. Именно высокая частота неудачных исходов: 50% рецидивов заболевания при лечении тиоамидами и 50% развития гипотиреоза при хирургическом лечении позволила органам здравоохранения США рекомендовать радиойодтерапию для лечения гипертиреоза.
Радиойодтерапия противопоказана при беременности, т.к. 131I может захватываться железой плода и приводить к ее внутриутробному повреждению.
ФВ: Йодотоп (Iodotop) капсулы.
Препараты иодидов
Йодиды применяются для лечения патологии щитовидной железы с 1920 г. Это одно из старейших средств консервативной терапии заболеваний щитовидной железы. На протяжении 20 лет они являлись единственным средством нехирургического лечения тиреотоксикоза. В настоящее время они редко используются как средства монотерапии.
МД: Несмотря на то, что в малых дозах иодиды способны стимулировать функцию щитовидной железы, в больших дозах они оказывают тиреостатическое действие. Тиреостатическое действие связано с перегрузкой клеток щитовидной железы йодом, при которой его концентрация внутри клетки превышает внеклеточную более чем в 1.000 раз. Считается, что тиреостатическое действие йода обусловлено:
нарушением транспорта иодидов в клетки щитовидной железы;
нарушением конденсации МИТ и ДИТ, а также органификации йода (эффект Wolff-Chaikoff);
нарушением протеолиза тиреоглобулина и высвобождения Т4 и Т3 из ткани железы (фактически, иодиды – единственные средства, которые первично снижают секрецию тиреоидных гормонов железой);
подавлением реакции железы на ТТГ (полагают, что иодиды нарушают работу цАМФ и в результате сигнал от рецепторов ТТГ не передается на эффекторные системы).
ФЭ:
В малых дозах (менее 1,5 мг/сут) иодиды стимулируют синтез гормонов щитовидной железой, особенно у пациентов с гипо- и эутиреоидными состояниями.
В дозах более 6 мг/сут проявляется тиреостатический эффект. Начало действия отмечается в течение 1-2 суток. К 5-7 суткам эффект достигает максимума: снижается секреция и синтез тиреоидных гормонов, уменьшается всакуляризация железы, ее размеры. Ткани железы становятся менее чувствительны к механическим воздействиям.
К сожалению, тиреостатический эффект непродолжителен. Ко 2-8 неделе наблюдается феномен «отказа щитовидной железы», когда ее ткань перестает отвечать не терапию высокими дозами йода и гипертиреоидное состояние возникает вновь, часто в более тяжелой форме. Причина ускользания железы из-под действия иодидов неясна. Полагают, это связано с тем, что в клетках железы прекращается синтез йодных транспортеров и транспорт йода в клетку останавливается. В итоге, концентрационный градиент иодидов внутри и вне клетки снижается и синтез гормонов возобновляется.
Следует помнить, что препараты иодидов снижают скорость поглощения щитовидной железой радиоактивного йода, поэтому их используют иногда профилактически для защиты ткани железы от радиационного повреждения. Так, например, в Польше сразу после аварии на Чернобыльской АЭС была организована йодная профилактика среди населения для защиты от изотопов радиоактивного йода, выброс которого произошел в атмосферу. К сожалению, на территории СССР такая профилактика не была организована вообще, либо проводилась несколько недель спустя после аварии, когда бульшая часть радиоактивного изотопа уже успела поглотиться железой. Результатом такого разного подхода в 1986 году к проведению радиозащитной терапии является резкое увеличение случаев радиационно-индуцированного рака щитовидной железы в настоящее время на территории СНГ по сравнению с Польшей.
Применение:
А. Малые дозы. Применяют для восполнения дефицита йода при лечении эндемического зоба. Восполнение йодного дефицита должно строго соответствовать суточным нормам потребления йода. В 1996 г. ВОЗ утвердила нормы потребления йода (таблица 5.), действующие и в настоящее время.
Таблица 5. Суточная потребность в иодидах и ее восполнение современными средствами
Группа пациентов
Суточная потребность, мкг
Калия иодид 100 мкг
«Антиструмин»

Грудные дети
Дети 2-6 лет
Дети 7-12 лет
Взрослые
Беременные
50
90
120
150
200
Ѕ таблетки
1 таблетка
1 таблетка
1Ѕ таблетки
2 таблетки
1/20 таблетки
1/10 таблетки
1/10 таблетки
3/20 таблетки
1/5 таблетки

Для лечения чаще всего применяют препараты иодида калия. В настоящее время таблетированные препараты содержат 100 или 200 мкг иодида калия. Ранее с целью восполнения йодного дефицита принимали таблетки «Антиструмин», которые содержали 1000 мкг иодида калия, поэтому их следовало принимать 1 раз в неделю, либо делить таблетку на 5-10 частей. Оба способа применения были нерациональны: в первом случае пациент часто пропускал прием лекарства и вводимые дозы были близки к супрессивным, а во втором случае – технически трудно было провести деление таблетки.
Терапию препаратами иодидов продолжают в течение 6 месяцев, после чего проводят повторное обследование пациента. Если улучшения не отмечается, то его переводят на лечение тиреоидными гормонами.
В. Большие дозы. Применяют для получения быстрого, но кратковременного тиреостатического эффекта при следующих ситуациях:
Предоперационная подготовка пациентов к хирургическому лечению диффузного токсического зоба или токсической аденомы щитовидной железы. Назначением йодидов хирурги добиваются уменьшения васкуляризации железы, снижения ее чувствительности к механическим воздействиям. Т.е. такое лечение обеспечивает снижение риска кровотечения во время операции, развития тиреотоксического криза, вследствие выброса гормонов из травмированной железы. Обычно применяют раствор Люголя, который назначают за 7-10 дней до операции по 5 капель 2-3 раза в день.
Оказание неотложной помощи при тиреотоксическом кризе. Вводят внутривенно 10% раствор иодида натрия по 10 мл каждые 8 часов, либо раствор Люголя по 8-10 капель каждые 6 часов внутрь.
НЭ:
Острые реакции – возникают через несколько минут после введения иодидов и связаны с индивидуальной непереносимостью йода. Проявляются отеком губ, век, гортани (вплоть до асфиксии). В тяжелых случаях возможно повышение температуры, лимфаденопатия, увеличение уровня эозинофилов в крови, тромбоцитопеническая пурпура.
Хроническая передозировка йода (йодизм). Первыми симптомами йодизма являются появление неприятного металлического вкуса во рту, жжения в горле и во рту, повышенной чувствительности зубов и десен к перепадам температур. Отмечается повышенное слюноотделение. Затем появляются признаки, напоминающие простудное заболевание: чихание, кашель с выделением слизистой мокроты, конъюнктивит и припухлость век. Весьма характерным является отек, увеличение и болезненность околоушных и подчелюстных слюнных желез. Наблюдаются кожные поражения в виде себореи, acne и различных сыпей. Со стороны ЖКТ часто отмечается развитие диареи.
Иодиды нельзя применять у беременных, т.к. они проникают через гематоплацентарный барьер и могут вызвать развитие зоба у ребенка.
ФВ: Калия иодид (Potassium iodide, Jodid, Iodomarin) таблетки по 100 и 200 мкг;
Таблетки «Антиструмин» (Tabulettam «Antistruminum») содержат 1 мг иодида калия;
Раствор Люголя (Solutio Lugoli) раствор, содержащий 5% йода и 10% иодида калия (1 мл содержит 130 мг элементарного йода, 1 капля – 6,5 мг);
Натрия иодид (Natrii iodidum) порошок.

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ОБМЕН КАЛЬЦИЯ И ФОСФАТОВ.

Основы физиологии кальциево-фосфорного гомеостаза. Кальций и фосфаты – основные минеральные составляющие костной ткани, являются наиболее важными минеральными компонентами, необходимыми для функционирования клеток. Организм человека содержит около 1000 г кальция. 99% кальция содержится в костной ткани в форме гидроксиаппатитов [Са10(РО4)6(ОН)2(Н2О], который представляют собой трудномобилизуемую форму кальция и фосфата кальция (около 1% всего костного кальция), который легко мобилизуется и служит для поддержания постоянной концентрации ионов кальция в крови. Оставшийся 1% ионов кальция содержится в мягких тканях и внеклеточном пространстве (в том числе плазме крови).
Нормальный уровень ионов кальция составляет 2,21-2,76 ммоль/л, из которых около 50% кальция – это свободный, ионизированный или биологически активный кальций, а остальная часть либо связана с белками крови (около 45%), либо анионами органических кислот – лимонной и молочной (5%).
Ионизированный кальций выполняет в организме ряд важных биологических функций:
Играет ведущую роль в процессе минерализации костной ткани;
Регулирует возбудимость и сократимость мышечной ткани, обеспечивает процесс выделения медиатора в синапсах нервной системы;
Обеспечивает сократительную функцию миокарда;
Участвует в регуляции тонуса стенки кровеносных сосудов и поддержании уровня АД;
Стимулирует продукцию пищеварительных ферментов и их секрецию;
Снижает проницаемость клеточных мембран;
Участвует в биосинтезе альдостерона и поддержании КЩР;
Участвует в свертывании крови (IV фактор свертывающей системы).
В организме человека содержится около 600-1000 г фосфора. Из них 85% депонировано в скелете и 15% в мягких тканях и внеклеточной жидкости. Нормальный уровень фосфатов в крови составляет 0,64-1,29 ммоль/л. Из них 10% связано с белками крови и около 90% находится в виде свободных фосфат-ионов. Биологическая роль фосфатов заключается в следующем:
Обеспечение синтеза макроэргических соединений (АТФ, креатинфосфата, фосфоенолпирувата и др.);
Синтезе и регуляции активности ферментов клетки (путем их фосфорилирования-дефосфорилирования);
Регуляции КЩР крови (фосфатный буфер).
Фосфаты и кальций поступают в организм из кишечника. В среднем за сутки с пищей поступает 600-1000 мг кальция из которых абсорбируется только 10-12,5%. Абсорбция кальция протекает путем облегченного транспорта, за счет особых Са-связывающих белков, которые переносят ионы кальция из просвета кишечника через его эпителий в кровь. Обычная диета содержит такое же количество фосфатов, что и кальция. Однако, абсорбция фосфатов более полная (от 70 до 90%) и протекает путем фильтрации (водной диффузии).
Главным депо кальция и фосфатов в организме является костная ткань, которая состоит из клеточных элементов, межклеточного вещества (органической основы кости или оссеина) и минеральных веществ.
Межклеточное вещество (оссеин) на 85-90% состоит из коллагена, окруженного кристаллами гидроксиаппатита и скрепленного неколлагеновыми белками, которые составляют 10-15% костной ткани. Различают 4 группы неколлагеновых белков:
гликозаминогликаны (хондроитин-сульфат, кератан-сульфат и дерматан-сульфат);
белки межклеточного взаимодействия (тромбоспондин, сиалопротеин, остеопонтин, фибронектин);
(-карбоксилированные белки;
ростовые факторы (интерлейкины, фактор некроза опухоли, трансформирующие факторы роста и др.).
Клеточные элементы костной ткани представлены:
Остеобластами – клетками, которые продуцируют коллаген и неколлагеновые белки, обеспечивают органификацию кальция и рост костной ткани. Они лежат в поверхностных слоях костной ткани.
Остеокластами – клетками, расположенными в толще костной ткани, которые секретируют кислую фосфатазу и лизосомальные ферменты. Благодаря этим ферментам гидроксиаппатиты переходят в легкорастворимые фосфаты, способствуя разрушению костной ткани.
Остеоциты – клетки, которые участвуют в окончательном формировании новой и резорбции старой костной ткани, расположены вокруг костных каналов.
На схеме 1 показана регуляция образования и резорбции костной ткани.
АКТИВАЦИЯ

ТОРМОЖЕНИЕ

АКТИВАЦИЯ

ТОРМОЖЕНИЕ

низкие дозы ПТГ;
витамин D;
IGF-I и II;
инсулин;
СТГ;
низкие дозы ГКС;
эстрогены;
андрогены;
TGF-(

высокие дозы ПТГ;
высокие дозы ГКС

ПТГ;
витамин D;
IL-1,3,6;
TNF-(;
тироксин;
трийодтиронин

кальцитонин;
эстрогены;
(-ИФ;
бисфосфонаты;
IL-4,10,13












Схема 1. Регуляция синтеза и распада костной ткани. ОБ – остеобласты, ОК - остеокласты. Зеленым цветом на схеме показаны факторы, которые способствуют повышению процессов синтеза костной ткани, красным – ее резорбции. ПТГ – паратиреоидный гормон, IGF – инсулиноподобный фактор роста, СТГ – соматотропный гормон, ГКС - глюкокортикостероиды, TGF – трансформирующий фактор роста, IL – интерлейкины, TNF – фактор некроза опухоли, (-ИФ – (-интерферон. ODF – osteoclast differentiation factor (остеокласт стимулирующий фактор, фактор дифференцировки остеокластов), OPG – osteoprotegerin (остеопротегерин, остеокласт-ингибирующий фактор).
После того, как в процессе внутриутробного развития и первых лет жизни сформируется костная ткань, она начинает непрерывно, в течение всей жизни человека, подвергаться ремоделированию (перестройке, направленной на оптимизацию структуры ткани). Процесс ремоделирования заключается в том, что в участках минимальных нагрузок костная ткань подвергается резорбции, а в тех участках, где нагрузки велики – синтезу и минерализации. Тонкая координация этих процессов обусловлена взаимодействием между остеобластами и остеокластами.
Остеобласты синтезируют интерлейкины-1 и –6, которые активируют клетки предшественницы остеокластов, кроме того, остеобласты выделяют особые факторы - остеокластстимулирующий и остеокласт-ингибирующий факторы. Остеокласт-стимулирующий фактор или фактор дифференциации остеокластов (ODF) действует на особые RANK-рецепторы на поверхности остеокластов и активирует особый белок – нуклеофактор (В, который повышает активность генома остеокластов и запускает процессы резорбции ткани. Остеокласт-ингибирующий фактор или белок остеопротегерин (OPG) является своеобразной «ловушкой» для ODF. Он связывает молекулы ODF в неактивные комплексы, не позволяя им действовать на RANK-рецепторы и стимулировать остеокласты. Таким образом, остеобласты, изменяя баланс ODF/OPG, регулируют активность остеокластов и скорость резорбции ими костной ткани.
Выделение кальция и фосфатов в организме осуществляется путем почечной экскреции, при этом обычно более 95% фильтрующегося в почках кальция и 85% фосфатов подвергаются реабсорбции.
Классификация лекарственных средств, влияющих на процессы обмена кальция и фосфатов.
Антирезорбтивные средства
Стимуляторы синтеза и минерализации

Препараты кальцитонина:
человеческие: сибакальцин;
ксеногенные: миакальцик, кальцитрин.
Бисфосфонаты:
I поколение: этидронат;
II поколение: памидронат;
III поколение: ибандронат.
Препараты фторидов: натрий фтористый.
Анаболические стероиды.
Эстрогены.

Средства, влияющие на процессы резорбции и минерализации.

Аналоги паратиреоидного гормона: паратиреоидин, терипаратид.
Препараты витамина D:
Аналоги витамина D2: эргокальциферол;
Аналоги витамина D3: холекальциферол, кальцитриол.
Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс: остеогенон.
Препараты кальция: кальция хлорид, кальция лактат, кальция цитрат.

Аналоги паратиреоидного гормона.
Паратиреоидин (Parathyreoidinum, Parathormon). Гормональный препарат, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Содержит паратгормон.
Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона. В процессе упакови в везикулы от него отщепляется вначале сигнальный пептид из 25 аминокислот, а затем, от получившегося прогормона отсоединяется гептапептид, освобождая паратгормон. Биологическая активность паратгормона обусловлена его N-концевым участком 1-34 аминокислот. Удаление даже первых 2 аминокислот с N-конца молекулы приводит к потере большей части активности гормона.
Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на поверхности клеток паращитовидных желез. При нормальном содержании кальция в плазме крови рецептор активируется ионами кальция и через Gi-белок понижает активность аденилатциклазы. Если концентрация ионов кальция в плазме понижается, то рецептор перестает активироваться и торможения аденилатциклазы не происходит. В итоге, в клетке повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ, который активирует зависимые от него протеинкиназы. Каталитические субъединицы протеинкиназ стимулируют секрецию уже предобразованного паратгормона из внутриклеточных депо, а рецепторная субъединица протеинкиназы совместно с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует экспрессию генов, отвечающих за синтез паратгормона.
Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы, влияющие на синтез и секрецию гормона: (2-адренорецепторы и глюкокортикоидные рецепторы усиливают секрецию этого гормона, рецепторы кальцитриола (активной формы витамина D) – тормозят синтез паратгормона.
МД: паратгормон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, которые через Gs-белки передают сигнал на аденилатциклазу, повышая ее активность. В итоге, в цитоплазме клетки увеличивается уровень цАМФ, который стимулирует зависимые от него протеинкиназы и активирует тем самым ряд ферментов цитоплазмы клетки и транскрипцию генов ее ядра. Клетками-мишенями для паратгормона являются клетки костной ткани и почек.
Костная ткань. Рецепторы к паратгормону располагаются на поверхности остеобластов. Активация этих рецепторов вызывает:
Снижение синтеза остеобластами коллагена I типа (основной коллаген кости);
Усиление синтеза ODF, который способствует превращению предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, увеличивает синтез остеокластами коллагеназы (расщепляет коллаген) и кислой фосфатазы (повышает растворимость гидроксиаппатитов);
Снижению активности ферментов ЦТК и накоплению лимонной кислоты, что приводит к ацидозу и дополнительному усилению растворимости гидроксиаппатита;
В низких дозах и при пульсирующем режиме введения усиливает действие инсулиноподобного фактора роста I на костную и хрящевую ткань, что оказывает на остеобласты противоположной действие – увеличивает синтез коллагена и минерализацию костной ткани.

Схема 2. Влияние паратгормона на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, ПТГ – паратгормон, ODF – фактор дифференцировки остеокластов (остеокластстимулирующий фактор). ПТГ опосредовано через остеобласты вызывает активацию остеокластов и распад костной ткани.
Почки:
Увеличивается синтез кальций-переносящего белка и реабсорбция ионов кальция и магния в канальцах нефрона (их выведение при этом падает);
Снижает реабсорбцию фосфатов, сульфатов, хлоридов и гидрокарбонатов, увеличивая их потери;
Активирует гидроксилазы почек – ферменты, которые необходимы для образования активной формы витамина D – кальцитриола.
ФЭ: Паратгормон увеличивает концентрацию ионов кальция и магния в плазме крови, снижает в ней уровень фосфатов (в меньшей степени хлоридов и гидрокарбонатов, вызывая ацидоз).
В высоких дозах паратгормон стимулирует процессы резорбции костной ткани, но в низких дозах и пульсирующем режиме введения способствует синтезу коллагена и минерализации костной ткани.
Применение: В настоящее время в медицинской практике паратиреоидин не применяется. Ранее он предлагался для лечения гипопаратиреоидизма (недостаточности гормональной функции паращитовидных желез), однако, он был достаточно аллергогенным и уже через несколько недель лечения к нему формировались антитела, оказывающие нейтрализующее действие и снижающие эффективность терапии.
ФВ: ампулы по 1 мл.

Схема 3. Изменение обмена кальция под влиянием гормонов и витамина D. Слева вверху представлен нормальный обмен кальция: процессы удаления кальция из крови (зеленые стрелки) уравновешивают процессы его выхода в кровь (красные стрелки). Действие паратгормона (справа вверху): процессы реабсорбции кальция в кровь из почек и вымывания из костей преобладают над процессами удаления. Действие кальцитонина (слева внизу): процессы удаления кальция через ЖКТ и почки, а также путем депонирования в костной ткани преобладают над процессами его выхода в кровь. Действие витамина D (справа внизу): процессы абсорбции кальция из ЖКТ и реабсорбции из мочи преобладают над процессами депонирования кальция в костной ткани.
Терипаратид (Teriparatid, Forteo). Синтетический пептид из 34 аминокислот, воспроизводящий N-концевой фрагмент паратгормона. По механизму действия и основным эффектам идентичен паратгормону, но имеет минимум иммуногенных свойств.
Применение: Предложен для введения в пульсирующем режиме малыми дозами (20-40 мкг/сут) при лечении остеопороза у женщин. При таком режиме введения он повышает активность остеобластов, снижает активность остеокластов, в итоге скорость потери костной ткани уменьшается, а ее синтез возрастает.
В настоящее время препарат прошел доклинические испытания, а также I и II фазы клинических испытаний, завершается III фаза. В данное время терипаратид следует признать самым эффективным средством для лечения остеопороза: он снижает на 70% риск переломов трубчатых костей и на 77-86% риск множественных переломов. Эффективность всех других известных средств не превышает 50%.
НЭ: В одном из исследований было показано, что терипаратид оказывал канцерогенный эффект у крыс, вызывая опухоли костей. Однако, нет прямых указаний, что бластоматозный рост связан с лечением данным препаратом, кроме того, для проведения исследования были использованы дозы в 100 раз превышающие рекомендуемые.
Препараты витамина D
Витамин D (Vitamin D). В настоящее время известно 7 естественных веществ, обладающих витамин-D активностью (т.н. секостероиды). Основными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Субстанция, исторически описанная в виде витамина D1, как оказалось, представляет собой смесь витаминов D2 и D3.

Схема 4. Метаболизм витамина D в организме. В левой верхней панели представлен синтез витамина D3 в коже человека, в правой верхней панели – образование витамина D2 в организме растений. Красным цветом показаны гидроксильные группы, которые вводятся в молекулу витамина при его активации.
Витамин D2 содержится в продуктах растительного происхождения, грибах, яичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. Витамин D3 поступает в организм человека с продуктами животного происхождения (печень, рыбий жир, желток яиц), а также способен синтезироваться в коже человека под влиянием ультрафиолетового света ((=290-315 нм) из продукта дегидрирования холестерина – 7-дегидрохолестерина (см. схему 4). Всего на 1 см2 кожи за сутки образуется 1-2 МЕ витамина D3. Сами по себе витамины группы D неактивны, их активация происходит в организме.
ФК: Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Биоусвоение витамина D составляет 60-90%, но при недостатке желчи может снижаться практически до нуля. В плазме крови витамин циркулирует в связи с (-гликопротеином, который защищает его от инактивации и выведения почками с мочой.
Поступая в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводится в основную транспортную форму витамина – 25-гидроксивитамин D (кальцидиол). В последующем кальцидиол поступает в почки, где из него под влиянием 1(-гидроксилазы образуется активная форма 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол). Фармакологическая активность кальцитриола в 100-1000 раз выше, чем активность кальцидиола. Часть кальцидиола в почках ферментом 24-гидроксилазой переводится в 24,25-дигидроксивитамин D (кальцифедиол). Ранее эту форму витамина D считали фармакологически инертной, но в последнее время было установлено, что эта форма витамина способна вызывать некоторые из эффектов, присущие кальцитриолу.
Активность фермента 1(-гидроксилазы находится под контролем ряда факторов, отдельные из которых приведены в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, влияющие на активность 1(-гидроксилазы почек.
Факторы, снижающие активность
Факторы, повышающие активность

Пожилой возраст;
Низкие дозы паратгормона;
Высокий уровень кальция и фосфатов плазмы крови.
Молодой возраст;
Высокие дозы паратгормона;
Низкий уровень кальция и фосфатов плазмы крови;
Эстрогены;
Пролактин;
Гормон роста (СТГ).

МД: В тканях-мишенях витамин D (кальцитриол) связывается с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы). Комплекс гормон-рецептор является неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекулярного комплекса («витамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинат»).
Активированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторным участком ДНК (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, которая повторена 3 раза) и активирует ряд генов.
Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных тканях. Основными являются следующие ткани:
Клетки слизистой оболочки кишечника. В этих клетках расположены рецепторы, которые активируются только кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Витамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, которая необходима для захвата ионов кальция из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-связывающего белка), который обеспечивает перенос кальция в кровь.
Клетки эпителия канальцев нефрона. Несут рецепторы, которые активируются кальцидиолом (25-(ОН)D) и кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Под влиянием витамина D увеличивается синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальция обратно в кровь. Кроме того, активация этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натрия, фосфатов, аминокислот, цитрата.

Схема 5. Влияние витамина D на процессы синтеза и распада костной ткани. ОБ - остеобласты, ОК – остеокласты, vit D – витамин D, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), TGF-( - трансформирующий фактор роста (, IGF-I – инсулиноподобный фактор роста I. Витамин D активирует остеобласты по механизму аутоактивации или положительной обратной связи и опосредовано, через остеобласты тормозит активность остеокластов.
Клетки костной ткани (остеобласты) и хряща (хондробласты). Несут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ОН)2D) и кальцифедиолу (24,25-(ОН)2D). Витамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. Повышается синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который является матрицей для минерализации кости). Витамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста ( (TGF-() и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной связи повышают активность остеобластов.
Клетки паращитовидных желез. Витамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.
Скелетные мышцы. Витамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. Повышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.
Макрофаги и T-лимфоциты. Витамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношения Тh/Ts.
ФЭ: Для витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваются через 1-2 недели регулярного применения витамина:
Повышает уровень кальция и фосфатов в плазме крови.
Ускоряет процессы формирования костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавляет процессы резорбции костей.
Снижает уровень паратгормона.
Увеличивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Это действие проявляется только при регулярном применении витамина на протяжении более чем 2 месяцев.
Эргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D2). Показания к применению и режимы дозирования:
Профилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). Проводят у детей до года применяя витамин в дозе 400-500 МЕ/сут. При склонности ребенка к запору следует использовать масляные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.
Лечение алиментарного рахита. Применяют витамин D в дозе 5.000-10.000 МЕ/сут. Курсовая доза составляет при рахите I степени 500.000-600.000 МЕ; при рахите II степени – 600.000-800.000 МЕ; при рахите III степни – 800.000-1.000.000 МЕ. Курс лечения 30-60 дней.
Лечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). Обычно достаточно применения витамина D в дозе 25.000-100.000 МЕ 3 раза в неделю на фоне примемения кальциевых добавок к пище.
Ускорение консолидации костей при переломах. Применяют по 500-1000 МЕ/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.
НЭ: Основным нежелательным эффектом витамина D является его передозировка (гипервитаминоз). Гипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в плазме крови, усиленной абсорбции кальция в ЖКТ, резорбции костей и кальцификации мягких тканей, сосудов и клапанов сердца. Происходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генерация свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. Различают 3 степени гипервитаминоза:
Легкую – анорексия, потливость, нарушение сна, жажда, полиурия, замедление набора веса (у детей);
Среднетяжелую – появление рвоты, снижение массы тела, тахикардия, в крови повышен уровень кальция, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магния.
Тяжелую – упорная рвота, обезвоживание, адинамия, гипотония мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на ЭКГ – расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.
Меры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускоряют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков для витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введения фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальция); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальция почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов – ин-фос, гипер-фос-К (следует выполнять крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальция и возможно развитие гипокальциемии). К введению фосфатов прибегают только в случаях тяжелой интоксикации, инфузию проводят медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровня кальция и фосфатов.
ФВ: драже по 500 МЕ, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капля = 4.000 МЕ), раствор масляный 0,0625% (1 капля = 625 МЕ), 0,125% (1 капля = 1250 МЕ) и 0,5% (1 капля = 5.000 МЕ) во флаконах по 10 мл.
Холекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D3). Применяют по тем же показаниям и в таких же дозах, что и эргокальциферол. Отличается от витамина D2 более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируется (поскольку его связь с витамин D-переносящим белком более прочная и он медленно подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой).
ФВ: раствор масляный 20.000 МЕ/мл флаконы по 10 мл (1 капля = 500 МЕ); раствор масляный 200.000 МЕ в ампулах по 1 мл.
Кальцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). Является активной формой витамина D3, не нуждается в активации 1(-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваются уже через 1-2 дня регулярного применения.
Применение и дозирование:
Климактерический остеопороз. Остеопороз – патологическая потеря костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. У пожилых людей активность 1(-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. Прием кальцитриола позволяет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. Применяют по 0,25 мкг 2 раза в день.
Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У лиц с ХПН нарушается снитез 1(-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуются. Кроме того, у них нарушен процесс выведения фосфатов из организма. Все это приводит к снижению концентрации ионов кальция и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. Под влиянием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомаляция) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут. Если через 2-4 недели не наступает улучшения, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. Оптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.
Витамин D-резистентный рахит. Наследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбция фосфатов в почках. Организм теряет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижается (гипофосфатемия). На этом фоне нормальная минерализация костей невозможна. Возникает рахит или остеомаляция, которые не поддаются лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активация). Кальцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут применяют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).
Витамин D-зависимый рахит I типа. Обусловлен наследственной недостаточностью фермента 1(-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуются активные формы витамина D. Применяют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.
Витамин D-зависимый рахит II типа. Связан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. Для лечения применяют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальция.
ФВ: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.
Таблица 2. Сравнительная характеристика действия препаратов витамина D.
Лекарственное средство
Активность
Начало действия, сут
Длительность действия, сут

Эргокальциферол
1
10-14
30-60

Холекальциферол
1
10-14
30-60

Дигидротахистерол
5-10
4-7
21

Кальцифедиол
10-15
7-10
30-60

Кальцитриол
1000
1-2
2-3

Препараты кальцитонина
Сибакальцин (Cibacalcin). Синтетический кальцитонин человека. Гормон представляет собой полипептид из 32 аминокислот. Он секретируется парафолликулярными клетками клетками щитовидной железы. В молекуле между остатками 1-7 имеется дисульфидная связь, которая играет важную роль в реализации активности гормона.
МД: Сибакальцин связывается с рецепторами на поверхности клеток-мишеней и активирует их. Это приводит к ряду эффектов:
В кишечнике: кальцитонин снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в желудке, увеличивает секрецию в кишечник ионов натрия, калия, хлоридов и воды, уменьшает всасывание кальция.
В почках: кальцитонин снижает реабсорбцию и увеличивает выведение ионов кальция, натрия, калия, магния и фосфатов.
В костной ткани: угнетает деятельность остеокластов и снижает резорбцию костной ткани. Однако, кальцитонин не влияет на активность остеобластов, поэтому не увеличивает остеогенез (не способствует синтезу органического матрикса и его минерализации).
ФЭ:
Сибакальцин снижает уровень кальция в плазме крови, т.к. снижает его резорбцию из костей, увеличивает его выведение почками.
Замедляет скорость потери костной ткани при остеопорозе.
Анальгетический эффект.
Снижение желудочной секреции и секреции поджелудочной железы, анорексия (потеря аппетита). Полагают, что влияние кальцитонина на ЖКТ и восприятие боли связано с его действием на дофаминергические и серотонинергические системы, а также способностью кальцитонина активировать (-опиоидные рецепторы.
Показания к применению и режимы дозирования.
Болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия) – локальное заболевание костей, характеризуется неконтролируемой их резорбцией и последующим аномальным костеобразованием. Пациенты низкорослые с искривленными деформированными костями. Применяют сибакальцин подкожно или внутримышечно по 250-500 мкг/сут.
Гиперкальциемия (увеличение уровня кальция плазмы) различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 250-500 мкг/сут подкожно на ночь.
Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 250-500 мкг/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.
Фантомные боли после ампутации конечности. 250-500 мкг/сут подкожно.
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 1500 мкг/сут на протяжении 1-6 суток.
НЭ: возможны аллергические реакции, гиперемия лица, диспепсические расстройства (поташнивание, дискомфорт в животе, запор и др.), полиурия, озноб.
ФВ: порошок 500 мкг в амп.
Кальцитрин (Calcitrin). Представляет собой кальцитонин свиньи. По механизму действия и фармакологическим эффектам идентичен кальцитонину человека. Применение:
Болезнь Педжета Подкожно или внутримышечно по 45-90 ЕД/сут.
Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 45-90 ЕД/сут подкожно на ночь.
Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 45-90 ЕД/сут подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.
Фантомные боли после ампутации конечности. 45-90 ЕД/сут подкожно.
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 270 ЕД/сут на протяжении 1-6 суток.
НЭ: При длительном применении (более 2 лет) кальцитрин у 30-60% пациентов вызывает формирование антител к гормону и у 15-20% пациентов возможно развитие толерантности, которая связана как с образование антител, так и со снижением числа рецепторов к кальцитонину. Перевод пациентов с толерантностью на сибакальцин позволяет восстановить чувствительность к гормону.
ФВ: порошок 15 ЕД во флаконах.
Миакальцик (Miacalcic). Является синтетическим кальцитонином лосося. По активности с 20-40 раз превосходит кальцитонин человека. Метаболизируется медленнее, чем гормон человека и оказывает более длительное действие. Биологическую активность миакальцика выражают в международных единицах. 1МЕ эквивалентна 0,2 мкг сухого вещества.
По механизму действия и фармакологическим эффектам аналогичен гормону человека. Применяется по тем же показаниям, что и сибакальцин. Интраназальное введение миакальцика требует в 2 раза более высоких доз, чем подкожное, но при этом анальгетический эффект выражен в 10-20 раз сильнее.
Болезнь Педжета. Подкожно или внутримышечно по 50-100 МЕ/сут.
Гиперкальциемия различного происхождения, в т.ч. при метастазах злокачественных опухолей в кости. 50-100 МЕ/сут подкожно или интраназально по 100-200 МЕ/сут на ночь.
Остеопороз различного генеза (стероидный, климактерический, сенильный и др.) 50-100 МЕ/сут подкожно или внутримышечно, 100-200 МЕ/сут интраназально ежедневно в течение 2 недель, затем через день. Курсы по 2 месяца выполняют 3 раза в год.
Фантомные боли после ампутации конечности. 100-200 МЕ/сут интраназально.
Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, острый и хронический панкреатит. Применяют в виде длительной внутривенной инфузии в дозе 300 МЕ/сут на протяжении 1-6 суток.
Неотложная помощь при гиперкальциемическом кризе. Вводят внутривенно 5-10 МЕ/кг/сут в виде 6 часовой инфузии или болюсных введений 2-4 раза в сутки.
ФВ: раствор 50 и 100 МЕ в амипулах по 1 мл; аэрозоль интраназальный 14 доз (1 доза = 50, 100 или 200 МЕ).
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты являются химическими аналогами неорганического пирофосфата (эндогенного регулятора костного обмена). Сам пирофосфат в медицинской практике не применяется, т.к. практически мгновенно расщепляется пирофосфатазами крови и тканей. В молекулах бисфосфонатов связь Р-О-Р замещена на связь Р-С-Р, благодаря чему молекулы бисфосфонатов приобрели высокую устойчивость к действию пирофосфатаз.
Этидронат (Etidronic acid, Xydifonum). МД: после введения в организм бисфосфонаты быстро проникают в костную ткань и депонируются в ней в виде комплексов с гидроксиаппатитами. Активация бисфосфонатов происходит во время попыток резорбции кости, когда они переходят в свободную форму:
Бисфосфонаты нарушают процесс перехода гидроксиаппатита в растворимые фосфаты (т.е. процесс деминерализации кости), а в более высоких дозах способны нарушить и процесс минерализации (связывания растворимого кальция костным матриксом).
Бисфосфонаты проникают в остеобласты и увеличивают синтез в них остеопротегерина (остеокласт-ингибирующего фактора) и снижают синтез IL-1 и –6 (которые нобходимы для стимуляции остеокластов). В итоге, снижается активность остеокластов и их способность к резорбции костной ткани.
Бисфосфонаты проникают в остеокласты и нарушают активность тирозинкиназ (ферментов, необходимых для внутриклеточной передачи сигналов от рецепторов на поверхности клетки). В итоге, запускаются процессы апоптоза остеокластов и снижается образование новых остеокластов из предшественников.
Блокируют 1(-гидроксилазу почек и замедляют скорость образования кальцитриола (активной формы витамина D). Это способствует нарушению всасывания кальция в кишечнике и увеличению его выделения с мочой.
Снижают синтез щелочной фосфатазы в эпителии кишечника, которая необходима для процесса захвата свободного кальция из просвета кишки и его транспорта в кровь.

Схема 6. Влияние бисфосфонатов на процессы синтеза и распада костной ткани. БФ – бисфосфонаты, ОБ – остеобласт, ОК – остеокласт, КОЕ-О – колониеобразующие клетки остеона, OPG – остеопротегерин (остеокластингибирующий фактор), IL-1 – интерлейкин 1, IL-6 – интерлейкин 6. Синими блоками показаны процессы, которые нарушают бисфосфонаты. В результате действия бисфосфонатов увеличивается апоптоз остеокластов, снижается их образование и активация под влиянием интерлейкинов; в то же время стимулируется образование остеобластов и синтез ими основных компонентов костной ткани.
ФЭ:
Снижают уровень ионов кальция и фосфатов в сыворотке крови.
Замедляют процесс резорбции костной ткани. Полагают, что величина данного эффекта определяется характером заместителя в молекуле бисфосфоната.
В высоких дозах замедляют процесс минерализации и органификации костной ткани. Этот эффект в целом является негативным. Считают, что он обусловлен связью Р-С-Р, которая лежит в основе бисфосфонатов. В молекуле этидроната замедление резорбции костной ткани наступает в дозах, которые лишь незначительно меньше, чем дозы нарушающие минерализацию. В связи с этим подобрать такую дозу, которая бы замедляла разрушение костной ткани, но не препятствовала ее образованию чрезвычайно сложно.
ФК: При пероральном приеме всасывается только 3,5% этидроната. По существу всасывание блокируется, если его применяют вместе с кальцием или содержащей его пищей, поэтому бисфосфонаты следует принимать натощак (за 1 час до или через 2 часа после приема пищи) запивая их простой водой. Уже через 12-24 часа от 20 до 50% всосавшегося лекарства депонируется в костной ткани, где оно обнаруживается даже спустя 1 год после прекращения лечения. Этидронат метаболизируется в незначительной степени, но его основной метаболит способен замещать пирофосфатный остаток в молекуле АТФ, при этом образуется аномальная АТФ, с которой связывают нефротоксическое действие этидроната.
Показания к применению и режим дозирования: Основными показаниями к применению этидроната являются болезнь Педжета и остеопороз различного генеза (стероидный, менопаузальный, иммобилизационный и др.). Оптимальная доза 400 мг/сут в 1 прием.
НЭ:
Раздражающее действие на слизистые оболочки ЖКТ: боли при глотании, изжога, язвы пищевода и желудка. Для профилактики возникновения язвенного поражения пищевода после применения бисфосфонатов не рекомендуют ложиться в течение 30 мин.
Аллергические реакции.
Нефротоксическое действие (полагают, что оно связано с продуктами метаболизма этидроната).
При приеме в высоких дозах возможна остеомаляция, обусловленная деминерализующим действием этидроната. Для снижения риска остеомаляции при длительном приеме этидроната рекомендуют перейти на его циклическое применение с перерывами между циклами в 2-3 месяца.
Гипокальциемия и гипофосфатемия – проявляются возникновением мышечных болей, парестезий, резкой мышечной слабости, нарушениями стула (запор, диарея).
ФВ: раствор для приема внутрь 1,0 г/5 мл (20%) флаконы по 50 мл; таблетки по 200 и 400 мг.
Памидронат (Pamidronic acid, Aredia). Механизм действия аналогичен другим бисфосфонатам. По антирезорбтивной активности в 100 раз превосходит этидронат при сохранении прежнего по величине деминерализующего действия (т.е. антирезорбтивные доза в 100 раз меньше тех, которые могут вызвать остеомаляцию). Полагают, что такое резкое увеличение антирезорбтивной активности памидроната связано с введением в молекулу аминоалифатического заместителя, что привело к усилению действия памидроната на остеокласты и их предшественники.
Благодаря изменению соотношения эффектов можно подобрать дозы памидроната, которые будут эффективно предупреждать потерю костной ткани и крайне редко вызывать остеомаляцию.
Применение и режимы дозирования:
Гиперкальциемия при отравлении витамином D, метастазировании злокачественных опухолей в кости и др. формы гиперкальциемии. При уровне кальция плазмы менее 3 ммоль/л применяют 15-30 мг в 1-4 приема в виде медленной внутривенной инфузии в течение не менее чем 2 часов. При уровне кальция плазмы 3-3,5 ммоль/л доза памидроната составляет 30-60 мг, а при уровне кальция 3,5-4 ммоль/л – 90 мг тем же способом.
Болезнь Педжета. В течение 3 дней проводят внутривенное капельное введение памидроната в течение 4 часов в дозе 30 мг/сут. Курс повторяют ежегодно.
Остеопороз различного генеза. Применяют в дозе 150 мг/сут внутрь в течение не менее чем 2 лет.
НЭ: В целом аналогичны эффектам этидроната. Считают, что памидронат реже чем все другие бисфосфонаты вызывает повреждение слизистой оболочки ЖКТ, практически не оказывает нефротоксического действия. Памидронат реже, чем средства I поколения (этидронат) вызывает остеомаляцию.
ФВ: порошок 15 и 30 мг во флаконах.
Ибандронат (Ibandronic acid, Bondronat). По антирезорбтивной активности в 10.000 раз превосходит этидронат, поэтому в обычных дозах практически не оказывает деминералирующего действия и не вызывает остеомаляцию (превосходит средства I и II поколений). Имеет крайне медленную элиминацию и длительное действие, превосходя все прочие бисфосфонаты более ранних поколений.
Применяют главным образом для лечения гиперкальциемии у пациентов с метастазами злокачественных опухолей в кости, при гиперпаратиреозе, передозировке витамина D. Вводят 1 раз в 18-19 дней при уровне кальция менее 3 ммоль/л в дозе 2мг, при уровне кальция более 3 ммоль/л в дозе 4 мг в виде медленной внутривенной инфузии в течение 2 часов.
НЭ: Возникают крайне редко, по частоте возникновения нежелательных эффектов не отличается достоверно от плацебо. Чаще всего нежелательное действие ограничивается дискомфортом в желудке и возникновением гриппоподобного синдрома.
ФВ: раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Таблица 3. Сравнительная активность бисфосфонатов
Лекарственное средство
Антирезорбтивная активность

I поколение
Этидронат
Клодронат
Тилудронат

1
10
10

II поколение
Памидронат
Алендронат

100
500-1.000

III поколение
Ризедронат
Ибандронат
CGP 42 446

1.000-5.000
10.000
>10.000

Препараты фторидов
Натрий фтористый (Sodium fluoride, Ossin). МД:
Фторид ион замещает гидроксильную группу в молекуле гидроксиаппатита, образуя монофтористый аппатит [Са10(РО4)6(ОН)F(Н2О]. Кристаллы монофтористого аппатита более крупные и устойчивые к резорбции, чем гидроксиаппатиты.
Фторид проникает внутрь остеобластов и стимулирует их митогенную активность (стимулируя тем самым синтез костной ткани).
Фториды проникают в толщу эмали зубов и фиксируются на анионных центрах, обмениваясь с гидроксильными или цитратными группировками эмали. В итоге прочность эмали резко возрастает.
Фториды тормозят процессы анаэробного гликолиза в клетках микроорганизмов, населяющих полость рта (в т.ч. Streptococcus mutans – одного из факторов риска развития кариеса). Снижается выработка микроорагнизмами органических кислот, в итоге, рН ротовой полости смещается в более щелочную сторону и это растворимость минеральной составляющей эмали резко падает.
ФЭ: Фториды повышают прочность костной ткани и стимулируют синтез губчатого вещества кости. К сожалению, они практически не влияют на процессы синтеза компактного вещества, поэтому при их применении прочность губчатых костей (позвонки, ребра, кости таза) возрастает, тогда как трубчатые кости конечностей, которые содержат преимущественно компактное вещество, по-прежнему остаются хрупкими и их хрупкость во время лечения может даже возрасти.
Фториды стимулируют созревание и прочность эмали зубов.
ФК: Фториды хорошо всасываются из ЖКТ (абсорбция составляет 97-98%), однако, следует помнить, что одновременный прием солей кальция и магния может снизить их абсорбцию в 2,0-2,5 раза, поэтому рекомендуется не менее чем часовой интервал между их применением. После абсорбции 50% фторида депонируется в костной ткани и эмали зубов. Не участвующий в минерализации фторид удаляется почками.
Показания и режим дозирования:
Лечение и профилактика остеопороза. Применяют внутрь по 15-20 мг 3-4 раза в день в виде курсов по 3 месяца с последующим 2-3 месячным перерывом. Лечение продолжают до 4 лет. К сожалению, нет единого мнения по поводу целесообразности применения фторидов, поскольку они защищают только губчатые кости и не снижают риск переломов плечевой, лучевой и бедренной костей и пациентов с остеопорозом.
Профилактика кариеса в эндемичных районах (районы с содержанием фтора в воде менее 0,6 мкг/мл). Назначают внутрь по 1,1 мг детям и 2,2 мг взрослым в виде длительных курсов.
НЭ: Возникают примерно у 9% пациентов, которые принимают фториды:
Диспепсические растройства: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, понос.
Артралгии и артриты (обычно проходят при 3-4 недельном перерыве в лечении).
Переломы кортикальных костей (шейки бедра, лучевой и плечевой костей и др.). Для уменьшения риска переломов рекомендуется одновременно принимать препараты кальция и витамин D.
Флуороз (хроническая передозировка фторидов) – проявляется остеомаляцией (локальным размягчением костей), экзостозами (появлением костных выростов), кальцификацией связок, артралгиями, нейротоксическими проявлениями, возникновением темных пятен на эмали зубов, гипокальциемией и гипогликемией.
ФВ: таблетки по 1,1 и 2,2 мг; драже по 40 мг
Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс
Остеогенон (Osteogenon). Представляет комплекс, содержащий около 444 мг гидроксиаппатита с физиологическим соотношением ионов кальция и фосфата (2:1), что обеспечивает максимально эффективную абсорбцию ионов кальция из ЖКТ. Кроме того, в состав остеогенона входит основной компонент органического матрикса кости – оссеин. Оссеин представлен коллагеном I типа и неколлагеновыми белками, среди которых трансформирующий фактор роста (, IGF-I и II, остеокальцин.
МД: Оказывает регулирующее действие на обмен костной ткани:
Коллаген I типа включается в органическую матрицу кости, а кальций обеспечивает ее минерализацию.
Остеокальцин связывает циркулирующий в крови кальций и облегчает его включение в состав гидроксиаппатита.
IGF-I и II оказывают стимулирующее влияние на остеобласты и продукцию ими коллагена.
Трансформирующий фактор роста ( оказывает тормозящее действие на функцию остеокластов.
ФЭ: Остеогенон стимулирует образование и минерализацию костной ткани, тормозит резорбцию костей. При применении остеогенона увеличивается уровень ионов кальция и фосфатов в крови.
Показания к применению и режимы дозирования: Остеогенон применяют для лечения и профилактики остеопороза различного генеза (постменопаузального, стероидного, гепаринового, остеопороза беременных и др.). Назначают по 2-4 таблетки 2 раза в день. Длительность курса составляет от 2 месяцев до 2 лет.
НЭ: Нежелательные эффекты не отмечены, описаны единичные случаи диареи.
ФВ: таблетки по 800 мг.
Препараты кальция
О физиологической роли ионов кальция и их поступлении в организм человека уже было рассказано выше. В медицинской практике для коррекции нарушений уровня кальция используют ряд его органических и неорганических солей. В таблице 4 показано содержание элементарного кальция в некоторых из них.
Таблица 4. Содержание кальция в некоторых его солях.
соль кальция
содержание элементарного кальция
количество таблеток, содержащее 1,5 г Са2+


в мг на 1 грамм соли
в 1 таблетке, мг


Карбонат
Хлорид
Фосфат двуосновной
Цитрат
400
270
230-290
200
1680



1




Глицерофосфат
Лактат
Глюконат
191
130
90
95,5
65
45
16
23
34

Показания к применению:
Гипокальциемия (снижение уровня кальция в крови) любого генеза. При тяжелой гипокальциемии следует использовать внутривенное введение хлорида или глюконата кальция в дозе до 1,0 г/сут. В случаях умеренной гипокальциемии можно ограничиться пероральным введением кальция в дозе 1,0-1,5 г/сут.
Лечение остеопороза. Используют пероральное введение солей кальция в дозе 1,0-1,5 г/сут (на фоне богатой кальцием диеты!).
Лечение отравлений солями магния, щавелевой и плавиковой кислотами. Используют внутривенное инфузионное введение 1,0-1,5 г солей кальция непрерывно в течение 6-8 часов, при необходимости инфузию повторяют.
НЭ:
При быстром внутривенном введении возможен флебит, приливы крови и ощущение жара в верхней половине туловища.
При подкожном введении хлорида кальция возможен некроз подкожной клетчатки. Помощь заключается в частичном удалении хлорида кальция из места инъекции, не смещая иглы шприца. В последующем место инъекции следует обколоть раствором сульфата магния и новокаином, местно положить сухое тепло.
При приеме внутрь (особенно карбоната кальция) возможно развитие запора, боли в животе, вследствие раздражения желудка.
Гиперкальциемия.
ФВ: кальция карбонат – таблетки шипучие по 4,2 г;
кальция хлорид – раствор 10% в ампулах по 10 мл;
кальция глицерофосфат – таблетки по 0,5 г;
кальция глюконат – таблетки по 0,5 г;
кальция лактат – таблетки по 0,5 г.

ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА.
Можно сказать, что было бы весьма желательно найти замену подкожному введению инсулина, однако до сих пор никакой альтернативы этому нет.
R. Priesel, R. Wagner, 1932
Поджелудочная железа сочетает функции как эндокринной, так и экзокринной железы. Экзокринная функция заключается в выработке пищеварительного сока, который выделяется в двенадцатиперстную кишку и содержит сумму ферментов, необходимых для переваривания белков (трипсин, химотрипсин, коллагеназа, элластаза и др.), жиров (фосфолипаза, триглицеридлипаза, холестеролэстераза), углеводов ((-амилаза, сахараза, мальтаза, галактаза) и нуклеиновых кислот (эндонуклеазы, ДНК-азы, РНК-азы).
Эндокринную функцию поджелудочной железы выполняют особые скопления эндокринных клеток – островки Лангерганса. В ткани железы располагается около 1 млн. островков. Островки содержат клетки 4 типов, которые вырабатывают по крайней мере 5 видов гормонов (см. таблицу 1).
Таблица 1. Гормоны, продуцируемые поджелудочной железой и их функция.
Тип клеток
Гормон
Функция

(-клетки
Глюкагон
Усиление гликогенолиза и липолиза.

(-клетки
Инсулин

Амилин
Усиление гликолиза, синтеза гликогена, белка, липидов; торможение гликогенолиза и липолиза.
Торможение захвата глюкозы (-клетками, секреции инсулина, конверсия проинсулина в инсулин

(-клетки
Соматостатин
Торможение секреции инсулина, глюкагона, СТГ, гастрина, соляной кислоты

РР-клетки
Панкреатический пептид
Торможение секреции инсулина, пепсина, соляной кислоты.

Недостаточность эндокринной функции поджелудочной железы. Наиболее важной патологией с клинической точки зрения является сахарный диабет.
Сахарный диабет – эндокринное заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, которая приводит к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов (ангиопатии) и нервов (нейропатии). Под абсолютной инсулиновой недостаточностью понимают снижение секреции инсулина (-клетками поджелудочной железы, тогда как под относительной – понижение чувствительности к инсулину периферических тканей на фоне нормальной или даже повышеннной секреции инсулина.
Согласно современной клинической классификации различают 2 основных типа заболевания:
Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД или диабет I типа);
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД или диабет II типа).
Особенности каждого из этих типов диабета представлены в таблице 2.
Таблица 2. Сравнительная характеристика типов сахарного диабета.
Критерий
ИЗСД
ИНСД

Дебют заболевания
моложе 30 лет
старше 30 лет

Семейный характер заболевания
редко
часто

Связь с генами HLA
четкая
возможна?

Другие аутоиммунные заболевания
иногда возможны
отсутствуют

Вес пациента
нормальный или понижен
избыточный

Недостаточность инсулина
абсолютная
относительная

Кетоацидоз
часто
редко

Потребность лечения инсулином
обязательна у всех
у отдельных лиц

Распространенность в популяции
0,5%
5%

Классификация противодиабетических средств:
Средства заместительной терапии:
Препараты инсулина.
Модифицированные инсулины: лизпроинсулин, инсулин аспарт, гларгининсулин.
Средства, стимулирующие секрецию инсулина из (-клеток поджелудочной железы (секретагоги):
Производные сульфонилмочевины:
I поколения: карбутамид, толбутамид;
II поколения: глибенкламид, гликвидон, глипизид;
III поколения: глимепирид.
Производные бензойной кислоты: репаглинид, натеглинид
Средства, повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину (периферические сенситайзеры):
Производные бигуанида: метформин.
Производные тиазолидиндиона: пиоглитазон, розиглитазон.
Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике:
Ингибиторы (-глюкозидаз: акарбоза, воглибоза;
Производные смол: гуарем.
Инсулин (Insuline). Инсулин человека – небольшой белок с Mr=5.808 Да, состоящий из 51 аминокислоты. Инсулин образуется в (-клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, который содержит 110 аминокислот. После выхода из эндоплазматической сети от молекулы отщепляется N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. В комплексе Гольджи путем протеолиза из середины молекулы проинсулина удаляются 4 основные аминокислоты и С-пептид из 31 аминокислоты. В итоге, образуется 2 цепи инсулина – А-цепь из 21 аминокислоты (содержит дисульфидную связь) и В-цепь из 30 аминокислот. Между собой А и В цепи соединяются 2 дисульфидными связями. В дальнейшем в секреторных гранулах (-клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из 2 атомов цинка и 6 молекул инсулина. В целом поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина, что примерно соответствует 200 ЕД инсулина.

Схема 1. Образование инсулина. В процессе протеолиза от проинсулина отщепляется видоспецифичный С-пептид и 4 оснувные аминокислоты (показаны красным).
Секреция инсулина. (-клетки поджелудочной железы содержат в своей мембране большое количество К+-каналов, которые находятся в открытом состоянии и обеспечивают постоянный выход ионов калия из клетки и гиперполяризацию ее мембраны.
Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза (см. рис. 2). При повышении концентрации глюкозы более 5 ммоль/л она при помощи переносчика GLUT-2 поступает внутрь (-клеток и подвергается фосфорилированию ферментом глюкокиназой. Глюкокиназа – особый фермент, который содержится только в клетках печени и поджелудочной железы, он имеет относительно низкое сродство к глюкозе (Km(10-20 мМ), поэтому фосфорилирует глюкозу только в том случае, если ее концентрация достаточно высока. В остальных клетках нашего организма фосфорилирование глюкозы осуществляется гексокиназой – ферментом, который имеет высокое сродство к глюкозе (Km(1-2 мМ) и активируется даже небольшим количеством глюкозы.

Схема 2. Регуляция секреции инсулина. Г – глюкоза, GLUT-2 – глюкозный транспортер, Г-киназа – глюкокиназа, обеспечивающая фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), который включается в ЦТК с образованием в итоге АТФ. Молекулы АТФ блокируют калиевые канала мембраны (-клеток и гиперполяризующий ток калия прекращается, а мембранный потенциал понижается. Уменьшение мембранного потенциала способствует открытию кальциевых каналов, поступлению ионов кальция в клетку и секреции инсулина (Ins).
После фосфорилирования глюкозы в (-клетках она включается в ЦТК и обеспечивает синтез молекул АТФ, которые соединяются со специальными рецепторами внутренней поверхности калиевого канала и закрывают его. В итоге, ток ионов калия из клетки прекращается и развивается небольшая деполяризация мембраны, которая приводит к открытию Са2+-каналов. Ионы кальция поступают в клетку и выполняют роль стимулятора секреции приводя к выбросу инсулина в кровь.
После того, как под влиянием инсулина уровень глюкозы понизится, активность переносчика GLUT-2 падает и транспорт глюкозы в (-клетки прекращается, уровень глюкозы в цитоплазме клетки также понижается. Глюкокиназа не может провести фосфорилирование глюкозы и синтез АТФ в (-клетках ослабевает, калиевые каналы освобождаются от молекул АТФ и вновь открываются, что приводит к возобновлению тока ионов калия из клетки и гиперполяризации ее мембраны. Секреция инсулина падает.

Схема 3. Постпрандиальная секреция инсулина у человека. У здорового человека в секреции инсулина имеется ранняя фаза и поздняя фаза. У лиц, которые страдают ИНСД сохраняется только поздняя фаза, а у пациентов с ИЗСД выпадают обе фазы.
(-клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое количество инсулина (даже при низком уровне глюкозы в крови) – это так называемая «базальная секреция», которая составляет 1 ЕД/час. После приема пищи секреция инсулина нарастает одновременно с уровнем гликемии (уровнем глюкозы в крови) и составляет 4-6 ЕД/ч – это так называемая постпрандиальная секреция инсулина. В постпрандиальной секреции различают 2 фазы – раннюю и позднюю (см. рис. 3). У пациентов с ИЗСД отсутствуют обе фазы секреции инсулина, тогда как у больных ИНСД вторая фаза сохраняется, но становится более сглаженной.
Метаболизм и деградация инсулина. Период полуэлиминации инсулина после его выделения в кровь составляет всего 5-6 минут. Основными органами, где происходит разрушение инсулина являются печень, почки и скелетные мышцы. Деградация инсулина происходит под влиянием инсулиназы (расщепляет дисульфидные связи) и дигидропептидазы II типа (ангиотензинпревращающий фермент, который расщепляет В-цепь инсулина).
Поскольку кровь от поджелудочной железы по системе воротной вены поступает в печень, то 50-60% инсулина так и не достигают органов-мишеней и подвергаются разрушению при первом прохождении через гепатоциты, оставшиеся 35-40% инсулина элиминируются почками. У пациентов с диабетом, которые получают подкожные инъекции инсулина его элиминация носит нефизиологический характер: более 50-60% инсулина элиминируется почками и только 35-40% печенью.
Механизм действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы.
Инсулиновый рецептор содержит 2 субъединицы: (-субъединицу, которая расположена с внешней стороны мембраны и (-субъединицу, которая прошивает мембрану насквозь. При связывании инсулина с рецепторами происходит их активация, при этом молекулы рецепторов объединяются попарно и приобретают тирозинкиназную активность (т.е. способность фосфорилировать остатки тирозина в молекулах ряда белков). Активированный рецептор подвергается аутофосфорилированию и в результате его тирозинкиназная активность усиливается в десятки раз. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями:
Немедленный ответ (развивается через несколько минут). Связан с фосфорилированием остатков тирозина в белке IRS-2, который активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI-3 киназа). Под влиянием этой киназы молекулы фосфатидилинозитол бифосфата (PIP2) фосфорилируются до фосфатидилинозитол трифосфата (PIP3). PIP3 активирует ряд протеинкиназ, которые влияют на:
активность трансмембранных транспортеров питательных веществ;
активность внутриклеточных ферментов метаболизма углеводов и жиров;
транскрипцию в ядре клетки ряда генов.
Замедленный ответ (развивается через несколько часов). Обусловлен фосфорилированием остатков тирозина в молекуле IRS-1, которая стимулирует митоген-активируемые протеинкиназы (МАРК) и запускает процесс роста клеток и синтеза ДНК.
Физиологические эффекты инсулина. Основным эффектом инсулина является его влияние на транспорт глюкозы в клетки. Через мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков – транспортеров глюкозы GLUT. Различают 5 видов этих транспортеров, которые могут быть объединены в 3 семейства:
GLUT-1,3,5 – транспортеры глюкозы в инсулиннезависимые ткани. Для работы этих транспортеров не требуется инсулин. Они имеют крайне высокое сродство к глюкозе (Km(1-2 мМ) и обеспечивают транспорт глюкозы в эритроциты, нейроны мозга, эпителий кишечника и почек, плаценту.
GLUT-2 – транспортер глюкозы в инсулинрегулирующие ткани. Он также не требует для своей работы инсулина и активируется только при высоких концентрациях глюкозы, так как имеет к ней крайне низкое сродство (Km(15-20 мМ). Обеспечивает транспорт глюкозы в клетки поджелудочной железы и печени (т.е. в те ткани, где идет синтез и деградация инсулина). Он принимает участие в регуляции секреции инсулина при повышении уровня глюкозы.
GLUT-4 – транспортер глюкозы в инсулинзависимые ткани. Этот транспортер имеет промежуточное сродство к глюкозе (Km(5 мМ), но в присутствии инсулина его сродство к глюкозе резко повышается и он обеспечивает захват глюкозы клетками мышц, адипоцитами, печенью.
Под влиянием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану (увеличивается количество молекул переносчика в мембране), повышается сродство переносчика к глюкозе и она поступает внутрь клетки. В итоге, концентрация глюкозы в крови понижается, а в клетке возрастает.
В таблице 3 представлено влияние инсулина на обмен веществ в инсулинзависимых тканях (печени, скелетных мышцах, жировой ткани).
Таблица 3. Влияние инсулина на обмен веществ в органах мишенях.
Орган
Мембранный эффект
Внутриклеточный эффект

Печень
( транспорта глюкозы в клетку
( гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу);
( синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу);
( глюконеогенез из аминокилот и глицерина (угнетает фосфоенолпируват карбоксикиназу)
( гликолиз (активирует гексокиназу, которая фосфорилирует глюкозу и способствует ее удержанию в клетке, повышает активность фосфофруктокиназы и пируваткиназы).



( превращение жирных кислот в кетокислоты и синтез кетоновых тел (ацетоуксусной и (-оксимасляной кислот, ацетона).
( синтез триглицеридов и ЛПОНП (транспортная форма липидов).


( захват K+ и PO43-


Мышцы
( транспорта глюкозы в клетку
( гликогенолиза (угнетает гликогенфосфорилазу);
( синтеза гликогена (активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу).


( транспорта аминокислот в клетку
( рибосомальный синтез белков;
( синтез ДНК и РНК.

Жировая ткань
( транспорта глюкозы в клетку
( гликолиз с образованием диоксиацетонфосфата, необходимого для синтеза глицерина


( транспорта жирных кислот в клетку
( липогенез и синтез триглицеридов из глицеролфосфата и жирных кислот (активирует ацетил-КоА- карбоксилазу);
( активность липопротеидлипазы (высвобождение триглицеридов из липопротеинов).

В целом для инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).
Терапевтические эффекты инсулина при сахарном диабете связаны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устраняет все проявления диабета (таблица 4).
Таблица 4. Терапевтические эффекты инсулина.
Проявления диабета
Действие инсулина

Гипергликемия – обусловлена нарушением транспорта глюкозы в клетку и ее накоплением в крови.
Нормализует транспорт глюкозы в клетку и ее внутриклеточное фосфорилирование, что способствует удержанию глюкозы в клетке. Уровень гликемии понижается.

Полиурия. Во время фильтрации в почках глюкоза выделяется в мочу и если ее уровень превышает возможность переносчиков в канальцах нефрона реабсорбировать глюкозу, ее излишек начинает выделяться с мочой. Повышается осмотическое давление мочи и это замедляет реабсорбцию воды – количество мочи резко увеличивается.
Инсулин нормализует уровень глюкозы в крови, выделение глюкозы в мочу снижается и переносчики полностью удаляют глюкозу из мочи. Осмотичность мочи падает и реабсорбция воды возвращается к норме. Диурез снижается.

Полидипсия. Потеря воды с мочой и увеличение уровня глюкозы в крови повышают осмотичность крови и активируют осморецепторы гипоталамуса, что проявляется возникновением жажды.
Нормализация диуреза обеспечивает сохранение жидкости в организме и осмотическое давление крови падает. Осморецепторы центра жажды в гипоталамусе не активны и потребление жидкости понижается.

Полифагия. Недостаток глюкозы в клетке приводит к дефициту субстратов для синтеза АТФ и возникновению чувства голода, несмотря на избыток глюкозы в крови («голод среди изобилия»).
Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку, синтез АТФ и нормализует аппетит.

Похудание. Недостаток субстратов для синтеза АТФ компенсаторно усиливает липолиз и (-окисление жирных кислот, как альтернативный источник энергии.
Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, уменьшает липолиз и активирует липогенез.

Кетонемия. Для обеспечения клеток организма субстратами для синтеза АТФ печень начинает синтезировать кетоновые тела из ацетилКоА, который высвободился в ходе (-окисления жирных кислот.
Инсулин восстанавливает транспорт глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, потребность в кетоновых телах устраняется и их синтез прекращается.

Полинейропатии и полиангиопатии. Избыток глюкозы в крови приводит к активации инсулиннезависимых путей ее метаболизма – глюкоза конвертируется в сорбитол (сорбитоловый шунт) и затем во фруктозу. Избыток сорбитола откладывается в тканях сосудов, нервов и хрусталика глаза.
Инсулином восстанавливается инсулинзависимый метаболизм глюкозы и активность сорбитолового шунта падает.

Пиодермия. Избыток глюкозы в крови приводит к гликозилированию белков клеток иммунной системы (иммуноглобулинов, интерферона и лизоцима). Это нарушает нормальное протекание иммунных реакций
Инсулин нормализует уровень глюкозы и прекращает гликозилирование белков, которые участвуют в иммунном ответе.

Характеристика препаратов инсулина. В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов – говяжий, свиной, человеческий. Инсулин быка отличается от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи – только одной аминокислотой. В связи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка. В настоящее время во всех развитых странах не рекомендовано применять для лечения лиц больных диабетом говяжьи инсулины.
Таблица 5. Первичная структура инсулинов
Вид инсулина
А-цепь
В цепь


8
10
21
28
29
30
31
32

Инсулин человека
Thr
Ile
Asn
Pro
Lys
Thr
-
-

Инсулин свиньи, зайца, собаки
Thr
Ile
Asn
Pro
Lys
Ala
-
-

Инсулин быка
Ala
Val
Asn
Pro
Lys
Ala
-
-

Лизпроинсулин
Thr
Ile
Asn
Lys
Pro
Thr
-
-

Аспартинсулин
Thr
Ile
Asn
Asp
Lys
Thr
-
-

Гларгининсулин
Thr
Ile
Gly
Pro
Lys
Thr
Arg
Arg

Ксеногенные инсулины (говяжий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Бантингом и Бестом в Торонто. Однако, процесс экстракции усовершенствован и выход инсулина составляет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. Полученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составляют примеси – проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ВИП. Эти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. Основной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит С-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.
Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:
Кристаллизованные инсулины – очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.
Монопиковые инсулины – получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. При этом инсулин выходит в виде трех пиков: А – содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В – содержит проинсулин; С – содержит инсулин.
Монокомпонентные инсулины – многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.
В таблице 6 приведены критерии чистоты каждого из типов инсулина. В настоящее время необходимо стремиться к применению только свиных монокомпонентных инсулинов, при невозможности применения инсулина человека.
Таблица 6. Критерии чистоты коммерческих препаратов инсулина.
Коммерческий препарат
Примеси суммарно
Проинсулин

Кристаллизованный
Монопиковый
Монокомпонентный
более 1 %
0,1-1,0%
менее 0,1%
более 0,025%
0,001-0,025%
менее 0,001%

Инсулин человека в принципе можно производить 4 способами:
Полным химическим синтезом;
Экстракцией из поджелудочных желез человека;
Полусинтетическим путем;
Генноинженерным синтезом.
Первые 2 из перечисленных способов в настоящее время не применяются ввиду неэкономичности полного синтеза и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового получения инсулина вторым способом.
Полусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30 В-цепи на треонин. В последующем полученный инсулин подвергается хроматографической очистке. Недостатком этого метода является зависимость производства инсулина от исходного сырья – свиного инсулина.
Генноинженерные инсулины получают в настоящее время по методам, которые разработаны тремя ведущими фармацевтическими корпорациями на рынке инсулиновых препаратов: Elly Lylli, Novo Nordisk и Aventis.
Elly Lylli – первая фирма, которая начала производство генноинженерного инсулина человека с 1987 г. Она работает с человечеким геном инсулина, который внедрен в геном кишечной палочки (E. coli). Кишечная палочка осуществляет синтез проинсулина человека, который после ферментативного отщепления С-пептида превращается в инсулин.
Novo Nordisk – пользуется химерным (искусственным) геном «мини-проинсулина», т.е. такого инсулина в котором С-пептид значительно короче, чем у инсулина человека. Химерный ген помещен в клетки пекарских дрожжей, которые синтезируют проинсулин, после чего от него отщепляют мини-С-пептид.
Aventis производит инсулин человека, пользуясь геномом обезьяны макаки (Macaca fascicularis), ген которой идентичен гену инсулина человека. При помощи мРНК получают клоны ДНК этого гена и инкорпорируют его в клетки E. coli.
Активность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ЕД. За 1 ЕД принимают такое количество инсулина, которое снижает концентрацию глюкозы в крови у кролика натощак на 45 мг/дл или вызывает гипогликемические судороги у мышей. 1 ЕД инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ЕД. Первые препараты содержали 1 ЕД в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаются в виде 2 концентраций:
U-40 – содержат 40 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина при помощи обычного шприца, а также у детей.
U-100 – содержит 100 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина с помощью шприца-ручки.
Номенклатура препаратов инсулина. В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:
Инсулины короткого действия (простые инсулины);
Продленные инсулины (инсулины средней длительности действия);
Инсулины длительного действия;
Смешанные инсулины (готовые смеси инсулинов короткого и продленного действия).

Схема 4. Профили действия простых и комбинированных препаратов инсулина
Инсулины короткого действия. Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов. Препараты этой группы являются истинными растворами, их можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «рапид» или «регуляр».
Инсулины продленного действия. Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:
Суспензию аморфного цинк-инсулина – содержит инсулин с избытком ионизированного цинка, который способствует образованию мелких плохорастворимых кристаллов инсулина.
Суспензию изофанного инсулина или инсулина-NPH (neutral protamine Hagedorn) – содержит смесь эквимолярных количеств инсулина и оснувного белка протамина, который образует с инсулином плохорастворимый комплекс.
Суспензию протамин-цинк инсулина – смесь содержащая инсулин и избыток ионизированного цинка с протамином.
Время развития сахаропонижающего эффекта после приема продленных инсулинов представлено в таблице 7. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «тард», «миди», «ленте».
Ранее в виде продленных инсулинов (например, Инсулин-С) использовали также комплекс инсулина и синтетического вещества сурфена (аминохурида). Однако, такие препараты не нашли широкого применения в виду того, что сурфен часто вызывал аллергию и имел кислый рН (его инъекции были достаточно болезненны).
Инсулины длительного действия. Представляют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. Длительное время для получения этих препаратов использовали говяжий инсулин, т.к. в его А-цепи содержатся более гидрофобные аминокислоты, чем у инсулина свиньи или человека (аланин и валин) и он несколько хуже растворим. В 1986 г. фирма Novo Nordisk создала продленный инсулин на основе инсулина человека. Следует помнить, что создание препарата длительного действия на основе свиного инсулина в настоящее время невозможно и любую попытку объявить препарат на основе свиного инсулина как препарат длительного действия следует расценивать как фальсификацию. Как правило, в названиях препаратов длительного действия присутствует фрагмент «ультра».
Таблица 7. Характеристика сахаропонижающего эффекта препаратов инсулина.
Вид инсулина
Эффект после подкожн. введения
Коммерческий
препарат


начало
максимум
длительн.


Короткие инсулины
Раствор инсулина


Раствор цинк-инсулина
0,5-1,0
2-3
6-8

Actrapid MC (NN)
Actrapid HM (NN)
Humulin regular (EL)

Продленные инсулины
Суспензия аморфного цинк-инсулина
Изофанный инсулин NPH

Суспензия протамин-цинк инсулина
2-3

5-6

6-8

8-10

10-16

20-24

20-24

Brinsulmidi (BPh)
Monotard MC (NN)
Protaphane HM (NN)
Humulin NPH (EL)

Инсулины длительного действия
Суспензия цинк-инсулина кристаллического
4-6
8-14
25-28

Ultratard HM (NN)

Комбинированные инсулины
(растворимый / изофанный)
20/80

30/70
0,5-1,0


2-3

2-8
20-24


Mixtard 20 HM penfil
Humulin M2
Mixtard 30 HM penfil
Humulin M3

Комбинированные инсулины. Для удобства пациентов, которые пользуются коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действия с NPH-инсулином в различных сочетаниях 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Наиболее популярными являются смеси 20/80 (используют лица с ИНСД в фазе инсулинопотребности) и 30/70 (используют пациенты с ИЗСД при режиме 2-кратных инъекций).
Показания к терапии инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:
Инсулинзависимый сахарный диабет (диабет I типа).
Лечение гипергликемических ком при диабете (кетоацидотической, гиперосмолярной, гиперлактацидемической) – по этому показанию используют только препараты короткого действия, которые вводят внутривенно или внутримышечно.
Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета в фазу инсулинопотребности (длительно болеющие пациенты с невозможностью контролировать уровень гликемии при помощи диеты и пероральных средств).
Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета у беременных.
Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.
Иногда инсулин применяют для лечения состояний не связанных с сахарным диабетом: 1) в составе калий-поляризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида кальция и 4-6 ЕД инсулина) при лечении аритмий и гипокалиемии; 2) при инсулин-коматозной терапии у больных шизофренией с ярко выраженной негативной симптоматикой.
Принципы дозирования и применения инсулина:
Подбор доз инсулина выполняют в стационаре, под контролем уровня гликемии и наблюдением квалифицированного врача.
Флаконы инсулина следует хранить в холодильнике, не допуская замерзания раствора. Перед применением инсулин должен быть подогрет до температуры тела. При комнатной температуре флакон с инсулином может храниться только в пенале шприц-ручки.
Препараты инсулина следует вводить подкожно, периодически меняя места инъекций. Пациент должен знать, что наиболее медленно инсулин всасывается из подкожной клетчатки бедра, в клетчатке плеча его скорость абсорбции выше в 2 раза, а из клетчатки живота – в 4 раза. Внутривенное введение возможно только для инсулинов короткого действия, т.к. они представляют собой истинные растворы.
В одном шприце инсулины короткого действия можно смешивать только с NPH-инсулинами, т.к. эти инсулины не содержат избытка протамина или цинка. Во всех других продленных инсулинах имеется свободный цинк или протамин, который будет связывать инсулин короткого действия и непредсказуемо замедлять его действие. При наборе инсулина в шприц вначале следует набрать инсулин короткого действия и только затем набирать в шприц инсулин длительного действия.
Инъекцию инсулина выполняют за 30 мин до приема пищи, чтобы синхронизировать действие инсулина с периодом постпрандиальной гликемии.
Первичный выбор дозы инсулина осуществляют исходя из идеальной массы тела и длительности заболевания.
Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 10% - у мужчин;
Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 15% - у женщин;
Таблица 8. Выбор дозы инсулина в зависимости от длительности заболевания.
Особенность заболевания
Суточная доза ЕД/кг идеальной массы

Впервые выявленный диабет
Компенсированный диабет в первый год
Диабет в течение 2-5 лет
Диабет более 5 лет
Кетоацидоз или кетоацидотическая кома
Диабет у детей до пубертатного возраста
0,5
0,4
0,5-0,7
0,7-0,9
0,9-1,0
0,2-0,4

Если пациент получает в сутки более 0,9 ЕД/кг инсулина это указывает на его передозировку и необходимо понизить дозу инсулина.
Введение инсулина проводят таким образом, чтобы имитировать естественный ритм секреции инсулина и гликемический профиль у здорового человека. Используют 2 основные схемы терапии:
Интенсифицированная схема или базис-болюсное введение. Пациент имитирует базальный уровень секреции инсулина 1-2 инъекциями продленного инсулина ( суточной дозы) и пиковую секрецию инсулина введением короткого инсулина перед каждым приемом пищи ( суточной дозы). Распределение дозы короткого инсулина между завтраком, обедом и ужином проводят в зависимости от количества съеденной пищи из расчета:
1,5-2,0 ЕД инсулина на 1 хлебную единицу (1 ХЕ = 50 ккал) перед завтраком;
0,8-1,2 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед обедом;
1,0-1,5 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед ужином.
Режим 2-кратных введений смеси инсулинов короткого и длительного действия. При этом режиме перед завтраком вводят суточной дозы инсулина, а перед ужином – оставшуюся . В каждой дозе составляет инсулин продленного действия и инсулин короткого действия. Эта схема требует строгого соблюдения времени приема пищи (особенно обеда и промежуточных приемов – 2-го завтрака и полдника), что обусловлено высокой инсулинемией в течение дня из-за высокой дозы продленного инсулина.

Схема 5. Различные виды инсулинотерапии. На схеме представлены профиль гликемии после приемов пищи в течении суток (внизу) и уровень инсулинемии (второй снизу график) у здорового добровльца. На третьем снизу графике приведена инсулинемия при интенсифицированной терапии (1 инъекция длительного инсулина утром и 3 инъекции короткого инсулина перед едой). Вверху показана инсулинемия при режиме двукратного введения инсулина (2 инъекции комбинации короткого и продленного инсулина).
Коррекцию дозы инсулина осуществляют на основании результатов измерения гликемии натощак (перед очередным приемом пищи) и через 2 часа после еды. При этом следует помнить, что изменение дозы инсулина за 1 прием не должно превышать 10%.
Утренняя гликемия позволяет оценить адекватность вечерней дозы инсулина;
Гликемия через 2 часа после завтрака – утреннюю дозу короткого инсулина.
Гликемия перед обедом – утреннюю дозу продленного инсулина.
Гликемия перед сном – обеденную дозу короткого инсулина.
При переводе пациента с ксеногенного инсулина на инсулин человека дозу следует уменьшить на 10%.
НЭ (Осложнения инсулиновой терапии):
Аллергические реакции на инсулин. Связаны с присутствием в препаратах инсулина посторонних примесей, обладающих антигенными свойствами. Человеческий инсулин крайне редко вызывает это осложнение. Аллергические реакции проявляются в виде зуда, жжения, сыпи в местах инъекций. В тяжелых случаях возможно развитие отека Квинке, лимфаденопатии (увеличения лимфатических узлов) и анафилактического шока.
Липодистрофии – нарушение липогенеза и липолиза в подкожной клетчатке в области инъекций инсулина. Проявляется либо полным исчезновением клетчатки (липоатрофия) в виде углублений на коже или ее разрастанием в виде узлов (липогипертрофии). Для их профилактики рекомендуется периодически менять места инъекций, не пользоваться затупленными иглами и холодным инсулином.
Инсулиновые отеки – возникают в начале лечения, связаны с прекращением полиурии и увеличением объема внутриклеточной жидкости (т.к. увеличивается поступление глюкозы в клетку и, следовательно, внутриклеточное осмотическое давление, которое обеспечивает ток воды в клетку). Обычно проходят самостоятельно.
Феномен «утренней зари». Гипергликемия в ранние утренние часы (между 5-8 часами утра). Обусловлена циркадианными ритмами секреции контринсулярных гормонов - кортизола и СТГ, которые вызывают повышение уровня глюкозы, а также недостаточной продолжительностью действия продленного инсулина, который пациент вводит перед ужином. Для уменьшения этого эффекта следует перенести на более позднее время вечернюю инъекцию продленного инсулина.
Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома. Связаны либо с превышением дозы вводимого инсулина, либо с нарушением режима инсулинотерапии (введение инсулина без последующего приема пищи, интенсивные физические нагрузки). Характеризуется появлением чувства голода, потливостью, головокружением, двоением в глазах, онемением губ и языка. Зрачки у пациента резко расширены. В тяжелых случаях возникают судороги мышц с последующим развитием комы. Помощь заключается в приеме внутрь 50,0-100,0 г сахара, растворенного в теплой воде или чае, возможно применение конфет, меда, варенья. Если пациент потерял сознание необходимо ввести внутривенно 20-40 мл 40% раствора глюкозы или втереть в его десны мед (он содержит фруктозу, которая хорошо всасывается через слизистую рта). Желательно ввести один из контринсулярных гормонов – 0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно или 1-2 мл глюкагона внутримышечно.
Инсулинорезистентность (снижение чувствительности тканей к действию инсулина и необходимость увеличения его суточной дозы до 100-200 ЕД). Основной причиной инсулинорезистентности является выработка антител к инсулину и его рецепторам. Чаще всего образование антител вызывают ксеногенные инсулины, поэтому таких пациентов необходимо перевести на человеческие инсулины. Однако, даже инсулин человека может вызвать образование антител. Это связано с тем, что он разрушается инсулиназой подкожной клетчатки с образованием антигенных пепетидов.
Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина). Применение высоких доз инсулина вызывает вначале гипогликемию, но затем рефлекторно развивается гипергликемия (происходит компенсаторный выброс контринсулярных гормонов – кортизола, адреналина, глюкагона). Одновременно, стимулируется липолиз и кетогенез, развивается кетоацидоз. Синдром проявляется резкими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, эпизодами гипогликемии, кетоацидозом и кетонурией без глюкозурии, повышением аппетита и увеличением массы тела несмотря на тяжелое течение диабета. Для устранения этого синдрома необходимо уменьшить дозу инсулина.
ФВ: флаконы и картриджи по 5 и 10 мл с активностью 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл.
Новые препараты инсулина.
Препараты инсулина ультракороткого действия.
Лизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). Традиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколько замедляют его всасывание в кровь. В лизпроинсулине изменена последовательность аминокислот в положениях 28 и 29 В-цепи с -про-лиз- на -лиз-про-. Это изменение не затрагивает активный центр инсулина, который взаимодействует с рецептором, но в 300 раз снижает его способность формировать гексамера и димеры.
Действие инсулина лизпро начинается уже через 12-15 мин, а максимум эффекта приходится на 1-2 часа, с общей продолжительностью действия 3-4 ч. Такая кинетика эффекта приводит к более физиологическому контролю постпрандиальной гликемии и реже вызывает гипогликемические состояния между приемами пищи.

Схема 6. Фармакокинетические профили лизпроинсулина и обычного инсулина. Кривая лизпроинсулина (хумалога) в большей степени соответствует кривой гликемии после еды (зеленая зона) чем кривая обычного инсулина.
Лизпроинсулин следует вводить непосредственно перед едой или сразу после нее. Это осбенно удобно у детей, т.к. введение обычного инсулина требует, чтобы человек съел строго отмеренное число калорий, но аппетит ребенка во многом зависит от его настроения, капризов и родители не всегда могут убедить его в необходимости съесть должное количество пищи. Лизпроинсулин можно ввести после еды, рассчитав количество калорий, которые получил ребенок.
ФВ: флаконы по 10 мл (40 и 100 ЕД/мл), картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл).
Аспартинсулин (insuline aspart, NovoRapide). Также является модифицированным инсулином ультракороткого действия. Получен путем замещения остатка пролина на аспарагиновую кислоту в положении 28 В-цепи. Его вводят непосредственно перед приемом пищи, при этом удается добиться более выраженного снижения постпрандиальной гликемии, чем при введении обычного инсулина.
ФВ: картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл)
Препараты инсулина, лишенные пика действия.
Гларгининсулин (Glargineinsuline). Инсулин с тремя замещениями в полипептидной цепи: глицин в положении 21 А-цепи и добавочные остатки аргинина в положении 31 и 32 В-цепи. Такое замещение приводит к изменению изоэлектрической точки и растворимости инсулина. По сравнению с NPH инсулинами у гларгина кривая концентрации более плоская и пик действия плохо выражен.
Этот инсулин рекомендуется применять для моделирования базальной секреции инсулина у лиц с интенсифицированной схемой инсулинотерапии.
Препараты инсулина для энтерального применения.
В настоящее время разработаны препараты инсулина для перорального применения. Для защиты от разрушения протеолитическими ферментами инсулин в таких препаратах помещен в специальный аэрозоль (Oraline, Generex), который распыляют на слизистую оболочку рта или в гель (Ransuline), который принимают внутрь. Последний из препаратов разработан в Российской академии медицинских наук.
Главным недостатком этих препаратов на современном этапе является невозможность достаточно точного дозирования, т.к. скорость их абсорбции непостоянна. Однако, возможно что данные препараты найдут свое применение у лиц с инсулиннезависимым диабетом в фазу инсулинопотребности как альтернатива подкожному введению инсулина.
В последние годы появились сообщения, что концерн Merck & Co. исследует вещество, содержащиеся в грибке, паразитирующем на листьях некоторых из видов африканских растений. Как показывают предварительные данные это соединение можно рассматривать в качестве инсулиномиметика, активирующего инсулиновые рецепторы органов-мишеней.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Секретагоги. Секретагогами называют лекарственные средства, которые увеличивают выделение инсулина из (-клеток поджелудочной железы. К секретагогам относят 3 основные группы веществ (см. классификацию).
Производные сульфонилмочевины.
Эта группа лекарственные средств применяется в клинической практике с 1955 г. Открыта была совершенно случайно в 1942 г Janbon и сотр.
Механизм действия. В настоящее время полагают, что у всех производных сульфонилмочевины имеется 3 основных механизма действия:
Усиление секреции инсулина (-клетками поджелудочной железы. Производные сульфонилмочевины связываются со специфическими рецепторами, расположенными в калиевых каналах клеточной мембраны.
Калиевый канал представляет собой комплекс из 2 белков: канального белка KIR 6.2, который формирует ионный туннель в мембране клетки и рецепторного белка SUR, который имеет 2 субъединицы – наружную в 140 кДа и внутреннюю в 65 кДа (именно эта субъединица и содержит активный центр рецептора). В зависимости от строения SUR-белка различают 3 вида каналов:
SUR-1 – каналы (-клеток поджелудочной железы, отвечают за секрецию инсулина.
SUR-2A – каналы кардиомиоцитов, обеспечивают противоаритмическую и антиангинальную защиту миокарда.
SUR-2B – каналы гладкомышечных клеток сосудов, обеспечивают их расширение.
Молекула производных сульфонилмочевины взаимодействует вначале с наружным белком SUR. Это приводит к растворению лекарства в мембране клетки и взаимодействию с активным центром белка 65 кДа. Занимая активный центр, производные сульфонилмочевины блокируют канал калия – они не позволяют ему открываться. Ток ионов калия из клетки прекращается и мембрана становится менее гиперполяризованной. Это способствует открытию каналов для ионов кальция и его поступлению в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует секреции инсулина.
Снижение секреции глюкагона (-клетками поджелудочной железы. До конца этот механизм действия не изучен. Установлено, что секреция глюкагона снижается лишь при длительном применении пероральных сахаропонижающих средств.
Производные сульфонилмочевины увеличивают сродство рецепторов тканей-мишеней к инсулину, способствуют транслокации переносчиков глюкозы GLUT-4 в мембрану клетки, повышают активность ключевых ферментов липогенеза (глицерол-3-фосфоацил трансферазы) и гликогенеза (гликоген-синтетазы). При этом данный эффект производных сульфонилмочевины может составлять до 40-50% аналогичного эффекта инсулина.
Показания для назначения производных сульфонилмочевины: ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии и режима физических нагрузок.
НЭ: Производным сульфонилмочевины в той или иной степени присущи следующие нежелательные эффекты:
Диспепсические явления – тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии. Эти нежелательные эффекты можно ослабить при введении препарата во время еды.
Аллергические реакции, чаще всего в виде кожных поражений (сыпь, синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона и др.).
Гематотоксические реакции (угнетение тромбопоэза и лейкопоэза), гемолиз эритроцитов, обострение порфирии. Чаще всего данная группа эффектов возникает при использовании карбутамида.
Гепатотоксические реакции – желтуха, обусловленная холестазом. Для профилактики данного эффекта необходимо не реже 1 раза в месяц контролировать у пациентов уровень билирубина и щелочной фосфатазы в крови.
Гипогликемическая кома. Развивается при превышении пациентом рекомендованной дозы лекарства или употреблениии лекарства, без последующего приема пищи. Для гипогликемии, вызванной пероральными сахаропонижающими средствами не характерна потливость. Гипогликемия носит рецидивирующий характер (повторно возникает в течение нескольких часов после купирования приступа), что связано с длительным действием производных сульфонилмочевины, особенно II поколения.
Тетурамоподобный эффект при приеме алкоголя. Возникает через 15-30 мин после употребления спиртного напитка. Проявляется тахикардией, головной болью, гиперимией лица и верхней половины туловища, повышением температуры кожи.
Привыкание (резистентность). Характеризуется снижением сахаропонижающего эффекта производных сульфонилмочевины через 4-5 лет их регулярного применения. Обусловлена истощением (-клеток поджелудочной железы, прогрессированием в них аутоиммунных поражений под влиянием производных сульфонилмочевины.
Блокада калиевых каналов миокарда. Данный эффект снижает устойчивость миокарда к гипоксии, оказывает проаритмическое действие. В 1970 г были опубликованы результаты исследования UGDP (Университетской группы по программе изучения диабета) в котором было показано, что терапия производными сульфонилмочевины в 2,5 раза повышает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений у таких больных. Однако, в 1998 г завершилось подведение итогов Британского проспективного исследования диабета (UKPDS), согласно которому производные сульфонилмочевины не повышают смертность от сердечно-сосудистых осложнений, но существенно и не снижают ее.
В настоящее время не имеется убедительных доказательств, что какое-либо из производных сульфонилмочевины имеет преимущества перед другими средствами этой группы. Однако, несмотря на общность механизма действия, показания для применения и нежелательные эффекты производные сульфонилмочевины имеют различные фармакокинетические характеристики и фармакологические эффекты.
Карбутамид (Carbutamide, Bucarbane) ФК: относительно быстро инактивируется в печени, время действия составляет 6-8 часов.
ФЭ: 1) увеличивает секрецию инсулина и его концентрацию в крови. При длительном применении секреция инсулина понижается, но на гипогликемизирующем эффекте это не сказывается; 2) сахаропонижающее действие – карбутамид понижает концентрацию глюкозы в крови; 3) слабый диуретический эффект.
При использовании карбутамида достаточно часто возникали гематотоксические осложнения, поэтому его применение после 1998 г практически прекратилось.
РД: Принимают внутрь перед едой вначале по 1,0 г 2 раза в день, затем после улучшения состояния по 0,25-0,5 г 2 раза в день.
ФВ: таблетки по 0,5.
Толбутамид (Tolbutamide, Butamide) – является аналогом карбутамида, но значительно реже вызывает гематологические осложнения. Для него характерен определенный антидиуретический эффект, который связан со способностью толбутамида стимулировать вазопрессиновые рецепторы почек. При использовании толбутамида возможна задержка жидкости, развитие отеков, гипонатриемия.
РД: лучше всего применять несколько раз в сутки (например, перед каждым основным приемом пищи и сном) по 500 мг. Суточная доза составляет 1,0-2,0 г.
ФВ: таблетки по 0,25 и 0,5.
Глипизид (Glipiside, Minidiab, Glibinese). ФК: как и все средства II поколения глипизид на 98-99% связан с белками крови, поэтому одновременный прием других лекарственных средств, которые способны также интенсивно связываться с белками крови (фенитоин, НПВС, сульфаниламиды) может приводить к вытеснению глипизида из связи с белками, увеличению доли свободного лекарства и резкому усилению гипогликемизирующего эффекта. Глипизид хорошо всасывается из ЖКТ, инактивация его происходит в печени (при этом образуется до 4 неактивных метаболитов). Выведения осуществляется почками (90%) и слизистой ЖКТ (10%).
ФЭ: Помимо гипогликемизирующего и слабого диуретического действия глипизид обладает антиатерогенным эффектом – он улучшает липидный спектр крови, снижает уровни холестерина и триглицеридов в плазме крови, повышает уровень холестерина в ЛПВП.
РД: Вначале назначают внутрь по 2,5 мг 1 раз в день перед завтраком. В последующем дозу повышают на 2,5 мг в неделю до оптимальной (но не более 20 мг/сут), которую назначают в 2 приема.
ФВ: таблетки по 0,005 и 0,01.
Гликвидон (Gliquidone, Glurenorm). ФК: В отличие от других производных сульфонилмочевины обладает печеночной элиминацией ((95% принятой дозы выводится с желчью). В связи с этим не требуется коррекция дозы у пациентов с заболеваниеями почек. Считают, что гликвидон наиболее показан пациентам с ИНСД и патологией почек (в том числе диабетической нефропатией).
РД: Лечение начинают с 15 мг 1 раз в день утром, постепенно повышая дозу на 15 мг/сут добиваются оптимального эффекта. Максимально допустимая доза – 120 мг (4 таблетки в день).
ФВ: таблетки по 0,03
Глибенкламид (Glibenclamide, Maninil). Относительно селективен к калиевым каналам поджелудочной железы: способность к связыванию SUR-1:SUR-2A = 6:1, поэтому он в меньшей степени влияет на миокард, чем другие средства.
РД: Прием начинают с 2,5-5,0 мг утром не позднее, чем за 1 час до завтрака. Максимально допустимая доза 15-20 мг/сут в 2 приема.
ФВ: таблетки по 1,75; 3,5 и 5 мг.
Глимепирид (Glimepiride, Amaryl). В отличие от других средств более ранних поколений глимепирид растворяется в мембране клетки без участия 140 кДа субъединицы SUR-белка. Поэтому он способен непосредственно активировать 65 кДа субъединицу и длительно удерживаться вблизи нее постоянно то связываясь, то диссоциируя от рецепторного участка. Эффект глимепирида развивается быстро и сохраняется около 24 часов.
Глимепирид отличается высокой избирательностью в отношении SUR-1 рецепторов. Селективность SUR-1:SUR-2A для него составляет 60:1, поэтому глимепирид практически не влияет на сердечно-сосудистую систему у больных ИНСД.
Глимепирид обладает рядом дополнительных эффектов:
Активирует тирозинкиназу клеток жировой ткани. Эта тирозинкиназа необходима для фосфорилирования особого белка кавеолина, которые принимает участие в утилизации глюкозы жировой тканью.
Обладает антиагрегационным эффектом. Глимепирид блокирует фермент ЦОГ и нарушает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах – мощнейшего стимулятора агрегации (склеивания) тромбоцитов. То есть глимепирид улучшает кровоток в мельчайших сосудах и капиллярах тканей.
РД: лечение начинают с приема 1-2 мг глимепирида 1 раз в день утром перед завтраком. В последующем, каждые 2-3 недели дозу увеличивают на 1 мг до оптимальной (как правило 4-6 мг/сут). Максимально допустимая доза – 8 мг 1 раз в день.
ФВ: таблетки по 0,001; 0,002; 0,003 и 0,004.
Таблица 9. Избирательность секретагогов в отношении SUR рецепторов.
Лекарство
SUR-2A:SUR-1

Толбутамид
Глибенкламид
Глимепирид
Репаглинид
Гликлазид
1:1
1:6
1:60
1:300
1:16.000

Репаглинид (Repaglinide, NovoNorm). Является производным карбамоилметилбензойной кислоты.
МД: Взаимодействует с аллостерическим центром SUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и АТФ в клетке. Повышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в (-клетки, образование АТФ, которая закрывает калиевые каналы и приводит к деполяризации мембраны с последующим выбросом инсулина.
ФЭ: Репаглинид восстанавливает раннюю фазу постпрандиальной секреции инсулина, т.к. его действие проявляется только на фоне повышения уровня глюкозы в крови. По мере снижения гликемии эффект репаглинида ослабевает и при нормальном уровне глюкозы секреция инсулина вообще не изменяется.
В целом репаглинид в 3-5 раз сильнее стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина по сравнению с производными сульфонилмочевины.
Репаглинид лишен основных недостатков, присущих производным сульфонилмочевины:
У препаратов сульфонилмочевины пик секреции инсулина не синхронизирован с пиком постпрандиальной гликемии (это может служить причиной гипогликемических состояний). Действие репаглинида развивается быстро и полностью синхронизировано с пиком гликемии.
Производные сульфонилмочевины стимулируют секрецию инсулина, но в то же время угнетают белоксинтезирующую функцию (-клеток (синтез инсулина). Репаглинид не оказывает никакого влияния на синтез инсулина, а лишь стимулирует его векрецию.
Производные сульфонилмочевины по окончании своего действия подвергаются эндоцитозу внутрь (-клеток и могут вызывать модификацию ее белков с развитием аутоиммунных реакций (гибели (-клеток). Репаглинид по окончании своего действия диссоциирует от рецептора и удаляется с током крови.
Производные сульфонилмочевины (за исключением гликлазида) имеют относительно низкую селективность в отношении SUR-1 белка (-клеток (SUR-1:SUR-2A = 6-60:1). Для репаглинида характерна высокая избирательность в отношении SUR-1 белка (индекс SUR-1:SUR-2A = 300:1).
ФК: Репаглинид быстро всасывается и также быстро метаболизируется (tmax и tЅ составляют около 1 часа). Ни один из его метаболитов не является активным, а элиминация на 90% осуществляется печенью.
Показания к применению: 1) Нарушение толерантности к глюкозе; 2) ИНСД при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.
Режим дозирования: Схема лечения репаглинидом является гибкой и отражена в виде простой и удобной для пациента концепции «Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата». Таким образом, репаглинид назначают внутрь по 0,5-4,0 мг непосредственно перед основными приемами пищи.
НЭ: 1) гипогликемические состояния; 2) диспепсические явления; 3) гепатотоксичность (увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы) при приеме в дозах свыше 16 мг/сут.
ФВ: таблетки по 0,0005; 0,001 и 0,002.
Периферические сенситайзеры – лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, существенно не изменяя его уровень в крови.
Бигуаниды
В связи с частым развитием лактацидоза (возрастание уровня молочной кислоты в плазме, приводящее к развитию комы) после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.
Метформин (Metformine, Siofor). Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:
Усиливается периферическая утилизация глюкозы тканями как в окислительных процессах (анаэробный гликолиз), так и неокислительных (синтез гликогена).
Замедляется абсорбция глюкозы из ЖКТ.
Угнетается глюконеогенез в печени в печени, за счет торможения активности ключевых ферметнов этого процесса – пируваткарбоксилазы и глюкозо-6-фосфатазы.
Повышается сродство рецепторов периферических тканей к инсулину.
ФК: Метформин практически не связывается с белками крови, поэтому другие лекарства мало влияют на уровень свободной фракции лекарства. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.
ФЭ:
Для бигуанидов характерно эугликемическое действие – они снижают только повышенный уровень глюкозы, но не снижают гликемию у здоровых людей, а аткже после ночного голодания. Бигуниды эффективно ограничивают нарастание уровня гликемии после приема пищи. Кроме того, метформин оказывает на уровень глюкозы только нормализующее действие – он не снижает гликемию ниже нормальных значений и поэтому крайне редко приводит к возникновению гипогликемии.
Бигуаниды не влияют на секрецию инсулина (-клетками поджелудочной железы.
Анорексигенный эффект. Метформин снижает аппетит и позволяет пациенту легче переносить диетотерапию.
Гиполипидемический эффект. Метформин снижает активность ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента синтеза холестерина, приводит к понижению в крови уровня триглицеридов, жирных кислот и ЛПНП, но практически не влияет на уровни других липопротеинов.
Повышает фибринолитическую активность плазмы крови за счет торможения образования ингибитора активатора плазминогена PAI-1.
Показания для применения: 1) ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапия не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром Х (сочетание ИНСД с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЛПОНП, снижению холестерина ЛПВП и артериальной гипертензией).
Режим дозирования: принимают внутрь по 500 мг 3 раза в день или 850 мг 2 раза в день во время или после еды.
Согласно данным UKPDS метформин – единственное сахаропонижающее средство, для которого доказано, что он снижает смертность у пациентов с ИНСД.В связи с этим, а также в связи с эффективностью метформина при метаболическом синдроме Х бигуаниды переживают в настоящее время «второе рождение».
НЭ:
Диспепсические явления – наиболее часто встречается появление металлического вкуса во рту, болей в животе, диареи.
Развитие кетоацидоза и лактацидоза. Обусловлено интенсивным липолизом и активацией анаэробного гликолиза. Несмотря на то, что метформин вызывает эти осложнения достаточно редко (2,4 случая на 1млн. пациентов в год), они требуют оказания незамедлительной медицинской помощи. Предрасполагают к развитию лактацидоза резкое ограничение углеводов в диете, заболевания печени и почек, состояния сопровождающиеся развитием гипоксии в организме (сердечная и легочная недостаточность), употребление алкоголя.
В12-дефицитная анемия, связанная с нарушением всасывания витаминов В12 и Вс в кишечнике.
ФВ: таблетки по 0,5 и 0,85 в оболочке.
Тиазолидиндионы.
Это новая группа пероральных сахаропонижающих средств, действие которых связывают с влиянием на пероксисомные рецепторы. Выделяют 3 типа пероксисомных рецепторов: PPAR(, PPAR(, PPAR(, которые относятся к семейству цитоплазматических рецепторов того же класса, что и рецепторы к витаминам А, D и тиреоидным гормонам. После взаимодействия рецептора со своим лигандом к образовавшемуся комплексу присоединяется коактиватор – рецептор RXR для ретиноевой кислоты и получившийся комплекс PPAR/RXR транслоцируется в ядро клетки, где активирует или репрессирует ряд генов. В таблице 10 представлена характеристика каждого из типов этих рецепторов.
Пиоглитазон (Pioglitazone, Actos). Механизм действия: Пиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPAR( рецепторы, которые объединяются в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в ядро клеток, где регулируют работу ряда генов, принимающих участие в контроле уровня гликемии и метаболизме липидов.
ФЭ:
Повышается сродство инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях к инсулину. Снижается инсулинорезистентность тканей (меньшие концентрации инсулина вызывают более мощный эффект).
Улучшается липидный спектр крови: снижается уровень триглицеридов и возрастает уровень ЛПВП. На уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП пиоглитазон практически не оказывает влияния.
Замедляется развитие гипертрофии миокарда и стенки сосудов (основные факторы риска внезапной смерти) у больных артериальной гипертензией.
ФК: Пиоглитазон быстро всасывается после приема внутрь, пища незначительно замедляет скорость его абсорбции. В крови на 99% пиоглитазон связан с белками плазмы. Метаболизм пиоглитазона протекает в печени, при этом образуется 4 основных метаболита, три из которых фармакологически активны. Выведение пиоглитазона также осуществляется преимущественно печенью.
Показания: Лечение ИНСД при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. Применяют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.
Режим дозирования: Принимают внутрь по 30 мг/сут 1 раз в день независимо от времени приема пищи.
Таблица 10. Пероксисомные рецепторы клетки.
Тип
рецептора
Лиганд
Орган-мишень
Управляемые гены и эффект

PPAR(
Жирные кислоты Фибраты
Жировая ткань
Печень
Иммунная система
Метаболизм жирных кислот
Канцерогенез
Противовоспалительное действие
(( IL-6, ( I(B и инактивация NF(B)

PPAR(
???
Жировая ткань
Кожа
Метаболизм жирных кислот
Канцерогенез

PPAR(
PgJ2
Тиазолидиндионы
Жировая ткань

Макрофаги

Сердечно-сосудистая система
Дифференцировка адипоцитов, захват глюкозы
Противовоспалительный эффект
(( iNOS, IL-1,6 и ФНО()
Антитерогенное действие (( синтеза «скавенджер» рецепторов для окисленных ЛПНП, матричной металлопротеиназы)
Снижение гипертрофии миокарда и стенки сосудов (( экспрессии с-Fos, нарушение миграции и пролиферации миоцитов).

НЭ: Пиоглитазон может вызвать развитие гипогликемических состояний, особенно если его применяют в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. Через 4-12 недель регулярного применения может развиваться незначительная анемия. В отличие от первого препарата группы тиазолидиндионов – троглитазона, пиоглитазон практически не оказывает гепатотоксического действия. Изредка возможны обратимые повышения уровня трансаминаз печени.
Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, за счет снижения в крови концентрации эстрогенов и прогестинов, входящих в состав таблеток. Механизм этого эффекта остается неясным.
ФВ: таблетки по 0,015 и 0,03.
Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике – лекарственные средства, которые уменьшают постпрандиальную гипергликемию у больных сахарным диабетом за счет нарушения абсорбции углеводов в кишечнике.
Ингибиторы (-глюкозидаз
Акарбоза (Acarbose, Glucobay). Представляет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида связана с молекулой мальтозы. Получают путем ферментации из Actinoplanes utahensis.
МД: Всасывание углеводов в кишечнике происходит в форме моносахаридов. Акарбоза взаимодействует с активным центром гликолитических ферментов поджелудочной железы и кишечника - (-глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. При этом ферменты не могут расщеплять олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. Поскольку не образуются моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшается.
ФЭ: Акарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом пищи (постпрандиальную гликемию). По величине гипогликемизирующего действия эффект акарбозы составляет 30-50% эффекта производных сульфонилмочевины.
Поскольку на секрецию инсулина акарбоза не влияет, она не приводит к развитию гипогликемии.
ФК: Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет менее 2%). Всосавшаяся часть лекарства выделяется почками в неизмененном виде.
Применение:
Акарбозу рассматривают как средство выбора у пациентов с ИНСД, если гликемию не удается контролировать диетой и физической нагрузкой.
ИНСД и ИЗСД для снижения потребности в инсулине и пероральных сахаропонижающих средствах.
Режим дозирования: Лечение начинают с 25 мг 3 раза в день во время еды внутрь, дозу постепенно с интервалом в 1-2 месяца повышают до 300-600 мг/сут.
НЭ: Прекращение переваривания и всасывания углеводов приводит к тому, что они поступают в толстый кишечник, где бактериальной флорой разрушаются до жирных кислот, СО2 и Н2. Это вызывает возникновение диспепсических расстройств – чувства переполнения в животе, метеоризма, борборигмов (урчания), диареи.
ФВ: таблетки по 0,05 и 0,1.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, С АКТИВНОСТЬЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫХ И МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ.
Врач прежде всего должен задать себе вопрос, насколько заболевание, при котором предполагается использовать кортикостероиды, более опасно для больного, чем развивающийся при лечении ими синдром Кушинга
Дж. М. Лиддл, 1961
Надпочечники – парные эндокринные органы, которые расположены у верхнего полюса почек. В надпочечниках различают корковое и мозговое вещество. Мозговое вещество вырабатывает адреналин, норадреналин и адреномедуллин – гормоны, которые контролируют уровень АД у человека.
Корковое вещество надпочечников вырабатывает гормоны стероидной структуры. Гормональные стероиды надпочечников можно разделить на 3 группы:
Гормоны, которые контролируют межуточный обмен (глюкокортикостероидные гормоны) – основными являются кортизол и кортикостерон (гидрокортизон);
Гормоны, контролирующие обмен натрия и калия (минералокортикоидные гормоны). Основным представителем этой группы является альдостерон;
Гормоны, контролирующие репродуктивную функцию (половые стероиды) – прогестерон и дигидроэпиандростерон. Главным источником данной группы гормонов являются не надпочечники, а половые железы. У мужчин в яичках вырабатывается основной андроген – тестостерон, а у женщин в яичниках – эстрогены (эстрон, эстрадиол и эстриол) и гестагены (прогестерон).
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Синтез и секреция глюкокортикоидных гормонов. Синтез кортикостероидов находится под контролем гипофиза и гипоталамуса. Гипоталамус в пульсирующем режиме выделяет кортиколиберин, причем стимулами секреции являются прием пищи и начало светового дня. Под влиянием кортиколиберина гипоталамус образует АКТГ, который активирует рецепторы на поверхности клеток коры надпочечников. Под влиянием АКТГ активируются 3 ключевых протеина, принимающих участие в синтезе глюкокортикостероидов:
Холестерол-эстераза – фермент, освобождающий холестерин из эфиров внутриклеточных депо.
StAR-протеин – челнок, который переносит холестерин в митохондрии, где протекает первый этап синтеза стероидных гормонов (образование прегненолона).
P450SCC – фермент отщепляющий боковою цепь холестерина при синтезе прегненолона.
После образования прегненолона, синтез стероидных гормонов протекает по 3 относительно независимым путям (см. рис. 1):
При помощи 17-(-гидроксилазы прегненолон превращается в 17-гидроксипрегненолон, из которого под влиянием 21(- и 11(-гидроксилаз образуются глюкокортикостероиды (кортизол). Это основной путь синтеза глюкортикостероидов.
Часть 17-гидроксипрегненолона, которая образовалась на предыдущем этапе, подвергается повторному действию 17-(-гидроксилазы и превращается в основной андроген надпочечников – дигидроэпиандростерон. Это основной путь синтеза половых стероидов в надпочечниках. В половых железах дигидроэпиандростерон в дальнейшем подвергается действию 17-кеторедуктазы и образуется тестостерон. В яичках у мужчин синтез на этом этапе обрывается. У женщин при помощи фермента ароматазы, которая располагается в яичниках, жировой ткани, ткани молочной железы тестостерон превращается в эстрогены.
Под влиянием 3(-гидрокси-(5(4-изомеразы прегненолон превращается в прогестерон. Который в последующем под воздействием 21(- и 11(-гидроксилаз превращается в альдостерон. Это основной путь синтеза минералокортикоидов. Часть альдостерона способна конвертироваться в слабый глюкокортикоид кортикостерон, поэтому это также дополнительный путь синтеза глюкортикоидов.
Глюкокортикоиды, которые надпочечники выбрасывают в кровь в виде 8-10 пиков (причем максимальные 2 пика приходятся на 5-8 часов утра) по механизму отрицательной обратной связи понижают синтез и секрецию кортиколиберина и АКТГ.
Классификация средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов.
Средства, с активностью природных гормонов: гидрокортизон.
Синтетические глюкортикоидные средства: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон.
Синтетические глюкокортикоидные средства для местного применения: флюметазон, беклометазон, будесонид.

Рисунок 1. Схема биосинтеза стероидных гормонов. В надпочечниках биосинтез протекает по 3 путям: (5(4-изомеразный путь (синтез минералокортикоидов), 17(-гидроксилазный путь (синтез глюкокртикоидов), двойной 17(-гидроксилазный путь (синтез половых стероидов). В яичках имеется 17-кеторедуктазный этап синтеза тестостерона, а в яичниках - ароматазная конверсия андрогенов в эстрогены.
Механизм действия. Глюкокортикостероиды поступают к клеткам-мишеням и проникают через их мембрану в цитоплазму, где связываются со специфическими рецепторами. В покое глюкортикоидные рецепторы связаны с белком теплового шока (hsp90) в неактивный комплекс. Под влиянием глюкокортикоидного гормона рецептор освобождается от белка, присоединяет гормон, после чего комплексы гормон-рецептор объединяются попарно и полученные пары поступают в ядро клетки, где связываются с рецепторными последовательностями нуклеотидов на поверхности ДНК. В качестве такой рецепторной последовательности выступает палиндром GGTACAxxxTGTTCT. Активация рецепторов ДНК приводит к изменению процессов транскрипции ряда генов.
Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов. Данная группа эффектов возникает даже при физиологической концентрации гормонов в организме.
Влияние на метаболизм углеводов. Глюкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови несколькими путями:
снижают захват глюкозы тканями за счет торможения работы глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4;
стимулируют процессы глюконеогенеза из аминокислот и глицерина (усиливают синтез ключевых ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-2,6-бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы);
стимулируют синтез гликогена за счет образования дополнительных молекул гликоген синтетазы.
Влияние на обмен липидов. Гипергликемия, которую вызывают глюкокортикостероиды, приводит к увеличению секреции инсулина и поэтому на жировую ткань влияет одновременно 2 гормона – глюкокортикоид и инсулин. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к глюкокортикоидам, поэтому здесь кортикостероиды тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз (распад жира). В итоге, содержание жира на конечностях уменьшается.
На туловище жировая ткань более чувствительна к действию инсулина и поэтому в ее клетках усиливается липогенез (синтез жира). В итоге, под влиянием глюкокортикостероидов происходит перераспределение жира в организме: у человека откладывается жир на груди, животе, ягодицах, лицо округляется, на тыльной поверхности шеи появляется «бычья холка». В то же время конечности у таких людей практически лишены жира.
Влияние на обмен аминокислот. Глюкокортикостероиды стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани (лимфоузлы, вилочковая железа, селезенка). Т.о. для глюкокортикоидов характерно катаболическое действие.
Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероидные гормоны способны активировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны). В результате, в собирательных канальцах нефрона активируются гены синтеза белка пермеазы, который формирует каналы для реабсорбции ионов натрия. В результате реабсорбции натрия в организме задерживается жидкость, увеличивается объем циркулирующей крови и возрастает секреция ионов калия в мочу.
Фармакологические эффекты глюкокортикоидов. Эта группа эффектов возникает только при супрафизиологических концентрациях гормона в организме.
Противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды подавляют все фазы как острого, так и хронического воспалительного процесса. Точный механизм противовоспалительного эффекта до настоящего времени не установлен. Полагают, что в его реализации играют роль несколько процессов:

Рисунок 2. Схема биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты. COX-I,II - циклооксигеназы I и II типов, 5-LOG – 5-липоксигеназа, Pg – простагландины, LT – лейкотриены, 5- и 12-HPETE – 5- и 12-гидропероксиэйкозатетраеновые кислоты, ГКС – глюкокортикостероиды, НПВС – нестероидные противовоспалительные средства. На схеме показаны рецепторы для простагландинов:
EP – расслабление гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, торможение секреции HCl, натрийурез, снижение выделения АДГ, пирогенез.
DP – агрегация тромбоцитов.
FP – сокращение гладких мышц, усиление секреции воды в кишечнике, выделение ФСГ, ЛГ, пролактина, воспаление.
IP – расслабление гладких мышц, снижение агрегации тромбоцитов, натрийурез, снижение секреции ренина.
TP – сокращение гладких мышц и усиление агрегации тромбоцитов.
В очаге воспаления повышается активность фосфолипазы А2 и циклооксигеназы-II (ЦОГ-II) типа, которые участвуют в синтезе медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Кортикостероиды тормозят гены, отвечающие за синтез ЦОГ-II. Кроме того, под влиянием глюкокортикоидов активируются гены, отвечающие за синтез особого белка – липокортина. Этот белок способен связывать фосфолипазу А2 в неактивные комплексы. Поэтому, при введении глюкокортикостероидов снижается активность фосфолипазы А2 и циклооксигеназы-II типа, уменьшается синтез провоспалительных цитокинов (см. рис. 2.).
В очаге воспаления в большом количестве образуются молекулы клеточной адгезии – особые белки, которые синтезируются клетками эндотелия и необходимы для привлечения в очаг воспаления лейкоцитов и макрофагов. Глюкокортикостероиды снижают синтез молекул клеточной адгезии, миграция лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления прекращается.
В очаге воспаления образуются митогенные факторы (ФНО(), которые стимулируют размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и процессы рубцевания воспаленной ткани. Данный процесс может быть весьма опасен, т.к. в процессе рубцевания в ткани могут погибнуть нормальные клетки (например, при ревматическом воспалении суставов процесс рубцевания приводит к разрушению хряща и кости сустава и прекращению движений в суставе). Глюкокортикоиды тормозят гены ФНО( и уменьшают процессы фиброзирования в очаге воспаления.
Иммунодепрессивный эффект. Глюкокортикостероиды оказывают многостороннее угнетающее действие на иммунную систему, связанное с подавлением ряда цитокинов:
Воздействие на иммунную систему
Вызываемый эффект

Торможение генов синтеза:
IL-1,
IL-2,
IL-6,

IL-12

Не происходит активации Т-хелперов
Т-хелперы не передают сигнал на рабочие лимфоциты
Не происходит созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки для синтеза антител
Не происходит созревания Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, ослабляется эффект IL-2.

Апоптоз B-лимфоцитов
Угнетение гуморального иммунитета (нарушение синтеза антител), снижение сопротивляемости к бактериальным инфекциям.

Апоптоз Т-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров
Угнетение клеточного иммунитета: противовирусного иммунитета, аллергических реакций замедленного типа, реакции отторжения трансплантата.

Подавление синтеза (-интерферона
Нарушение противовирусного иммунитета.

Подавление продукции антигенов в поврежденных тканях
Снижение аутоиммунных процессов.

Торможение синтеза и увеличение распада компонентов системы комплимента
Нарушение процессов лизиса чужеродных клеток (не образуется мембраноатакующий комплекс)

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды повышают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с увеличением ОЦК на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой стороны – с повышением чувствительности миокарда и сосудов к катехоламинам.
Влияние на кроветворение. Глюкокортикоиды тормозят синтез гемопоэтических факторов – IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы для процесса деления стволовых клеток костного мозга. Поэтому на фоне введения глюкокортикоидов в крови снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. В то же время образование нейтрофилов в костном мозге и их концентрация в крови возрастает. После однократного введения глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значения к 6-му часу и уменьшается к концу суток.
Влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта – поверхностно-активного вещества, которое покрывает альвеолы легких и необходимо как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты в последующем ткани легких от коллапса (спадения).
Применение глюкокортикоидов. Различают три вида глюкокортикоидной терапии.
Возмещающая терапия – проводится при хронической надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона) и острой надпочечниковой недостаточности, например при шоке (синдром Уотерхауса-Фридрексена). Как правило для возмещающей терапии рекомендуется применять глюкокортикоиды с минералокортикоидной активностью.
Супрессорная (подавляющая) терапия. Применяется при следующих состояниях:
Для подавления продукции андрогенов у девочек с адреногенитальным синдромом. При адреногенитальном синдроме имеется врожденный дефект фермента 21(-гидроксилазы, который обеспечивает последние этапы синтеза глюкокортикостероидов. Поэтому, в организме девочек с этим синдромом уровень глюкокортикоидов низкий и, по механизму отрицательной обратной связи, этот недостаток стимулирует клетки гипоталамо-гипофизарной зоны и уровень кортиколиберина и АКТГ повышается. Если бы активность фермента 21(-гидроксилазы была нормальной это вызвало бы усиление синтеза глюкокортикоидов, но в данном случае процесс синтеза останавливается на более раннем этапе – на уровне прогестерона и 17-гидроксипрегненолона, которые подвергаются конверсии в дигидроэпиандростерон по андрогенному пути (см. рис. 1). Т.о. в организме детей с адреногенитальным синдромом возникает избыток андрогенов. У девочек это проявляется вирилизацией (гирсутизм, мутация голоса по мужскому типу, мужское телосложение, гипертрофия клитора и недоразвитие матки). Назначение небольших доз глюкокортикоидов у таких пациентов приводит к тому, что по механизму обратной связи выделение АКТГ подавляется и избыточная продукция андрогенов надпочечниками прекращается.
Для подавления реакции отторжения трансплантата у пациентов с пересаженными органами. Глюкокортикостероиды подавляют реакции клеточного иммунитета, которые вызваны антигенами чужеродного органа.
Кортикостероиды входят практически во все современные схемы химиотерапии злокачественных опухолей крови, рака молочной железы. В данном случае их применение служит основой синхронизирующей терапии. Клетки опухолевой ткани находятся на разных стадиях созревания и деления и поэтому имеют различную чувствительность к химиопрепаратам. Применение глюкокортикостероидов останавливает развитие клетки в тот момент, когда она проходит фазу G2 жизненного цикла (предмитотическую). Поэтому при назначении глюкокортикоидов все клетки постепенно синхронизируются – застывают в фазе G2. Как только синхронизация достигается, глюкокортикостероиды отменяют, и все клетки опухоли одновременно вступают в митоз и приобретают высокую чувствительность к химиопрепаратам.
Фармакодинамическая (патогенетическая) терапия. Существует в двух формах:
Интенсивная глюкокортикоидная терапия. Глюкокортикоиды вводят в высоких дозах (5 мг/кг в сутки по преднизолону) как правило внутримышечно или внутривенно. При отсутствии эффекта дозу каждые 4 часа увеличивают на 25-50%. После стабилизации состояния, через 1-2 дня лечение одномоментно прекращают. Данный вид терапии применяют при:
анафилактическом шоке (стероиды обрывают аллергическую реакцию и стабилизируют АД);
травматическом шоке (стероиды стабилизируют АД);
астматическом статусе (состоянии, при котором приступы астмы следуют друг за другом без периодов улучшения);
токсичесокм отеке легкого, вызванном удушающими веществами (в этом случае стероиды используют ингаляционно – в течение 15 минут пациенту необходимо проингалировать 200-400 стандартных доз стероида, т.е. 1-2 аэрозольных баллончика).
Лимитирующая (долговременная) терапия. Проводится в течение нескольких месяцев, лет или даже пожизненно. В данном случае дозы кортистероидов подбирают индивидуально, но, как правило, они не превышают 5-10 мг/кг в день по преднизолону. Данная терапия ставит перед собой целью подавить хронический воспалительный или аутоиммунный процесс. Ее применяют при:
болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, дерматомиозит, узелковый периартериит и др.);
болезнях ЖКТ (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, гепатиты);
болезнях дыхательных путей (бронхиальная астма тяжелого течения);
болезнях почек (хронический гломерулонефрит, нефротический синдром);
болезнях крови (тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Верльгофа);
аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит, подострый тиреоидит);
аллергических заболеваниях (ангионевротический отек Квинке, поллиноз, атопический дерматит, синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела), псориазе, экземе;
воспалительных заболеваниях сосудистой оболочки глаз (увеиты).
Воздействие глюкокортикоидов на систему кроветворения иногда используют при лечении агранулоцитоза – состояния при котором в крови отсутствуют нейтрофилы (при этом резко снижается иммунитет, возникают некротические ангины, колиты, пневмонии). Обычно агранулоцитоз обусловлен воздействием ионизирующего излучения (лучевая болезнь) или токсических факторов (токсический агранулоцитоз).
У женщин с невынашиванием беременности введение глюкокортикоидов применяют для индукции синтеза сурфактанта у плода и подготовке легких будущего ребенка к самостоятельному дыханию. Если роды произошли преждевременно и ребенок недоношен более чем на 2 недели, то в его легких нет сурфактанта и ткань легких не может расправиться в момент первого вдоха (возникает дистресс-синдром новорожденных). В последующем в такой спавшейся ткани легкого возникает воспаление (ателектатическая пневмония) и альвеолы погибают, замещаясь хрящевыми мембранами (гиалиноз легких). Введение кортикостероидов перед родами позволяет запустить процесс синтеза сурфактанта раньше времени и подготовить ткани легких плода к самостоятельному дыханию.
Режим дозирования глюкокортикостероидов. Как правило при лечении того или иного заболевания указывают дозы стероидов в пересчете на преднизолон. При необходимости назначения другого стероида используют шкалу равноэквивалентных доз (см. таблицу). В настоящее время используют три принципиальные схемы введения глюкокортикостероидов.
Непрерывное введение. Глюкокортикоиды применяют ежедневно, при этом суточную дозу вводят в 2 приема: дозы утром в 7-8 часов и дозы в 14-15 часов дня. При таком режиме введения моделируется естественный циркадианный ритм секреции глюкокортикоидов и они реже вызывают атрофию коры надпочечников.
Альтернирующая терапия. Пациент по утрам через день получает двойную суточную дозу глюкокортикоидов. Такая схема терапии используется только после того, как течение заболевания стало стабильным. Этот вид терапии крайне редко вызывает нежелательные эффекты, т.к. между приемами лекарства сохраняется достаточный период покоя для восстановления нарушенных функций.
Пульс-терапия. При этом режиме пациенту 1 раз в неделю внутривенно вводят 1000 мг метилпреднизолона в течение 30-60 мин. В последующие дни пациент либо не получает стероиды вообще, либо ему назначают минимальные дозы. Данный режим введения используют притяжелом течении заболевания, рефрактерности к традиционной терапии.
Нежелательные эффекты стероидной терапии. При непродолжительном использовании (менее 1 недели) даже умеренно больших доз серьезные нежелательные эффекты обычно не развиваются. Длительное лечение глюкокортикоидами сопровождается возникновением нежелательных эффектов у 50-80% пациентов. Все нежелательные эффекты стероидной терапии можно объединить в несколько групп:
Эндокринные и метаболические нарушения:
Экзогенный синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм). Характеризуется увеличением массы тела, особым внешним видом (лунообразное лицо, «бычья холка», гирсутизм, acne, багрово-красные стрии на коже) артериальной гипертензией, в крови у таких пациентов нейтрофилез, резко снижен уровень эозинофилов и лимфоцитов.
Атрофия коры надпочечников и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При приеме стероидов в физиологических дозах (2,5-5,0 мг/сут по преднизолону) риск развития атрофии надпочечников минимален, но если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели наблюдается угнетение коры надпочечников. Причем следует помнить, что если курс продолжался 2-3 недели, то на полное восстановление функции коры требуется от 6 до 12 месяцев.
Синдром «отмены» характеризуется резким ухудшением течения заболевания при внезапном прекращении применения стероидов, признаками надпочечниковой недостаточности: слабость, утомляемость, потеря аппетита, мышечные и суставные боли, повышение температуры. В тяжелых случаях возможен надпочечниковый криз - рвота, судороги, коллапс.
«Стероидный диабет» – характеризуется типичной картиной сахарного диабета, обусловлен увеличением гликемии крови, контринсулярным действием стероидов.
Гиперлипидемия, прогрессирование атеросклеротических поражений сосудов.
Изменения со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, патологические переломы костей – данный эффект связан с угнетением синтеза кальцитонина и увеличением продукции паратгормона, ускорением метаболизма кальция у пациентов, которые принимают глюкокортикоиды.
Изменения со стороны кожи: наблюдается истончение и атрофия кожи. Наиболее часто этот эффект возникает при введении гормонов внутримышечно в плечо.
ЖКТ: Возникновение «немых», т.е. бессимптомных язв 12-перстной кишки и желудка. Бессимптомность язв обусловлена воздействием стероидов, подавляющих воспалительный процесс и боль, которая возникает при формировании язвы.
Сердечно-сосудистая система: отеки и гипокалиемия, которые обусловлены минералокортикоидным компонентом действия стероидов. В тяжелых случаях возможно возникновение артериальной гипертензии.
ЦНС: общее возбуждение, психотические реакции (бред, галлюцинации) при введении в больших дозах. Возможно повышение внутричерепного давления с тошнотой и головной болью (синдром «псевдоопухоли мозга»).
Органы зрения: глаукома, заднекапсулярная катаракта.
Иммунитет и регенерация: прием глюкокортикоидов приводит к нарушению заживления ран, ослаблению противобактериального и противовирусного иммунитета: у пациента возникают диссеминированные бактериальные и вирусные инфекции, клиника которых стерта, т.к. стероиды устраняют типичное воспаление, боль, гипертемию. Достаточно часто прием стероидов и вызванный им иммунодефицит приводят к развитию кандидоза слизистых оболочек и кожи, возникновению туберкулеза.
Тератогенный эффект.
Следует помнить, что все глюкокортикоиды не отличаются между собой по эффективности, но отличия заключаются в активности, длительности действия лекарственных средств, особенностям их фармакокинетики и частоты развития нежелательных эффектов (см. также табл. 1).
Глюкокортикоидные средства для системного применения.
Гидрокортизон (Hydrocortisone). Природный глюкокортикоидный гормон. По глюкокортикоидной активности уступает преднизолону, но по минералокортикоидной превосходит его в 3 раза.
ФК: Выпускается в виде 2 эфиров: 1) гидрокортизона сукцинат – представляет собой легкорастворимый порошок, который может применяться для внутримышечного и внутривенного введения; 2) гидрокортизона ацетат – мелкокристаллическая суспензия, которую допустимо вводить только внутримышечно или в полость сустава.
В крови гидрокортизон на 90% связан с белками крови (80% с транскортином и 10% с альбумином). Биологически активными являются только 10% свободной фракции гидрокортизона. Гидрокортизон может хорошо проникать во все органы и ткани, в т.ч. и через плаценту. Однако, в плаценте имеется фермент 11(-дегидрогеназа, который превращает более 67% гидрокортизона в неактивный 11-кето-гидрокортизон. Поэтому, данное лекарственное средство может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин, т.к. его влияние на плод будет сведено к минимуму.
Применение и режим дозирования. В настоящее время гидрокортизон используют достаточно редко, главным образом при заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно в дозе 100-500 мг/сут как правило не более 48-72 часов), а также местно:
ретробульбарно при воспалительных заболеваниях глаз по 5-20 мг 1 раз в неделю;
накожно в виде мазей, кремов, лосьонов при кожных аллергических заболеваниях, псориазе, экземе 2-3 раза в день наносят на места поражения не втирая ее, продолжительность курса лечения не более 2-3 недель;
ректально в виде микроклизм при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона по 5-50 мг на клизму ежедневно или через день;
внутрисуставно при ревматоидном артрите и др. системных коллагенозах по 5-25 мг в полость «сухого» сустава (т.е. при отсутствии экссудата в полости сустава) 1 раз в 1-3 недели всего на курс до 6 инъекций.
ФВ: 0,5 1 и 2,5% мазь глазная по 2,5 и 3,0 г; 0,1% крем по 15,0 г и 0,1 лосьон по 20 мл;
суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл;
порошок гидрокортизона сукцината по 500 мг во флаконах.
Преднизолон (Prednisolone). Синтетический глюкокортикоид, который рассматривают как эталонное средство в этой группе. Сочетает высокую глюкокортикоидную активность и умеренную минералокортикоидную.
ФК: фосфатный и гемисукцинатный эфиры преднизолона представляют собой легкорастворимые соли, которые можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно; ацетатный эфир преднизолона – микрокристаллическая суспензия, поэтому его можно вводить только внутримышечно.
После введения преднизолон на 90% связан с белками крови ((50% с транскортином и 40% с альбумином). Хорошо проникает во все органы и ткани, подобно гидрокортизону 51% преднизолона разрушается 11(-дегидрогеназой плаценты до 11-кето-преднизолона. Поэтому он относительно безопасен для плода и может применяться по жизненным показаниям у беременных женщин.
Применение и режим дозирования. Преднизолон применяют для всех видов глюкокортикоидной терапии. При пероральном введении дозы составляют 15-100 мг/сут (в случае лечения гемобластозов – 40-60 мг/м2 поверхности тела в сутки). При введении в полость суставов он назначается в дозах 5-50 мг 1 раз в неделю. Внутривенное введение используют при тяжелых системных аллергических реакциях или астматическом статусе, при этом доза может достигать 400-1200 мг (в настоящее время считают, что при астматическом статусе предельной дозы преднизолона нет, единственный критерий величины дозы – купирование статуса). Местные аппликации преднизолона при кожных и глазных заболеваниях проводят 2-3 раза в день (лекарство наносят на очаг поражения не втирая его).
ФВ: таблетки по 5, 10 и 20 мг; мазь 0,5%-10,0; раствор преднизолона фосфата 30 мг/мл (3%) ампулы по 1 мл; порошок преднизолона гемисукцината в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг; суспензия преднизолона ацетата в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг; капли во флаконах 0,5%-10 мл.
Метилпреднизолон (Methylprednisolone, Medrol). По сравнению с преднизолоном обладает на 20% большим глюкокортикоидным эффектом и практически лишен минералокортикоидной активности. В отличие от преднизолона и других кортикостероидов крайне редко вызывает нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и ЦНС, поэтому метилпреднизолон рекомендуется для проведения высокодозной глюкокортикоидной терапии, пульс-терапии.
Применение и режим дозирования. Внутрь метилпреднизолон применяют в дозе 4-96 мг/сут, депо-форму можно вводить внутримышечно 40-120 мг 1 раз в неделю (на курс 1-4 инъекции). При проведении пульс-терапии 1000 мг метилпреднизолона растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.
Иногда метилпреднизолон применяют для профилактики рвоты при лечении цитостатическими средствами у онкологических пациентов. В этом случае метилпреднизолон назначают в дозе 250 мг за 20 мин до приема химиопрепарата и повторно в такой же дозе через 6 часов после их приема.
ФВ: таблетки по 4 и 16 мг; порошок во флаконах по 250, 500, 1000 и 2000 мг; суспензия метилпреднизолона ацетата флаконы по 40 мг.
Дексаметазон (Dexamethasone, Dexasone). Фторированный синтетический глюкокортикостероид. Одно из наиболее мощных глюкокортикоидных соединений – в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности, лишен минералокортикоидной активности.
Вызывает сильное и длительное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного и жирового обменов, он часто способен вызвать психотические реакции. Дексаметазон обладает ярким дегидратирующим действием на ткани, особенно на ткани мозга. В связи с этим, его рекомендуют включать в схемы терапии отека мозга.
ФК: В отличие от нефторированных глюкокортикоидов после всасывания он только на 60% связывается с белками крови (главным образом с альбумином, а не транскортином). Доля биологически активной свободной фракции составляет около 40%.
Дексаметазон (как и другие фторированные стероиды) устойчив к действию 11(-дегидрогеназы плаценты и в неактивный 11-кето-дексаметазон конвертируется только 2% поступившего в плаценту вещества, поэтому дексаметазон хорошо проникает в ткани плода и эффективно стимулирует процессы синтеза сурфактанта и созревания легких.
Применение и режим дозирования. Внутрь назначают по 2-15 мг/сут в 1 или 2 приема, внутривенно или внутримышечно вводят по 4-20 мг/сут, в полость суставов по 2-8 мг каждые 3 дня-3 недели.
При отеке мозга дексаметазон вводят внутривенно в дозе 10 мг, затем введение повторяют каждые 6 часов в дозе 4 мг внутримышечно до устранения симптомов. Лечение продолжают не менее 2-4 дней после стабилизации состояния, в последующем постепенно в течение 5-7 дней проводят отмену дексаметазона.
Для профилактики рвоты у пациентов, получающих цитостатическую терапию дексаметазон вводят по 10 мг за 20 минут до приема цитостатика и через 6 часов после его введения.
Для стимуляции синтеза сурфактанта у плода при невынашивании беременности дексаметазон назначают беременной женщине в дозе 5 мг 3 раза в день (оптимальный курс – 5 дней).
ФВ: таблетки по 0,5 и 1,5 мг; раствор дексаметазона фосфата 0,4% в ампулах по 1 и 2 мл.
Триамцинолон (Triamcinilone, Polcortolon). Является фторированным синтетическим глюкокортикоидным средством. По активности сопоставим с метилпреднизолоном. При его применении часто возникают нежелательные эффекты со стороны кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм) и мышц («триамцинолоновая» миопатия).
По фармакокинетическим параметрам напоминает дексаметазон, однако, с белком плазмы связывается крайне слабо: (40% лекарства связано с альбуминами плазмы, а 60% представляют собой свободную биологически активную фракцию. В процессе метаболизма триамцинолона образуется 3 метаболита, причем 2 из них обладают фармакологической активностью.
Режим дозирования: внутрь принимают в дозе 4-48 мг/сут в 2 приема, внутримышечно и в полость сустава вводят по 40-80 мг 1 раз в месяц (в виде депо-препарата кеналога), местно применяют в виде мази, которую апплицируют на пораженную область 2-3 раза в день.
ФВ: таблетки по 2, 4 и 8 мг, суспензия триацинолона цетонида 10 и 40 мг/мл (1 и 4%) в ампулах по 1 мл (Kenalog), мазь 0,1%-15,0.
Таблица 1. Сравнительная характеристика средств с глюкокортикоидной активностью.
Средство
активность
( АД
язвы ЖКТ
психоз
эквив. доза
биодоступн.,
per os
tЅ, сут
ткани


ГКС
МКС







гидрокортизон
1
1
((((
((((
((((
20

0,25-0,5

преднизолон
5
0,3
((
(((
(((
5
100
0,5-1,5

метилпреднизолон
5
0
(
(
(
4
100
0,5-1,5

дексаметазон
30
0
(((
((((
(((
0,75
80
1,5-3,0

триамцинолон
5
0
(
(
(((
4
23
0,5-1,5

флюметазон
100*
0
(
(
(

(
1,5-3,0

беклометазон
500*
0
(
(
(
0,6
15
1,5-3,0

будесонид
1000*
0
(
(
(

1,1
1,5-3,0

Примечание: * - при местном применении в сравнении с гидрокортизоном.
Глюкокортикоидные средства для местного применения.
Беклометазон (Beclometasone, Becotide). Используется для ингаляционного применения при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей: поллиноз, бронхиальная астма. В настоящее время применение кортикостероидов в виде ингаляций рассматривают как один из наиболее эффективных методов профилактики приступов при лечении бронхиальной астмы, который имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным введением (см. табл. 2)
ФК: После введения стероида в дыхательные пути максимальная концентрация беклометазона в области рецепторов достигается уже через 5 минут. При ингаляционном введении только 10-20% лекарства достигает нижних дыхательных путей, а 80-90% принятой дозы оседает в полости рта и затем проглатывается. Поэтому, для снижения вероятности попадания кортикостероидов в ЖКТ, после ингаляции рекомендуется полоскать рот.
Режим дозирования. Беклометазон принимают по 200-1600 мкг/сут в 2-3 введения. Дозы свыше 1000 мкг/сут должны применяться под строгим врачебным контролем.
НЭ: При ингаляционном введении кортикостероидов в дозе менее 1000 мкг/сут системных нежелательных эффектов не развивается. Для ингаляционного введения наиболее характерны локальные нежелательные эффекты, связанные воздействием кортикостероидов на слизистые оболочки дыхательных путей, полости рта, глотки и пищевода:
Кандидоз полости рта, пищевода, дыхательных путей;
Сухость во рту, разрушение эмали зубов;
Дисфония (осиплый, невнятный голос), обусловленная миопатией голосовых мышц.
ФВ: аэрозоли инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг), изихалер 200 доз (1 доза = 200 мкг), дискхалер (1 доза = 100 и 200 мкг); назальный спрей 200 доз (1 доза = 50 мкг).
Таблица 2. Сравнительная характеристика ингаляционного и перорального
путей введения кортикостероидов.
Показатель
Пероральное применение
Ингаляционное введение

Абсорбция в ЖКТ
(((
(

Биодоступность
20-80%
менее 20%

Концентрация в области рецепторов дыхательных путей
1
(поступают с кровью)
10-20
(поступают с воздухом)

Нежелательные эффекты
часты
редки

Длительность эффекта
6-10 ч
4-8 ч

Будесонид (Budesonide, Pulmicort). Имеет повышенное сродство к глюкокортикоидным рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) поэтому оказывает выраженный эффект даже в минимальных дозах.
ФК: После ингаляционного введения максимальная концентрация в области рецептора достигается через 0,5-1,0 ч. Будесонид обладает низкой системной биодоступностью – та часть его дозы, которая попадает в ЖКТ быстро метаболизируется печенью почти на 90% и системное действие оказывает только 1-2% введенной дозы.
Применяют ингаляционно при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей и местно при атопическом дерматите, псориазе, экземе, дискоидной волчанке.
НЭ: аналогичны эффектам беклометазона, но возникают значительно реже.
ФВ: аэрозоли турбухалер 100 и 200 доз (1 доза = 100 и 200 мкг), инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг mitte и 200 мкг forte); мазь и крем 0,025%-15,0.
Таблица 3. Классификация кортикостероидов для наружного применения.
Генерическое название стероида
Торговое название лекарственного препарата

I. Очень сильные
клобетазола пропионат 0,05%
хальцинонид 0,1%

дермовейт
хальцидерм

II. Сильные
бетаметазона валерат 0,1%
будесонид 0,0375%
триамцинолона ацетонид 0,1%
флюметазона пивалат 0,02%
флютиказона пропионат 0,05%
мометазона фуроат 0,1%

целестодерм-В
апулеин
полькортолон, фторокорт
лоринден
кутивейт
элоком

III. Средней силы
перднизолон 0,25 и 0,5%
флуокортолон 0,025%

деперзолон
ультралан

IV. Слабые
гидрокортизона ацетат 0,1; 0,25; 1 и 5%

гидрокортизон

Флюметазон (Flumetasone, Lorinden). Стероид для наружного применения. Оказывает мощное противовоспалительное и антиаллергическое действие. Практически не всасывается с поверхности кожи, поэтому не оказывает системного действия.
Применение и режим дозирования. Флюметазон используют при лечении кожных аллергических заболеваний, экземы, нейродермита, дискоидной волчанки и псориаза. Крем и мазь наносят тонким слоем на пораженные участки 3-5 раз в день не втирая в кожу. Процедуру рекомендуется проводить в перчатке. После стабилизации процесса мазь можно наносить 1-2 раза в день.
НЭ: Как правило это кожные проявления в виде атрофии кожи, стрий, acne, периорального дерматита (чаще поражает женщин), гирсутизма и лобной алопеции. В тяжелых случаях возможно развитие стертых форм стрептококковых и грибковых инфекций кожи.
ФВ: лосьон и мазь 0,02%-15 мл.
МИНЕРАЛОКОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Особенности физиологии минералокортикоидных гормонов. Минералокортикостероидные гормоны синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников. Основным минералокортикоидом организма человека является альдостерон, хотя надпочечники выделяют и незначительное количество дезоксикортикостерона. Всего за сутки секретируется 100-200 мкг альдостерона, синтез и секреция которого находятся под контролем АКТГ, хотя и менее полным, чем секреция глюкокортикостероидов.
Альдостерон в медицинской практике не применяется. Это связано с тем, что он действует чрезвычайно кратковременно и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (более 90%). Все применяющиеся в клинической практике минералокортикостероиды имеют сходные механизмы действия, фармакологические и нежелательные эффекты и отличаются лишь особенностями фармакокинетики.
Механизм действия минералокортикостероидов. Минералокортикостероиды проникают через мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими минералокортикоидными рецепторами (MR). В неактивном состоянии MR связаны с белком теплового шока hsp90, который стабилизирует форму рецептора и закрывает его активный центр. После связывания минералокортикоида с рецептором hsp90-белок отсоединяется и комплекс «гормон-рецептор» становится активным. Активные комплексы объединяются в гомологичные пары Aldo-MR/MR-Aldo, которые поступают в ядро клетки, где связываются с особыми рецепторными участками ДНК.
В настоящее время полагают, что рецепторные участки ДНК имеют ту же структуру, что и участки для глюкокортикостероидов. Под влиянием минералокортикостероидов происходит активация генов и начинаются процессы их трансляции и синтеза эффекторных белков.
Было установлено, что MR-тип рецепторов клетки имеет очень низкую специфичность и всего лишь в 2-4 раза избирательнее связывает минералокортикостероиды, чем глюкокортикостероидные гормоны. В то же время, в организме человека концентрация глюкокортикостероидов в 100 раз превышает уровень минералокортикоидных гормонов и должна была бы компенсировать низкое сродство MR к этим гормонам. Иными словами, в обычных условиях альдостерон не должен был бы оказывать никакого действия в организме человека, т.к. все рецепторы были бы заняты глюкокортикостероидами.
Для защиты минералокортикоидных органов-мишеней от блокирующего действия глюкокортикоидов в ходе эволюции клетки выработали специфический механизм. Все ткани-мишени для минералокортикоидов (эпителий почек, ЖКТ, потовых и слюнных желез) имеют особый фермент - 11(-гидроксистероид дегидрогеназу. Под влиянием этого энзима весь кортизол, поступающий в клетку окисляется до кето-формы 11(-кетокортизола (кортизона), который не способен связывать минералокортикоидные рецепторы. Молекулы альдостерона также имеют 11(-гидроксигруппу, но на него фермент не действует, т.к. в организме альдостерон находится в полуацетальной форме, которая не способна окисляться. Таким образом, несмотря на в 100 раз более высокий уровень глюкокортикостероиды организма человека не способны взаимодействовать с MR-типом рецепторов и на них оказывают влияние только минералокортикоидные гормоны.

Рисунок 3. Метаболическая защита минералокортикоидных рецепторов клетки. В клетках мишенях фермент 11(-гидроксистероид дегидрогеназа окисляет глюкокортикоид кортизол до кортизона, который не способен взаимодействовать с минералокортикоидными рецепторами. Полуацетальная форма альдостерона защищена от действия данного фермента и он активирует минералокортикоидные рецепторы.
Фармакологические эффекты. Под влиянием минералокортикостероидов увеличивается задержка в организме ионов натрия и воды, повышается секреция в мочу ионов калия и протонов. Это связано с влиянием минералокортикоидов на клетки-мишени почек и ЖКТ:
В собирательных канальцах почек под влиянием минералокортикоидов увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует (-субъединицу натриевых каналов, по которым ионы натрия поступают из мочи в клетки канальцев. Кроме того, минералокортикостероиды активируют синтез и работу Na+/K+-АТФаз эпителия, которые удаляют поступающий натрий в кровь в обмен на ионы калия. Избыток калия вместе с протонами сбрасывается в мочу.
В эпителии ЖКТ минералокортикоиды также активируют синтез пермеаз и работу Na+/K+-АТФазы, которая обеспечивает всасывание ионов натрия в ЖКТ и выведение через него ионов калия.
Поскольку ионы натрия под действием минералокортикоидов задерживаются в организме, повышается осмотичность плазмы и соединительной ткани, окружающей нефроны почек. В итоге, формирование мочи замедляется и объем жидкости в организме возрастает.
Для минералокортикоидов характерно гипертензивное действие – на фоне их применения АД повышается. Полагают, что здесь играют роль 2 механизма:
За счет задержки жидкости в организме увеличивается ОЦК.
Под влиянием минералокортикоидов активируются Na+/K+-АТФазы гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивают повышение поляризации мембраны клетки. В итоге, порог возбудимости клетки падает и ее реакция на ничтожно малые сосудосуживающие стимулы резко возрастает.
Применение в медицинской практике. Основным показанием к применению минералокортикостероидов является лечение хронической надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Минералокортикостероиды используют как средства заместительной терапии, обычно совместно с глюкокортикоидами.
Иногда минералокортикоиды назначают для лечения тяжелых форм артериальной гипотензии, сопровождающихся ортостатическими нарушениями.
Нежелательные эффекты.
Гипернатриемия, сопровождающаяся отеками, артериальной гипертензией, усугублением хронической сердечной недостаточности.
Гипокалиемия, приводящая к нарушению сердечного ритма.
Гипокалиемический алкалоз.
Классификация средств с активностью минералокортикостероидных гормонов.
Средства, с активностью природных гормонов: дезоксикортикостерона ацетат.
Синтетические глюкортикоидные средства: флудрокортизон.
Антагонисты минералокортикоидных гормонов: спиронолактон.
Дезоксикортикостерона ацетат (Desoxycorticosterone acetate, DOCA) Предшественник альдостерона. По своей минералокортикоидной активности уступает альдостерону, но полностью лишен глюкокортикоидной активности.
Применяют сублингвально по 2-5 мг или внутримышечно по 10-20 мг 1-2 раза в неделю.
ФВ: таблетки сублингвальные по 5 мг; раствор масляный 0,5% в ампулах по 1 мл.
Флудрокортизон (Fludrocortisone, Cortineff) По своей структуре является 9-фторпроизводным кортизола. Введение фтора в молекулу кортизола приводит к резкому возрастанию как глюкокортикоидных, так и минералокортикоидных свойств молекулы.
Благодаря сочетанию глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности флудрокортизон может применяться при лечении хронической надпочечниковой недостаточности без сопутствующего назначения глюкокортикоидов. Обычно флудрокортизон применяют по 100-200 мкг от 2 до 7 дней в неделю.
В отличие от ДОКСА флудрокортизон весьма устойчив в ЖКТ, не подвергается пресистемной элиминации и, поэтому, может применяться внутрь.
ФВ: таблетки по 0,1 мг.
Таблица 4. Сравнительная характеристика минералокортикоидных средств.
Средство
Глюкокортикоидная активность
Минералокортикоидная активность

Гидрокортизон
Альдостерон
ДОКСА
Флудрокортизон
1
0,3
0
10
1
3.000
100
125

Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) Относится к производным прогестерона. Был создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. Действие спиронолактона связывают с его способностью оккупировать (занимать) минералокортикоидные (MR) и андрогеновые (AR) рецепторы, препятствуя активации этих рецепторов эндогенными минералокортикоидами и андрогенами.
В клиническое практике спиронолактон находит применение при лечении состояний, сопровождающихся избыточной продукцией минералокортикоидов, андрогенов, а также как диуретическое средство.
Более подробно о действии спиронолактона будет рассказано в лекции, посвященной диуретическим средствам.
ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг, капсулы по 50 и 100 мг.
БЛОКАТОРЫ СИНТЕЗА АДРЕНОКОРТИКОСТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ
Аминоглютетимид (Aminoglutethimide, Mamomit, Orimeten). Механизм действия (см. также рис. 1):
Связывается с активным центром и обратимо блокирует фермент P450SCC, нарушая превращение холестерина в прегненолон. Т.о. он нарушает первый и самый ранний этап синтеза всех стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых гормонов.
Блокирует ферменты 11(- и 21(-гидроксилазы, которые принимают участие в синтезе глюко- и минералокортикоидов.
Нарушает активность ароматазы периферических тканей (жировая ткань, молочная железа), которая необходима для конверсии андрогенов в эстрогены.
ФЭ: Снижает в организме синтез и содержание всех стероидных гормонов – глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, андрогенов и прогестинов. Обладает некоторой противосудорожной активностью.
Показания для применения и режимы дозирования.
Рак молочной железы у женщин и рак предстательной железы у мужчин. Это виды рака являются гормональнозависимыми и высокий уровень эстрогенов у женщин и андрогенов у мужчин стимулирует рост опухоли. Введение аминоглютетимида снижает уровни этих гормонов и рост опухоли замедляется. Применяют вначале по 125 мг 2 раза в день, постепенно дозу повышают на 250 мг/нед и доводят до 500 мг/сут при раке молочной железы и 750 мг/сут при раке предстательной железы. Поскольку аминоглютетимид нарушает продукцию всех стероидных гормонов, в том числе минерало- и глюкокортикоидов, в данном случае пациенту необходимо дополнительно назначить небольшие дозы этих гормонов. Однако, следует помнить, что аминоглютетимид усиливает метаболизм дексаметазона, поэтому в качестве заместительной глюкокортикоидной терапии следует использовать любое средство, за исключением дексаметазона (эффект которого просто не будет развиваться).
Синдром Иценко-Кушинга (опухоль надпочечников, которая продуцирует глюкокортикостероиды). Прием начинают с 250 мг/сут и постепенно увеличивая дозу на 250 мг/нед доводят до 1500-2000 мг/сут в 4-6 приемов.
НЭ: 1) тотальная недостаточность надпочечников; 2) сонливость (вплоть до летаргии), депрессия; 3) тошнота, запор или диарея, анорексия; 4) панцитопения (нарушение всех видов кроветворения); 5) гипогликемия, гипотензия (вплоть до коллапса), гипотиреоз; 6) маскулинизация у женщин и преждевременное половое созревание у мужчин.
ФВ: таблетки по 250 мг.
Метирапон (Metyrapone, Metopirone). Механизм действия. Конкурентно и обратимо блокирует 11(-гидроксилазу – фермент, которые принимает участие в синтезе как глюко-, так и минералокортикостероидов (см. рис. 1). В итоге, метирапон нарушает синтез этих стероидов, практически не влияя на синтез половых гормонов.
ФЭ: На фоне приема метирапона понижается концентрация глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Однако, минералокортикостероидная функция нарушается в меньшей степени. Это связано с тем, что при блокаде 11(-гидроксилазы глюкокортикоидного пути не происходит синтез кортизола из предшественника – 11-дезоксикортизола. Накапливающийся 11-дезоксикортизол оказывает слабое минералокортикоидное действие и компенсирует недостаток естественных минералокортикоидов.
Показания и режим дозирования. Метирапон применяют при синдроме Иценко-Кушинга по 0,25-6,0 г/сут в несколько приемов.
В Великобритании прием этого средства разрешен для лечения рефрактерных отеков у пациентов с тяжелым циррозом печени, хронической сердечной недостаточностью. Полагают, что эти отеки обусловлены избытком альдостерона и метирапон в дозе 3,0 г/сут позволяет уменьшить его количество и устранить отек.
НЭ: 1) возможно повышение или понижение артериального давления; 2) тошнота и рвота; 3) гипотиреоз; 4) аллергические реакции.
ФВ: капсулы по 250 мг.
Трилостан (Trilostane, Modrenal). Механизм действия: Обратимый блокатор 3(-гидроксистероид дегидрогеназы (5(4-изомеразного пути. Блокада этого фермента приводит к нарушению образования прогестерона из прегненолона – основной реакции минералокортикоидного пути синтеза (см. рис. 1). Синтез глюкокортикостероидов, андрогенов и эстрогенов практически не страдает.
ФЭ: Снижает уровень кортикостероидов в большей степени, чем уровень глюкокортикоидов, уменьшает синтез прогестерона.
Применение и режим дозирования. Трилостан применяют при гиперальдостеронизме (на фоне опухоли надпочечников – синдрома Кона) по 240 мг/сут в течение 3 дней, после чего проводят коррекцию дозы исходя из уровня альдостерона в организме (обычная доза 120-480 мг/сут).
Возможно применение этого средства при синдроме Иценко-Кушинга и раке молочной железы в постменопаузе по 720-960 мг/сут, однако, его эффективность при этих состояниях значительно меньше, чем аминоглютетимида и метирапона.
НЭ: 1) накопление прегненолона, который не участвует в минералокортикостероидном пути синтеза, приводит компенсаторно к усилению синтеза глюкокортикостероидов; 2) отек слизистой оболочки рта, тошнота, рвота, диарея; 3) агранулоцитоз (снижение в крови содержания нейтрофилов, базофилов и эозинофилов).
ФВ: таблетки по 60 мг.

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ.
Пятнистая дама, прижимая руки к груди, с надеждой глядела на Филиппа Филипповича. Тот важно нахмурился и, сев за стол, что-то записал.
– Я вам, сударыня, вставляю яичники обезьяны, – объявил он и посмотрел строго.
– Ах, профессор, неужели обезьяны?
– Да, – непреклонно ответил Филипп Филиппович.
М. Булгаков «Собачье сердце».
Половые гормоны – гормоны стероидной структуры, которые вырабатываются, главным образом, в половых железах человека (яичках и яичниках). К половым гормонам относят три класса соединений:
Эстрогены – женские половые гормоны, относятся к классу С18-стероидов и способны вызвать эструс (течку) у кастрированных самок крыс.
Прогестины (гестагены) – женские половые гормоны, относящиеся к классу С21-стероидов и способные вызвать секреторную трансформацию эндометрия у кастрированных крыс, которых предварительно подвергли действию эстрогенов.
Андрогены – мужские половые гормоны, относящиеся к классу С19-стероидов и вызывающие формирование вторичных половых признаков у кастрированных самцов крыс.
Эстрогенные средства.
Классификация эстрогенных средств:
Естественные (природные) эстрогены:
неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол;
конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.
Синтетические средства с эстрогенной активностью:
стероидной структуры: этинилэстрадиол, местранол;
нестероидной структуры: диэтилстильбэстрол.
Биосинтез и регуляция секреции эстрогенов. Главными эстрогенами в организме женщины являются эстрон (Е1), эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Основной продукт секреции яичников - эстрадиол, который образуется в гранулезных клетках созревающего фолликула из дигидроэпиандростерона, синтезирующегося клетками внешней оболочки фолликула. Дигидроэпиандростерон подвергается последовательному воздействию 2 ферментов - 17(-гидроксистероид дегидрогеназы, которая превращает его в тестостерон и, затем, фермент ароматаза переводит тестостерон в эстрадиол. Подавляющая часть эстрона и эстрадиола имеет внегонадное происхождение и синтезируется в клетках печени и жировой ткани:
В печени имеется 17(-гидроксистероид дегидрогеназа 2 типа, которая использует эстрадиол как субстрат для синтеза эстрона и эстриола.
В жировой ткани синтез эстрона и эстриола происходит из дигидроэпиандростерона надпочечников под влиянием ароматазы.
Секреция и синтез эстрогенов контролируются гипоталамусом и гипофизом. В первую половину менструального цикла под влиянием особых ядер-водителей ритма гипоталамус выделяет в пульсирующем режиме гонадолиберин (( один низкоамплитудный импульс в час), который усиливает синтез и секрецию клетками гипофиза ФСГ и ЛГ. Синтез эстрогенов контролирует ФСГ. Он усиливает активность ключевых ферментов стероидогенеза – 20,22-десмолазы (Р450SCC), 17(-гидрокситероид дегидрогеназы, ароматазы. Пик секреции эстрогенов совпадает с моментом овуляции – выхода созревшей яйцеклетки из фолликула. После овуляции секреция эстрогенов осуществляется клетками желтого тела, которое возникло на месте лопнувшего фолликула. Если беременности не возникает, то желтое тело постепенно угасает и секреция эстрогенов падает, что совпадает с моментом начала менструации. В случае возникновения беременности после желтого тела функцию продукции эстрогенов берет на себя плацента. Всего в сутки в организме небеременной женщины вырабатывается 10-100 мкг эстрогенов, при беременности их продукция возрастает до 10 мг/сут.

Схема 1. Циклические изменения миометрия и уровня гормонов в организме женщины. В первую фазу цикла (фолликулиновую) преобладает продукция эстрогенов (синяя кривая), что сопровождается пролиферацией эндометрия. Пик секреции эстрогенов вызывает выброс ЛГ и запускает процесс овуляции. Во вторую фазу (лютеиновую) преобладает продукция прогестинов, тогда как уровень эстрогенов несколько снижается, эндометрий подвергается секреторной перестройке. Падение уровня эстрогенов и гестагенов в конце цикла вызывает менструальную реакцию. По C. Page et al., 2002.
Выделяющиеся в кровь эстрогены по механизму отрицательной обратной связи ограничивают продукцию ФСГ и гонадолиберина. Во время менопаузы у женщин продукция эстрогенов прекращается и торможения функции гипофиза и гипоталамуса не происходит. Это вызывает резкое усиление синтеза и секреции ФСГ и гонадолиберина.
В организме мужчины синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани (из дигидроэпиандростерона надпочечников) и ЦНС (из тестостерона яичек).
Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:
ER( - расположены на органах репродуктивной системы, клетках гипоталамуса и гипофиза, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.
ER( - расположены на клетках яичников, простаты, легких, сосудов, мозга.
При взаимодействии с эстрогенами рецепторы объединяются в пары E-ER/ER-E и получившийся комплекс может связаться с рецепторной последовательностью нуклеотидов в ДНК: GGTCAxxxTGACC. После того, как димерный комплекс эстрогеновых рецепторов свяжется с ДНК к нему присоединяются особые белки ко-активаторы (SRC-1 и СВР). Эти белки обладают ацетилазной активностью и способны ацетилировать гистоновые белки.
Гистоновые белки образуют особые сферические комплексы – нуклеосомы, на которые накручена спираль ДНК. При ацетилировании нуклеосома распадается и спираль ДНК разворачивается, открывая гены для начала процесса транскрипции.
Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:
А. Влияние на половое созревание. Эстрогены необходимы для нормального полового созревания у женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышек, гинекоидный тип распределения жира и женское телосложение).
В. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены РИНиучастие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):
Эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов (т.к. снижают синтез и выделение ФСГ в гипофизе). Поэтому в яичнике за каждый цикл созревает только одна или две яйцеклетки.
Продукция эстрогенов в первую половину цикла стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации.
Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла (лютеиновой фазы).
Эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза. В итоге к концу первой фазы цикла в гипофизе накапливается большое количество ЛГ и его выброс обеспечивает пусковой сигнал для начала овуляции.
Эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период (т.е. способствуют оплодотворению).
Во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки (миометрия), подготавливая ее к изгнанию плода.
С. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов (см. таблицу 1).
Таблица 1. Метаболические эффекты эстрогенов.
Орган или система
Вызываемый эффект

Костная ткань
Закрытие зон роста костей у мужчин и женщин. Прекращение пубертатного скачка роста.
Активация остеобластов: повышается синтез коллагена I типа, Са2+-связывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGF(.
Угнетаются остеокласты: увеличивается синтез, факторов тормозящих тормозящих их функцию (OPG) и снижается синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNF()

Печень
Повышается синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина, секс-глобулина.

Сердечно-сосудистая система
Увеличивается синтез проренина, АПФ, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину ATI-рецепторов.
Активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая обеспечивает синтез NO, увеличивается продукция PgE2.
Задержка жидкости в тканях, развитие отека.

Кровь
Увеличивается синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X.
Снижается синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов С и S, антитромбина III.

Обмен липидов
Увеличивают концентрацию ТГ и снижают Хс.
Снижают уровень атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных ЛПВП

ЖКТ
Ослабляют моторику кишечника как за счет прямого влияния, так и путем повышения тонуса симпатической нервной системы.

ЦНС
Определяют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин.

Фармакокинетика эстрогенов. Эстрогены можно вводить как перорально, так и парентеральными путями (интравагинально в виде гелей и суппозиториев, внутримышечно в виде масляных растворов и трансдермально в виде специальных кремов и пластырей). При пероральном введении эстрогены подвергаются пресистемной элиминации: после всасывания они с током крови поступают в печень, где частично пр
·

Приложенные файлы

  • doc 19799
    Размер файла: 8 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий