Vvedenie_v_farmakologiyu_fptl2010

Министерство здравоохранения и социального развития РФ
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ




Е. В. Коноплева
Кафедра фармакологии


ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ
УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ











Санкт-Петербург
2011


УДК 615 В24

Автор:
Е. В. Коноплева
В24 Введение в фармакологию: Учебное пособие / Е.В. Коноплева, СПб.: Изд-во СПХФА, 2011. 182 с.
ISBN 5-8085-0125-3
Изложены вопросы общей и частной фармакологии. Приведены характеристики основных групп лекарственных препаратов: особенности химического строения, фармакологические аффекты, механизм действия, показания к применению, побочные эффекты, противопоказания. В конце раздела приведены контрольные вопросы и задания для самостоятельной подготовки. Работу с материалом облегчают рисунки и таблицы.
Данное пособие предназначено для студентов факультета промышленной технологии лекарств; его содержание соответствует рабочей программе.


Рекомендовано методической комиссией
Рецензенты
д-р мед. наук, проф. В.М.Дорничев
кандидат мед. наук, доц. О.М. Спасенкова



© Санкт-Петербургская государственная ISBN 5-8O85-0I25-3 химико-фармацевтическая академия, 2011

ЗАНЯТИЕ 1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ.
Фармакология – наука о действии лекарств. В действии любого лекарственного средства проявляются общие закономерности, характерные для всех лекарств. Общие закономерности в действии лекарств изучает общая фармакология.
Задания для самостоятельной подготовки.
Пути введения лекарственных средств. Распределение и депонирование, биотрансформация, выведение лекарственных веществ. Фармакологические эффекты и механизмы действия, виды действия, зависимость фармакологического действия от свойств лекарственных веществ. Зависимость действия лекарственных веществ от особенностей организма. Изменение действия лекарственных веществ при их повторных введениях. Комбинированное действие лекарственных веществ. Побочные эффекты и токсическое действие лекарственных веществ.
ЛАБОРАТОРНАЯ РАБОТА.
При обсуждении вопросов занятия следует учитывать, что действие лекарственных веществ [ЛВ] невозможно без их распределения в тканях после поступления в общий кровоток. В организм вещество может попасть через защитные барьеры, кожу, пищеварительный тракт, дыхательные пути - или в результате нарушения их целостности (подкожная, внутримышечная, внутривенная, внутриполостная инъекция). Поступая в систему кровообращения, а затем в различные клетки лекарственные вещества преодолевают клеточные мембраны. Этот процесс осуществляется путем пассивной или активной диффузии.
Простая диффузия, или пассивный транспорт, обусловлена различиями в концентрации веществ по обе стороны мембраны. Этот процесс характеризуется перемещением молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует. При этом скорость транспорта пропорциональна градиенту концентрации по обе стороны мембраны и достигает равновесия, когда концентрация веществ выравнивается.
Вещества, растворимые в жирах, проникают через бимолекулярный липидный слой. Через гидрофильный, поляризованный слой клеточной мембраны могут проникнуть водорастворимые вещества /Рис.1/.
Фильтрация через поры зависит от гидростатического и осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет 4 А /нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
Некоторые лекарственные вещества всасываются путем активного транспорта. В этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью транспорта против градиента концентраций, конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, затратой энергии насыщаемостью при высоких концентрациях. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.
При пиноцитозе образуются пузырьки (вакуоли) с захваченными крупными молекулами вещества.
Скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность действия ЛС во многом определяет ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ.
Задание 1. Охарактеризуйте особенности ЭНТЕРАЛЬНЫХ и ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ путей ведения. Разновидностями энтеральных (через кишечник) путей ведения являются пероральный, ректальный и введение под язык. Парентеральные пути введения - подкожный, внутримышечный, внутривенный, субарахноидальный, ингаляционный.
Для выполнения задания необходимо учитывать, что ПЕРОРАЛЬНЫЙ путь ведения, внутрь, является наиболее распространенным.



Внешнее Внутреннее
пространство Мембрана пространство


Пассивная
диффузия

Переносчик




Утилизация
АТФ
Активный
транспорт





0,7-1,0 нм
Фильтрация Пора





Пиноцитоз







РИС 1. Основные механизмы абсорбции лекарственных веществ:
Кружок - молекула лекарственного вещества [ЛВ], стрелкой указано направление движения молекул ЛВ.

Основной механизм всасывания в тонком кишечнике - пассивная диффузия, незначительную роль играет активный транспорт, фильтрация практически не имеет значения, всасывание белков, витамина В12 осуществляется путем пиноцитоза.
Преимущества перорального пути введения - простота и удобство, однако, у больных в бессознательном состоянии, при неукротимой рвоте, а также применении некоторых веществ, разрушающихся соляной кислотой, ферментами желудка и кишечника, или же плохо проникающих через мембрану клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, данный способ введения невозможен. Действие препаратов при пероральном приеме наступает не сразу, а через 15-30 минут, что непригодно в случаях неотложной терапии.
Лекарственные препараты, в основном, назначают натощак, чтобы предотвратить взаимодействие с пищей, исключение составляют вещества, оказывающие раздражающее действие, их назначают после еды. Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, его назначают в капсулах, растворяющихся в тонком кишечнике. Для пролонгирования эффекта применяют капсулы, наполненные гранулами с разной толщиной оболочки (спансулы).
При введении лекарств в прямую кишку - РЕКТАЛЬНО - в суппозиториях или лекарственных клизмах, действие наступает быстрее, чем при приеме внутрь. Лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, этот путь введения выбирают, когда хотят избежать действия препарата на печень, или если лекарство разрушается в печени.
При введении вещества под язык - СУБЛИНГВАЛЬНО - лекарства через несколько минут попадают в кровь, минуя печень. Этим путем пользуются редко, так как всасывающая поверхность подъязычной области мала. Под язык можно назначать только очень активные вещества, применяемые в малых количествах.
Введение лекарства ПОДКОЖНО (в подкожную жировую клетчатку) осуществляется с помощью шприца или безыгольного инъектора. Лекарство должно быть стерильным, нельзя вводить раздражающие вещества, гипертонические растворы. Действие препаратов развивается через 5-15 минут. Подкожные инъекции применяют, если нельзя использовать вещество внутрь, для достижения более быстрого эффекта.
При введении ВНУТРИМЫШЕЧНО лекарственные вещества всасываются в кровь несколько быстрее и более полно, чем при подкожном введении. Стерильные масляные растворы, суспензии приводят к возникновению в мышце депо, из которого лекарственное вещество поступает в кровь длительное время.
При ВНУТРИВЕННОМ введении все лекарственное вещество сразу поступает в кровь, что обеспечивает точность дозировки и скорость действия. Стерильные водные растворы вводят в вену медленно, иногда в течение нескольких минут, при капельном введении до нескольких часов, чтобы не создавать в крови сразу чрезмерной концентрации вводимого вещества, которая может быть опасна для деятельности сердца и центральной нервной системы (ЦНС).
ИНГАЛЯЦИОННЫМ путем введения можно вдыхать газообразные ЛС, пары летучих жидкостей, аэрозоли (взвеси в воздухе мельчайших частиц растворов).
Попадая в кровь, лекарственные препараты распространяются по всему организму, за исключением ЦНС, которую отделяет от системы крови специальный биологический барьер, называемый гематоэнцефалическим. Этот барьер образован дополнительным слоем специальных клеток, окружающих капилляры мозга. Через этот барьер проникают не все лекарственные вещества. Поэтому при заболеваниях мозга (например, менингитах) бензилпенициллин и стрептомицин вводят через оболочки мозга непосредственно под паутинную (арахноидальную) оболочку - СУБАРАХНОИДАЛЬНО.
Задание 2. Опишите особенности местного применения ЛС. Нанесение лекарственных средств на поверхность кожи или слизистых оболочек используется для получения локального эффекта. Однако некоторые вещества при нанесении их на слизистые оболочки носа, глаза, и даже на кожу, могут всасываться и вызывать системное действие. Например, длительное применение кортикостероидных мазей приводит к возникновению побочных эффектов, подобным таковым при системном приеме препаратов. В настоящее время используются и лекарственные пленки, обеспечивающие медленное и длительное всасывание лекарственного вещества, за счет чего пролонгируется их эффект (нитроглицерин).
Электрофорез - метод основан на использовании гальванического тока для переноса лекарственных веществ с поверхности кожи в глубоко расположенные ткани.
Задание 3. Назовите основные особенности распределения ЛВ, основываясь на следующем. После попадания тем или иным путем в системный кровоток, лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения зависит от множества факторов, важнейшими являются растворимость в липидах, степень связывания с белками плазмы крови и интенсивность регионального кровотока. После всасывания в системный кровоток, большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в органы и ткани, наиболее активно снабжаемые (перфузируемые) кровью - сердце, печень, почки, для достижения терапевтических концентраций в других органах требуется время от нескольких минут до нескольких часов.
Растворимые в липидах газообразные анестетики быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области.
Неравномерное распределение большинства ЛС связано с неспособностью проникать через биологические барьеры (плацентарный, гематоэнцефалический).
В процессе распределения в организме ЛВ часть его может депонироваться в тканях и в органах. Из такого “депо” вещество постепенно высвобождается, поступает в кровь, оказывает фармакологическое действие (тиопентал натрия на 90% депонируется в жировой ткани, после прекращения наркоза через 15-20 мин наступает “вторичный сон” продолжительностью 2-3 ч, связанный с высвобождением тиопентала натрия из жировой ткани и действием на ЦНС).
Многие вещества, попадая в кровь, соединяются с белками плазмы и в таком состоянии не активны, не подвергаются превращениям и не выделяются из организма. Однако, из подобных соединений с белком, постоянно выделяется определенное количество свободного (активного) лекарственного вещества, которое оказывает фармакологическое действие. Длительное депонирование в плазме крови и постепенное высвобождение обуславливает длительное действие сульфаниламидов.
Задание 4. Определите факторы, влияющие на метаболизм ЛВ.
При попадании в организм человека, большинство лекарственных веществ подвергается тем или иным превращениям (биотрансформации). Общая направленность этих превращений - образование веществ менее активных и легко выводимых из организма. Реже образуются активные метаболиты. Биотрансформация большинства веществ осуществляется специальными ферментами печени (микросомальными ферментами). Активность этих ферментов может быть различной в зависимости от возраста, функционального состояния печени, действия других лекарственных веществ. У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому многие лекарственные препараты особенно токсичны (например, левомицетин), активность снижается в пожилом возрасте, поэтому лекарства назначают в меньших дозах (сердечные гликозиды, диуретики). При заболеваниях печени снижается активность, увеличивается действие (наркотическое действие гексенала 30 минут, при заболеваниях печени - 6-8 часов). Повышают активность микросомальных ферментов фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. При одновременном назначении этих веществ с контрацептивами, глюкокортикоидами действие последних ослабляется; фуразолидон, метронидазол снижают активность, действие усиливается.
Задание 5. Определите основные пути выведения лекарственных средств.
Практически все лекарственные вещества в виде продуктов биотрансформации или в неизменном виде через определенное время выводятся из организма. Многие вещества выводятся почками в составе мочи, поэтому при заболеваниях почек выделение таких веществ замедляется, с другой стороны их выделение можно усилить мочегонными средствами (при отравлениях). Выведение с мочой осуществляется за счет клубочковой фильтрации, реабсорбции, канальцевой секреции. Кровь, попадая в почки, фильтруется в клубочках. В первичную мочу попадают только ЛС в свободном состоянии. Значительная часть лекарств активно секретируется в просвет канальцев. Кислотность мочи влияет на выведение слабых кислот и оснований: кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции и наоборот.
При прохождении лекарств в организме, большинство из них попадает в печень. В печени ЛВ либо превращаются в метаболиты, либо в неизменном виде пассивно или с помощью транспортных систем экскретируются в желчь. В дальнейшем лекарства или метаболиты выводятся из организма с калом, но могут под влиянием ферментов ЖКТ превращаться в другие соединения, реабсорбируясь, попадать в печень и претерпевать новый цикл превращений. Подобный цикл носит название энтерогепатической циркуляции. Сведения о выделении лекарств с желчью важны для лечения больных с воспалительными заболеваниями желчных путей.
Многие лекарственные вещества могут экскретироваться с молоком, что следует учитывать при лечении кормящих матерей. Как правило, концентрация лекарственных препаратов в молоке слишком мала, чтобы оказать влияние на младенцев, но слабые основания (рН молока 7,0; рН крови 7,4) могут содержаться в молоке в большей концентрации, чем в крови. Неэлектролиты легко проникают в молоко вне зависимости от рН. Кормящим матерям лекарственные средства, угнетающие дыхательный центр, противопоказаны (морфин и др.).
Возможно выведение ЛВ с секретом потовых, слюнных, бронхиальных желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.
Задание 6. Дайте определение фармакодинамики, учитывая, что фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных веществ на организм. Выделяют следующие основные механизмы действия лекарств.
I.Действие на клеточные мембраны: а) воздействие на рецепторы – холиномиметики, холинолитики; б) воздействие на ионную проницаемость (непосредственно или через ферментные системы - транспортные АТФазы и т.д.) - блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды; в) воздействие на липидные или белковые компоненты мембраны (средства для наркоза).
II. Действие на внутриклеточный метаболизм: а) воздействие на активность ферментов (гормоны, салицилаты, эуфиллин и т.д.); б) воздействие на синтез белка (антиметаболиты, гормоны).
III. Действие на внеклеточные процессы: а) нарушение метаболизма микроорганизмов (антибиотики); б) прямое химическое взаимодействие (антациды); в) осмотическое действие веществ (слабительные, диуретики) и др.
ДЕЙСТВИЕ НА СПЕЦИФИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ
Рецепторы представляют собой функциональные макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к действию определенных химических соединений. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению ряда биохимических изменений в организме, которые выражаются в определенном фармакологическом эффекте. Лекарственные средства стимулируют или угнетают функции органов, воздействуя на их специфические рецепторы. Лекарственные средства, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных способностей рецепторов, называют АГОНИСТАМИ (МИМЕТИКАМИ), а вещества, препятствующие действию специфических агонистов – АНТАГОНИСТАМИ (ЛИТИКАМИ).
Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонизмом, может быть снята большими дозами вещества-агониста, или естественного медиатора.
Разнообразные рецепторы классифицируются по их чувствительности к естественным медиаторам и к их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинергическими. Рецепторы чувствительные к норадреналину - адренергические (АР). Холинергические рецепторы (ХР) подразделяются по чувствительности к мускарину и никотину на мускариночувствительные (М-ХР) и никотиночувствительные (Н-ХР). Н-ХР неоднородны: установлено, что они различаются по чувствительности к различным веществам. Выделяют Н-ХР, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы и Н-ХР поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемых альфа-1, альфа-2, бета-1, бета-2. В настоящее время выделяют Н1 и Н2- гистаминовые, дофаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы. Стимуляция или блокада определенных рецепторов приводит к возникновению эффектов, направленных на предупреждение или лечение патологических состояний.
ВЛИЯНИЕ НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ.
Действие некоторых лекарственных средств основано на индукции или угнетении активности ферментов.
Препараты могут быть сходны с естественным субстратом и конкурировать с ним за фермент, причем эта конкуренция также может носить обратимый и необратимый характер. Возможна также и аллостерическая регуляция активности ферментов. Например, физостигмин и другие антихолинэстеразные средства угнетают активность ацетилхолинэстеразы, разрушающей ацетилхолин и тем самым вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы (ПСНС). Ингибиторы моноаминоксидазы (ниаламид), препятствуют разрушению адреналина, усиливают активность симпатической системы (СНС).
Некоторые лекарственные вещества способны вызывать индукцию ферментов и таким образом усиливать их действие. Так действуют фенобарбитал и зиксорин. Они, повышая активность глюкуронилтрансферазы, фермента печени, конъюгирующего билирубин, снижают гипербилирубинемию.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА МЕМБРАНЫ КЛЕТОК.
Электрофизиологические процессы, лежащие в основе деятельности нервной и мышечной систем, зависят от потоков ионов, изменяющих трансмембранный потенциал. Некоторые лекарственные средства оказывают свое действие путем изменения транспорта ионов, так действуют антиаритмические средства, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.
ПРЯМОЕ ХИМИЧЕСКОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ.
Некоторые лекарственные средства непосредственно взаимодействуют с небольшими молекулами или ионами, которые в норме или при патологии имеются в организме. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота прочно связывается с ионами свинца с образованием хелатов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлении химическими веществами. Другим примером может быть нейтрализация соляной кислоты антацидами.
Задание 7. Определите понятие ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА.
Обычно лекарственное средство предназначено для лечения одного или очень ограниченного количества заболеваний и симптомов. По основному действию препарата его относят к той или иной фармакотерапевтической группе. Однако следует помнить, что нет практически лекарственных препаратов, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган, патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия, и наряду с действием, ради которого он применяется, может вызвать ряд других положительных или нежелательных отрицательных, а подчас и опасных эффектов. Морфин - наркотический анальгетик, обладает выраженными анальгетическими свойствами, но вызывает лекарственную зависимость, угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие.
Противоопухолевые препараты, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника (ткани с относительно быстрой регенерацией). Имеются препараты с высокой избирательностью - Н2-гистаминоблокаторы, бета-1, бета-2- адреноблокаторы. Чем больше избирательность действия, тем меньше нежелательных, побочных эффектов.
Побочные эффекты лекарственных средств.
1.Токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств.
2.Побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарств - наиболее часто встречаются.
3.Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбиоз, кандидомикоз).
4.Идиосинкразия - индивидуальная непереносимость.
5.Аллергические реакции.
6.Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения приема длительно применявшегося лекарственного препарата, проявляется резким ухудшением течения основного заболевания, по поводу которого применялся отмененный препарат.
7.Тератогенность, эмбриотоксичность.
8.Канцирогенность
Избирательность - один из основных показателей в характеристике ЛС. Избирательность зависит от дозы: чем выше дозировка препарата, тем менее избирательно он действует.
Дозой называют количество вещества, предназначенное на один прием. От дозировки зависит эффективность и безопасность лечения. Доза вещества должна быть тщательно подобрана, иначе препарат либо не обеспечит желаемого эффекта, либо вызовет отравление. Сейчас лекарственные средства дозируются, в основном, миллиграммами, передозировка приводит к тяжелым последствиям. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения препаратов. В области так называемых терапевтических доз существует определенная пропорциональная зависимость эффекта от дозы (так называемый дозозависимый эффект действия вещества), однако характер кривой доза - эффект индивидуален для каждого препарата. В общем случае можно говорить, что с увеличением дозы снижается латентный период, усиливается выраженность и длительность эффекта. Вместе с тем, с увеличением дозы препарата отмечается и увеличение ряда побочных и токсических эффектов. Кроме того, дальнейшее увеличение дозы препарата (после достижения максимального терапевтического действия) не приводит к увеличению эффекта, но при этом наблюдаются различные нежелательные реакции. Для практики важно соотношение доз препарата, вызываемое терапевтическое и токсическое действие. Поэтому Пауль Эрлих ввел понятие "терапевтический индекс", который равен отношению максимально переносимой дозы к максимальной терапевтической дозе. Обычно этот показатель устанавливается в экспериментах на животных и представляет собой
LD50 х 100%:ED50 где LD50 - доза, вызывающая гибель 50% животных; ED50 - доза, дающая желательный эффект у 50% животных. Среди доз, применяемых в клинической практике, выделяют:
разовую дозу;
суточную дозу;
среднюю терапевтическую дозу;
высшую терапевтическую дозу;
курсовую дозу. Расчет доз помимо стандартных фармакопейных, в ряде случаев проводят на 1кг массы тела или площадь поверхности тела.
Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию, то первая доза (ударная) превышает последующие.
При повторном применении лекарственных веществ могут наблюдаться как эффекты ослабления, так и усиления действия лекарственных веществ.
I.Ослабление эффекта:
а) Привыкание (толерантность). Снижение эффективности обусловлено уменьшением всасывания, увеличением скорости инактивации, повышением интенсивности выведения, снижением чувствительности рецепторов. Для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или заменять другим веществом. Возможно перекрестное привыкание к близким по химическому строению веществам.
б) Тахифилаксия (тахи - быстрый, филакс - бдительный, охранение) - это привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого ведения (эфедрин, введенный повторно внутривенно через 20 минут вызывает меньший подъем АД).
II.Усиление эффекта - кумуляция - накопление в организме,
а) функциональная (спирт этиловый),
б) материальная, типичная для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма (сердечные гликозиды), что может привести к проявлению токсических эффектов. Для предотвращения отравления дозировать такие препараты следует с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу, увеличивая интервалы между приемами или делая перерывы в лечении.
III. Лекарственная зависимость (психическая и физическая) - особая реакция, развивающаяся при повторном применении лекарственных средств, при которой развивается "синдрома отмены". Синдром отмены, в частности, характерен для гипотензивных веществ, бета-адреноблокаторов, средств, угнетающих ЦНС; гормонов глюкокортикоидов (ГК). Использование нейротропных препаратов вызывает лекарственную зависимость - непреодолимое стремление к приему вещества с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений.
Психическая зависимость (эмоциональный дискомфорт при внезапном прекращении регулярного приема кокаина, галлюциногенов).
Физическая зависимость при отмене морфина, героина включает соматические расстройства вплоть до смертельного исхода, носит название абстиненции.
Взаимодействие лекарственных средств
Как правило, при лечении больному назначают не один, а несколько препаратов. Важно учитывать способы взаимодействия лекарственных веществ друг с другом.
Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие.
Фармакологическое взаимодействие может быть основано а) на взаимовлиянии несколько препаратов на фармакокинетику (всасывание, связывание, биотрансформация, индукция ферментов, выведение); б) на взаимовлиянии несколько препаратов на фармакодинамику; в) на химическом и физическом взаимодействии несколько препаратов во внутренней среде организма.
Наиболее важно фармакодинамическое взаимодействие. При этом выделяют следующие типы взаимодействия:
I. Синергизм.
А) Суммирование (аддитивный эффект) - когда эффект от применения двух препаратов равен сумме эффектов от двух препаратов А и В.
Б) Потенцирование: совместный эффект больше простой суммы эффектов препаратов А и В.
II. Антагонизм подразделяется на химический (антидотизм); физиологический (бета-блокаторы - атропин; снотворные - кофеин и т.д.).
Задание 8. Определите действие лекарств на течение беременности. При выполнении задания следует помнить, что женщины во время беременности принимают значительное количество лекарств. Новорожденный в среднем имеет контакт с 18 медикаментами, у 1/3 новорожденных имеются побочные реакции в связи с приемом матерями лекарств. Последствия приема зависят не только от вида препарата, величины дозы и длительности лечения, но и от срока беременности. Результатом могут быть выкидыши, преждевременные роды, пороки развития, смерть плода и новорожденного, недоношенность, переношенность, геморрагический синдром, угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, сосудистая и мышечная гипотония. Прием препаратов беременной женщиной может вызвать у будущего ребенка неврологические расстройства в виде тремора, судорог, гипертонуса, острую почечную недостаточность, нарушения функций щитовидной железы, надпочечников, гипербилирубинемию, глухоту, слепоту, опухоли в отдаленные сроки.
Женщины, особенно во время беременности, более чувствительны к действию лекарств. В развитии плода выделяют критические периоды - наиболее опасные для эмбриона.
Первая неделя - по закону “все или ничего” - происходит гибель зародыша, или высокие регенеративные способности бластомеров эмбриона спасают его от действия повреждающего фактора, в том числе и ЛВ.
3-8 недели онтогенеза - второй критический период - тератогенный эффект (возникновение уродств), в высоких дозах - эмбриотоксический, приводящий к гибели плода.
18-22 недели - третий критический период - плацентация - ”формирование детского места” - гипоксия, врожденная гипотрофия - основные следствия действия неблагоприятных факторов извне, в том числе и ЛВ.
Задание 9. Определите особенности действия ЛВ в детском возрасте.
В жизни ребенка выделяют несколько периодов: перинатальный - 28-40 недель (внутриутробное развитие), ранний неонатальный - 1-ая неделя жизни, натальный - первые 4 недели жизни. Для выбора препаратов имеет значение доношенность, масса, степень гипотрофии.
До года многие лекарства противопоказаны. До 3 лет сохраняются особенности подбора терапии. У детей старше 5 лет основные клинико-фармакологические параметры такие же, как и у взрослого.
Дети часто более чувствительны к вызываемым лекарствами изменениям в водном, электролитном и кислотно-щелочном обмене.
Задание 10. Укажите особенности действия лекарств в пожилом возрасте.
У лиц пожилого и старческого возраста отмечают изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов - увеличивается число побочных эффектов при приеме лекарств. При этом 50% потребляемых лекарственных средств приходится на людей старших возрастных групп. Пожилые больные могут необычно реагировать на лекарства при нарушении инактивации и выведения лекарств.
Задание 11. Укажите особенности действия лекарств при сочетании их с алкоголем и табаком.
Алкоголь изменяет биотрансформацию ЛВ. Индукция микросомальной системы стимулирует метаболизм ряда веществ. Нельзя сочетать алкоголь с приемом психотропных средств, амитриптилином - возможна внезапная смерть.
Сочетание алкоголя с производными салициловой кислоты вызывает язвы ЖКТ, сахароснижающими препаратами - гипогликемию, метронидазол, фуразолидон, левомицетин проявляют антабусный эффект (последующий прием алкоголя вызывает тошноту, рвоту, сердцебиение - непереносимость алкоголя).
Курение повышает скорость метаболизма фенацетина, пропранолола, теофиллина, аминазина, диазепама.
Существуют циркадные изменения в чувствительности биологических систем организма к лекарствам - в течение суток, месяца, года. Учет хронергии позволяет выбрать время приема препарата, когда их желаемый эффект будет максимальным, а риск нежелательных явлений - минимальный (пример - гормональные препараты).
В некоторых случаях причиной побочного действия ЛС являются генетические факторы, влияющие на биоусвояемость и эффективность ЛВ - наследственные дефекты ферментативных систем, выявляемые при применении лекарств.
Атипичная псевдохолинэстераза - гликопротеид, содержащийся в разных тканях, обеспечивает гидролиз холина и алифатических и ароматических кислот. После применения деполяризующих миорелаксантов (дитилин) - релаксация скелетных мышц и паралич дыхания обычно составляет 2-3 минуты, у некоторых больных - 2-3 часа вследствие наследственной недостаточности фермента.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ответственной за обмен углеводов в эритроцитах, защиту проницаемости мембран эритроцитов, проявляется гемолитическими кризами на лекарственные вещества. Нитрофурановые препараты, сульфаниламиды вызывают у таких больных гемолиз эритроцитов.
При недостаточности ацетилтрансферазы противотуберкулезные препараты (ГИНК) вызывают головную боль, головокружение, боли за грудиной, тахикардию, полиневрит, раздражительность, бессонницу.
Состояние организма влияет на эффективность сердечных гликозидов при сердечной недостаточности.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.
Основные механизмы проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны.
Преимущества, недостатки, особенности различных путей введения ЛС.
Основные закономерности фармакокинетики - науки о всасывании, распределении, метаболизме, выведении ЛВ.
Основные факторы, влияющие на фармакокинетику (действие лекарственных средств на организм).
Понятие о механизме действия лекарственных средств.
Особенности действия лекарственных средств при повторном применении.
Взаимодействие лекарственных веществ.
Виды побочного действия лекарственных веществ.


ЗАНЯТИЕ 2.ВЕГЕТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
Лекарственные вещества классифицированы по их влиянию на определенные системы организма человека: сердечнососудистую систему, систему органов пищеварения, химиотерапевтические средства (противомикробные, противопаразитарные) и т.д. Отдельную группу составляют средства, влияющие на нервную систему.

РИС 2. Нервная система

В периферической нервной системе различают афферентную и эфферентную ее части. Нервные волокна, которые проводят возбуждение от органов и тканей к ЦНС, называются афферентными, или чувствительными. Нервные волокна, проводящие возбуждение от ЦНС к органам и тканям, называются эфферентными.
Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:
1. Двигательными нервными волокнами (иннервируют скелетную мускулатуру).
2. Вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы). В вегетативной иннервации различают симпатическую и парасимпатическую часть.
Вегетативная (или автономная, независящая от воли человека) нервная система обеспечивает регуляцию функций внутренних органов. Для понимания механизма действия лекарственных средств, изучение фармакологии традиционно начинают со средств, влияющих на вегетативную нервную систему или вегетотропных средств.
Задание для самостоятельной подготовки.
Холинергические вещества: М-холиномиметики, Н-холиномиметики, М,Н- холиномиметики. Антихолинэстеразные вещества. Холиноблокирующие средства: М-холиноблокаторы, Н-холиноблокаторы (ганглиоблокирующие средства, курареподобные средства), М,Н- холиноблокирующие вещества.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА.
Задание 1. Назовите основные группы лекарственных веществ, действующих на периферическую нервную систему.
Для выполнения задания необходимо учитывать, что вегетативная нервная система включает симпатическую и парасимпатическую части.
Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев, расположены обычно в толще иннервируемых органов.




РИС.3.Схема строения вегетативной нервной системы. К каждому органу подходят симпатические (прерывистые линии) и парасимпатические (сплошные линии) волокна: 1 - к глазу; 2 - к лицу; 3 - к руке; 4 - к сердцу, 5 - к легким; 6 - к желудку; 7 - к кишечнику; 8 - к мочевому пузырю; 9 - к прямой кишке

Центральная нервная система (головной и спинной мозг) и периферическая нервная система (нервы и ганглии - нервные узлы) проявляют неодинаковую чувствительность к фармакологическим веществам. В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками. Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов.
Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спинного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатических ганглиях (симпатические ганглии находятся вне иннервируемых органов). Преганглионарные симпатические волокна контактируют с нервными клетками (ганглионарные клетки), аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные симпатические волокна) выходят за пределы ганглиев и оканчиваются на клетках иннервируемых органов.
Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются. Такие контакты называют термином “синапс” - соединение. Во всех синапсах возбуждение передается с помощью веществ - медиаторов.
Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток. Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.
Постганглионарные симпатические волокна в качестве медиатора выделяют норадреналин, с помощью которого возбуждение передается с симпатических нервных волокон на клетки органов и тканей. Нервные волокна, выделяющие норадреналин, называются адренергическими.


РИС 4. Схема строения симпатической и парасимпатической нервных систем.

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к повышению АД, парасимпатической - снижению.
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к расширению бронхов, парасимпатической - к сужению.
Возбуждение симпатической нервной системы приводит к учащению ЧСС (тахикардия), парасимпатической - урежению (брадикардия).
При возбуждении симпатической нервной системы ослабляется перистальтика ЖКТ, парасимпатической - повышается.
Повышение тонуса симпатической нервной системы приводит к расширению зрачка, парасимпатической - сужению зрачка и снижению внутриглазного давления.
Симпатическая нервная система повышает секрецию желез незначительно, парасимпатическая – значительно
В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервной системы, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.
Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называют холинергическими.
Задание 2 . Определите особенности действия ацетилхолина.
Ацетилхолин выделяется из окончания холинергического нервного волокна и возбуждает рецепторы мембраны клетки, эти рецепторы называют холинергическими. При взаимодействии ацетилхолина с холинорецепторами изменяется состояние клеточной мембраны в области синапса (постсинаптической мембраны). В состоянии покоя синаптическая мембрана поляризована, что по обе стороны мембраны расположены частицы, несущие противоположные электрические заряды. Наружная поверхность мембраны заряжена положительно, внутренняя - отрицательно. Разница между зарядами составляет мембранный потенциал (потенциал покоя). При взаимодействии АХ с холинорецепторами постсинаптическая мембрана становится проницаемой для ионов натрия, концентрация которых во внеклеточной жидкости значительно больше, чем внутри клетки. Проникновение внеклеточного натрия через клеточную мембрану ведет к уменьшению мембранного потенциала. Такое изменение поляризации мембраны называют деполяризацией. Падение мембранного потенциала (электрический ток) вызывает возбуждение клетки. Возбуждение вначале возникает в области синапса (потенциал действия).



РИС 5. Эффекты парасимпатической и симпатической нервной системы





РИС. 6.Строение парасимпатической нервной системы




РИС 7. Электрические процессы на постсинаптической мембране
Действие АХ очень кратковременно, т.к. он разрушается специальным ферментом - ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление поляризации постсинаптической мембраны - реполяризация (рис. 7).
Вследствие кратковременного действия, ацетилхолин в медицинской практике не используется.
ЦИЗАПРИД (координакс) усиливает выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных холинергических нервов. Повышает тонус и двигательную активность кишечника, а также тонус сфинктера пищевода, предупреждает забрасывание содержимого желудка в пищевод. Ускоряет опорожнение желудка и двенадцатиперстной кишки. Назначают при рефлюкс-эзофагите (воспалении пищевода), атонии кишечника хронических запорах, диспепсии (нарушение пищеварения), для ускорения перистальтики при рентгенологическом исследовании ЖКТ.
Чаще применяют вещества, в своем действии “подражающие” ацетилхолину - возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют ХОЛИНОМИМЕТИКАМИ. Кроме того, используют АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.
Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам.
Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы (мускариночувствительные).
Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н - холинорецепторы (никотиночувствительные). Различают два типа Н-холинорецепторов: к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервной системы, ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечнополосатой мускулатуры.
Нервный
импульс


Окончание
нервного
холинергического
волокна





Постсинаптическая
мембрана
ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ


1 2



Рис.8. Схематическое изображение холинергического синапса.
1 - ацетилхолин; 2 – ацетилхолинестераза

Холиномиметики делят на три группы:
Вещества, возбуждающие преимущественно М-холинорецепторы: М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ:
ПИЛОКАРПИН1, АЦЕКЛИДИН.
Вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы (Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ): ЛОБЕЛИН, ЦИТИЗИН.
Вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы (М,Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ): АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛ.
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА оказывают непрямое М,Н- холиномиметическое действие.
Эффекты М-холиномиметиков, связанные с возбуждением М-холинорецепторов, представлены в таблице 1
Таблица 1. Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков

ОРГАН
ЭФФЕКТ

Сердце
Уменьшение скорости проведения
Уменьшение силы сокращений
Уменьшение частоты сокращений

Глаз
Сокращение мышцы сфинктера (суживающей зрачок) радужки, цилиарной мышцы
Миоз (сужение зрачка)
Снижение внутриглазного давления

Легкие
Сокращение мышц трахеи и бронхов

Кишечник
Увеличение перистальтики (моторики)
Увеличение секреции пищеварительных желез
Расслабление сфинктеров

Мочевой пузырь
Сокращение детрузора (мышцы, опорожняющей мочевой пузырь).
Расслабление сфинктера


Задание 3. Определите основные показания и побочные эффекты М-ХМ (пилокарпина, ацеклидина). ПИЛОКАРПИН - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Токсичен, применяется только местно в глазной практике - суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие - спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.
АЦЕКЛИДИН - синтетическое соединение, отличающееся меньшей токсичностью, поэтому применяют его не только местно, но и парентерально для повышения тонуса гладкомышечных клеток ЖКТ и мочевого пузыря - при атонии мочевого пузыря и кишечника.
Местно ацеклидин, как и пилокарпин, применяется в виде глазных капель для лечения глаукомы. При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение АД, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР - атропин, скополамин.
__________________________________
1 Здесь и далее крупным шрифтом выделено название препарата, согласно Международной Непатентованной Номенклатуре (МНН), мелкий шрифт – торговое название препарата.
Задание 4. Назовите показания к применению Н-холиномиметиков, учитывая, что:
ЦИТИЗИН - алкалоид травы термопсиса,
ЛОБЕЛИН - алкалоид североамериканского растения из рода лобелия, названного индейский табак.
АНАБАЗИН - алкалоид, содержащийся в растении ежовник безлистный из рода анабазис.
При внутривенном введении Н-ХМ возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым. Применяются как стимуляторы дыхания при асфиксии новорожденных, удушении угарным газом, в случаях, когда не нарушена рефлекторная возбудимость дыхательного центра.
Цитизин в составе таблеток «Табекс», лобелин в составе таблеток «Лобесил», анабазин в составе таблеток, пленок и жевательной резинки «Гамибазин» применяются как вспомогательное средство для борьбы с курением табака - ослабляют явления абстиненции при прекращении курения, на их фоне курение становится неприятным.
Никотин в связи с его высокой токсичностью в медицинской практике не используется и представляет интерес в связи с широкой распространенностью курения табака. В малых дозах никотин возбуждает ЦНС, в больших дозах оказывает угнетающее действие. Сосудосуживающее действие способствует возникновению стенокардии, гипертонической болезни, острому инфаркту миокарда, облитерирующему эндартерииту, заканчивающемуся гангреной конечностей. Нежелательный эффект курения связан также с тем, что вещества, содержащиеся в табачном дыме, способствуют возникновению бронхита и рака легких.
М,Н- холиномиметик прямого действия - карбахол, полученный после изменения структуры ацетилхолина, действует до 1,5-2 часов. В виде глазных капель используется для лечения глаукомы.
Задание 5. Приведите классификацию антихолинэстеразных средств, учитывая, что ФИЗОСТИГМИН, НЕОСТИГМИН (прозерин), ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (калимин), ДИСТИГМИНА БРОМИД (убретид), ДЕЗОКСИПЕГАНИНА ГИДРОХЛОРИД, ГАЛАНТАМИН (нивалин), ДОНЕПЕЗИЛ (арисепт), ОКСАЗИЛ, СТЕФАГЛАБРИНА СУЛЬФАТ не длительно блокируют ацетилхолинэстеразу; ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ – АРМИН, ПАРАОКСАН (фосфакол) - длительно блокируют ацетилхолинэстеразу, высокотоксичны.
Антихолинэстеразные препараты применяются для лечения глаукомы (физостигмин, галантамин, армин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость) - прозерин; ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (калимин), как антидоты при отравлении холинолитиками (физостигмин). ДЕЗОКСИПЕГАНИН (алкалоид из травы гармалы обыкновенной) назначают больным с поражениями периферической нервной системы (мононевриты, невриты, полиневриты); при миастении, гемипарезах. АМБЕНОНИЯ ХЛОРИД (оксазил) так же назначают при миастении, двигательных нарушениях, связанных с перенесенным менингитом или энцефалитом, в восстановительном периоде полиомиелита, после травм ЦНС, при периферических параличах лицевого нерва. Дистигмина бромид (убретид) используют для профилактики и терапии послеоперационной атонии кишечника, атонии мочевого пузыря, при повышении количества остаточной мочи у больных с нейрогенными расстройствами мочеиспускания, миастении и при других показаниях к применению антихолинэстеразных препаратов. Донепезил (арисепт) применяют при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. При заболеваниях периферической нервной системы: миопатии (у взрослых), парезах лицевого нерва и др. предложен стефаглабрина сульфат (сульфат алкалоида, выделенного из клубней с корнями стефании гладкой).
Побочные действия антихолинэстеразных препаратов связаны с местными изменениями при лечении глаукомы - гиперемия конъюнктивы (покраснение глаз), миопическая аккомодация (установление глаза на ближнюю точку видения). Системные изменения отмечаются при парентеральном введении (прозерин) или отравлениях фосфорорганическими соединениями, широко распространенными в быту, а также при передозировке препаратами для лечения глаукомы. Основные проявления передозировки антихолинэстеразных средств - головная боль, обмороки. Отмечается тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, бронхоспазм. Для отравления характерны кишечные колики, понос, тяжесть в животе, слюнотечение, слезотечение, потливость, тремор. При отравлении фосфорорганическими соединениями обычно применяют М-холиноблокаторы, чаще всего АТРОПИН и реактиваторы холинэстеразы – ДИПИРОКСИМ, ТРИМЕДОКСИМ (дипиридоксим), АЛЛОКСИМ., ИЗОНИТРОЗИН.
Задание 6. Определить показания для применения М-холиноблакаторов.
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ блокируют влияния парасимпатической нервной системы на внутренние органы. Таким образом, их действие противоположно эффектам, связанным с возбуждением парасимпатической нервной системы. АТРОПИН, алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства пасленовых: красавке (Atropa Ве1ladonna L.), белене (Hyoscyamus niger L), разных видах дурмана (Datura stramonium L.) и др., структурно похож на ацетилхолин, однако, ему не присуща активность ацетилхолина. Вытесняя АХ из связи с ХР, препарат нарушает передачу возбуждения в постганглионарных синапсах ПСНС.
Показания для использования атропина и других М-холинолитиков:
1. Уменьшение спазмов ЖКТ и тем самым болей в животе. Атропин, ПЛАТИФИЛЛИН, МЕТАЦИН, ПРОПАНТЕЛИН БРОМИД (про-бантин), БУСКОПАН АПРОФЕН, АРПЕНАЛ применяют при спазмах органов брюшной полости (спастические колиты, холецистит, почечная и печеночная колики).
2. Уменьшение секреции желез желудка используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (ХЛОРОЗИЛ, арпенал, метацин, селективный препарат ПИРЕНЗЕПИН).
3. Лечение бронхоспазма (селективный препарат ИПРАТРОПИЙ БРОМИД). ЛИСТЬЯ ДУРМАНА за счет содержания атропина обладают противоспазматическим действием. Входят в состав сбора противоастматического
4. Уменьшение секреции желез пищеварительного тракта и бронхов (атропин, скополамин) - используют в анестезиологиии, особенно в случае применения препаратов для ингаляционного наркоза, которые обладают раздражающим действием и вызывают усиление секреции желез.
5. Угнетение ЦНС, успокаивающее действие (СКОПОЛАМИН) применяется в неврологии - для лечения паркинсонизма, в хирургической практике вместе с анальгетиками для подготовки к наркозу.
6. Предотвращение укачивания, угнетающее влияние на центры, связанные с вестибулярным аппаратом (скополамин) (чаще для этой цели назначают таблетки "Аэрон").
7. Учащение сердцебиений при редком сердечном ритме (атропин).
8. В качестве мидриатических средств (мидриаз - расширение зрачка) при диагностическом осмотре глазного дна (атропин, ГОМАТРОПИН). При иритах, иридоциклитах и с диагностической целью для расшиирения зрачка вместо атропина возможно применение скополамина. ТРОПИКАМИД (мидриацил) отличается от других холиноблокирующих средств (атропина и др.) быстрым развитием мидриаза и относительно кратковременным действием. Применяется в офтальмологии в диагностических целях, когда необходимо вызвать мидриаз, в том числе при исследовании глазного дна. Используют также при воспалительных процессах и спайках глаза.
9. Лечение интоксикации холиномиметиками и отравлений мухомором (атропин).
10. В акушерско-гинекологической практике апрофен применяют для стимулирования родовой деятельности: одновременно с усилением сокращений матки апрофен уменьшает спазм зева и способствует более быстрому раскрытию шейки матки в первом периоде родов.
11. Арпенал в связи с центральным холинолитическим эффектом может использоваться при паркинсонизме. Применяют также для понижения мышечного тонуса при пирамидных спастических парезах различного происхождения (в восстановительном периоде).
12. ЛИСТЬЯ БЕЛЕНЫ, имеют ограниченное применение в виде экстракта - в порошках, пилюлях и микстурах - как противоспазматическое и болеутоляющее средство. Получаемое из листьев белены МАСЛО БЕЛЕННОЕ применяют наружно для растираний при невралгиях, миозитах, ревматоидном артрите. Входит в состав препаратов "Капсин", "Салинимент", "Линимент метилсалицилата сложный".
13. При учащенном мочеиспускании, недержании мочи, энурезе применяют ОКСИБУТИНИН - М-холиноблокатор, проявляет также миотропные спазмолитические свойства. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры ЖКТ, желче- и мочевыводящих путей, матки и в большей степени - мочевого пузыря (расслабляет детрузор). ТОЛТЕРОДИН (детрол) так же применяют при учащенном мочеиспускании, недержании мочи и дизурии.
14. СПАЗМОЛИТИН обладает периферической М-холинолитической активностью; кроме того, оказывает блокирующее влияние на Н-холинореактивные системы. Проявляет спазмолитическую активность: расслабляет гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов; вызывает также местную анестезию. Применяют при пилороспазме, спастических коликах, желчнокаменной болезни, почечной колике, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при стенокардии, эндартериите, а также при невралгиях, невритах, радикулитах. Имеются данные об эффективности препарата при зудящих дерматозах, а также при мигрени.
15.АРПЕНАЛ применяют при спазмах органов брюшной полости (спастические колиты, холецистит, почечная и печеночная колики, язвенная болезнь желудка) и при спазмах сосудов (эндартериит, спазмы сосудов головного мозга).
Побочное действиеМ-ХЛ - дальнозоркость и увеличение внутриглазного давления, сухость во рту, запор, задержка мочи, повышение температуры.
Для лечения отравлений М-холинолитическими средствами применяют АМИНОСТИГМИН. По структуре и действию препарат близок к физостигмину. Является обратимым ингибитором холинэстеразы.
Задание 7. Назовите основные показания для использования ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ, учитывая, что Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны, мозгового вещества надпочечников отличаются от Н-ХР нервно-мышечных синапсов, что особенно четко проявляется при действии Н-ХБ.
Н-ХБ делятся на две группы:
1. Вещества, блокирующие Н-ХР вегетативных ганглиев синокаротидной зоны мозгового вещества надпочечников, получили название ганглиоблокаторов.
2. Вещества, блокирующие ХР нервно-мышечных синапсов, называют курареподобными веществами или миорелаксантами периферического действия
Ганглиоблокаторы БЕНЗОГЕКСОНИЙ АЗАПЕНТАНА ДИБРОМИД (пентамин), применяют при гипертонических кризах. ТРИПЕРИУМ ИОДИД (гигроний) ИМЕХИН - ультракороткого действия, назначают внутривенно, капельно при управляемой гипотонии. При этом достигается снижение артериального давления на необходимое время при проведении хирургического вмешательства, например, для предупреждения отека мозга.

РИС 9. Вегетативные ганглии.
1 – ресничный ганглий; 2 – крылонёбный ганглий; 3 – ушной ганглий; 4 – подчелюстной ганглий; 5 – тазовый нерв; 6 – подчревное сплетение; 7 – сердце; 8 – лёгкие; 9 – печень; 10 – желудок; 11 – поджелудочная железа; 12 – кишечник 13 – почка.

ДИМЕКОЛИН применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спастических колитах, холециститах и других заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладких мыщц, а также при спазмах периферических сосудов и лишь иногда при гипертонической болезни. КАМФОНИЙ. КВАТЕРОН применяют преимущественно при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, иногда - при стенокардии и при гипертонической болезни. ПАХИКАРПИН (алкалоид, содержащийся в растении софора толстоплодная) является двутретичным основанием: в отличие от бензогексония и аналогичных по строению препаратов пахикарпин не содержит четвертичных атомов азота. Менее активен как ганглиоблокатор, однако он удобен для применения внутрь, так как легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Применяют пахикарпин в качестве ганглиоблокатора главным образом при спазмах периферических сосудов, а также при ганглионитах. Пахикарпин улучшает функцию мышц при миопатии. Одной из важных особенностей пахикарпина является его способность повышать тонус и усиливать сокращение мускулатуры матки. В связи с этим пахикарпин применяли для усиления родовой деятельности при слабости родовых схваток и при раннем отхождении вод, а также при слабости потуг. Препарат не вызывает повышения артериального давления и может назначаться роженицам, страдающим гипертонической болезнью. Пирилен является третичным амином. Сравнительно с четвертичными аммониевыми соединениями пирилен лучше всасывается при приеме внутрь и оказывает при этом способе применения быстрый ганглиоблокирующий и гипотензивный эффект.
ПИРИЛЕН проникает через гематоэнцефалический барьер и блокирует Н-холинорецепторы центральной нервной системы. Применяют пирилен при спазмах периферических сосудов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, токсикозе беременных. При гипертонической болезни пирилен можно применять в комбинации с другими гипотензивными средствами (дихлотиазид и др.).
Побочные действия ганглиоблокаторов: атония кишечника (вплоть до паралитической кишечной непроходимости), ортостатический коллапс (резкое падение АД при переходе больного в вертикальное положение). Также характерны сухость во рту, нарушение аккомодации. При системном применении довольно быстро развивается привыкание, приходится увеличивать дозу.

РИС 10.Иннервация скелетной мускулатуры: 1 - головной мозг; 2 - мозжечок; 3 - спинной мозг; 4 - межреберные нервы; 5 - локтевой нерв; 6 - лучевой нерв; 7 - бедренный нерв; 8 - седалищный нерв

Задание 8. Назовите побочные эффекты КУРАРЕПОДОБНЫХ СРЕДСТВ. Антидеполяризующие средства - ТУБОКУРАРИНА ХЛОРИД, АЛКУРОНИЯ ХЛОРИД (аллоферин), ВЕКУРОНИЙ БРОМИД (норкурон), ПИПЕКУРИЙ БРОМИД (ардуан) АТРАКУРИУМ, ТЕРКУРОНИЙ, ДИПЛАЦИН, КВАЛИДИЛ - вводятся внутривенно. При этом сразу отмечается расслабление мышц в определенном порядке - шея, конечности, туловище, последние - дыхательные мышцы, остановка дыхания. Пациента переводят на искусственное дыхание. Продолжительность действия 30-40 минут.
Антагонисты - антихолинэстеразные средства, повышающие содержание АХ путем вытеснения из рецепторов антидеполяризующих миорелаксантов, восстанавливающие таким образом нервно-мышечную передачу.
В отличие от тубокурарина, диплацина и других аналогичных препаратов МЕЛЛИКТИН не содержит в молекуле четвертичных атомов азота, он всасывается при введении в желудок и оказывает при этом способе введения, так же как и при парентеральном применении, блокирующее влияние на нервномышечную проводимость. Препарат оказывает также умеренное ганглиоблокирующее действие. Применяют для понижения мышечного тонуса при болезни Паркинсона и при других заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройствами двигательных функций. Антагонистами мелликтина являются прозерин и другие антихолинэстеразные вещества (галантамин).
Задание 9. Назовите отличия миорелаксантов, деполяризующих мембрану, от антидеполяризующих. Деполяризующие миорелаксанты (ДИТИЛИН /листенон/) - представляет собой как бы две молекулы ацетилхолина. Вначале действует как АХ - вызывает мышечные сокращения, фастикуляции, но АХ быстро разрушается АХЭ, после чего исходное состояние клеточной мембраны восстанавливается (реполяризация). Разрушение дитилина происходит под действием ложной АХЭ, содержащейся в плазме крови. Разрушение происходит медленнее. Вызвав деполяризацию, дитилин длительно поддерживает это состояние, деполяризованная мембрана не в состоянии возбуждаться. Вслед за начальным сокращением мышц, наступает их расслабление (миорелаксация), продолжающееся до тех пор, пока дитилин не разрушится ложной АХЭ.
Обычно длительность действия составляет 5-15 минут (в зависимости от дозы препарата), однако, в случае генетически обусловленной недостаточности ложной АХЭ крови, дитилин может действовать 5-8 часов. Прекратить действие можно путем переливания крови, которая содержит ложную АХЭ. Антихолинэстеразные вещества усиливают действие деполяризующих миорелаксантов.
Задание 10. Определите показания для использования М,Н-холиноблокаторов. Препараты данной группы действуют не только на периферические, но и на центральные ХР. В связи со способностью блокировать центральные ХР, препараты данной группы названы центральными холиноблокаторами. ЦИКЛОДОЛ является одним из основных синтетических холинолитических препаратов, применяемых для лечения паркинсонизм. При применении препарата могут возникнуть побочные явления, связанные с его холинолитическими свойствами: сухость во рту, нарушение аккомодации, учащение пульса, головокружение. При уменьшении дозы или при отмене препарата побочные явления проходят. При передозировке возможны нарушения функции ЦНС (психическое и двигательное возбуждение, галлюцинаторные явления и др.), свойственные действию больших доз холинолитических препаратов. Препарат противопоказан при глаукоме (особенно при закрытоугольной форме), задержке мочеиспускания, фибрилляции предсердий. Осторожность следует соблюдать при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе, заболеваниях сердца, печени и почек.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.
1. Структура и функция холинорецепторов.
2. Влияние вегетативной нервной системы на деятельность различных органов.
3. Фармакологическая характеристика М,Н- холиномиметиков прямого действия.
4.М,Н-холиномиметики косвенного действия. Механизм действия, фармакологические эффекты, показания, противопоказания, побочные эффекты.
5. Механизм действия М-холинолитиков.
6. Показания к применению М-холинолитиков.
7. Побочные эффекты М-холинолитиков.
8. Фармакологическая характеристика Н-холиноблокаторов (ганглиоблокаторы, миорелаксанты).


ЗАНЯТИЕ 3. ВЕГЕТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
Симпатические постганглионарные волокна являются адренергическими: их окончания выделяют в качестве медиатора (передатчика возбуждения) норадреналин (НОРЭПИНЕФРИН). Синапса постганглионарных волокон симпатической нервной системы являются адренергическими.


РИС. 11. Схематическое изображение строения вегетативной нервной системы человека и иннервируемых ею органов. Изображена симпатическая и парасимпатическая нервная система. Связи между корковыми и подкорковыми центрами и образованиями спинного мозга обозначены пунктиром.
1 и 2 корковые и подкорковые центры. 3 глазодвигательный, 4 лицевой , 5 языкоглоточный , 6 блуждающий нервы. 7 верхний шейный симпатический, 8 звездчатый узлы. 9 узлы (ганглии) симпатического ствола. 10 симпатические нервные волокна (вегетативные ветви) спинномозговых нервов. 11 чревное (солнечное) сплетение. 12 верхний брыжеечный , 13 нижний брыжеечный узлы. 14 подчревное сплетение. 15 крестцовое парасимпатическое ядро спинного мозга. 16 тазовый , 17 подчревный нервы. 18 прямая кишка. 19 матка. 20 мочевой пузырь. 21 тонкая кишка. 22 толстая кишка. 23 желудок. 24 селезенка. 25 печень. 26 сердце. 27 легкое. 28 пищевод. 29 гортань. 30 глотка. 31 и 32 слюнные железы. 33 язык. 34 околоушная слюнная железа. 35 глазное яблоко. 36 слезная железа. 37 ресничный, 38 крылонебный, 39 ушной, 40 подчелюстной узлы.

Наиболее значимо влияние адренергических средств на артериальное давление (АД). Гипотензивные (снижающие АД) средства являются одной из ведущих по объему продаж фармакотерапевтической группой, большую долю гипотензивных препаратов составляют средства, действующие прямо или косвенно на андренергические синапсы. В частности, бета-адреноблокаторы имеют значения для лечения гипертонической болезни, ИБС, нарушений ритма сердечной деятельности. Противоастматические средства, из которых ведущей группой являются возбуждающие адренорецепторы адреномиметики, так же занимают важное место на фармацевтическом рынке.




РИС 12. Строение симпатической и парасимпатической нервной системы

Задание для самостоятельной подготовки.
Биосинтез катехоламинов. Структура адренорецепторов. Функциональное значение альфа- и бета-адренорецепторов для различных органов. Вещества, стимулирующие адренергические синапсы: адреномиметики прямого типа действия, симпатомиметические вещества (адреномиметики непрямого действия). Вещества, блокирующие адренергические синапсы: адренолитики (альфа-адреноблокирующие вещества, бета-адреноблокирующие вещества), симпатолитики.


РИС. 13. Симпатическая нервная система

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА.
Задание 1. Назовите медиатор, возбуждающий адренорецепторы.
Для выполнения задания необходимо помнить, что норадреналин образуется в адренергических нервных окончаниях из аминокислоты тирозина и депонируется в нервных окончаниях в особых образованиях - везикулах. Под влиянием нервных импульсов норадреналин выделяется из везикул и, попадая в синаптическое пространство, воздействует на адренорецепторы постсинаптической мембраны эффекторной клетки.
Действие медиатора кратковременно, так как большая его часть (около 80%) подвергается обратному захвату нервными окончаниями (нейрональный захват) и захвату везикулами. В цитоплазме (вне везикул) норадреналин частично инактивируется ферментом моноаминооксидазой (МАО). В области постсинаптической мембраны инактивация норадреналина происходит под влиянием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) (Рис.15)


РИС 14. Катехоламины
ОКОНЧАНИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО ВОЛОКНА

Тирозин
Гранулированная
везикула ДОФА

Норадреналин
Дофамин


МАО










КОМТ

АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ



РИС15. Схема адренергического синапса
МАО - моноаминооксидаза; КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза

Различают альфа-адренорецепторы (альфа-АР) и бета-адренорецепторы (бета-АР). Альфа-АР и бета-АР находятся в одних и тех же органах, однако в каждом органе преобладают адренорецепторы одного из названных видов. Кроме того, установлено существование двух типов бета-АР, которые обозначаются как бета1 и бета2-АР.
Бета1-АР находятся в мышце сердца, при их возбуждении усиливаются и учащаются сердечные сокращения, облегчается проведение импульсов от предсердий к желудочкам, повышается автоматизм сердца. В кровеносных сосудах, бронхах, матке, находятся бета2-АР, при их возбуждении происходит расслабление бронхиальных мышц и матки. Основные эффекты, связанные с возбуждением АР представлены в таблице 2.
Вещества, действующие на адренергические синапсы, делят на следующие группы:
1. Вещества, непосредственно стимулирующие адренергические синапсы - адреномиметики (АМ) (см. таб.3) и вещества, усиливающие высвобождение медиатора - симпатомиметики.
2. Вещества, блокирующие адренергическую передачу возбуждения - адреноблокаторы (АБ) (таб.4). Вещества, уменьшающие высвобождение или депонирование медиатора - симпатолитики.
Задание 2. Назовите основные адреномиметические препараты. Выделяют альфа1-адреномиметики (альфа1-АМ), альфа2-адреномиметики (альфа2-АМ), бета1,2-адреномиметки (бета1,2-АМ), бета1-адреномиметики (бета1-АМ), бета2-адреномиметики (бета2-АМ). Альфа,бета-адреномиметики (альфа,бета-АМ), возбуждают одновременно альфа и бета-адренорецепторы.
Таблица 2.
Действие адреномиметиков на органы и ткани
Орган/ ткань
Тип рецептора
Эффект

Сердце
бета1
Увеличение силы сокращений


бета1
Увеличение частоты сокращений

Артерии
альфа1
Сужение артерий мозга


альфа1
Сужение артериол кожи


альфа1
Сужение артериол внутренних органов


бета2
Расширение артериол скелетной мускулатуры

Глаз
альфа1
Сужение мышц сфинктера радужки, мидриаз

Легкие
бета2
Расширение трахеи и бронхов

Кишечник
альфа, бета
Снижение перистальтики


альфа
Спазм сфинктеров

Мочевой пузырь
альфа1
Сокращение сфинктера


бета1
Релаксация детрузора

Матка
альфа
Усиление сокращений матки


бета
Подавление сокращений матки

Жировая ткань
бета1
Мобилизация жирных кислот

ЦНС
альфа2
Снижение АД


Постсинаптические альфа1-АР находятся в радиальной мышце радужки, артериях, артериолах и венах, капсуле селезенки, желудочно-кишечном тракте.
СЕЛЕКТИВНЫЕ АЛЬФА1-АДРЕНОМИМЕТИКИ - ФЕНИЛЭФРИН (мезатон), НАФАЗОЛИН (нафтизин), КСИЛОМЕТАЗОЛИН (галазолин, отривин). Основным эффектом этих веществ является их сосудосуживающее действие.
Нафтизин, галазолин, отривин применяют только местно, в основном при насморке (ринитах). Растворы закапывают в нос, при этом происходит сужение сосудов слизистой оболочки носа, уменьшение воспалительной реакции. Однако даже при таком применении возможно частичное всасывание препарата и нежелательное резорбтивное действие (угнетение ЦНС), особенно у детей.
Мезатон применяют для повышения артериального давления при коллапсе и гипотензии, связанных с понижением сосудистого тонуса, гипотонической болезни; для сужения сосудов и уменьшения воспалительных явлений при вазомоторном и сенном насморке, конъюнктивитах и т. п.; как заменитель адреналина в растворах анестетиков; для расширения зрачка. Мезатон вызывает расширение зрачков и может понизить внутриглазное давление при открытоугольных формах глаукомы. Мезатон содержит лишь одну гидроксильную группу в ароматическом ядре. Он плохо разрушается ферментом катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). В связи с этим мезатон стоек, оказывает длительное действие. Мезатон эффективен при приеме внутрь (однако меньше, чем при парентеральном введении).
Возбуждение пресинаптических альфа2АР нарушает действие адренергических медиаторов в ЦНС и снижает тонус симпатической нервной системы, что ведет к уменьшению работы сердца, расширению кровеносных сосудов (КЛОНИДИН, МЕТИЛДОПА). Продолжительность гипотензивного действия КЛОНИДИНА (клофелина) около 12 часов. Из побочных явлений отмечаются сонливость, сухость во рту, запоры. При резкой отмене возможно значительное повышение артериального давления (гипертонический криз). В виде глазных капель препарат эффективен при глаукоме. МЕТИЛДОПА (допегит, альдомет, пресинол) в организме превращается в метилнорадреналин, который возбуждает альфа2АР ЦНС. По гипотензивной активности метилдопа уступает клофелину, препарат назначают внутрь, гипотензивный эффект развивается через 4-5 часов и сохраняется около суток. Метилдопа обладает также седативными свойствами. Из побочных эффектов отмечаются угнетение ЦНС (сонливость, возможна депрессия), ортостатическая гипотензия (снижение артериального давления при переходе из горизонтального положения в вертикальное), лейкопения (снижение в крови лейкоцитов), нарушение функций печени.
Постсинаптические бета1АР представлены в основном в миокарде, гладкомышечных клетках кишечника, жировой ткани. ДОБУТАМИН (добутрекс) является селективным бета1АМ, основное действие препарата - кардиотоническое, усиливает и учащает сердечные сокращения. Положительное инотропное действие (усиление сердечных сокращений) сочетается с умеренным положительным хронотропным (учащение сердечных сокращений) действием, при этом увеличивается коронарный кровоток (кровоснабжение сердечной мышцы), улучшается почечный кровоток (почечная перфузия). Показания: острая сердечная недостаточность при инфаркте миокарда, кардиогенном шоке (падении артериального давления, вследствие нарушения деятельности сердца).
Постсинаптические бета2АР локализуются в основном в бронхиолах, гладких мышцах сосудов конечностей, матке. ГЕКСОПРЕНАЛИН (ипрадол), САЛЬБУТАМОЛ (вентолин), ФЕНОТЕРОЛ (беротек), КЛЕНБУТЕРОЛ (спиропент), ФОРМОТЕРОЛ (форадил), избирательно возбуждают бета2АР. Применяются при бронхиальной астме для купирования приступа, ослабляют сокращения миометрия, в связи с этим применяются для прекращения преждевременной родовой деятельности. Препараты понижают тонус гладкой мускулатуры сосудов скелетных мышц, устраняют спазм сосудов, усиливают кровообращение тканей. Применяются при спазме периферических сосудов, облитерирующих (связанных с сужением просвета) заболеваниях сосудов - облитерирующем эндоартериите (воспалении сосудов, сопровождающемся их сужением) и болезни Рейно - периодически возникающих болях в икроножных мышцах, связанных с нарушением поступления крови по сосудам (таб.4). Редко препараты вызывают тошноту, рвоту, сыпь. Противопоказаниями являются недавнее кровотечение, гипотония, стенокардия.
Адреномиметики могут быть рецепторно селективными (препараты названы выше) и неселективными, например медиатор симпатической нервной системы НОРЭПИНЕФРИН (норадреналин). В отличие от естественного (эндогенного) норадреналина, лекарственный препарат этого соединения возбуждает альфа1 и бета1АР, не влияя практически на бета2АР. В связи с возбуждением альфа-АР норадреналин резко суживает кровеносные сосуды и повышает артериальное давление. Действие препарата при внутривенном введении длится несколько минут, для длительного повышения артериального давления раствор норадреналина (обычно в 5% изотоническом растворе глюкозы) вводят внутривенно капельно. Основное показание к назначению норадреналина - острое снижение артериального давления. При применении в больших дозах возможно затруднение дыхания, головная боль, сердечные аритмии. Норадреналин противопоказан при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярной блокаде, фторотановом, циклопропановом наркозе.
ЭПИНЕФРИН (адреналин) по химическому строению и действию соответствует естественному адреналину. Адреналин - гормон мозгового слоя надпочечников, действует практически на все гладкомышечные органы, влияет на обменные процессы в организме. Бета2АР сосудов более чувствительны к адреналину, их возбуждение более продолжительно по сравнению с альфа-АР.
Таблица 3.
Классификация адреномиметиков
Группа
Препарат
Альфа1
рецепторы
Альфа2
рецепторы
Бета1
рецепторы
Бета2
рецепторы

(,(-АМ
НОРЭПИНЕФРИН /НОРАДРЕНАЛИН/
++++

+
+

(,(-АМ
ЭПИНЕФРИН /АДРЕНАЛИН/
+++

++++
++++

(1-АМ
ФЕНИЛЭФРИН /МЕЗАТОН/
++




(1-АМ
НАФАЗОЛИН / НАФТИЗИН/
+




(2-АМ
КЛОНИДИН /КЛОФЕЛИН/

++



(2-АМ
МЕТИЛДОПА / ДОПЕГИТ/

++



(-АМ
ИЗОПРЕНАЛИН /ИЗАДРИН/


++
++

(-АМ
ОРЦИПРЕНАЛИНА СУЛЬФАТ /АЛУПЕНТ/


+
++

(1-АМ
ДОБУТАМИН /ДОБУТРЕКС/


++


(2-АМ
САЛЬБУТАМОЛ /ВЕНТОЛИН/



++

(2-АМ
ФЕНОТЕРОЛ /БЕРОТЕК/



++

симпатомиметик
ЭФЕДРИНА ГИДРОХЛОРИД /ЭФЕДРИН/
++

++
+++


В условиях целого организма, адреналин вызывает сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, а в больших дозах - сосудов внутренних органов и расширение сосудов сердца, скелетных мышц. Адреналин усиливает и учащает работу сердца, возбуждая бета1АР, поэтому повышает артериальное давление. Адреналин повышает возбудимость и автоматизм сердечной мышцы и облегчает проведение возбуждения по проводящей системе сердца (возбуждение бета1АР). Адреналин вызывает расслабление мышц бронхов (возбуждение бета2АР), усиливает гликогенолиз (расщепление гликогена) и повышает содержание сахара в крови. Способность препарата суживать сосуды, расслаблять бронхи и повышать артериальное давление используется при анафилактическом шоке (тяжелой аллергической реакции), который проявляется расширением сосудов, падением артериального давления, спазмом бронхов. Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добавлении его к растворам местно обезболивающих средств (новокаину, лидокаину) для уменьшения их всасывания и удлинения действия. При остановке сердца адреналин применяют внутрисердечно. При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу, что приводит к прекращению приступа. Повышение артериального давления, сердцебиения, аритмии в этом случае являются нежелательными побочными эффектами, при передозировке возникает страх, беспокойство, тремор, головная боль. Возможны мозговые кровоизлияния вследствие резкого повышения артериального давления. Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, коронарной недостаточности, выраженном атеросклерозе, беременности, фторотановом и циклопропановом наркозе (вызывает сердечные аритмии).
ИЗОПРЕНАЛИН (изадрин), возбуждает как бета1, так и бета2АР. В связи с возбуждающим влиянием на бета2АР бронхов, изадрин оказывает выраженное бронхолитическое действие. Этот эффект используется для лечения бронхиальной астмы. При бронхиальной астме периодически возникают приступы удушья, связанные со спазмом бронхов. Для прекращения (купирования) этих приступов растворы изадрина наиболее целесообразно применять ингаляционным путем в виде аэрозолей. Препарат способствует проведению импульсов по проводящей системе сердца (возбуждение бета1АР), что используется для лечения атриовентрикулярного блока (нарушения проведения импульсов от предсердия к желудочкам). В этом случае изадрин назначают в виде таблеток под язык. Побочные эффекты: тахикардия, сердечные аритмии.
ОРЦИПРЕНАЛИНА СУЛЬФАТ (алупент, астмопент), преимущественно возбуждает бета2АР, применяется для купирования или предупреждения развития приступа бронхиальной астмы.
Задание 3. Назовите основные показания для применения СИМПАТОМИМЕТИКОВ, учитывая, что к веществам этой группы относится ЭФЕДРИН - алкалоид кустарникового растения эфедры. С древних времен то же растение под названием “Ма-Хуанг” применяется и в медицине Китая. По химическому строению и фармакологическим эффектам эфедрин сходен с адреналином, но по механизму действия существенно отличается от него. Эфедрин усиливает выделение медиатора окончаниями адренергических нервных волокон и лишь в слабой степени оказывает непосредственное возбуждающее действие на АР. При истощении запасов медиатора в случае частых введений эфедрина и при назначении симпатолитиков действие эфедрина ослабляется. Эфедрин более стоек, по сравнению с адреналином. Эфедрин эффективен не только при парентеральном введении, но и при назначении внутрь, действует продолжительно. Однако действие это более слабое, чем действие адреналина. Применяют эфедрин при бронхиалной астме, для купирования приступов препарат вводят под кожу, для предупреждения - назначают внутрь: при таких аллергических заболеваниях, как сенная лихорадка, сывороточная болезнь, при ринитах (в виде капель в нос): при снижении артериального давления. В то врем, как прямое действие адреналина на ЦНС проявляется непостоянно и нерезко, эфедрин возбуждает ЦНС и прежде всего высшие его отделы. Эфедрин снимает сонливость, пробуждает от сна, вызываемого снотворными, возбуждает дыхание. При применении эфедрина возможны побочные эффекты: нервное возбуждение, тремор (дрожание) рук, сердцебиение. Отмечается повышение артериального давления, задержка мочи, потеря аппетита. Эфедрин противопоказан при артериальной гипертензии, атеросклерозе, тяжелых органических поражениях сердца, при нарушениях сна.
Таблица 4.
Показания для назначения бета-адреномиметиков (бета-АМ)
Бронхоспазм
Угрожающий выкидыш
Нарушение периферического кровообращения (облитерирующие заболевания сосудов).

Бета1, бета2АМ
Бета2АМ
Бета2АМ

ОРЦИПРЕНАЛИН /алупент, астмопент/
ФЕНОТЕРОЛ /партусистен/
ИЗОКСУПРИН /дувадилан/

Бета2АМ средней продолжительности действия
ГЕКСОПРЕНАЛИН /гинипрал/


САЛБУТАМОЛ /вентолин/
САЛЬБУТАМОЛ /вентолин/


ТЕРБУТАЛИН /бриканил/



ФЕНОТЕРОЛ /беротек/



Бета2АМ продолжительного действия



КЛЕНБУТЕРОЛ /спиропент/



САЛЬМЕТЕРОЛ /серевент/



ФОРМОТЕРОЛ /форадил/



Задание 4. Назовите основные АДРЕНОБЛОКИРУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА (АБ), учитывая, что они блокируют ответ АР на действие адреномиметиков (АМ).
ДОКСАЗОЗИН (тенокардин) - селективный конкурентный блокатор альфа-1-АР, под действием препарата происходит снижение общего периферического сосудистого сопротивления, что обуславливает его гипотензивный эффект. Показание - гипертоническая болезнь. Препарат благоприятен для лечения больных с сопутствующими заболеваниями (бронхиальной астмой, диабетом, подагрой), а также людям пожилого возраста. Среди побочных эффектов - ортостатическая гипотензия, редко - обмороки. В исключительно редких случаях - недержание мочи. Возможны тахикардия, стенокардия, иногда инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, аритмии.
Еще один альфа1 селективный АБ ПРАЗОЗИН (пирроксан) – так же блокирует адренорецепторы сосудов, что приводит к проявлению возбуждающего действия адреналина на бета2АР, расширению сосудов, сужению артериального давления. Празозин назначают при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности (в составе комплексной терапии), доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Побочные эффекты - артериальная гипотензия, головокружение, головная боль, бессонница. При назначении препарата появляются слабость, тошнота, сердцебиение, учащенное мочеиспускание. В редких случаях может возникнуть ортостатический коллапс, особенно при приеме первой дозы.
Неселективный альфа-АБ - ФЕНТОЛАМИН (регитин). Препарат расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает общее периферическое сопротивление и системное артериальное давление. Фентоламин назначают при нарушениях периферического кровообращения (болезнь Рейно, облитерирующий эндоартериит), острая левожелудочковая недостаточность.
Задание 5. Опишите механизмы действия производных АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ, учитывая, что ДИГИДРОЭРГОКРИСТИН, обладает альфа1 и альфа2 адреноблокирующей активностью, расширяет периферические сосуды, а также повышает тонус вен. Дигидроэргокристин назначают при мигрени, головных болях, связанных со спазмом сосудов головного мозга, варикозном расширении вен нижних конечностей, нарушениях периферического кровообращения, в т.ч. болезнь Рейно. Препарат противопоказан при ишемической болезни сердца, нарушении функции печени, беременности. Передозировка препарата приводит к похолоданию кожных покровов, мышечным болям, сухой гангрене.
Задание 6 . Назовите основные показания для использования бета-адреноблокаторов, учитывая, что в медицинской практике используются лекарственные средств, блокирующие бета2 и бета1АР (ПРОПРАНОЛОЛ), а также вещества, которые избирательно блокируют бета1АР (МЕТОПРОЛОЛ, ТАЛИНОЛОЛ). Бета-АБ, не вызывающие урежения частоты сердцебиения в покое, поэтому лучше переносимые больными, обладают внутренней симпатомиметической активностью (ОКСПРЕНОЛОЛ). НЕБИВОЛОЛ модулирует высвобождение эндотелиального вазодилятирующего фактора(NO) и обладает дополнительным сосудорасширяющим действием.
ПРОПРАНОЛОЛ (анаприлин) ослабляет и урежает сокращения сердца, и поэтому снижает потребление сердцем кислорода. Указанное свойство препарата используется для лечения стенокардии. Снижение автоматизма сердца используется для лечения аритмий (тахиаритмий и экстрастистолий). При систематическом применении анаприлин снижает артериальное давление, поэтому используется для лечения артериальной гипертензии. Побочные эффекты связаны с чрезмерным ослаблением сердечной деятельности, затруднением атриовентрикулярной проводимости, повышением тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой происходит бронхоспазм). Кроме этого возможны сонливость, депрессия, ощущение похолодания конечностей, тошнота, понос. Анаприлин противопоказан при сердечной недостаточности, нарушениях атриовентрикулярной проводимости, спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме. С осторожностью следует применять анаприлин при сахарном диабете. Псориаз, депрессия, галлюцинации, временная потеря слуха, встречаются редко. Быстрое внутривенное введение может привести к остановке сердечной деятельности. МЕТОПРОЛОЛ (беталок) эффективно снижает артериальное давление, вызывает эффекты, схожие с пропранололом, исключая бронхоспазм, вследствие бета1селективности.
Классификация альфа, бета- АБ представлена в таблице 5.
Задание 7. Назовите основные СИМПАТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, учитывая, что они блокируют симпатическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных (адренергических) волокон. В отличие от адреноблокаторов, симпатолитические средства не влияют на рецепторы, не уменьшают действия адреномиметических веществ. Механизмы блокады окончаний адренергических нервных волокон отличается у разных препаратов, однако все симпатолитики уменьшают выделение медиатора адренергическими нервными окончаниями.
Таблица 5.
Классификация адреноблокаторов
Альфа-АБ
Бета-АБ


Бета1и бета2АБ
Бета1АБ

Альфа1АБ
Альфа1и альфа2АБ
Без ВСА
С ВСА
Без ВСА
С сосудорасширяющим действием

доксазозин
/кардура/
празозин
/минипресс
пратсиол/
теразозин
/корнам, сетегис, хайтрин/
алкалоиды
спорыньи
дигидроэрготамин
мезилат
/дитамин, эрготам/
дигидроэрготоксин
мезилат
/редергин,
секатоксин/
метилпранолол
/тримепра-нол/
надолол
/коргард/
пропранолол
/индерал,
обзидан/
алаприлин
тимолол
тимоГЕКСАЛ (глазные капли)
пиндолол
/вискен/
атенолол
/бетакард/
бетаксолол
/локрен/
бисопролол
/конкор/
метопролол
/кровитол /
эгилок
талинолол
/корданум/
небивол
(небилет)


Комбиниро
ванные препараты спорыньи
белласпон,
вазобрал,
кафергол






фентоламин
/регитин






РЕЗЕРПИН - алкалоид растения раувольфии змеиной, обладает способностью накапливаться в мембране визикул окончаний адренергических волокон. При этом нарушается поступление в везикулы дофамина и, следовательно, синтез норадреналина, а также затрудняется обратный захват норадреналина везикулами. Результатом является снижение содержания медиатора - норадреналина - в окончаниях адренергических нервных волокон, вследствие чего нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Резерпин легко проникает через гематоэнцефалический барьер и уменьшает содержание норадреналина не только в периферических волокнах, но и в ЦНС. С этим связано седативное действие резерпина. Препарат показан для лечения гипертонической болезни, гипертензии, при тиреотоксикозе, резерпин хорошо переносится большинством больных, не вызывает ортостатической гипотензии, привыкание к нему не развивается. Однако при систематическом назначении препарата отмечают ряд побочных эффектов: сонливость, депрессии, появление паркинсонизма, заложенность носа, усиленную секрецию желез желудка, повышение моторики ЖКТ (спазмы желудка и кишечника).
Таблица 6.
Показания и противопоказания к применению адрено- и симпатолитических средств и их побочные действия
Адренолитические и симпатолитические средства
Показания
Противопоказания
Побочные эффекты

Фентоламин
Облитерирующие заболевания нижних конечностей, трофические язвы, пролежни, отморожения
Гипотония, аллергические заболевания, стенокардия,
поражения печени, почек, нервной системы
Покраснение кожи,
отек слизистой носа, тошнота, рвота, диарея, тахикардия, ортостатический коллапс

Пропранолол
Пароксизмальная тахикардия,
стенокардия,
гипертензия
Гипотония, инфаркт миокарда
Головная боль, головокружение, риниты, фронтиты, гаймориты, сердечная недостаточность, брадикардия, бронхоспазм.

Алкалоиды змеиного корня
(резерпин)
Гипертоническая болезнь,
тиреотоксикоз,
гипертензия
Гастриты, гастроэнтероколиты, язвенная болезнь, брадикардия, выраженный атеросклероз, поражение печени и почек, паркинсонизм, гипотония.
Раздражение слизистых оболочек Сыпь. Боли в желудке, тошнота, рвота, понос. Брадикардия, депрессия.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи
Дигидроэргокристин
Облитерирующие заболевания нижних конечностей,
мигрень, гипертензия.
Гипотония, выраженный атеросклероз, сердечнососудистая недостаточность, поражение печени, почек.
Ортостатический коллапс,
Тахикардия

Октадин
Доксазодин
Гипертоническая болезнь, доброкачественная
Гиперплазия предстательной железы
Гипотония, инфаркт миокарда, недостаточная функция печени, почек, хроническая сердечная недостаточность.
Головокружение, общая слабость, ортостатический коллапс.


КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.
1.К какой группе средств относятся норэпинефрин, эпинефрин, фенилэфрин, нафазолин, клонидин, метилдопа, изопреналин, добутамин, фенотерол? На какие типы рецепторов они действуют?
2.Назовите основные показания для применения пропранолола. Какие побочные эффекты вызывает данный препарат.
3. Каков механизм действия эфедрина гидрохлорида?
4.Назовите симпатолитик для лечения гипертонической болезни.



ЗАНЯТИЕ 4.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ (НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

Лекарственные вещества, влияющие на ЦНС, изменяют (стимулируют или угнетают) передачу нервных импульсов в синапсах. Механизмы действия веществ на синапсы ЦНС различны. Некоторые вещества могут возбуждать или блокировать в синапсах рецепторы, с которыми взаимодействуют определенные медиаторы. Влияя на синаптическую передачу нервных импульсов, лекарственные вещества изменяют функции ЦНС и вследствие этого вызывают различные фармакологические эффекты. Лекарственные средства, влияющие на ЦНС, обычно классифицируют по их основным эффектам. Например, вещества, вызывающие сон в группу снотворных и т. д. В свою очередь, каждую из этих групп подразделяют на средства общего и избирательного действия. Если средства "общего действия" вмешиваются в деятельность ЦНС на всех ее уровнях (средства для наркоза), то средства с избирательным действием влияют преимущественно на определенные центры или функциональные системы, не нарушая деятельности ЦНС в целом (транквилизаторы, наркотические анальгетики).
Объем мировых продаж средств, действующих на ЦНС, чуть меньше, чем сердечнососудистых средств, причем 1/3 из них – анксиолитики и антидепрессанты. Своеобразными мировыми блокбастерами для лечения заболеваний ЦНС, являются антидепресанты флуоксетин, серталин, пароксетин.
Задания для самостоятельной подготовки.
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЦНС (общего действия). Снотворные средства из группы производных барбитуровой кислоты (барбитураты). Снотворные средства из группы производных бензодиазепина. Снотворные средства иного химического строения. Противоэпилептические средства. Препараты для лечения симптоматических судорог. Противопаркинсонические средства. Психотропные средства (угнетающие избирательного действия). Седативные средства. Транквилизаторы или анксиолитики - препараты для снятия тревоги из группы бензодиазепинов и других химических групп. Нейролептики или антипсихотические средства - производные фенотиазина, тиоксантена, бутирофенона. Антидепрессанты (трициклические, тетрациклические, селективные ингибиторы обратного захвата сератонина, ингибиторы МАО); нормотимические средства. СРЕДСТВА, ВОЗБУЖДАЮЩИЕ ЦНС (стимулирующие ЦНС): психостимуляторы (психомоторные и психометаболические); аналептики; стимуляторы спинного мозга; общетонизирующие (адаптогены). Анальгетические средства (наркотические анальгетики, ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства).



РИС 16 Центральная (головной и спинной мозг) и переферическая нервная система

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА.

Задание 1 . Назовите основные снотворные средства.
Решение ситуационных задач проводится с учетом того, что СНОТВОРНЫМИ называются лекарственные вещества, которые у человека вызывают состояние, близкое к естественному физиологическому сну. В малых дозах снотворные оказывают седативное (успокаивающее) действие.
Среди снотворных различают:
- производные БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ: длительного действия - ФЕНОБАРБИТАЛ (люминал), БАРБИТАЛ (мединал, веронал), средней продолжительности действия - АМОБАРБИТАЛ (эстимал), короткодействующие - ПЕНТОБАРБИТАЛ (этаминал-натрий, нембутал), СЕКОБАРБИТАЛ (секонал);
- снотворные - бензодиазепины: ФЛЮНИТРАЗЕПАМ (рогипнол), ТЕМАЗЕПАМ (сигнопам), ТРИАЗОЛАМ (хальцион), НИТРАЗЕПАМ (радедорм, эуноктин); МИДАЗОЛАМ (дормикум);
- агонисты бензодиазепиновых рецепторов другого действия. ЗОЛПИДЕМ, ЗОПИКЛОН (релаксон) - селективные агонисты омега1- бензодиазепиновых рецепторов макромолекулярного ГАМКА-рецепторного комплекса. ИМОВАН является представителем циклопирролонов, структурно отличающихся от бензодиазепинов и барбитуратов.
- аналог гормона эпифиза МЕЛАТОНИН (мелаксен);
- антигистаминные препараты ДИФЕНГИДРОМИН (димедрол);
- средство для наркоза НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ, назначаемое с этой целью в малых дозах.
Барбитураты угнетают функции ЦНС, механизм действия до конца не изучен, они являются агонистами тормозного медиатора ЦНС - гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Обладают широким спектром фармакологической активности, в зависимости от дозы вызывают угнетение (седативное действие), сон и анестезию (наркоз), угнетают дыхание, индуцируют активность микросомальных ферментов печени. Отдельные препараты отличаются друг от друга по скорости наступления снотворного эффекта и длительности действия, что обусловлено особенностями химического строения. Барбитураты НЕ ДЛИТЕЛЬНО применяются в качестве седативно-снотворных препаратов в случае противопоказания к приему бензодиазепинов. Кроме того, длительно действующие барбитураты - ФЕНОБАРБИТАЛ - применяют для лечения эпилепсии. Препараты ультракороткого действия - ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ (тиопентал), ГЕКСОБАРБИТАЛ (гексенал) применяются в качестве средств для наркоза. Побочные эффекты барбитуратов многочисленны, включая нарушения функции ЦНС (сонливость, судороги, нарушения речи, депрессия, парадоксальное возбуждение у пожилых людей). Возможны нарушение дыхания вследствие угнетающего действия на дыхательный центр ЦНС, брадикардия, ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота, диарея, поражение кожи, головная боль, лихорадка, гепатотоксичность, мегалобластическая анемия (при длительном применении фенобарбитала). Может развиться синдром отмены (бессонница при прекращении приема препарата). Для всех барбитуратов характерна способность нарушать структуру сна.
Лучше переносятся ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ, вызывающие сон, близкий к физиологическому сну. Производные бензодиазепинов - ФЛУНИТРАЗЕПАМ (рогипнол), ТРИАЗОЛАМ (сомнетон, хальцион), ТЕМАЗЕПАМ (сигнопам), НИТРАЗЕПАМ (радедорм), МИДАЗОЛАМ (флормидал) - оказывают седативно-снотворное и анксиолитическое действие (снимают тревогу, страх), взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами (БД1 и БД2) ЦНС. Снотворный эффект обусловлен тропностью к БД1- рецепторам. Взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГАМК- рецепторов, что приводит к ингибированию функциональной активности клеток ЦНС. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной формации. Ретикулярная формация представляет скопление нервных клеток в центральных отделах ствола мозга. Нейроны ретикулярной формации благодаря большому числу ветвящихся и переплетающихся отростков образуют густую нервную сеть, откуда и возникло название ретикулярная, или сетевидная формация. Благодаря притоку соответствующих импульсов от органов чувств, ретикулярная формация создает рабочую «атмосферу» в клетках коры и тем самым поддерживает состояние бодрствования. В отличие от барбитуратов, производные бензодиазепинов не вызывают индукции микросомальных ферментов печени. Применяются для облегчения засыпания, увеличения продолжительности сна, для подготовки к оперативному вмешательству (премедикации), для лечения неврозов, сопровождающихся чувством тревоги и страха, как противосудорожные средства при парентеральном введении, для снятия алкогольной абстиненции. Препараты отличаются по длительности действия, что обусловлено особенностями химического строения.


Рис. 17. Схематическое изображение специфических и активирующих систем головного мозга (по Бредли) 1 ядра зрительных бугров; 2 ретикулярная формация; 3 специфический афферентный путь; 4 ответвления от специфического пути к клеткам ретикулярной формации; 5 активирующая система
Побочное действие со стороны нервной системы - дневная усталость, вялость, ощущение головокружения, оцепенелости, нарушение координации движений, нарушение способности сосредоточиться. При приеме снотворных, включая бензодиазепины, следует воздерживаться от опасных видов деятельности, требующих внимания - вождения машины, работы с движущимися механизмами, избегать приема алкоголя. При применении больших доз, длительном лечении возможно нарушение артикуляции, походки, двоение в глазах, галлюцинации. Возможны “парадоксальные реакции” - повышенная агрессивность, возбуждение, страх, суицидальные наклонности, расстройства засыпания и сна. В редких случаях у предрасположенных пациентов возникает угнетение дыхания. Возможны аллергические реакции, весьма редко - повышение аппетита.
Препараты противопоказаны при лекарственной и алкогольной зависимости, наркомании, остром отравлении алкоголем, снотворными и другими психотропными препаратами, при беременности и лактации.
ЗОЛПИДЕМ возбуждает омега рецепторы в альфа-субъединице ГАМК рецепторных комплексов, локализованных в коре головного мозга и ряде подкорковых структур. Взаимодействие с омега- бензодиазепиновыми рецепторами приводит к открытию каналов для хлора в клетках ЦНС и снотворному действию. Не обладает способностью к кумуляции. При транзиторной и хронической инсомнии (бессоннице) у пожилых пациентов улучшает способность к засыпанию, увеличивает продолжительность и качество сна, уменьшает число пробуждений. Побочные действия возникают редко. Противопоказан при гиперчувствительности, острой или тяжелой дыхательной недостаточности, миастении, тяжелых нарушениях функций печени, беременности, грудном вскармливании, возрасте до 15 лет.


Рис. 18. Наружная поверхность головного мозга (схема) 1 лобная доля; 2 теменная доля, 3 височная доля, 4 затылочная доля
ЗОПИКЛОН (релаксон) производное циклопирролона агонист омега-1 и омега-2 бензодиазепиновых рецепторов ЦНС повышает чувствительность ГАМК – рецептора к медиатору (ГАМК), что обуславливает повышение частоты открытия в мембране нейронов каналов для входящих токов хлора и усиление тормозного влияние ГАМК в различных отделах ЦНС. Зопиклон назначают при ситуационной бессоннице кратковременной и хронической бессоннице, вторичных нарушения сна при психических расстройствах. Сон наступает в течение 20-30 минут после приема и продолжаеться 6-8 часов. Противопоказания те же, что и у золпидема, за исключением возраста до 18 лет. В связи с возможностью развития лекарственной зависимости длительно не применяется. Отмену следует проводить постепенно. Парадоксальные (бессонница) реакции чаще наблюдаются у пациентов пожилого возраста.
МЕЛАТОНИН (мелаксен) - синтетический аналог железы внутренней секреции (эпифиза), получают из аминокислот растительного происхождения. Регулирует цикл сон - бодрствование, суточные изменения физической активности и температуру тела адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, понижает стрессовые реакции. Тормозит секрецию гормонов гипофиза. Не вызывает лекарственной зависимости при применении в физиологических дозах. Побочные действия в виде аллергических реакций, отеков, головной боли, тошноты, рвоты, диареи, утренней сонливости развиваются редко. Не следует применять водителям транспорта и людям, профессия которых связанна с повышенной концентрации внимания.
АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ - ДИФЕНИЛГИДРАМИН (димедрол), ДОКСИЛАМИН (донормил) оказывают снотворное, М-холинолитическое действие. Сокращают время засыпания, повышает длительность и качество сна. Побочные эффекты связаны с М-холинолитическим действием - сухость во рту, запоры, задержка мочи. Противопоказания: глаукома, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, возраст до 15 лет.
СЕДАТИВНО-СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА МОГУТ ВЫЗВАТЬ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ЗАВИСИМОСТЬ!
Все препараты снотворного действия замедляют реакции человека на внешние раздражители, поэтому снотворные НЕЛЬЗЯ НАЗНАЧАТЬ до работы и во время работы лицам, ПРОФЕССИЯ КОТОРЫХ ТРЕБУЕТ БЫСТРЫХ ДВИГАТЕЛЬНЫХ И ПСИХИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ (водитель транспорта).
В результате неосторожного применения снотворных средств или при попытке к самоубийству возникает ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ снотворными средствами. В начальных стадиях отравления пострадавшие жалуются на слабость, сонливость, усталость, головную боль. В дальнейшем развиваются признаки глубокого угнетения ЦНС: потеря сознания, отсутствие реакции на болевые раздражители, ослабление рефлексов, угнетение дыхания, снижение температуры тела, расслабление скелетной мускулатуры, падение АД. Для удаления яда необходимо промыть желудок, внутрь назначается активированный уголь, солевые слабительные (магния и натрия сульфат). Кислородотерапия, искусственная вентиляция легких, гемодиализ, профилактика пневмонии и пролежней проводится в специализированном медицинском учреждении.
У человека судороги могут возникнуть вследствие различных причин: у детей - вследствие гипоксии, родовой травмы, врожденных заболеваний, метаболических нарушений, менингита, травмы головы. У взрослых судороги могут быть связаны с травмой, опухолью головного мозга, сосудистыми заболеваниями ЦНС, алкогольной и лекарственной интоксикацией. Одной из наиболее частых причин судорог у детей и взрослых является ЭПИЛЕПСИЯ.
Эпилепсия - хроническое заболевание ЦНС, проявляющееся периодически наступающими припадками. Различают три вида эпилептических припадков:
1. Большие судорожные припадки (генерализованные) - охватывают все тело, характеризуются клоническими и тоническими судорогами на фоне потери сознания. После большого судорожного припадка обычно наступает продолжительный сон.
2. Малые припадки - протекают в виде кратковременного - на несколько секунд - потери сознания, без заметных судорог.
3. Психомоторный эквивалент - проявляется нарушением сознания - двигательным и психическим беспокойством, немотивированными, безрассудными поступками, бесцельным разрушением, нападением.
В каждом конкретном случае эпилепсия протекает с преобладанием тех или иных припадков. Возможно изменение характера (мелочность, подозрительность, педантизм, злобность), возникающее при неадекватной терапии. При отсутствии лечения может возникнуть эпилептический статус - состояние, при котором большие припадки следуют один за другим, так часто, что больной не приходит в сознание, возможно наступление летального исхода вследствие нарушения дыхания.
Задание 2 . Назовите основные препараты для лечения эпилепсии, учитывая, что до сих пор широко используются традиционные средства - длительно действующие барбитураты: ФЕНОБАРБИТАЛ (люминал), ПРИМИДОН (гексамидин), гидантоины: ФЕНИТОИН (дифенин); сукцинимиды: ЭТОСУКСИМИД (суксилеп); дионы: ТРИМЕТАДИОН (триметин), КАРБАМАЗЕПИН (тегретол, финлепсин). Наряду с этим появились и относительно новые средства, различные по структуре: дериваты бензодиазепинов: КЛОНАЗЕПАМ (антилепсин), диалкилацетаты: ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА (конвулекс), ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ (депакин), МЕТИНДИОН, МОРСУКСЕМИД (морфолеп), ЛАМОТРИДЖИН (ламиктал), ХЛОРМЕТИАЗОЛ (геминеврин), ТОПИРАМАТ.
Противоэпилептические средства снижают судорожную активность эпилептического очага в ЦНС. Механизмы действия препаратов различны, так гидантоины (дифенин) изменяют ток натрия в клетках ЦНС; барбитураты, бензодиазепины, вальпроевая кислота усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК. Противоэпилептические средства не излечивают эпилепсию, но при длительном систематическом применении уменьшают частоту и тяжесть припадков, замедляют прогрессирование заболеваний. Выбор противоэпилептического средства определяется характером припадка.
Задание 3. Назовите препараты для купирования эпилептического статуса, учитывая, что в этих целях используются инъекционные формы препаратов разных групп.
Таблица 7.
Показания к применению противоэпилептических препаратов при различных проявлениях эпилепсии и основные побочные эффекты препаратов

Препарат
Большие припадки
Малые
припадки
Психомоторные припадки
Побочные эффекты

Карбамазепин
++
-
++
Тошнота, головная боль, изменение картины крови.

Фенитоин
++
-
-
Тошнота, рвота, зуд, изменение слизистой десен.

Вальпроевая
кислота
++
++
-
Тошнота, панкреатит, гепатотоксичность, нарушение свертываемости крови и кроветворения.

Фенобарбитал
+
-
+
Сонливость, головная боль, угнетение психики.

Примидон
+
-
+
Сонливость, головокружение, головная боль, изменение крови.

Этосуксимид
-
++
-
Тошнота, головная боль, головокружение, сыпь.

Клоназепам
-
+
-
Тошнота, сонливость, головокружение, нарушение кроветворения, почечная недостаточность, гепатотоксичность.


++ - средство выбора, + - эффективный препарат второго ряда (назначается при противопоказаниях или неэффективности основного средства)
- - не эффективен.
Особенно эффективен для купирования эпилептического статуса ДИАЗЕПАМ (седуксен), препарат в этом случае вводят внутривенно. Иногда используют средство для наркоза - ТИОПЕНТАЛ НАТРИЯ (гексенал).
Задание 4. Назовите основные ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА – препараты для лечения болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходные с ней состояния, обозначаются термином “паркинсонизм”. Характеризуются такими симптомами, как резко повышенный тонус скелетных мышц, затруднение движения, тремор (дрожание) рук, маскообразное (гипомимичное) лицо, характерная семенящая походка. Заболевание связано с повреждением одного из подкорковых образований - черной субстанции. Черная субстанция структура, находящаяся в среднем мозге, клетки содержат тирозингидроксилазу фермент синтеза дофамина. Дофамин нейромедиатор участвующий в регуляции движения, эмоций. Нарушения синтеза дофамина приводят к развитию тяжелых неврологических и нервно-психических заболеваний. При всей важности дофамина, синтезирующих его клеток в мозге относительно немного и значительная их часть раположена в черной субстанции. Область черной субстанции на срезе мозга действительно выглядит темной за счет накопления в клетках меланина пигмента связанного с обменом дофамина. В норме нейроны черной субстанции с помощью медиатора дофамина оказывают тормозное влияние на некоторые подкорковые образования (в частности, на хвостатое ядро). При болезни Паркинсона и “паркинсонизме” тормозное дофаминергическое влияние черной субстанции уменьшается и начинают преобладать возбуждающее влияние холинергических нервов, что приводит к возникновению выше указанных симптомов. Таким образом, для терапии болезни Паркинсона применяются средства, активирующие дофаминергические механизмы или средства, уменьшающие холинергические влияния.
ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА:
1. ЛЕВОДОПА (допар) - является предшественником дофамина, проникает через ГЭБ, превращается в дофамин и вызывает свойственные ему эффекты.



Рис. 19. Поперечный разрез через ножки мозга: 1 Сильвиев водопровод; 2 крыша среднего мозга; 3 медиальная петля; 4 черная субстанция; 5 основание ножек; 6 глазодвигательный нерв; 7 красное ядро; 8 ядро глазодвигательного нерва
Леводопа применяется при всех формах паркинсонизма (болезни Паркинсона, постэнцефалитном, атеросклеротическом паркинсонизме). Побочные эффекты: тошнота, рвота, гиперсаливация, ортостатическая гипотензия. Возможны тахикардия, аритмия, головная боль, бессонница, галлюцинации, судороги, психозы, депрессия.
Применяют также комбинированные препараты леводопы с карбидопой или бенсеразидом. Карбидопа препятствует превращению леводопы в дофамин в периферических тканях, поэтому леводопа в больших количествах поступает в мозг. К числу комбинированных препаратов леводопы с карбидопой относятся наком, синемет. Они отличаются от леводопы более высокой эффективностью и менее выраженными побочными действиями. Бенсеразид также препятствует декарбоксилированию леводопы в периферических тканях, не влияя на процессы в ЦНС (так как не проникает через ГЭБ). Комбинация леводопы с бенсеразидом позволяет повысить активность и уменьшить выраженность побочных эффектов леводопы: комбинированный препарат леводопы и бенсеразида - мадопар.
2. АМАНТАДИН (мидантан)- противовирусный препарат, стимулирует выделение дофамина в дофаминергических структурах. Амантадин назначают при всех формах паркинсонизма, а также при экстрапирамидных (паркинсонических) нарушениях, вызванных нейролептиками. Препарат может вызвать слабость, бессонницу, неясную речь, задержку мочи, отеки, галлюцинации, судороги.
3. БРОМОКРИПТИН (парлодел) - агонист рецепторов дофамина, подобно дофамину, возбуждает дофаминовые рецепторы ЦНС. Бромокриптин назначают при болезни Паркинсона, паркинсонизме, после перенесенного энцефалита (воспаление мозга). Побочные эффекты: тошнота, гипотензия, судороги, галлюцинации, нарушение движений.
4. ЛИЗУРИД (лизенил) - производное алкалоидов спорыньи. Обладает антисеротониновым и дофаминомиметическим действием. Применяют лизурид для лечения мигрени (главным образом для профилактики приступов). Снижает частоту и интенсивность приступов. В связи с дофаминергической активностью, лизурид эффективен при паркинсонизме. В первые дни приема возможно появление головных болей, головокружения, ортостатической гипотензии. Возможно ПРИСТРАСТИЕ К ПРЕПАРАТУ.
5. ПИРИБЕДИЛ (проноран), ПРАМИПЕКСОЛ (мирапекс) не являются алкалоидами спорыньи, но так же возбуждают дофаминорецепторы, по сравнению с леводопой характеризуются меньшей клинической эффективностью.
6. СЕЛЕГИЛИН (юмекс депренил) - является избирательным блокатором моноаминооксидазы (МАО), участвующей в метаболизме дофамина и других катехоламинов. Тормозит разрушение дофамина, повышает уровень дофамина (не влияет на МАО кишечника, не препятствует расщеплению тирамина). Побочные явления: сухость во рту, тошнота, рвота.
7. ТОЛКАПОН (тасмар) блокирует КОМТ и тормозит биотрансфармацию одновременно назначаемого препарата леводопа, увеличивая эффект леводопы.
СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ВЛИЯНИЯ (эффективны при всех видах паркинсонизма, включая лекарственный паркинсонизм).
ТРИГЕКСИФИНИДИЛ (циклодол), БИПЕРИДЕН (акинетон) обладают центральным холиноблокирующим действием, снижают регидность и тремор при болезни Паркинсона, устраняют экстрапирамидные нарушения, вызываемые нейролептиками. Препараты не лишены периферической холинолитической активности, поэтому вызывают сухость во рту, задержку мочи, запоры. Центральные М-холинолитики противопоказаны при глаукоме.
При недостаточном эффекте леводопы в отношении тремора и других симптомов паркинсонизма, используется комбинированная терапия леводопы с центральными М-холинолитиками.
ДИФЕНГИДРАМИН - антигистаминное средство с холиноблокирующей активностью, используется в комбинациях со средствами, активирующими дофаминергические механизмы.


Рис. 20. Продольный разрез мозга (схема)1 продолговатый мозг; 2 средний мозг; 3 промежуточный мозг; 4 мозжечок; 5 передний мозг

Задание 5. Определите, какая группа психотропных средств оказывает успокаивающее, тормозящее действие на нервную систему?
В настоящее время под психотропными или психофармакологическими средствами подразумевают широкий круг веществ, оказывающих влияние на психические функции, эмоциональное состояние и поведение. Первые современные психотропные препараты были созданы в начале 50-х годов ХХ века. До этого при неврастенических расстройствах использовали главным образом бромиды, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] растительного происхождения, снотворные в малых (седативных) дозах. В 1952 г. была обнаружена специфическая эффективность хлорпромазина (аминазина) и резерпина при лечении психически больных. Вскоре были синтезированы и изучены многочисленные аналоги [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и резерпина, и было показано, что производные этих и других классов химических соединений могут оказывать благоприятное действие при лечении шизофрении и других психозов, маниакальных синдромов, невротических расстройств, острых алкогольных психозов и других нарушений функций ЦНС. В 1957 г. были открыты первые [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (ипрониазид, имипрамин). Затем обнаружили транквилизирующие свойства мепробамата (мепротана) и производных бензодиазепина. Новая группа психотропных препаратов «ноотропов», первым представителем которых был пирацетам, появилась в начале 70-х годов.
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА (от sedatio - успокоение) с давних пор применяются для лечения нервных болезней. По сравнению с современными транквилизаторами, особенно бензодиазепинами, седативные средства оказывают менее выраженный успокаивающий и антифобический эффект. Они не вызывают миорелаксации, атаксии, сонливости, явлений психической и физической зависимости и могут широко применяться в амбулаторной практике, особенно при относительно легких невротических состояниях. Препараты этой группы оказывают регулирующее влияние на функции ЦНС, усиливая процесс торможения или понижая процесс возбуждения. Они усиливают действие снотворных, аналгетиков и других нейротропных успокаивающих средств. Снотворного действия не оказывают, но облегчают наступление естественного сна и углубляют его. К седативным средствам относятся вещества разной природы и прежде всего препараты растительного происхождения (препараты из КОРНЯ ВАЛЕРИАНЫ, ТРАВЫ ПУСТЫРНИКА и других лекарственных растений самостоятельно и в различных комбинациях – персен, ново-пассит, дормиплант). Седативными средствами являются БРОМИДЫ. Часто в качестве седативных средств используются барбитураты и другие снотворные. С этой целью их назначают в небольших дозах, нередко в комбинации с другими нейротропными веществами (седальгин, беллоид, беллатаминал, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], микстура Кватера и др.). Длительное применение снотворных в качестве седативных средств нецелесообразно.
Задание 6. Определите, к какой группе лекарственных средств относятся препараты, снимающие тревогу, беспокойство, снижающие психическую напряженность, вызывающие мышечную релаксацию, стабилизирующие нарушение вегетативных функций.
Для решения задания необходимо помнить, что в 1967 году ВОЗ введен термин АНКСИОЛИТИКИ, для определения препаратов, в России чаще всего называемых ТРАНКВИЛИЗАТОРАМИ (от лат. tranquilloare - делать спокойным, безмятежным). Основными препаратами этой группы являются производные бензодиазепина. Транквилизаторы другого химического строения (ТРИМЕТОЗИН (триоксазин), БЕНЗОКЛИДИН (оксилидин)) применяются гораздо реже.
В отличие от нейролептических веществ большинство транквилизаторов не оказывает выраженного антипсихотического эффекта на бредовые и галлюцинаторные расстройства. Они обладают в разной степени четырьмя фармакодинамическими свойствами: анксиолитическим, гипнотическим, миорелаксантным и противосудорожным. Анксиолитическое (антифобическое) и общеуспокаивающее действие - наиболее важная особенность транквилизаторов. Транквилизаторы устраняют чувство страха, тревоги, напряжения, беспокойства. Поэтому они используются для лечения различных психогенных расстройств: неврастении, неврозов навязчивых состояний, истерии, психопатии. В связи с тем, что страх, тревога, могут проявиться при ожидании хирургической операции, серьезными стрессовыми воздействиями, транквилизаторы применяются не только в психиатрии. Гипнотический эффект выражается в облегчении наступления сна, усилении действия снотворных средств; усиливается также действие наркотических и обезболивающих средств. Миорелаксантный эффект транквилизаторов связан с влиянием на ЦНС, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными миорелаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором при применении транквилизаторов для снятия напряжения, чувства страха, возбуждения, однако он ограничивает использование препаратов, обладающих, выраженным миорелаксантным свойством, у больных, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции (водители транспорта и др.). При выборе транквилизатора необходимо учитывать различия в спектре их действия. Одни препараты обладают всеми характерными для транквилизаторов свойствами (например, диазепам), у других более выражено анксиолитическое действие. Некоторые препараты (МЕЗАПАМ (рудотель)) имеют относительно слабое миорелаксантное свойство, поэтому они более удобны для применения в дневные часы и их часто называют дневными транквилизаторами. Однако в относительно больших дозах все транквилизаторы могут проявить все характерные для этой группы препаратов фармакологические свойства. Механизмы действия транквилизаторов связан с уменьшением под влиянием транквилизаторов возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, и торможении взаимодействия между этими структурами и корой большого мозга. Возникновение эмоций обычно связывают с лимбической системой, основу которой составляет круг Пейпеца (в него входят гиппокамп, мамиллярные ядра гипоталамуса, передние ядра таламуса и поясная извилина). Согласно этим представлениям, эмоциональное возбуждение возникает в гиппокампе, затем переходит в гипоталамус и через передние ядра таламуса в поясную извилину. Транквилизаторы оказывают также тормозящее действие на полисинаптические спинальные рефлексы, вызывая этим миорелаксацию. Вместе с тем бензодиазепиновые транквилизаторы активно воздействуют на ГАМК-эргические системы; потенцируя центральное ингибиторное, действие гамма-аминомасляной кислоты. В клетках ЦНС обнаружены специфические "бензодиазепиновые" рецепторы (и их подгруппы), для которых бензодиазепины являются экзогенными лигандами. Бензодиазепины способствуют высвобождению ГАМК и ее влиянию на синаптическую передачу. Основное свойство - снижение психической активности без нарушения сознания, физического, интеллектуального статуса, связано с подавлением лимбической системы мозга за счет усиления действия тормозного медиатора ГАМК. Производные дифенилметана (АМИЗИЛ (бенактизин)) активно влияют на холинергические системы мозга, поэтому их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола (МЕПРОТАН (мепробамат).) выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают.



РИС 21 Ход возбуждения по кругу Пейпеца в мозге показан стрелками. Мозолистое тело скопление нервных волокон, связывающих правое и левое полушария
Триоксазин (производное бензоила) оказывает умеренное транквилизирующее действие, сочетающееся с активацией, некоторым повышением настроения без сонливости и интеллектуальной заторможенности. Не подавляет моно- и полисинаптические рефлексы, поэтому не оказывает миорелаксирующего действия. Применяют при невротических расстройствах, протекающих с преобладанием гипостенических проявлений (адинамия, вялость, заторможенность).
Разные транквилизаторы эффективны при различных невротических и неврозоподобных состояниях. Поэтому они нашли широкое применение не только в психиатрической и неврологической практике, но и в других областях практической медицины. Несмотря на относительно небольшую токсичность основных транквилизаторов (бензодиазепины, производные пропандиола), их можно применять только при наличии соответствующих показаний и под врачебным наблюдением. Необоснованное и бесконтрольное их применение может вызвать побочные явления, психическую зависимость и другие нежелательные эффекты. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] нельзя назначать для приема до работы и во время работы водителям машин и лицам других профессий, требующих быстрой психической и двигательной реакций. Следует также учитывать, что алкоголь потенцирует действие транквилизаторов, поэтому во время их применения нельзя употреблять алкогольные напитки.
Бензодиазепины: ХЛОРДИАЗЕПОКСИД (элениум), ДИАЗЕПАМ (седуксен, сибазон, реланиум), МЕДАЗЕПАМ, ФЕНАЗЕПАМ, ТОФИЗОПАМ (грандоксин), АЛПРАЗОЛАМ (ксанакс), обладают различной длительностью действия.
Основные показания для использования транквилизаторов:
1. Лечение состояний, сопровождающихся тревогой.
2. Премедикация - подготовка к оперативному вмешательству.
3. Снотворные средства.
4. Внутривенное введение диазепама используется для снятия судорог.
5. Лечение алкогольной абстиненции.
Побочные действия связаны с нарушением деятельности ЦНС: депрессия, сонливость, нарушение координации движений (атаксия), судороги, нарушение речи (дизартрия). Возможны психотические эффекты (парадоксальное возбуждение, бессонница), другие нежелательные эффекты отмечаются со стороны органов ЖКТ - тошнота, понос, рвота.
ВОЗМОЖНО ПРИВЫКАНИЕ К БЕНЗОДИАЗЕПИНАМ И ВОЗНИКНОВЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ.
Лицам, выполняющим работу, требующую быстрой психической реакции и точной координации движений (водители автотранспорта, летчики) большинство препаратов назначаются только при условии отстранения от работы. Производные бензодиазепинов, не обладающие снотворным действием, мало влияющие на тонус мускулатуры - ”дневные транквилизаторы“ - МЕДАЗЕПАМ (рудотель), ТОФИЗОПАМ (грандоксин), ТРИМЕТОЗИН (триоксазин). ОПИПРАМОЛ (прамолон) реже вызывают сонливость в дневные часы. Транквилизаторы не снимают депрессию и не применяются для лечения депрессивных состояний.
Задание 7. Определите, какая группа психотропных средств оказывает успокаивающее, тормозящее и даже угнетающее действие на нервную систему, особенно активно действуя на аффективные расстройства, состояние возбуждения, бред, галлюцинации, психические автоматизмы и другие проявления психозов?
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА) по химическому строению относятся к производным фенотиазина, тиоксантена и бутирофенона и других групп. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], ранее обозначавшиеся как «большие транквилизаторы», или «атарактики» оказывают терапевтический эффект при психозах и других психических расстройствах. Характерно вызываемое этими веществами побочное действие - экстрапирамидные симптомы (паркинсонозм).
Нейролептики оказывают многогранное действие на организм. Одна из их основных фармакологических особенностей - нейролептическое успокаивающее действие, сопровождающееся уменьшением реакций на внешние стимулы, ослаблением психомоторного возбуждения и аффективной напряженности, подавлением чувства страха, ослаблением агрессивности. Их основной особенностью является способность подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебный эффект у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями. Ряд нейролептиков (группы фенотиазина, бутирофенона и др.) обладает противорвотной активностью; этот эффект связан с избирательным угнетением хеморецепторных пусковых (триггерных) зон продолговатого мозга. Различают нейролептики, антипсихотическое действие которых сопровождается седативным (алифатические [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], резерпин и др.) или активирующим (энергезирующим) эффектом (пиперазиновые производные фенотиазина, некоторые бутирофеноны). Некоторым нейролептикам присущи элементы антидепрессивного действия. Эти и другие фармакологические свойства у разных нейролептических препаратов выражены в различной степени. В физиологических механизмах центрального действия нейролептиков существенное значение имеет их влияние на ретикулярную формацию мозга; оказывая угнетающее влияние на этот отдел мозга, нейролептики устраняют его активирующее влияние на кору больших полушарий. Их разнообразные эффекты связаны также с воздействием на возникновение и проведение возбуждения в разных звеньях центральной и периферической нервной системы. Из нейрохимических механизмов действия нейролептиков наиболее изучено их взаимодействие с дофаминовыми структурами мозга. Это действие обусловливает антипсихотическую активность, а угнетение центральных норадренергических рецепторов (в частности, в ретикулярной формации) обусловливает преимущественно седативное действие и гипотензивные эффекты. Антипсихотическая активность ФЕНОТИАЗИНОВ связана с азотсодержащим радикалом. Атом азота должен быть отделен от основной фенотиазиновой структуры тремя атомами углерода. Фенотиазины, содержащие в этом положении два атома углерода, теряют антипсихотическую и проявляют только антигистаминную и седативную активность.
С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антипсихотическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее влияют ХЛОРПРОМАЗИН (аминазин), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (тизерцин), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (меллерил, сонапакс), на дофаминергические - ФЛУФЕНАЗИН (модитен, фторфеназин), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (догматил, эглонил). Менее выраженное побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью. Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (клозапин, лепонекс). По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и частично с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Обладает сильной нейролептической активностью в сочетании с седативными свойствами. Оказывает мышечно-расслабляющее действие, потенцирует действие снотворных и аналгетиков.
Влиянием на центральные дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептикамн, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.
Основное показание нейролептиков - лечение психозов (шизофрении, маниакально-депрессивного психоза, алкогольного делирия). Галлюцинации, возбуждение - хорошо поддаются лечению нейролептиками. Апатия, социальная изоляция, менее эффективно снимаются антипсихотическими средствами.
Нейролептики обладают противосудорожной активностью. Препараты способствуют снижению температуры тела. Тиоридазин вызывает сексуальные расстройства. Хлорпромазин, тиоридазин обладают фотосенсибилизирующим действием. Разнообразные побочные действия нейролептиков можно объединить в основные побочные эффекты, связанные с действием на ЦНС и периферические нежелательные эффекты действия. ОСНОВНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: сонливость, экстрапирамидные симптомы, нарушение терморегуляции. К экстрапирамидным симптомам относится нарушение координации - атаксия, акинезия - отсутствие движений, замедленные движения. К основным нежелательным эффектам действия относится также повышение аппетита и увеличение массы тела, нарушение эндокринной функции.




Таблица 8.
Особенности действия некоторых нейролептиков

Препарат
Седативное действие
Экстрапирамидные расстройства
Холинолитическое действие
Альфа-адренолитическое действие /влияние на ССС/

ФЕНОТИАЗИНЫ





Алифатические производные





ХЛОРПРОМАЗИН
выс
ср
выс
выс

Пиперидиновые производные





ТИОРИДАЗИН
выс
низ
выс
выс

Пиперазиновые производные





ФЛЮФЕНАЗИН
низ
выс
низ
низ

ТРИФЛЮОПЕРАЗИН
низ
выс
низ
низ

Тиоксантены





ХЛОРПРОТИКСЕН
выс
ср
ср
ср

Бутирофеноны





ГАЛОПЕРИДОЛ
ср
выс
низ
низ

Производные бензодиазепинового ряда





КЛОЗАПИН
ср
выс
низ
ср

выс - высокая активность;
ср - умеренно выраженная активность;
низ - низкая активность.
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ побочные эффекты выражаются в возникновении ортостатической гипотензии (снижение АД при переходе из горизонтального положения в вертикальное положение). Возможны гепатотоксичность и желтуха, депрессия костного мозга, фотосенсибилизация, сухость во рту и нечеткость зрения.
Задание 8. Определите, к какому классу фармакологических веществ относятся препараты, устраняющие признаки депрессии - тоску, угнетение психомоторики, устранение заторможенности ассоциативных процессов - наблюдаемых при шизофрении, маниакально-депрессивном психозе, реактивных психозах.
Для выполнения задания важно помнить, что АНТИДЕПРЕССАНТЫ делятся на три основные группы:
1. Антидепрессанты - ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):
а) ингибиторы МАО необратимого действия;
б) обратимые ингибиторы МАО.
2. Антидепрессанты - ингибиторы нейронального захвата:
а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата;
б) избирательные ингибиторы нейронального захвата.
3. Антидепрессанты разных групп.
В 1957 г. при изучении некоторых производных гидразида изоникотиновой кислоты в качестве противотуберкулезных средств было обращено внимание на их эйфоризирующее действие (необоснованное повышение настроения у больных). Изучение механизма действия первого антидепрессанта ипрониазида показало, что он обладает способностью ингибировать моноаминоксидазу (МАО).
МАО - фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, в том числе норадреналина, дофамина, серотонина, т.е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в ЦНС. При депрессивных состояниях наблюдается снижение активности норадренергической и серотонинергической синаптической передачи, поэтому вызываемое ипрониазидом торможение инактивации и накопление в мозге этих нейромедиаторов может рассматриваться как ведущий компонент в механизме их атидепрессивного эффекта. Ипрониазид и аналогичные ему препараты составили группу антидепрессантов - ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО). [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (имизин, мелипрамин) отличается по механизму действия от ипрониазида. Он не является ингибитором МАО, но тоже стимулирует процессы синаптической передачи в мозге. Объясняется это тем, что имипрамин блокирует "обратный захват" нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходит их накопление в синаптической щели и активация синаптической передачи. По химической структуре имипрамин является трициклическим соединением, поэтому этот антидепрессант и синтезированные в дальнейшем близкие ему препараты получили название трициклических антидепрессантов.



РИС 22 Структурная формула трициклического антидепрессанта имипрамина

Длительное время антидепрессанты - ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты были двумя основными "типичными" группами антидепрессантов. Со временем появились данные о новых антидепрессантах, отличающихся от "типичных" (ингибиторов МАО и трициклических).
Возникла необходимость в уточнении классификации препаратов этой группы. Важную роль сыграло установление неоднородности моноаминоксидаз. Оказалось, что существуют два типа этого фермента - МАО типа А и типа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. МАО типа А ингибирует в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО типа Б - дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Ингибиторы МАО могут оказывать либо "смешанное" влияние, воздействуя на оба типа фермента, либо избирательно влиять на один тип фермента. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Все это может существенно сказываться на фармакологических и лечебных свойствах разных ингибиторов МАО. Ипрониазид и его ближайшие аналоги (другие препараты первого поколения) оказались эффективными антидепрессантами, но в связи с неизбирательностью и необратимостью действия при их применении наблюдались нежелательные побочные эффекты. Невозможным оказалось их использование одновременно с рядом других лекарственных средств (вследствие нарушения их метаболизма). Препараты этой группы полностью разрушают МАО, и для ресинтеза фермента требуется не менее 2 нед. Одним из серьезных побочных явлений при использовании этих препаратов является так называемый «сырный» (вернее тираминовый) синдром. Он выражается в развитии гипертензивных кризов и других осложнений при одновременном применении ипразида и его аналогов с пищевыми продуктами, содержащими тирамин или его предшественник тирозин (сыры, копчености и др.), а также с лекарствами тираминоподобной структуры. Основной причиной этих осложнений является ингибирование ферментативного расщепления тирамина, обладающего прессорной активностью. Эти осложнения и общая высокая токсичность (повреждающее влияние на печень и другие органы) привели к тому, что почти все ингибиторы МАО первого поколения были исключены из номенклатуры лекарственных средств. Ограниченное применение имеет лишь [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (ниамид, новазид, нуредал). Со временем выяснилось, что существуют средства, оказывающие избирательное ингибирующее действие на МАО типа А или типа Б. Ингибиторы МАО типа А обратимого короткого действия (ТЕТРИНДОЛ, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], (метралиндол) [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (аурорикс)) активно ингибируют дезаминирование нораденалина и серотонина и в меньшей степени - тирамина, что практически исключает опасность развития «сырного» (тираминового) синдрома.
Трициклические антидепрессанты, как правило, ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных нейромедиаторных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина). Трициклические антидепрессанты являются препаратами выбора для лечения эндогенных депрессий. ИМИПРАМИН также применяется для лечения недержания мочи. Имипрамин у больных в состоянии депрессии ослабляет чувство страха, апатии, безразличия к окружающим, улучшает настроение, повышает психическую и двигательную активность, обладает “уравновешенным” действием. АМИТРИПТИЛИН проявляет более выраженную седативную активность. Амитриптилин - самый активный антидепрессант при “ажиатированной” депрессии (депрессии, сопровождающейся психомоторным возбуждением).
Вместе с тем имеются антидепрессанты, относительно избирательно ингибирующие захват разных моноаминов. Так, МАПРОТИЛИН (людиомил) является соединением четырехциклической структуры, близким, однако, по строению, особенно по боковой цепи, к трициклическим антидепрессантам. По фармакологическим свойствам тоже мапротилин близок к антидепрессантам этой группы: ослабляет депримирующие эффекты резерпина, усиливает действие фенамина. Является ингибитором обратного захвата моноаминов, но отличается тем, что относительно сильно тормозит обратный захват пресинаптическими нервными окончаниями норадреналина. Он усиливает прессорное действие норадреналина и адреналина, обладает умеренной холинолитической активностью. Ингибирования МАО не вызывает. Мапротилин оказывает антидепрессивное действие, сопровождающееся анксиолитическим и умеренным седативным эффектом. Применяют при различных формах депрессий, включая реактивные, невротические, циклотимические, инволюционные и др. состояния, сопровождающиеся страхом, раздражительностью. Тетрациклические антидепрессанты - ПИРЛИНДОЛ (пиразидол), МАПРОТИЛИН (людиомил) из группы дибензоцикло-октадиенов - избирательно тормозят обратный захват норадреналина в ЦНС, не подавляют (в отличие от ингибиторов МАО) обратный захват серотонина. ПИРЛИНДОЛ проявляет ноотропную активность, улучшает познавательные или когнитивные функции ЦНС. Пиразидол (пирлиндол) является оригинальным отечественным антидепрессивным препаратом. По структуре отличается от других антидепрессантов тем, что является четырехциклическим соединением. Это производное индола, имеющее элементы структурного сходства с серотонином, а также с резерпином и другими конденсированными индольными производными. Пиразидол обладает выраженной антидепрессивной активностью, причем особенностью его действия является сочетание тимолептического эффекта с регулирующим влиянием на ЦНС, выражающимся в активирующем действии у больных с апатическими, анергическими депрессиями и седативном эффекте у больных с ажитированными состояниями. Особенность пиразидола - избирательное кратковременное и полностью обратимое ингибирование МАО типа А. Этим он существенно отличается от неизбирательных - необратимых - ингибиторов МАО.
Антидепрессивное влияние людиомила сопровождается анксиолитическим и умеренным седативным, антигистаминным действием. Показания - возрастные депрессии, реактивные и невротические депрессии, климактерические депрессии, подавленное настроение с элементами раздражительности, депрессия и угнетенное настроение у детей и подростков. Необходим контроль психического и неврологического статуса. Со стороны психического статуса отмечается усталость, вялость, сонливость. Редко возникают нарушение сна и ночные кошмары, в отдельных случаях - шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений. Со стороны нервной системы - головная боль, головокружение, редко - судороги, тремор, нарушение речи. Явления, связанные с антихолинергическим действием препаратов - сухость во рту, задержка мочеиспускания. Возможна кожная сыпь, иногда - тошнота, рвота. Со стороны сердечнососудистой системы возникает ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмии, в отдельных случаях - гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), лакторея (образование и выделение молока), иногда возникает повышение массы тела, редко - выпадение волос или облысение, сексуальные нарушения.
В последнее годы стали уделять большее внимание роли серотонина в механизме действия антидепрессантов. Получены антидепрессанты новых химических групп ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (прозак), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], ТРАЗОДОН (триттико)). Эти препараты являются активными ингибиторами обратного захвата нервными окончаниями серотонина, мало влияют на захват норадреналина и дофамина. Слабо действуют на холинергические и Н 1 - гистаминовые рецепторы. Применяют ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) при разных видах депрессии (особенно при депрессиях, сопровождающихся страхом).
Наряду с антидепрессантами - ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами в настоящее время известен ряд антидепрессантов, отличающихся от "типичных" как по структуре, так и по механизму действия. Получены антидепрессанты трициклического строения (МИАНСЕРИН (леривон)). Этот «атипичный» антидепрессант не оказывает тормозящего влияния на нейрональный захват нейромедиаторов, также как на активность МАО. Леривон увеличивает высвобождение норадреналина в синаптическую щель вследствие блокады пресинаптических А2-адренорецепторов; блокирует также 5-НТ2-серотониновые рецепторы. Холинолитическими свойствами не обладает. Тимоаналептическое действие сочетается с анксиолитическим и умеренным седативным эффектом. Получены также антидепрессанты бициклического строения и другой химической структуры.
Общее свойство всех антидепрессантов - их тимолептическое действие, т.е. положительное влияние на настроение и общее психическое состояние. Разные антидепрессанты различаются, однако, по сумме фармакологических свойств. Ингибитор МАО НИАЛАМИД оказывает стимулирующее действие. По имеющимся данным, ингибиторы МАО часто более эффективны, чем другие антидепрессанты (трициклические), при «атипичных» депрессиях. Применяют ниаламид в психиатрической практике при депрессивных состояниях различных нозологических форм, сочетающихся с вялостью, заторможенностью, безынициативностью, в том числе при инволюционных, невротических и циклотимических депрессиях. У некоторых других антидепрессантов ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (метралиндол)) тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], ФТОРАЦИЗИНА выражен седативный компонент. Азафен является оригинальным отечественным антидепрессантом трициклической структуры. По фармакологическим свойствам азафен близок к имипрамину, но не обладает холинолитической активностью. Азафен нашел широкое применение при лечении различных депрессий.
Антидепрессанты - избирательные ингибиторы нейронального захвата, блокирующие преимущественно (избирательно) обратный захват серотонина. ФЛУОКСЕТИН, СЕРТАЛИН (стимулон), ФЛУВОКСАМЕН (феварин), ТРАЗОДОН (триттико) проявляют сбалансированное действие на ЦНС без выраженного седативного или стимулирующего эффекта, оказывают меньше побочных действий на сердечнососудистую систему при длительном применении, по сравнению с трициклическими антидепрессантами. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] нашли применение не только в психиатрической практике. Они используются для лечения при хронических болевых синдромов, ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, которые иногда можно рассматривать как проявление "маскированных" депрессий.
Некоторые трициклические антидепрессанты (имизин, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]) в больших дозах и при длительном применении могут оказывать кардиотоксическое действие. Ряд трициклических антидепрессантов (амитриптилин, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]) обладает выраженной холинолитической активностью, что затрудняет их применение у больных с гипертрофией предстательной железы, атонией кишечника и мочевого пузыря, глаукомой, сердечнососудистыми заболеваниями. Кроме того, ингибиторы МАО часто вызывают со стороны ЦНС возбуждение, тремор, ажиотацию, бессонницу, сменяющиеся слабостью, вялостью, сонливостью. Со стороны ЦНС возможна ортостатическая гипотензия, со стороны ЖКТ - тошнота, боли в животе, запоры, М-холинолитическое действие препаратов проявляется сухостью во рту, задержкой мочеиспускания, запорами.
Задание 9. Определите показания к применению нормотимических средств.
Литий - элемент из группы щелочных металлов. Соли лития давно используют для лечения подагры и растворения почечных камней (уродан). В конце 40-50-х годов прошлого века было установлено, что препараты лития обладают способностью купировать острое маниакальное возбуждение у психически больных и предупреждать аффективные приступы (нормотимическое действие). К препаратам такого действия стали относить также другие лекарственные средства, не содержащие литий, но обладающие сходным лечебным эффектом (например, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]).
Задание 10. Определите, к какой группе относятся препараты, основное свойство которых - способность повышать умственную и физическую работоспособность.
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ЦНС, могут быть разделены на следующие основные группы:
а) ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
-ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ ПСИХОМОТОРНЫЕ. Оказывают стимулирующее влияние на функции головного мозга и активирующие психическую и физическую деятельность организма. К ним относится ряд производных пурина (КОФЕИН), фенилалкиламины (ФЕНАМИН) и фенилалкилсиднонимины (СИДНОКАРБ, мезокарб). Эти препараты быстро изменяют функциональные показатели деятельности головного мозга (активируют биоэлектрическую активность мозга, меняют условные рефлексы и др.), повышают выносливость к физической работе, оказывают относительно быстро наступающий стимулирующий эффект;
-АКТОПРОТЕКТОРЫ
-АДАПТОГЕНЫ
-ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ (НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)
б) [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], возбуждающие в первую очередь центры продолговатого мозга - сосудистый и дыхательный. Основными представителями этой группы являются [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. С медицинской целью применяют правовращающую натуральную камфору, добываемую из камфорного дерева, либо синтетическую левовращающую, получаемую из пихтового масла, либо камфору рацемическую. При введении под кожу растворы камфоры в масле тонизируют дыхательный центр, стимулируют сосудодвигательный центр. Камфора оказывает также непосредственное действие на сердечную мышцу, усиливая обменные процессы в ней и повышая ее чувствительность к влиянию симпатических нервов. Под влиянием камфоры суживаются периферические кровеносные сосуды. Выделяясь из организма через дыхательные пути, камфора способствует отделению мокроты. Применяют растворы камфоры для комплексной терапии при острой и хронической сердечной недостаточности, коллапсе, угнетении дыхания при пневмонии и других инфекционных заболеваниях, при отравлениях снотворными и наркотическими средствами.
КОРДИАМИН - 25 % раствор диэтиламида никотиновой кислоты. Кордиамин стимулирует ЦНС, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры (особенно при пониженном тонусе сосудодвигательного центра). Прямого стимулирующего действия на сердце и сосудосуживающего эффекта не отмечается. В больших (токсических) дозах может вызывать клонические судороги. Применяют при острых и хронических расстройствах кровообращения, при понижении сосудистого тонуса и ослаблении дыхания на фоне инфекционных заболеваний и у выздоравливающих больных. Эффективен кордиамин при остром коллапсе и асфиксии, при шоковых состояниях, возникающих во время хирургических вмешательств и в послеоперационном периоде, а также при асфиксии новорожденных.
Из группы аналептических средств выделяют группу дыхательных аналептиков (цититон, БЕМЕГРИД), для которых особенно характерно стимулирующее влияние на дыхательный центр. Применяют бемегрид при острых отравлениях барбитуратами; для устранения остановки дыхания при наркозе барбитуратами, тиобарбитуратами и другими наркотическими средствами (эфиром, фторотаном и др.); для прекращения наркоза барбитуратами и тиобарбитуратами и ускорения пробуждения при наркозе, а также в других случаях, требующих применения аналептиков, в том числе для выведения из тяжелых гипоксических состояний;
в) средства, действующие премущественно на спинной мозг; основным представителем этой группы является [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Применяют стрихнин как тонизирующее средство при общем понижении процессов обмена, быстрой утомляемости, гипотонической болезни, ослаблении сердечной деятельности на почве интоксикаций и инфекций, при некоторых функциональных нарушениях зрительного аппарата.
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ ПСИХОМОТОРНЫЕ вызывают ощущение прилива сил, бодрости, энергии, улучшают настроение, ослабляют отрицательные эмоции, подавляют чувство голода, жажды, сонливости.
Наиболее известным психостимулятором является кофеин. В основе его психостимулирующего действия – торможение активности фермента фосфодиэстеразы, накопление цАМФ и цГМФ, активизация различных видов внутриклеточного обмена в ЦНС, сердце, гладкомышечных органах, жировой ткани, скелетных мышцах. В больших дозах кофеин вместо активации вызывает подавление рефлексов и срыв высшей нервной деятельности. Увлечение очень крепким чаем вызывает теизм одну из форм наркомании, которая ведёт к поражению сердечной мышцы, а пристрастие к кофе кофеинизм, вызывающий нарушение мыслительных способностей. Кофеин ослабляет действие снотворных и наркотических средств, повышает рефлекторную возбудимость спинного мозга, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Сердечная деятельность под влиянием кофеина усиливается, сокращения миокарда становятся более интенсивными и учащаются. При коллаптоидных и шоковых состояниях артериальное давление под влиянием кофеина повышается. При нормальном артериальном давлении существенных изменений не наблюдается, так как одновременно с возбуждением сосудодвигательного центра и сердца под влиянием кофеина расширяются кровеносные сосуды скелетных мышц и других областей тела (сосуды головного мозга, сердца, почек), однако сосуды органов брюшной полости (кроме почек) суживаются. Диурез под влиянием кофеина несколько усиливается, главным образом в связи с уменьшением реабсорбции электролитов в почечных канальцах. Кофеин понижает агрегацию тромбоцитов. Под влиянием кофеина происходит стимуляция секреторной деятельности желудка. По современным данным, в механизме действия кофеина существенную роль играет его угнетающее влияние на фермент фосфодиэстеразу, что ведет к внутриклеточному накоплению циклического аденозинмонофосфата. Циклический АМФ рассматривается как медиаторное вещество (вторичный медиатор), при помощи которого осуществляются физиологические эффекты различных биогенных лекарственных веществ. Под влиянием циклического АМФ, усиливаются процессы гликогенолиза, стимулируются метаболические процессы в разных органах и тканях, в том числе в мышечной ткани и в ЦНС. В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность связываться со специфическими («пуриновыми», или аденозиновыми) рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид - аденозин. Структурное сходство молекулы кофеина и аденозина способствует этому. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов и действие кофеина постепенно уменьшается. Вместе с тем при внезапном прекращении введения кофеина аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др. Применяют кофеин (и кофеин-бензоат натрия) при инфекционных и других заболеваниях, сопровождающихся угнетением функций ЦНС и сердечнососудистой системы. Препарат показан при отравлениях наркотиками и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах сосудов головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для устранения сонливости. Кофеин часто назначают в сочетании с аналгетиками (таблетки «Аскофен», «Новомигрофен», «Кофицил», «Пирамеин», «Пиркофен», «Цитрамон»).
МЕЗОКАРБ стимулирует норадренергические системы мозга, способствуя высвобождению норадреналина из стабильных депо, снижает активность МАО, в незначительной степени усиливает дофаминергическую передачу. Стимулирующее действие развивается постепенно (отсутствует резкий начальный активирующий эффект), не сопровождается выраженной эйфорией и двигательным возбуждением.
Психостимуляторы назначают при заболеваниях, сопровождающихся вялостью, апатией, повышенной утомляемостью. Побочное действие проявляется бессонницей, тревогой, тошнотой. ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИИ ПСИХОСТИМУЛЯТОРОВ, РАЗВИВАЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ. Препараты противопоказаны при бессоннице, заболеваниях сердечнососудистой системы, психическом возбуждении.


РИС. 23. Активирующие механизмы мозга
1 ретикулярная формация; 2 восходящие чувствительные пути спинного мозга; 3 путь слуховых импульсов; 4 путь активирующих импульсов к коре головного мозга; 5 путь зрительных импульсов
Психостимулирующее действие могут оказывать не только пурина, фенилалкиламины и фенилалкилсиднонимины, но и разные психотропные препараты, такие, как антидепрессанты с сопутствующим стимулирующим компонентом и др. Для собственно психостимулирующих препаратов стимулирующий эффект является основным проявлением их действия.
В последнее время предложена новая группа стимулирующих средств с условным названием АКТОПРОТЕКТОРЫ ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]). Актопротекторы восстанавливают активность после изнуряющих заболеваний (в некоторых случаях период упадка сил после болезни может затягиваться, принимая характер самостоятельной патологии). [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] не столько возбуждает, сколько повышает нарушенную умственную и физическую работоспособность даже при однократном применении. В этой группе наиболее популярен препарат МИЛДРОНАТ. Его применяют также для повышения выносливости к физическим нагрузкам. Милдронат химически подобен сравнительно недавно обнаруженному витаминоподобному веществу карнитину, который даже называют витамином роста. Он способен увеличивать мышечную массу при одновременном расщеплении жира. Кроме того, карнитин предохраняет нервные клетки от разрушения (апоптоза), что наблюдается как при болезнях, так и при старении. Назначается милдронат обычно при задержке роста, истощении, тяжёлых заболеваниях, после инфаркта миокарда.
Общетонизирующим действием на ЦНС обладает ряд средств растительного происхождения. Кроме неспецифического общетонизирующего действия на ЦНС, эти лекарственные средства улучшают эндокринную регуляцию и обменные процессы, а так же повышают адаптацию организма к неблагоприятным условиям, поэтому нередко именуются АДАПТОГЕНАМИ. Знаменитый «корень-человек» ЖЕНЬШЕНЬ впервые упомянут в китайской фармакопее 1596 года. В России издавна его применяли охотники, но формально он стал известен в 1875 году по описанию русского посла в Китае. Эффект в виде повышения всех видов работоспособности возникает через несколько дней, иногда недель, после начала приёма. Даже на пике действия человек не испытывает субъективного ощущения возбуждения. Женьшень ослабляет действие снотворных и может вызывать нарушение сна, но привыкания и пристрастия к нему не бывает. Более активен экстракт женьшеня «гинсана» и менее активен биоженьшень. Противопоказаниями к назначению этих препаратов являются возбуждённое состояние, бессонница, кровоточивость. Препараты женьшеня не повышают артериальное давление, но при наличии гипертонической болезни - противопоказаны. Как и все препараты этой группы, женьшень не следует назначать для приёма перед сном.
После женьшеня, наиболее активен из адаптогенов «золотой корень» (РОДИОЛА РОЗОВАЯ). Помимо общих показаний в качестве тонизирующего средства её используют при артериальной гипотонии, некоторых неврозах и для восстановления сил после перенесённых тяжёлых заболеваний. Близка к родиоле, но менее активна АРАЛИЯ МАНЬЧЖУРСКАЯ. Из неё получают таблетки «сапарал». По сравнению с вышеназванными растениями, ЛИМОННИК КИТАЙСКИЙ, ЭЛЕУТЕРОКОКК КОЛЮЧИЙ И ЛЕВЗЕЯ САФЛОРОВИДНАЯ - менее активные адаптогены. Из левзеи выделено одно из действующих начал ЭКДИСТЕН, обладающий помимо тонизирующего действия способностью ускорять синтез белков и по этой причине особенно показанный для использования после изнуряющих болезней, в пожилом возрасте, а молодым при усиленных тренировках.
Задание 11. Определите, к какой группе препаратов относятся лекарственные средства, улучшающие процессы памяти и облегчающие обучение.
Для выполнения задания необходимо учитывать, что улучшение функционального состояния ЦНС на фоне действия нейрометаболических стимуляторов (НООТРОПНЫХ средств, ноотропов) происходит вследствие того, что они стимулируют процессы метаболизма в нервной ткани и повышают ее устойчивость к гипоксии, т.е. к недостатку кислорода. Таким образом, ноотропы (греч. noos- мышление, tropos- направление) стимулируют познавательные или когнитивные функции ЦНС.
Термин "ноотропы" был впервые предложен в 1972 г. автором препарата [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (НООТРОПИЛ) К. Жиурджеа для обозначения средств, оказывающих специфическое активирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулирующих обучение, улучшающих память и умственную деятельность, повышающих устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. В последнее время предложено несколько другое содержание этого термина, предусматривающее, что ноотропными следует считать вещества, активирующие высшую интегративную деятельность мозга, восстанавливающие нарушенные мнестические (т.е. связанные с памятью) и мыслительные функции, снижающие неврологические дефициты и повышающие резистентность организма к экстремальным воздействиям. Механизм действия психостимуляторов нейрометаболических различен. Существенную роль играет их взаимодействие с медиаторными системами мозга: стимулирующими (глутамат, аспартат) и тормозными (ГАМК, глицин) нейромедиаторными аминокислотами, моноаминергическими медиаторами (норадреналин, дофамин и др.), связывание с пуриновыми (аденозиновыми) рецепторами и др.
По характеру действия ноотропные средства отличаются от психостимуляторов рядом признаков: эффекты ноотропных препаратов проявляются только при длительном применении и не сопровождаются повышением физической работоспособности, не повышают настроение.
По фармакологическим свойствам ноотропы отличаются от других психотропных препаратов. Они не оказывают выраженного психостимулирующего или седативного действия, не вызывают специфических изменений биоэлектрической активности мозга. Вместе с тем они в той или иной степени стимулируют передачу возбуждения в центральных нейронах, облегчают передачу информации между полушариями головного мозга, улучшают энергетические процессы и кровоснабжение мозга, повышают его устойчивость к гипоксии. Наиболее важным проявлением их действия является активация интеллектуальных и мнестических функций, антигипоксическая активность. Способность улучшать познавательные (когнитивные) функции дала основание обозначать препараты ноотропила как "стимуляторы познавания". Характерным свойством ноотропов является их антигипоксическое действие. Для всех ноотропных препаратов характерна в той или иной степени способность уменьшать потребность тканей в кислороде и повышать устойчивость организма к гипоксии. Ноотропы характеризуются относительно низкой токсичностью, не вызывают нарушений кровообращения. Некоторые ноотропы повышают содержание в мозге серотонина. Особо важным в механизме действия ноотропов является влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке. При этом происходит активация синтеза белка и РНК, улучшение утилизации глюкозы, усиление синтеза аденозинтрифосфата, антигипоксическое и мембраностабилизирующее действие и др. В связи с влиянием на метаболические процессы в мозге препараты, относящиеся к группе ноотропов, стали обозначать также как "нейрометаболические" средства. Благодаря своим свойствам ноотропные средства в последние годы стали широко использоваться в разных областях медицины, в том числе в гериатрической и педиатрической практике.
НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СТИМУЛЯТОРЫ (ноотропы) по химическому строению и механизму действия делятся:
Производные пирролидина (рацетамы): ПИРАЦЕТАМ (ноотропил) его гомологи и аналоги.
Производные диметиламинаэтанол: ДЕАНОЛА АЦЕГЛЮМАТ (деманол), МЕКЛОФЕНОКСАТ (ацефен, центрофеноксин). Препараты данной группы по химической структуре близки к естественным метаболитам головного мозга (ГАМК, глютаминовая кислота).
Препараты нейроаминокислот: производные гамма-аминомасляной кислоты, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Производные и аналоги ГАМК: ГАММА-АМИНОМАСЛЯННАЯ КИСЛОТА (аминолон), НИКОТИНОИЛ-ГАМК (пикамилон), ГАММА-АМИНО-БЕТТА-ФЕНИЛМАСЛЯННОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД (фенибут), ГОПАНТЕНОВАЯ КИСЛОТА (пантогам). Препараты непосредственно взаимодействуют с ГАМК-рецепторно канальным комплексом, стимулируя анаболические процессы в нейронах, увеличивают утилизацию глюкозу и кислород мозгом.
Производные [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ][ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Холиномиметик центрального действия: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
Препараты ГИНКГО БИЛОБА [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и др.;
Нейропептиды и их аналоги (семакс) Синтетическое пептидное соединение, содержащее 7 аминокислотных остатков (4-10), входящих в молекулу адренокортикотропного гормона (включающего 39 аминокислотных остатков). Оригинальный отечественный препарат. Не обладает гормональной (адренокортикотропной) активностью, но оказывает активирующее (ноотропное, адаптогенное) действие на ЦНС. Препарат улучшает запоминание, облегчает анализ информации, повышает устойчивость организма к гипоксии, благоприятно влияет на состояние больных с нарушениями мозгового кровообращения, способствует восстановлению неврологических функций после перенесенного инсульта. Применяется при интеллектуально-мнестических расстройствах при сосудистых нарушениях головного мозга, после перенесенной мозговой травмы и нейрохирургических вмешательств, при астенических расстройствах различного генеза, для повышения адаптации к экстремальным состояниям, при невритах. Назначают интраназально (в виде носовых капель).
Полипептиды и органические композиты (кортексин - полипептид, получаемый путем экстракции из коры головного мозга телят или свиней, церебрализин - комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи)
Вещества других фармакологических групп с компонентами ноотропного действия (мексидол) По химической структуре мексидол является солью янтарной кислоты (сукцинатом). Мексидол обладает широким спектром биологической активности. Препарат повышает устойчивость организма к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, нарушения мозгового кровообращения и др.), улучшает мнестические функции, уменьшает токсические эффекты алкоголя и др.
Гаммааминомасляная кислота (ГАМК) является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. Наличие ГАМК в ЦНС было обнаружено в середине 50-х годов прошлого века, вскоре был осуществлен ее синтез. Установлено, что ГАМК является основным медиатором, участвующим в процессах центрального торможения. Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение. Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путем ее взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторами, которые подразделяют на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и др. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных и др.) существенную роль играет их агонистическое взаимодействие с ГАМК- рецепторами.
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] имеет по химической структуре сходство с аминомасляной кислотой (ГАМК), однако в организме пирацетам в ГАМК не превращается и содержание ГАМК в мозге после применения пирацетама не повышается. Пирацетам усиливает синтез дофамина, повышает уровень норадреналина в мозге, влияет на другие нейромедиаторные системы мозга, включая аминокислотные (глутаматергическую и др.) и моноаминергические. Под влиянием пирацетама и ацефена увеличиваются содержание ацетилхолина на уровне синапсов и плотность холинергических рецепторов.
В конце 60-х годов под названием «Гаммалон» ГАМК была предложена для применения в качестве лекарственного средства за рубежом, затем - под названием «Аминалон» - в нашей стране. По экспериментальным данным, ГАМК при введении в организм плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при применении ГАМК для лечебных целей при наличии церебральной патологии установлено, что она улучшает динамику нервных процессов в головном мозге, мышление, память, оказывает мягкое психостимулирующее действие. Как лекарственное средство аминалон нашел применение главным образом в гериатрической практике и при лечении детей с умственной отсталостью. Применяют аминалон при сосудистых заболеваниях головного мозга (атеросклерозе, гипертонической болезни), при хронической церебральнососудистой недостаточности с нарушением памяти, внимания, речи, головокружениями и головной болью, при динамических нарушениях мозгового кровообращения, а также после инсульта и травм мозга с целью повышения двигательной и психической активности больных. Эффект его развивается медленно, требуется относительно длительный курс его применения. Несмотря на появление новых ноотропных препаратов, дающих в ряде случаев более выраженный эффект (пирацетам и др.), аминалон лечебного значения не потерял.
По химической структуре ПАНТОГАМ можно рассматривать как видоизмененную молекулу пантотеновой кислоты, включающую остаток ГАМК, который заменяет фрагмент аланина. По фармакологическим свойствам пантогам также имеет элементы сходства с ГАМК и пантотеновой кислотой. Препарат обладает элементами ноотропной активности, улучшает обменные процессы, повышает устойчивость организма к гипоксии, оказывает противосудорожное влияние, удлиняет действие барбитуратов, уменьшает реакции на болевые раздражения. Он не оказывает заметного влияния на биоэлектрическую активность мозга, на периферические адрено - и холинореактивные системы, характеризуется кратковременным умеренным гипотензивным действием. Препарат малотоксичен.
По химической структуре ФЕНИБУТ можно рассматривать как производное ГАМК, а также как производное фенилэтиламина. Фенибут обладает элементами ноотропной активности, оказывает транквилизирующее действие, уменьшает напряженность, тревогу, улучшает сон; удлиняет и усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических веществ. Противосудорожной активностью препарат не обладает. Применяют фенибут при астенических и тревожно-невротических состояниях, беспокойстве, тревоге, страхе, бессоннице, а также в качестве успокаивающего средства перед хирургическими вмешательствами. Назначают также при болезни Меньера, головокружениях, связанных с дисфункцией вестибулярного аппарата, для профилактики укачивания. Детям назначают при заикании и тиках.
ПИКАМИЛОН в химическом отношении может рассматриваться как сочетание молекулы ГАМК и никотиновой кислоты. Фармакологически препарат также сочетает в основном свойства этих двух компонентов. Применяют пикамилон (у взрослых) как ноотропное и сосудистое средство при нарушениях мозгового кровообращения легкой и средней тяжести, при вегетососудистой дистонии, при состояниях тревоги, страха, повышенной раздражительности, при абстиненции у больных алкоголизмом, а также для повышения устойчивости к физическим и умственным нагрузкам. Используют препарат самостоятельно или в комплексной терапии.
Наряду с ноотропными препаратами (с доминирующим действием на мнестические функции), к группе ноотропных средств относят препараты с широким спектром эффектов, улучшающих работу мозга.
Улучшают работу мозга препараты, усиливающие мозговое кровообращение, микроциркуляцию и метаболизм. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (КАВИНТОН) - полусинтетическое производное алкалоида девинкана, содержащегося в растении барвинке малом. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] по химической структуре является аналогом алкалоидов спорыньи. [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], флунаризин, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] - блокаторы мембранных кальциевых каналов. Ксантиновые производные - ПЕНТОКСИФИЛЛИН или трентал. Карнитин - биогенное вещество; впервые выделенное из экстрактов мышечной ткани. Улучшают метаболизм витамины и их производные: пиридоксин, пантотеновая кислота, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Промежуточные продукты метаболизма клетки: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Энергодающие субстраты: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], РНК, глюкозо-1- и глюкозо-6-фосфат.
Комбинированные препараты: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Несмотря на разницу в спектрах эффектов все перечисленные препараты обладают положительным влиянием на память (ноотропным действием) и у них отсутствуют ярко выраженные эффекты традиционных психотропных и кардиотропных препаратов. Ноотропные средства применяют при расстройствах памяти, возникающих после черепно-мозговых травм, нарушений мозгового кровообращения, для лечения детей, страдающих отдельными формами умственной отсталости и задержкой психического развития, сосудистых заболеваний головного мозга (особенно у людей пожилого и старческого возраста). Следует помнить, что прием пирацетама, особенно в пожилом и старческом возрасте, может сопровождаться повышенной возбудимостью и бессонницей, ницерголина головокружением, а циннаризина экстрапирамидными расстройствами, что может служить причиной прекращения лечения.



РИС. 24. Пути болевых раздражений (по Гийому, Сеза и Мазарсэ)
1 - симпатический ствол. 2 - межпозвоночный узел. 3 - поперечное сечение спинного мозга на уровне девятого грудного позвонка. 4 - поперечное сечение спинного мозга на уровне первого шейного позвонка. 5 - поперечное сечение на уровне Варолиева моста. 6 - спинно-бугровый тракт; 7 - его шейная часть; 8 - его грудная часть; 9 - его пояснично-крестцовая часть; 10 - его крестцовая часть. 11, 12 - ядра зрительных бугров. 13 - лобная доля мозга. 14 - задняя центральная извилина. 15 - тройничный нерв. 16 - путь от тройничного нерва к зрительному бугру. 17 - путь от болевого рецептора в спинной мозг
Задание 12. Определите, к какой группе лекарственных средств относятся препараты, избирательно ослабляющие или устраняющие болевые ощущения. Для выполнения задания необходимо помнить, что анальгетические средства делятся на наркотические и ненаркотические анальгетики (табл. 12).
К наркотическим анальгетикам относятся некоторые препараты алкалоидов опия - МОРФИН, ОМНОПОН, КОДЕИН, ЭТИЛМОРФИН и синтетические заменители морфина - производные пиперидина ПРОМЕДОЛ, ФЕНТАНИЛ, ПРОСИДОЛ, РЕМИФЕНТАНИЛ, ПИРИТРАМИД (дипидолор), ТИЛИДИН (валорон), ТРАМАДОЛ и метадоны - ДЕКСТРОПРОПОКСИФЕН (дарвон). [Последние два препарата назначают внутрь]. Активируя опиатные рецепторы мю-, дельта-, каппа-морфинорецепторы на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон антиноцицептивной системы головного мозга, угнетают кашлевой и дыхательный центры, возбуждают рвотный центр, вызывают спазм гладких мышц, суживают зрачок.
Опий - застывший млечный сок, получаемый из надрезов незрелых головок снотворного мака. МОРФИН - основной алкалоид опия, составляющий 10% его массы. ОМНОПОН - смесь 5 алкалоидов опия. Синтетические препараты отличаются от морфина по химическому строению, но близки по фармакологическому действию. Наркотические анальгетики являются миметиками эндогенных энкефалиновых и эндорфинных рецепторов, уменьшают за счет этого боль и повышают толерантность (переносимость) боли. Уменьшают вегетативные реакции на боль, связанные с альфа-адренергической стимуляцией. Препараты показаны при сильных болевых ощущениях (острый инфаркт миокарда, боли у онкологических больных), в качестве премедикации, редко применяются в качестве противокашлевых (КОДЕИН) и антидиарейных средств
Побочные эффекты связаны с действием на ЦНС (депрессия, сонливость, миоз, угнетение, судороги, дезориентация, кома). Со стороны желудочно-кишечного тракта возможны тошнота, рвота, спазм желчевыводящих путей, сердечнососудистой системы - ортостатическая гипотензия, коллапс, аритмия, остановка сердца.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ВЫЗЫВАЮТ УГНЕТЕНИЕ ДЫХАНИЯ, БРОНХОСПАЗМ, ЭЙФОРИЮ (необоснованно повышенное настроение), ГАЛЛЮЦИНАЦИИ, ЛЕКАРСТВЕННУЮ ЗАВИСИМОСТЬ, СИНДРОМ ОТМЕНЫ.
АГОНИСТ-АНТАГОНИСТ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ - ПЕНТАЗОЦИН (фортрал) - по анальгетической активности уступает морфину, но в значительно меньшей степени угнетает дыхательный центр. Пентазоцин менее опасен с точки зрения возникновения лекарственной зависимости. У наркоманов вызывает проявление синдрома отмены.
АНТАГОНИСТ наркотических анальгетиков - НАЛОКСОН - блокирует опиатные рецепторы, применяется при передозировке наркотических анальгетиков.




РИС 25 Механизм действия обезболивающих средств

Таблица 9.

Сравнительная характеристика наркотических и ненаркотических анальгетиков

эффект
наркотические анальгетики
ненаркотические анальгетики

Болеутоляющий
эффективны при болях любого происхождения
наиболее эффективны при болях, связанных с воспалительными процессами

Снотворный
вызывают
не вызывают

Эйфория
вызывают
не вызывают

Угнетение дыхания
вызывают
не вызывают

Лекарственная зависимость
вызывают
не вызывают

Привыкание
вызывают
не вызывают

Противовоспалительный
отсутствует
имеется

Жаропонижающий
отсутствует
имеется


РИС 26 Антиноцицептивная система

Задание 13. Назовите основные особенности действия НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ, учитывая, что основные фармакологические эффекты - АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ, ЖАРОПОНИЖАЮЩИЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ.
Основные эффекты ненаркотических анальгетиков связаны с тем, что эти вещества являются ингибиторами фермента циклооксигеназы. Под влиянием этого фермента в тканях организма из арахидоновой кислоты образуются особые биологически активные вещества - простагландины, которые принимают участие в механизмах возникновения боли, лихорадки, воспаления.
По химическому строению ненаркотические анальгетики делятся на производные салициловой кислоты: АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (аспирин); производные пиразолона: МЕТАМИЗОЛ (анальгин); производные анилина: ПАРАЦЕТАМОЛ (панадол).
Производные салициловой кислоты - так называемые салицилаты - ингибируют фермент циклооксигеназу, нарушая синтез простагландинов, что уменьшает боль, отек, снижает температуру, блокируют циклооксигеназу тромбоцитов, способствуя образованию тромбоксана А2, уменьшают агрегацию тромбоцитов. Простейший эфир салициловой кислоты - ацетилсалициловая кислота (аспирин). Применяется при мышечной, головной боли, невралгиях, миалгиях (мышечных болях), спазмах, альгоменорее (болезненных месячных). Как противовоспалительное средство при ревматоидном артрите, ревматизме, для снижения температуры, (ДЕТЯМ ПРИ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ ПРЕПАРАТ ПРОТИВОПОКАЗАН ИЗ-ЗА ВОЗМОЖНОСТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ СИНДРОМА РЕЯ - поражения ЦНС), как антиагрегант для профилактики острого инфаркта миокарда. Побочные действия: со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, дискомфорт, ОБРАЗОВАНИЕ ЯЗВ, кровотечения. Со стороны органов дыхания - “аспириновая“ бронхиальная астма, препарат вызывает гипопротромбинемию и может вызвать кровотечения, гипергликемию, глюкозурию, нарушения липогенеза, преждевременные роды у беременных женщин. Передозировка проявляется явлениями САЛИЦИНИЗМА - тошнотой, рвотой, судорогами. Малые дозы препарата - меньше 2 г в сутки - уменьшают экскрецию уратов и повышают содержание мочевой кислоты в крови, высокие дозы - более 5 г в сутки - приводят к противоположному эффекту. Салицилаты ПРОТИВОПОКАЗАНЫ при язвенной болезни, понижении свертываемости крови.
Производные пиразолона - МЕТАМИЗОЛ НАТРИЙ (анальгин), ФЕНИЛБУТАЗОН (бутадион), ингибируют синтез простагландинов, стабилизируют лизосомальную мембрану, вследствие этого обладают анальгетическим, противовоспалительным, антипиретическим (снижают температуру) действием. Применяются для кратковременного лечения острого периода ревматоидного артрита и острой подагры, реже используется при головных, суставных, мышечных болях, невралгиях. Фенилбутазон по противовоспалительной активности значительно превосходит метамизол. Побочные эффекты, ограничивающие использование препаратов со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, диспепсия, язвообразование. Со стороны ССС возможны отеки. Иногда появляется одышка. Анальгин, бутадион при длительном применении могут вызвать агранулоцитоз, апластическую анемию, гемолитическую анемию, тромбоцитопению. Со стороны почек возможно образование камней (нефролитиаз), нарушение функций почек. Со стороны ЦНС отмечаются головокружение, возбуждение, судороги, вялость. Иногда возникают онемение, слабость, шум в ушах, потеря слуха. Нарушение обмена веществ проявляется гипергликемией.
Производные анилина - ПАРАЦЕТАМОЛ - нарушает синтез простагландинов в ЦНС, обладает анальгетическим действием при болях малой интенсивности, антипиретик. Менее эффективно, чем салицилаты, блокирует синтез простагландинов в периферических тканях, поэтому не имеет выраженного противовоспалительного действия. Показания к применению: непереносимость салицилатов, как анальгетиков, у детей при вирусной инфекции. Побочные действия связаны с появлением сыпи, при длительном применении - гемолитической анемии, метгемоглобинемии, почечной дисфункции и некроза почечных канальцев.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:
1.Классификация снотворных средств.
2.Фармакологическая характеристика снотворных, производных бензодиазепина.
3.Выбор противоэпилептических препаратов в зависимости от формы эпилептических припадков.
4.Фармакологическая характеристика противопаркинсонических средств, стимулирующих дофаминергическую передачу в ЦНС.
5.Механизм действия, показания, побочные эффекты холиноблокирующих препаратов преимущественно центрального действия для лечения паркинсонизма.
6.Классификация психотропных средств.
7.Механизм действия, показания, противопоказания, побочные эффекты транквилизаторов, производных бензодиазепина.
8.Фармакологическая характеристика нейролептиков (антипсихотических средств).
9.Классификация антидепрессантов.
10.Фармакологическая характеристика трициклических антидепрессантов.
11.Побочные действия антидепрессантов- ингибиторов МАО.
12.Основные отличия психостимуляторов психомоторных и ноотропных средств.
13.Классификация анальгетиков.
14.Фармакологическая характеристика наркотических анальгетиков, понятие “лекарственная зависимость“.
15.Основные отличия ненаркотических анальгетиков производных салициловой кислоты, пиразолона, анилина.



ЗАНЯТИЕ 5 . СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНОСОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ.
Борьба с сердечнососудистыми заболеваниями является первоочередной задачей государственного масштаба, и немаловажное значение в ее решении имеют медикаментозные средства. Наиболее часто встречается гипертоническая болезнь, основным признаком которой является повышение артериального давления (АД). Внезапное повышение АД грозит инсультом, инфарктом миокарда, нарушением функции почек, потерей зрения и другими грозными осложнениями. Для предупреждения развития осложнений важен постоянный прием препаратов, снижающих АД (гипотензивных средств). Не менее опасно нарушение кровоснабжения миокарда (сердечной мышцы) вследствие сужения атеросклеротическим процессом коронарных (сердечных) сосудов (коронарная недостаточность). Кислородное голодание миокарда (ишемия) приводит к возникновению ишемической болезни сердца (ИБС). Острая боль вследствие ишемии миокарда (ангина пекторис) требует назначения антиангинальных средств. Смертельно опасными могут быть нарушения ритма сердечной деятельности, поэтому велико значение антиаритмических препаратов. Все заболевания сердца приводят к состоянию, при котором сердце не справляется с нагрузкой и его работы становится недостаточно для нормальной работы других органов (сердечная недостотаточность). Это состояние так же требует назначения лекарственных средств.
Задания для самостоятельной подготовки.
Гипотензивные средства диуретические средства: (препараты, усиливающие выведение натрия и воды); средства, угнетающие систему ренин-ангиотензин; препараты, тормозящие функцию симпатической нервной системы; препараты, воздействующие на гладкую мускулатуру артериол системного кровотока (вазодилятаторы). Антиангинальные средства. Противоаритмические средства. Сердечные гликозиды.


РИС 27 Строение сердечнососудистой системы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА.
Задание 1. Назовите основные группы препаратов для снижения АД, учитывая, что АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ (гипотензивные) СРЕДСТВА - это вещества различного строения, поэтому чаще классифицируются по механизму действия, а не по химической структуре.
Гипотензивные средства снижают АД различными механизмами. Давление в любой трубопроводной системе, с которой условно можно сравнить ССС зависит от объема жидкости в ней, ширины просвета труб (сосудов) и силой работы насоса (сердца). Гипотензивные средства снижают объем циркулируюшей крови (ОЦК), увеличивают ширину просвета сосудов (снижают общее периферическое сопротивление (ОПС)) или уменьшают силу сердечных сокращений (сердечный выброс (СВ)).
Классификация гипотензивных средств
1.Диуретики: тиазиды (ГИДРОХЛОРОТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД), ИНДАПАМИД), петлевые диуретики (ФУРОСЕМИД) и калийсберегающие диуретики (СПИРОНОЛАКТОН, ТРИАМПТЕРЕН) устраняют избыток жидкости в сосудах и сосудистой стенке, используются у пожилых больных с сердечной недостаточностью и отеками.
2.Средства, влияющие на системную гуморальную регуляцию артериального давления
А) Ингибиторы синтеза ангиотензина II (ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (ингибиторы АПФ)): КАПТОПРИЛ (капотен), ХИНАПРИЛ (аккупро квинаприл), ЛИЗИНОПРИЛ, ПЕРИНДОПРИЛ (престариум), ФОЗИНОПРИЛ (дайнацил) ЭНАЛАПРИЛ (берлиприл, вазолаприл, вазопрен, веро-Эналаприл, нормапресс, рениприл, ренитек, эднит, эналакор, эналаприл, ЭНАМ, энап) ингибируют фермент, превращающий ангиотензин-1 в вазоактивный ангиотензин-2. Снижение уровня ангиотензина-2 приводит к снижению альдостерона и уменьшению обратного всасывания (реабсорбции) натрия в почках. Применяются при сопутствующей сердечной недостаточности (СН), поражении почек на фоне ГБ (нефропатии), у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), страдающих сахарным диабетом (СД)
Б) Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (А Т) (ВАЛСАРТАН (диован), ИРБЕСАРТАН (апровель), КАНДЕСАРТАН (атаканд), ТЕЛМИСАРТАН (микардис, прайтор), ЭПРОСАРТАН (таветен) блокируют рецепторы ангиотензина-2.
3. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечнососудистую систему (нейротропные средства)
1) Периферические адреноблокаторы нарушают постганглионарную адренергическую передачу.
А) Бета-блокаторы блокируют бета-адренорецепторы симпатической нервной системы. Применяются у больных ГБ в сочетании с ИБС, аритмиями, перенесших ИМ.
а) Блокирующие бета 1,- и бета2-адренорецепторы (МЕТОПРОЛОЛ (беталок), ПРОПРАНОЛОЛ (анаприлин)) вызывают бронхоспазм, боли в конечностях, повышение холестерина, СН.
б) Блокирующие преимущественно бета2-адренорецепторы (кардиоселективные). АТЕНОЛОЛ (тенормин), БЕТАКСОЛОЛ (бетоптик, локрен), ЛАБЕТАЛОЛ, НАДОЛОЛ (коргард), НЕБИВОЛОЛ (небилет), ПИНДОЛОЛ (вискен) могут использоваться и при сердечной недостаточности,
Б) Альфа-адреноблокаторы блокируют альфа-адренорецепторы симпатической нервной системы. ПРАЗОЗИН (минипресс) блокирует постсинаптические альфа 2-адренорецепторы. Применяются у больных ГБ в сочетании доброкачественной гиперплазией предстательной железы, повышенным холестерином и сахарным диабетом.
В) Альфа,- бета-адренорецепторы (ЛАБЕТАЛОЛ)
2) Симпатолитики. ГУАНЕТИДИН (исмелин) ограничивает выделение медиатора пресинаптическими окончаниями. РЕЗЕРПИН (серпазил) нарушает поступление катехоламинов в пресинаптические окончания. Отличаются большим количеством побочных эффектов, т.к. угнетают всю симпатическую нервную систему.
3) Средства, понижающие тонус вазомоторных центров (центральные альфа-АМ - КЛОНИДИН (клофелин), МЕТИЛДОФА) - возбуждают пресинаптические альфа-2-АР ЦНС, снижая симпатическую иннервацию АД, Так же отличаются большим количеством побочных эффектов МОКСОНИДИН (физиотенз, цинт) относятся к новой группе препаратов селективных агонистов имидазолиновых рецепторов, имеет преимущества у больных ГБ в менопаузе
4). Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы). ПЕНТАМИН, ГИГРОНИЙ используются в лечении гипертонического криза
4. Вазодилятаторы расслабляют артериальную мышечную стенку, снижают артериальное сопротивление.
А) Антогонисты кальция (АМЛОДИПИН, ВЕРАПАМИЛ, ДИЛТИАЗЕМ-редард, НИФЕДИПИН-ретард, ФЕЛОДИПИН) Уменьшают содержания кальция в стенках сосудов и клетках миокарда, что приводит к уменьшению СВ и\или расслаблению сосудов, снижению ОПС.
Б) Разные препараты (НАТРИЯ НИТРОПРУССИД (ниприд), апрессин, дибазол МАГНИЯ СУЛЬФАТ.



РИС 28 Система кровообращения 1-капиляры, 2-правые отделы сердца, 3- левые отделы сердца
Антигипертензивные средства используют отдельно или в комбинации для лечения повышенного АД. Препараты могут быть использованы парентерально при кризах (злокачественная гипертензия, эклампсия, чрезмерный выброс катехоламинов).
Задание 2. Приведите классификацию диуретиков.
По быстроте поступления и выраженности эффекта все диуретики можно разделить на две группы: быстро и мощно действующие (петлевые и осмотические диуретики) и умеренно действующие (тиазидовые и калийсберегающие). Представители первой группы применяются при отечных и неотечных состояниях, угрожающих жизни и здоровью больного: отека мозга и легких, приступе глаукомы, гипертоническом кризе, выраженной сердечной декомпенсации с отеками, отравлении ядами, угрозе анурии. Их нельзя назначать при обезвоживании, а также неотечными больными без одновременного введения жидкости. Диуретики противопоказаны при нарушении функции почек. Диуретики второй группы используются для плановой терапии сердечной недостаточности, гипертонической болезни, отеков почечного, печеночного и другого происхождения
Задание 3. Назовите основные диуретики, используя содержание таблицы 10.
Таблица 10.
Классификация, основные эффекты диуретиков и показания к их применению
Препарат
Основной эффект
Применение

I. Салуретики

1) петлевые

фуросемид (лазикс)
Мощный диурез, снижение ОЦК и АД, разгрузка сердца, выведение ядов
Выраженные отеки различного происхождения, гипертонический криз, отравление выводимыми через почки ядами

этакриновая кислота (урегит)
Выраженный диуретический эффект, ототоксичность
Гиперкальциемия, отеки различного происхождения, асцит

2) тиазидовые и тиазидоподобные

дихлортиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид)
Снижение АД, умеренный диурез, снятие диуреза при несахарном диабете
Артериальная гипертензия, умеренные отеки, несахарный диабет, гиперкалиемия, глаукома

циклометиазид
Медленное гипотензивное действие
Отеки, артериальная гипертензия

клопамид (бринальдикс)
Вызывает повышение венозного тонуса
Артериальная гипертензия у больных, склонных к ортостатической гипотонии

оксодолин (гигротон)
Вызывает повышение венозного тонуса
Артериальная гипертензия у больных, склонных к ортостатической гипотонии

индапамид (арифон)
Вызывает снижение периферического сопротивления, антигипертензивный эффект в меньших дозах, чем необходимо для диуретического эффекта. Эффект через 1-2 недели и нарастает к 8-й неделе
Артериальная гипертензия, отеки

3) калийсберегающие

а) антагонисты альдостерона:

спиронолактон (верошпирон);
Медленное развитие эффекта (2-5 суток), малоэффективен при нормальном уровне альдостерона
Гиперальдостеронизм, артериальная гипертензия, сердечные отеки, гипокалиемия

б) блокаторы натриевых каналов

триамптерен
Умеренный диурез, угнетение секреции ионов калия в дистальных отделах нефрона
Умеренные отеки, гипокалиемия

II. Гидродиуретики (акваретики):

а) осмотические:

маннит;
Дегидратация тканей, мощный диурез, обеспечение загрузки нефрона, выведение ядов
Отек мозга, отек легких, лечение анурии, отравлений

мочевина;
-
-

калия ацетат;
-
Отеки, связанные с нарушением кровообращения

III. Другие диуретические средства:


а) кислотообразующие диуретики (аммония хлорид)
Диуретический эффект при метаболическом алкалозе,
Отеки
отхаркивающий эффект

б) ингибиторы карбоангидразы: диакарб (фонурит)
Диуретический эффект при метаболическом алкалозе, эффективен при эпилепсии
Отеки (эффект слабый), глаукома, эпилепсия



Задание 4. Назовите основные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

РИС 29 Ренин-ангиотензиновая система.
Ингибиторы АПФ: КАПТОПРИЛ (капотен, рилкаптон), БЕНАЗЕПРИЛ (лотензин), цилазаприл, РАМИПРИЛ (тритаце), СПИРАПРИЛ, КВАДРОПРИЛ, ХИНАПРИЛ (аккупро) являются эффективными и хорошо переносимыми препаратами.
Ингибиторы АПФ абсолютно показаны при сочетании АГ с сердечной недостаточностью, при дисфункции левого желудочка, после перенесенного ОИМ. Ингибиторы АПФ показаны при неэффективности или непереносимости тиазидных диуретиков и бета-адреноблокаторов, при сочетании АГ с инсулинзависимым СД с нефропатией. Ингибиторы АПФ оказывают благоприятное влияние при диабетической нефропатии за счет снижения системного АД и внутриклубочковой гипертензии. Их длительное применение сопровождается уменьшением частоты осложнений СД, а также может привести к снижению частоты сердечнососудистых осложнений у этих больных.
Абсолютным противопоказанием являются беременность и гиперкалемия.
У пациентов с выраженным двусторонним стенозом почечных артерий (или с выраженным стенозом артерии единственной функционирующей почки) прием ингибиторов АПФ снижает клубочковую фильтрацию и может привести к развитию тяжелой прогрессирующей почечной недостаточности. Поэтому их использование в этих случаях противопоказано.
Комбинированные препараты: капозид, нолипрел. 1 табл. капозида содержит каптоприл 25 (50) мг и гидрохлоротиазид 25 (50) мг. 1 табл. нолипрела содержит периндоприл 2 мг и индапамид 0,625 мг; 1 табл. форте содержит периндоприл 4 мг и индапамид 1,25 мг.
Задание 5. Назовите основные гипотензивные препараты из антагонистов рецепторов ангиотензина II.
Специфические антагонисты рецепторов ангиотензина II - ЛОЗАРТАН (козаар), и ВАЛЬСАРТАН (диован). Препараты во многом сходны с ингибиторами АПФ. ИРБЕСАРТАН (апровель), КАНДЕСАРТАН, ТЕЛМИСАРТАН (микардис, прайтор), и ЭПРОСАРТАН (теветен) относительно недавно были внедрены в клиническую практику.
Показаниями к назначению антагонистов рецепторов ангиотензина II может быть сочетание АГ и СН при непереносимости ингибиторов АПФ в виде кашля.
Как и ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует назначать при беременности.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II следует с осторожностью использовать при стенозе почечных артерий. Необходим контроль концентрации калия в плазме крови, особенно у больных пожилого возраста и с нарушением функции почек (в этих случаях может также потребоваться уменьшение дозы препаратов). Антагонисты рецепторов ангиотензина II следует с осторожностью использовать при стенозах аортального или митрального клапана сердца, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.
Комбинированный препарат Ко-диован содержит валсартана 80 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг.
Задание 6. Назовите основные гипотензивные препараты из группы бета-адреноблокаторов.
Бета-адреноблокаторы - большая группа препаратов, блокирующих бета-адренорецепторы (расположены в сердце, периферических сосудах, бронхах, поджелудочной железе (ПЖ), печени). В настоящее время выпускают много лекарств этой группы, причем все они примерно одинаково эффективны. Однако существуют и некоторые различия между ними. Эти различия могут определить выбор конкретного средства у конкретного больного (например, соталол используют только для лечения аритмий).
Под кардиоселективностью бета-адреноблокаторов понимают преимущественное блокирующее действие на бета 1-адренорецепторы, находящиеся в сердце, и незначительное действие на бета 2-адренорецепторы, находящиеся преимущественно в бронхах и периферических сосудах. По выраженности кардиоселективности различают неселективные (пропранолол, карведилол), относительно кардиоселективные (атенолол, бетаксолол, метопролол, целипролол и др.) и высококардиоселективные (небиволол, бисопролол и др.) препараты. Степень кардиоселективности снижается при увеличении дозы препарата.

РИС 30 Направленность действия гипотензивных средств - сердце и сосуды

Внутренняя симпатомиметическая активность способность бета -адреноблокатора не только блокировать, но и стимулировать бета-адренорецепторы. К этой группе относят окспренолол, пиндолол, ацебутолол и целипролол. Они в меньшей степени вызывают брадикардию и спазм периферических артерий.
Различают водорастворимые бета-адреноблокаторы и липофильные бета-адреноблокаторы. В большей степени водорастворимые бета-адреноблокаторы (атенолол, целипролол, надолол, соталол) слабо проникают через ГЭБ, поэтому в меньшей мере вызывают нарушения сна (ночные кошмары). Они экскретируются почками, поэтому могут накапливаться при почечной недостаточности (при нарушенной функции почек требуется снижение дозы). Всасывание препаратов этой группы зависит от приема пищи.
Лабеталол, карведилол и небиволол обладают также вазодилатирующими свойствами за счет различных механизмов и могут снижать ОПСС. В настоящее время нет данных об особых преимуществах этих препаратов перед другими бета-адреноблокаторами в лечении АГ.
Бета-адреноблокаторы с относительно короткой продолжительностью действия назначают 23 раза/сут. При этом многие из них существуют в виде пролонгированных форм, которые можно принимать 1 раз/сут. (их обычно используют при лечении АГ).
Некоторые бета-адреноблокаторы (бетаксолол. карведилол, надолол и особенно небиволол) сами по себе действуют длительно и их можно назначать 1 раз/сут. Существует препарат ультракороткого действия - эсмолол. Его применение предпочтительнее при необходимости быстрого проявления и быстрого прекращения эффекта.
Абсолютными показаниями назначения бета-адреноблокаторов являются сопутствующая стенокардия, перенесенный ОИМ, тахиаритмии.
Все бета-адреноблокаторы уменьшают ЧСС и могут подавлять сократимость миокарда. Их нельзя назначать больным с атриовентрикулярной блокадой 23степени. Бета - адреноблокаторы потенциально способны вызывать сердечную недостаточность или ухудшать ее течение. Однако некоторые из них (карведилол, бисопролол, метопролол) могут положительно влиять на самочувствие больных со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Эти препараты могут быть с осторожностью использованы при ХСН. Соталол может вызывать желудочковые аритмии, особенно при гипокалиемии. Бета-адреноблокаторы способны вызвать бронхоспазм. Это их действие потенциально очень опасно, поэтому их не следует назначать больным с БА или хроническими неспецифическими заболеваниями легких (ХНЗЛ) в анамнезе. Относительными противопоказаниями к применению бета-адреноблокаторов являются дислипидемия, болезни переферических сосудов.
Назначение бета-адреноблокаторов может сопровождаться чувством слабости, повышенной утомляемостью, похолоданием конечностей (это менее выражено у небиволола и бета-адреноблокаторов с внутренней симпатомиметической активностью), нарушениями сна с кошмарными сновидениями (менее выражено у водорастворимых бета-адреноблокаторов). СД не противопоказание к применению бета-адреноблокаторов. Однако следует помнить, что они могут приводить к некоторому снижению толерантности к глюкозе у больных СД и изменять метаболические и вегетативные реакции, гипогликемию. При СД предпочтительны кардиоселективные препараты.
Задание 7. Назовите основные гипотензивные препараты из группы альфа-адреноблокаторов.
Альфа-адреноблокаторы (празозин, доксазозин и теразозин) блокируют преимущественно постсинаптические альфа-адренорецепторы, дают вазодилатирующий эффект и редко вызывают тахикардию. При назначении этих препаратов может наблюдаться выраженное снижение АД после приема первой дозы, поэтому начинать лечение следует с осторожностью.
Абсолютными показаниями к их использованию является гипертрофия предстательной железы (ГПЖ), данная группа может использоваться при нарушении толерантности к глюкозе и дислипидемиях. При лечении АГ названные препараты могут быть использованы в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
ФЕНТОЛАМИН короткодействующий альфа-адреноблокатор (блокирует альфа1 и альфа2-адренорецепторы); его используют в редких случаях при гипертензивных кризах у больных феохромоцитомой, а также с целью ее диагностики.

РИС 31 Приложение действия доксазазина
ДОКСАЗАЗИН (кардура, тонокардин, магурол) – селективный альфа-адреноблокатор; расширяет артериолы и вены, снижает ОПСС и АД. Показан при АГ, ГПЖ. Применяют внутрь при АГ первоначально 1 мг/сут в утренние или вечерние часы, при необходимости через 12 нед увеличивают дозу до 2 мг 1 раз/сут, затем до 4 мг 1 раз/сут; максимальная доза 16 мг/сут. Противопоказание: стеноз устья аорты. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия; головокружение, головная боль, утомляемость, астения. Иногда возникают отеки, сонливость, тошнота, ринит. Реже отмечается дискомфорт в животе, понос, рвота. Доксазазин может вызвать возбуждение, тремор, сыпь, зуд. Возможно появление затуманенности зрения, носового кровотечения, гематурии, тромбоцитопении, пурпуры. Редко возникает лейкопения, гепатит, желтуха, холестаз, недержание мочи.
Задание 8. Назовите основные гипотензивные препараты центрального действия и симпатолики
К ним относят метилдопу, клонидин, моксонидин, гуанфацин, а также симпатолитик резерпин и некоторые другие алкалоиды раувольфии.
Преимуществом метилдопы является ее безопасность при БА, сердечной недостаточности, беременности, а также малое число осложнений при использовании суточных доз, не превышающих 1 г.
Существенным недостатком клонидина является опасность гипертензивного криза при внезапном прекращении приема препарата.
ГУАНФАЦИН (эстулик) - стимулирует постсинаптические альфа2-адренорецепторы в продолговатом мозге, угнетает сосудодвигательный центр, уменьшает симпатическую активность, снижает АД и ЧСС. Показание: АГ. Применяется внутрь: начальная доза 0,51 мг 1 раз/сут (лежа в постели, на ночь), при необходимости можно увеличивать дозу на 0,5 1 мг/нед, максимальная суточная доза 6 мг в 1 прием на ночь (реже в 2приема).
Побочные эффекты: сухость во рту, слабость, сонливость, заторможенность. Иногда возникает ортостатическая гипотензия, брадикардия, задержка жидкости, синдром Рейно. Возможны головная боль, головокружение, эйфория, бессонница, сыпь, тошнота, запор. Редко развивается импотенция, снижается либидо. Противопоказания: кардиогенный шок, артериальная гипотензия, АВ-блокады, депрессия, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, облитерирующие заболевания периферических артерий, беременность, кормление грудью.
Прием препарата может повлиять на выполнение работ, требующих концентрации внимания (вождение автомобиля).
Через 27 дней после прекращения приема препарата возможно развитие синдрома отмены.
Задание 9. Назовите основные гипотензивные препараты из группы селективных агонистов имидазолиновых рецепторов.
Селективные агонисты имидазолиновых 11-рецепторов моксонидин, рилменидин и аналогичный клонидину препарат гуанфацин могут быть полезны в случаях, когда использовать стандартное лечение (тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов) нельзя или оно недостаточно эффективно.
Резерпин и раунатин (содержащий сумму алкалоидов раувольфии) в настоящее время применяют редко.
Вазодилататоры считают эффективными препаратами, особенно при использовании в комбинации с бета-адреноблокаторами и тиазидными диуретиками.
Задание 10. Назовите основные вазодилятаторы.
Артериальные и венозные вазодилятаторы - препараты миотропного действия (миотропные средства) 1. Средства, влияющие на ионные каналы а) Блокаторы кальциевых каналов НИФЕДИПИН (фенигидин), ДИЛТИАЗЕМ, ВЕРАПАМИЛ, АМЛОДИПИН (норваск, нормодипин, кардилопин), ФЕЛОДИПИН б) Активаторы калиевых каналов МИНОКСИДИЛ, ДИАЗОКСИД 2. Донаторы окиси азота (N0) НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
3. Разные препараты ГИДРАЛАЗИН (апрессин), БЕНДАЗОЛ (дибазол), МАГНИЯ СУЛЬФАТ
Блокаторы кальциевых каналов препятствуют перемещению ионов кальция через кальциевые каналы L-типа. Воздействуют на кардиомиоциты (уменьшают сократимость миокарда), клетки проводящей системы сердца (подавляют образование и проведение электрических импульсов), гладкомышечные клетки сосудов (снижают тонус коронарных и периферических сосудов).
Абсолютные показания для назначения блокаторов кальциевых каналов при АГ являются систолическая гипертензия, пожилой возраст больных, сопутствующая стенокардия .
Относительным показанием может быть сопутствующие поражения переферических сосудов.


РИС 32. Направленность действия блокаторов кальциевых каналов
ВЕРАПАМИЛ (изоптин, финоптин) используют для лечения стенокардии, АГ и нарушений ритма сердца. Он снижает СВ (оказывает наиболее выраженное негативное инотропное действие), ЧСС, может замедлить АВ-проводимость. Препарат способен усугубить сердечную недостаточность и нарушения проводимости, в высоких дозах может вызвать артериальную гипотензию и не должен использоваться в комбинации с бета-адреноблокаторами. Наиболее частое побочное действие запоры.
ДИЛТИАЗЕМ (дильцем, тиакем, кардил) эффективен при большинстве форм стенокардии, длительно действующие формы препарата используют для лечения АГ. Можно применять в случаях, когда бета-адреноблокаторы противопоказаны или неэффективны.
Дилтиазем дает менее выраженный отрицательный инотропный эффект по сравнению с верапамилом, значимое уменьшение сократимости миокарда возникает редко, однако из-за риска брадикардии его с осторожностью следует использовать в сочетании с бета-адреноблокаторами.
НИФЕДИПИН (нифедикап, фенигидин, коринфар, нифелат адалат СЛ, кордафлекс, кордипин-ретард, нифегексал, нифекард ХЛ) расслабляет гладкую мускулатуру сосудов и расширяет коронарные и периферические артерии. Препарат оказывает более выраженное действие на сосуды и меньшее на сердце (по сравнению с верапамилом) и не обладает антиаритмической активностью. Отрицательному инотропному эффекту нифедипина противостоит уменьшение нагрузки на миокард за счет снижения ОПСС. Препараты нифедипина короткого действия не рекомендуют для лечения стенокардии или длительного лечения АГ, поскольку их использование может сопровождаться непредсказуемыми изменениями АД и рефлекторной тахикардией.
АМЛОДИПИН (норваск, нормодипин, кардилопин) и ФЕЛОДИПИН (плендил, фелодип) сходны с нифедипином, но практически не снижают сократимости миокарда. Они имеют большую продолжительность действия и могут назначаться 1 раз/сут.
Нифедипин (кроме короткодействующих препаратов), амлодилин и фелодипин используют для лечения АГ и стенокардии. Все они оказывают выраженное положительное действие при формах стенокардии, обусловленных спазмом коронарных артерий.
ИСРАДИПИН (ломир) и ЛАЦИДИПИН (лаципил) сходны с нифедипином и используются только для лечения АГ.
НИМОДИПИН сходен с нифедипином, но расслабляет в основном гладкую мускулатуру артерий головного мозга. Его использование ограничивается предотвращением спазма сосудов после субарахноидального кровоизлияния.
Наиболее частые побочные эффекты производных дигидропиридина связаны с вазодилатацией (прилив жара и головная боль, уменьшающаяся через несколько дней также отеки лодыжек, которые только частично уменьшаются при назначении диуретиков). Не рекомендуется назначать производные дигидропиридина при нарушении сократительной дисфункции миокарда.
Активаторы калиевых каналов (МИНОКСИДИЛ, ДИАЗОКСИД), донатор окиси азота (НИТРОПРУССИД НАТРИЯ) используют в редких случаях, например, когда для купирования тяжелого гипертензивного криза необходимо парентеральное введение.
К разным препаратам миотропного действия относятся апрессин, дибазол, магния сульфат
МАГНИЯ СУЛЬФАТ при парентеральном введении оказывает седативное, диуретическое, сосудорасширяющее, противосудорожное, антиаритмическое, гипотензивное, спазмолитическое. В больших дозах - угнетает нервно-мышечную передачу, расслабляющее матку, снотворное действие, подавляет дыхательный центр. Mg2+ регулирует обменные процессы, межнейрональную передачу и мышечную возбудимость, препятствует поступлению Ca2+ через пресинаптическую мембрану. Снижает повышенное артериальное давление, усиливает диурез. Противосудорожное действие - Mg2+ уменьшает высвобождение ацетилхолина из нервно-мышечных синапсов, подавляя при этом нервно-мышечную передачу, оказывает прямое угнетающее действие на центральную нервную систему. Антиаритмическое действие - Mg2+ снижает возбудимость кардиомиоцитов, восстанавливает ионное равновесие, стабилизирует клеточные мембраны, нарушает ток Na+, медленный входящий ток Ca2+ и односторонний ток K+. Кардиопротекторный эффект обусловлен расширением коронарных артерий, и агрегации тромбоцитов. Токолитическое действие - Mg2+ угнетает сократительную способность миометрия (снижение поглощения, связывания и распределения Ca2+ в клетках гладкой мускулатуры), усиливает кровоток в матке в результате расширения её сосудов. Системные эффекты развиваются почти мгновенно после внутривенного и через 1 ч после внутримышечного введения. Длительность действия при внутривенном введении - 30 мин, при внутримышечном - 3-4 ч. При приеме внутрь оказывает желчегонное и слабительное действие. Желчегонный эффект является проявлением рефлекторного действия на рецепторы слизистой оболочки 12-перстной кишки. Слабительное действие связано с тем, что из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике, в просвете кишки создается высокое осмотическое давление. Происходит накопление воды в кишечнике. Содержимое кишечника разжижается, перистальтика усиливается. Является антидотом при отравлениях солями.
БЕНДАЗОЛ (дибазол) оказывает сосудорасширяющее, спазмолитическое, иммуностимулирующее действие. Непосредственно расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов и внутренних органов (относится к спазмолитикам миотропного действия). Облегчает синаптическую передачу в спинном мозге. Иммуностимулирующая активность связана с регуляцией соотношения концентраций цГМФ и цАМФ в иммунных клетках (повышает содержание цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации конечной эффекторной функции клеток. Понижает артериальное давление за счет уменьшения сердечного выброса и расширения периферических сосудов. Обладает непродолжительным (23 ч) и умеренным гипотензивным эффектом, хорошо переносится. Вызывает расширение (непродолжительное) мозговых сосудов и поэтому особенно показан при формах гипертонической болезни, обусловленных хронической гипоксией мозга из-за местных нарушений кровообращения (склероз церебральных артерий). Оказывает благоприятное действие при периферическом параличе лицевого нерва.
ПАПАВЕРИН ингибирует ФДЭ, вызывает накопление в [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и снижение содержания Ca2+; снижает тонус и расслабляет [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] внутренних органов ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], дыхательной и мочеполовой системы) и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. Действие на [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] выражено слабо. В больших дозах производит седативный эффект. Показания к применению - спазм гладких мышц: органов брюшной полости при [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]е, спастическом [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]е, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Папаверин применяется при спазме периферических сосудов ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]); сосудов [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]; сосудов [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]). Возможно применение при [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]е.
ГИДРАЛАЗИН обычно применяют в сочетании с бета-адреноблокаторами и диуретиками, при изолированном использовании вызывает тахикардию и задержку жидкости. При дозах менее 100 мг/сут побочные явления возникают редко. Описаны случаи системной красной волчанки.
Задание 11. Назовите побочные действия гипотензивных препаратов, учитывая особенности действия.
Диуретики (тиазидные) могут вызвать:
1. Нарушение баланса жидкости и электролитов: гипокалиемия, гиперкальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия (повышение содержания мочевой кислоты в крови).
2. Повышение уровня холестерина и триглицеридов.
Ингибиторы АПФ
Быстрое снижение АД (особенно у больных, продолжающих принимать диуретики), поэтому первую дозу препарата следует дать перед сном. У пациентов, уже получающих высокие дозы петлевых диуретиков (например, фуросемид 80 мг/сут и больше), после первой дозы ингибиторов АПФ может возникнуть выраженная артериальная гипотензия. Лечение ингибиторами АПФ следует начинать с очень низкой дозы (например, каптоприл 6,25 мг) при соблюдении постельного режима под тщательным наблюдением врача в условиях, когда имеются возможности лечения выраженной артериальной гипотензии. Дозу препаратов следует постепенно увеличивать постепенно.
Гиперкалиемия (калийсберегающие диуретики и препараты калия должны быть отменены перед назначением ингибиторов АПФ).
Антагонист конвертирующего фермента - каптоприл - способен вызывать нейтропению, агранулоцитоз, а также анорексию, полиурию, острую почечную недостаточность, холестатическую желтуху.
Побочные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II, как правило, незначительные. Может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, особенно у больных с гиповолемией (например, принимающих высокие дозы диуретиков), возможна гиперкалиемия.
Периферические симпатолитики, бета-АБ (пропранолол) вызывают брадикардию, сердечную недостаточность, со стороны ЖКТ - язву, возможна депрессия кроветворения, со стороны ЦНС - депрессии, галлюцинации, органические поражения мозга, преходящие нарушения слуха.
Другие побочные эффекты - увеличение сывороточных глицеридов, бронхоспазм, псориаз. Побочные эффекты менее выражены у кардиоселективных бета-АБ.
Для празозина характерен эффект первой дозы: обморок, сердцебиение, задержка жидкости. Со стороны ЦНС вызывает слабость, сонливость, головную боль, головокружение, холинолитическое действие.
Гуанетидин вызывает со стороны ССС - брадикардию, задержку натрия и воды, ортостатическую гипотензию. Со стороны ЖКТ - диарею; со стороны органов дыхания - обострение бронхиальной астмы.
Резерпин вызывает депрессию, нарушение сна, брадикардию, ЖКТ-расстройства, насморк.
Центральный альфа-2-АМ (клонидин) - вызывает заторможенность, сонливость, сухость во рту, внезапный подъем давления после отмены препарата, бессонницу, головную боль, нарушение ритма.
Метилдофа со стороны ССС вызывает ортостатическую гипотензию, брадикардию, заторможенность, лихорадку, а также колит, гепатит, цирроз, гемолитическую анемию.
Вазодилятаторы вызывают:
1.Расстройства ЖКТ .
2.Расстройства со стороны ЦНС - головокружение, головная боль.
3.Расстройства со стороны ССС - тахикардия, задержка жидкости, стенокардия.
4.Заложенность носа; гепатит; гломерулонефрит.
Задание 12. Назовите основные группы АНТИАНГИНАЛЬНЫХ средств, учитывая, что стенокардия (ангина пекторис) связана с остро возникающей кислородной недостаточностью сердца.
Нитраты и нитриты - быстро действующие антиангинальные средства, прямо расслабляющие гладкие мышцы сосудов, уменьшающие венозный возврат и уменьшение потребности миокарда в кислороде. Кроме того, улучшают коронарный кровоток, восстанавливая кровообращение ишемизированных областей. НИТРОГЛИЦЕРИН используют для купирования приступов стенокардии. Для систематической профилактики приступов стенокардии используют препараты нитроглицерина пролонгированного действия (нитро мак, сустонит), 2% Нитро мазь, трансдермальную терапевтическую систему (нитродерм). ИЗОСОРБИД ДИНИТРАТ (нитросорбид), ИЗОСОРБИД МОНОНИТРАТ (оликард) - нитраты пролонгированного действия, применяются для профилактики приступов стенокардии. Побочные эффекты нитратов: головная боль, слабость, головокружение, гипотензия. Возможны тахикардия, сердцебиение, обмороки, сыпь, дерматит, метгемоглобинемия.
Противопоказание - глаукома.


РИС 33 Коронарные артерии
МОЛСИДАМИН (корватон), подобно нитропрепаратам, уменьшает венозный приток крови к сердцу, благодаря снижению периферического венозного сопротивления. Назначают для предупреждения приступов стенокардии, при плохой переносимости нитроглицерина его используют и для купирования приступов.
Побочные действия - гипотония вплоть до коллапса, в начале лечения иногда - головная боль, со стороны ЖКТ - тошнота, в редких случаях - аллергические реакции.
Бета-блокаторы снижают симпатическую стимуляцию миокарда, обладают отрицательным хронотропным и иноторопным действием, уменьшают потребность миокарда в кислороде. МЕТОПРОЛОЛ (бетолок), ТАЛИНОЛОЛ (корданум), АТЕНОЛОЛ (тенормин), ПРОПРАНОЛОЛ (обзидан, индерал) могут уменьшать частоту сердцебиений в покое до 40-50 ударов в минуту, ОКСПРЕНОЛОЛ (тразикор), ПИНДОЛОЛ (вискен), АЦЕБУТАЛОЛ (сектраль), с частичной симпатомиметической активностью не влияют на частоту сердечных сокращений в покое. Независимо от фармакологических различий, препараты эффективны при стабильной стенокардии, применяются для профилактики приступов. При резкой отмене возможно обострение коронарной недостаточности вплоть до острого инфаркта миокарда (синдром отмены). Бета-блокаторы могут вызывать возникновение сердечной недостаточности, брадикардию и гипотензию, уменьшают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию.
Селективные блокаторы кальциевых каналов 1 типа - ВЕРАПАМИЛ (изоптин, финоптин), 2 типа - НИФЕДИПИН (коринфар), НИКАРДИПИН и т.д. и 3 типа - ДИЛТИАЗЕМ (кардил) блокируют поступление кальция через ионные кальциевые каналы мембран миокардиальных и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют и урежают сердечные сокращения, в связи с этим уменьшают потребности миокарда в кислороде. Кроме того, препараты расширяют коронарные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, их используют для профилактики приступов стенокардии. Антагонисты кальция редко вызывают побочные действия, однако, в сочетании с бета-адреноблокаторами могут вызывать брадикардию, гипотензию, отеки, сердечную недостаточность, атриовентрикулярную блокаду, асистолию. Верапамил так же вызывает сонливость, мышечную слабость, нистагм, эмоциональную депрессию.
АМИОДАРОН (кордарон) назначают при неэффективности основных антиангинальных препаратов или их плохой переносимости. Препарат является неконкурентным блокатором альфа-бета-адренорецепторов, урежает и несколько ослабляет сердечные сокращения, снижая, таким образом, потребность сердца в кислороде. Применяют для профилактики приступов стенокардии, учитывая возможные побочные явления: нарушения функции щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз), точечные коричневые отложения на роговице, редко наблюдаются тремор, нарушение движений, речи, после отмены препарата эти явления исчезают. Изменения кожи - фотосенсибилизация и изменение цвета лица (серо-голубой) исчезают после отмены препарата в течение 1-2 лет.




Рис. 34. Схема большого и малого кругов кровообращения:1 - капилляры головы, верхних отделов туловища и верхних конечностей. 2 - левая общая сонная артерия. 3 - капилляры легких. 4 - легочный ствол. 5 - легочные вены. 6 - верхняя полая вена. 7 - аорта; 8 - левое предсердие. 9 - правое предсердие. 10 - левый желудочек. 11 - правый желудочек. 12 - чревный ствол. 13 - лимфатический грудной проток. 14 - общая печеночная артерия. 15 - левая желудочная артерия. 16 - печеночные вены. 17 - селезеночная артерия. 18 - капилляры желудка. 19 - капилляры печени. 20 - капилляры селезенки. 21 - воротная вена. 22 - селезеночная вена. 23 - почечная артерия. 24 - почечная вена. 25 - капилляры почки. 26 - брыжеечная артерия. 27 - брыжеечная вена. 28 - нижняя полая вена. 29 - капилляры кишечника. 30 - капилляры нижних отделов туловища и нижних конечностей.

Для профилактики стенокардии назначают ДИПИРИДАМОЛ (курантил), хотя его эффект до конца не изучен. Побочные действия - тошнота, рвота, диарея, головная боль. Иногда появляется головокружение, гипотония (в высоких дозах). Миотропные коронарорасширяющие средства могут ухудшать кровоснабжение ишемизированного участка миокарда за счет преимущественного расширения сосудов неишемизированной зоны (”синдром обкрадывания”). Вместе с тем, при систематическом применении коронарорасширяющие средства способствуют развитию коллатерального кровообращения в сердце (развитие дополнительных сосудистых путей).
Задание 13. Назовите основные группы ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ - лекарственных препаратов, применяемых при нарушениях ритма (аритмиях) сердечных сокращений (экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии, блокадах проводящей системы сердца).
По действию на электрофизиологическую активность миокарда антиаритмические средства делятся на 4 класса:
Мембраностабилизирующие средства
Бета-блокаторы
Средства, увеличивающие продолжительность потенциала действия
Блокаторы кальциевых каналов
Для лечения аритмий так же применяются ионы калия и сердечные гликозиды.
Мембраностабилизирующие средства снижают возбудимость и автоматизм проводящей системы сердца, уменьшают проведение импульса через атриовентрикулярный узел, уменьшают ток натрия внутрь клетки в 0 и 4 фазы и увеличивают длительность потенциала действия. Мембраностабилизирующие средства способны также ослаблять сокращения мышечных волокон сердца, отличаются по степени вызываемой сердечной недостаточности и действии на продолжительность потенциала и /или фазу реполяризации.
Для выполнения задания необходимо учитывать, что сокращения сердечной мышцы вызываются электрическими импульсами, которые проводятся специализированной проводящей системой, импульсы возбуждения возникают в синусовом узле, проходят через предсердия и достигают атриовентрикулярного узла (предсердно-желудочкового). Затем они проводятся в желудочки через пучок Гиса, его правую и левую ножку и сеть волокон Пуркинье, и достигают сократительных клеток миокарда желудочков.
Сердечной клетке свойственны три основных электрофизиологических состояния:
покоя (диастола, расслабление, поляризация),
активирования (деполяризация, сокращение)
возвращение в состояние покоя (реполяризация, восстановление исходного трансмембранного потенциала).
Клеткам проводящей системы присуще свойство автоматизма - способности спонтанно активироваться, т.е. создавать электрические импульсы без помощи нервной стимуляции. Проводимость является свойством всех клеток миокарда проводить возбуждение к окружающим их соседним клеткам.


Рис. 35. Схематическое изображение центров автоматизма и проводящей системы сердца. 1 предсердно-желудочковый узел. 2 дополнительные пути быстрого предсердно-желудочкового проведения (пучки Кента). 3 пучок Гиса. 4 мелкие разветвления и анастомозы левых ветвей пучка Гиса. 5 левая задняя ветвь пучка Гиса. 6 левая передняя ветвь пучка Гиса. 7 правая ветвь пучка Гиса. 8 дополнительный путь предсердно-желудочкового проведения пучок Джеймса. 9 межузловые пути быстрого проведения. 10 синусно-предсердный узел. 11 межпредсердный путь быстрого проведения (пучок Бахмана). ЛП левое предсердие. ПП правое предсердие. ЛЖ левый желудочек. ПЖ правый желудочек.

Клетки проводящей системы и сократительные клетки сердца обладают возбудимостью (способностью активироваться электрически, т.е. генерировать потенциал действия в результате разного рода раздражений). Возбудимость сердечной клетки изменяется в отдельные периоды сердечного цикла. Во время расслабления (диастолы) клетка способна к возбуждению, во время систолы (сокращения) сердечная клетка не возбуждается , т.е. она рефрактерна к раздражению. Рефрактерность - это невозможность активизированной сердечной клетки снова активироваться при дополнительном раздражении. Различают три степени рефрактерности: абсолютный рефрактерный период, эффективный и относительный рефрактерный период.
Во время абсолютного и эффективного рефрактерного периода сердце может активироваться при раздражении более сильном, чем обычное.
Сердце иннервируется парасимпатической и симпатической вегетативной нервной системой. Парасимпатические волокна сердце получает из блуждающего нерва. Блуждающий нерв замедляет сердечный ритм, оказывает тормозящее влияние на синусовый и атриовентрикулярный узлы. Симпатические волокна увеличивают частоту сердечных сокращений.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ:
Класс 1 А-ХИНИДИН (кинидин дурулес), ПРОКАИНАМИД (новокаинамид), ДИЗИПИРАМИД (ритмилен), АЙМАЛИН (гилуритмал) - уменьшают деполяризацию, увеличивают рефрактерный период или удлиняют реполяризацию. Побочные эффекты связаны с возникновением сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокадой, аритмиями, гипотензией.
Класс 1 Б - ЛИДОКАИН, МЕКСИЛЕТИН - удлиняют реполяризацию или рефрактерный период. Побочные эффекты связаны с гипотензией, нарушением функции ЦНС в виде депрессии, дезориентации; лидокаин может вызвать эпилептический припадок, остановку дыхания; мексилетин - печеночную недостаточность, угнетение кроветворения.
Класс 1 В - ПРОПАФЕНОН (ритмонорм) значительно уменьшает деполяризацию, но не влияет на продолжительность реполяризации и рефрактерный период, применяется при желудочковых аритмиях, а также при рефрактерности к другим препаратам. Возможно замедление внутрижелудочковой проводимости, снижение сократительной активности сердца. В редких случаях - нарушение функции печени и кроветворения, аритмогенный эффект.
Класс 2 - ПРОПРАНОЛОЛ (обзидан), НАДОЛОЛ (коргард), АЦЕБУТАЛОЛ (сектраль) - блокируют бета-рецепторы, угнетают фазу 1 - деполяризацию. Гипотензия, брадикардия, бронхоспазм - наиболее частые побочные эффекты.
Класс 3 - Средства, увеличивающие продолжительность потенциала действия. АМИОДАРОН (кордарон) пролонгирует реполяризацию. Препарат эффективен и при стенокардии. Побочные эффекты: тошнота, запор, тремор, атаксия, нарушение функции щитовидной железы, отложение препарата в роговице глаза, артериальная гипотензия, ухудшение атриовентрикулярной проводимости. БРЕТИЛИЯ ТОЗИЛАТ (бретилат) также увеличивает реполяризацию, побочные действия связаны с гипотензией, брадикардией, а со стороны ЖКТ - тошнотой и рвотой.
Класс 4 - Селективные блокаторы кальциевых каналов 1 типа - ВЕРАПАМИЛ (финоптин, изоптин), увеличивают эффективный рефрактерный период. Побочные эффекты - гипотензия, брадикардия, АВ блок, асистолия.
Задание 14 . Назовите основные показания для применения антиаритмических средств, используя данные таблицы 11.
Таблица 11.
Показания для использования антиаритмических препаратов при различных аритмиях

Аритмия
Препарат выбора
Дополнительные препараты

НАДЖЕЛУДОЧКОВЫЕ

Мерцание и трепетание предсердий
Гликозиды под контролем желудочкового ритма,
ЭИТ1 для восстановления
Хинидин после ЭИТ

Пароксизмальная,
предсердная,
узловая тахикардия
Ваготонические манипуляции2,
гликозиды
Верапамил, хинидин,
прокаинамид, пропранолол, особенно для профилактики.

ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ

Желудочковая экстрасистолия
Лидокаин
Прокаинамид, хинидин, дизопирамид

Желудочковая тахикардия
ЭИТ
Лидокаин, прокаинамид.

1ЭИТ - электроимпульсная терапия
2Ваготонические манипуляции - надавливание на глазные яблоки, массаж каротидного синуса и т.п.
Решение ситуационных задач проводится с учетом того, что многие заболевания сердца могут сопровождаться ослаблением сердечных сокращений. При этом сердце оказывается не в состоянии перекачивать всю кровь, которая к нему поступает, развивается СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. Наиболее эффективными средствами при сердечной недостаточности являются СЕРДЕЧНЫЕ ГДЛИКОЗИДЫ.
Задание 15. Назовите основные сердечные гликозиды, учитывая, что это - вещества растительного происхождения, оказывающие избирательное стимулирующее влияние на мышцу сердца. Сердечные гликозиды состоят из одного или более сахаров (гликоновая часть), и стероидной части (агликон или генин), связанных эфирной связью. Агликон определяет физиологические свойства гликозидов, количество и положение молекул сахаров и радикалов определяют активность гликозида, растворимость в воде и липидах, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, связываемость с белками и метаболизм препаратов.
ДИГОКСИН (гликозид наперстянки шерстистой) имеет добавочную ОН-группу в 12 положении. СТРОФАНТИН (гликозид строфанта) содержит в качестве агликона рамнозу, имеет добавочные ОН-группы в положениях 1,5,11,19.
Длительность действия зависит от количество ОН-групп, увеличивающих полярность, изменение полярности уменьшает длительность эффекта, абсорбцию из ЖКТ. Так дигитоксин обладает длительным действием и способен кумулироваться. Строфантин, наоборот, обладает непродолжительным действием и эффективен только при внутривенном введении.
В терапевтических дозах сердечные гликозиды повышают сократительную активность миокарда:
- Оказывают положительное инотропное действие (посредством увеличения поступления кальция внутрь клетки во время деполяризации и облегчая выход кальция из саркоплазматического ретикулума).
- Усиливают систолу (вероятно, ингибируя мембранный ток натрия и калия, активизируя аденозинтрифосфатазу).
- Увеличивают рефрактерный период в атриовентрикулярном узле.
Действие СГ в целом сводится к повышению инотропизма, т. е. к увеличению силы и скорости систолических сокращений при неизменной или уменьшенной диастолической длине волокон. Это составляет сущность кардиотонического эффекта СГ. Систолическое сокращение становится более энергичным и быстрым. Повышение работы сердца происходит без увеличения потребления им кислорода. Замедление сердечного ритма под влиянием наперстянки (отрицательное хронотропное действие) связано с рефлекторным действием СГ на блуждающий нерв через сосудистые рефлексогенные зоны (каротидный синус, дуга аорты). Кроме того, СГ, оказывая прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, понижают скорость проведения возбуждения (отрицательное дромотропное действие). В токсических дозах СГ могут вызвать атриовентрикулярный блок.
В больших дозах СГ повышают автоматизм сердца. Это приводит к образованию эктопических очагов возбуждения, генерирующих импульсы независимо от синусового ритма. Возникают аритмии (экстрасистолии). В малых дозах СГ повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие). Это проявляется в снижении порога возбудимости миокарда на поступающие к нему стимулы. В больших дозах СГ понижают возбудимость сердечной мышцы. Влияние СГ на систему кровообращения не ограничивается действием на сердце.
Увеличение диуреза определяется не только вторичным увеличением почечного кровотока и клубочковой фильтрации за счет улучшения центральной гемодинамики, но СГ также тормозят реабсорбцию натрия в проксимальных сегментах.
СГ в терапевтических дозах способствует увеличению коронарного кровотока, улучшению процессов метаболизма.




РИС 36 Схема строения сердечнососудистой системы
На АД СГ существенного влияния не оказывают.
Важная роль в комплексном действии СГ на организм человека принадлежит воздействию на ЦНС. Показана нормализация процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга под влиянием СГ.
Показания для использования сердечных гликозидов - сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, пароксизмальная предсердная тахикардия.
Побочные эффекты связаны с передозировкой: ранние признаки - нарушение функции ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, диарея), нарушения со стороны ЦНС (головная боль, нарушение зрения, возникновение зеленых и желтых пятен перед глазами, судороги, мышечная слабость). Поздние признаки интоксикации связаны с повышением автоматизма сердца и проявляются пароксизмальной и непароксизмальной тахикардией, экстрасистолией, другими нарушениями ритма сердечной деятельности вплоть до фибрилляции желудочков. Нарушение проведения импульсов по проводящей системе сердца приводит к частичному или полному блоку проведения импульсов от предсердий к желудочкам сердца (атриовентрикулярный блок).
В связи с медленным развитием действия и большой его продолжительностью ДИГИТОКСИН назначают при хронической сердечной недостаточности для систематической, длительной терапии. ДИГОКСИН отличается большей активностью и более быстрым, но менее продолжительным действием. ЦЕЛАНИД (изоланид) оказывает еще более быстрое и короткое действие, в связи с этим его часто используют в экстренных случаях при острой сердечной недостаточности (препарат при этом вводят внутривенно медленно на растворе глюкозы). СТРОФАНТИН, получаемый из семян строфанта, в 2-3 раза активнее гликозидов наперстянки, является наиболее эффективным средством для лечения острой сердечной недостаточности. КОРГЛИКОН, содержащий сумму гликозидов ландыша, отличается от строфантина несколько меньшей активностью, более быстрым и коротким действием.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.
1. Классификация гипотензивных средств.
2. Препараты для лечения гипертонического криза.
3. Побочные эффекты гипотензивных средств.
4. Основные препараты для лечения стенокардии (нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция): препараты, механизм действия, побочные эффекты.
5. Вспомогательные антиангинальные средства: препараты, механизм действия, побочные эффекты.
6. Классификация антиаритмических средств.
7. Механизм действия, показания, побочные эффекты сердечных гликозидов





ЗАНЯТИЕ 6. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ.
Неправильное питание, сидячий образ жизни, стрессы, загрязнение окружающей среды приводят к тому, что множество людей по всему миру страдает от различных заболеваний органов пищеварения. В частности, в результате многочисленных международных и российских эпидемиологических исследований было установлено, что частота замедления транзита пищи по ЖКТ (функциональный запор) в индустриально развитых странах достигает 40% среди лиц трудоспособного возраста. Наряду с диетической коррекцией заболеваний ЖКТ в профилактике и лечении нарушений работы желудочно-кишечного тракта большое значение имеют лекарственные средства
Задание для самостоятельной подготовки.
Средства, влияющие на аппетит. Регуляторы моторной функции ЖКТ. Спазмолитики. Препараты, повышающие тонус гладких мышц ЖКТ. Антисекреторные средства (блокаторы гистаминовых Н2- рецепторов, блокаторы М1-холинорецепторов, ингибиторы Na-К-АТФ-азы, противоязвенные средства других механизмов действия). Системные и несистемные антациды. Средства, защищающие гастродуоденальную слизистую оболочку - цитопротекторы. Средства заместительной терапии при недостаточной секреции желез желудка. Ферментные препараты. Препараты, уменьшающие секрецию и снижающие активность ферментов поджелудочной железы при остром панкреатите. Желчегонные средства. Средства, способствующие растворению желчных камней. Гепатопротекторы. Противодиарейные средства. Средства, уменьшающие газообразование в кишечнике. Препараты, регулирующие равновесие кишечной микрофлоры. Слабительные средства.


РИС 37 Строение пищеварительной системы



ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА.
Задание 1. Назовите анорексигенные средства.
Решение ситуационных задач проводится с учетом того, что аппетит регулируется сложной нейрогуморальной системой. Она включает как центральные, так и периферические механизмы. Вкусовые, обонятельные, зрительные ощущения, сигналы из пищеварительного тракта, обмен веществ в периферических тканях, гормональные влияния все это может быть условно отнесено к периферическим механизмам. В ЦНС аппетит контролируется «центром голода» (латеральные ядра гипоталамуса) и «центром насыщения» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В значительной степени аппетит зависит от функционального состояния лимбическои системы и коры головного мозга (особенно лобных долей). Основное значение в регуляции аппетита имеют норадренергическая, дофаминергическая и серотонинергическая системы. В организме обнаружены вещества, участвующие в контроле аппетита и энергетического баланса. Часть из них повышает аппетит (орексигеное действие), выделены эндогенные соединения, подавляющие аппетит (анорексигенное действие).
При пониженном аппетите назначают средства, стимулирующие аппетит. С этой целью могут быть использованы горечи, например настойка полыни, получаемая из полыни горькой. Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры абсемтола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода. Другие горечи: настойка горькая; настои травы золототысячника, корневища аира, корня одуванчика, листьев вахты трехлистной; сок подорожника; сбор для возбуждения аппетита.


РИС 38 Схематическое изображение регуляции аппетита
Стимулирующим влиянием на аппетит обладают также ципрогептадин, анаболические стероиды некоторые психотропные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат), нейротропные гипотензивные средства (клофелин), анаболические стероиды. Имеются также специальные средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства). Они находят применение при лечении алиментарного ожирения, которое отягощает течение многих заболеваний, приводит к нарушению обмена веществ, расстройствам со стороны сердечнососудистой системы. Наиболее целесообразный путь лечения ожирения - ограничение количества и калорийности принимаемой пиши. Однако в данном случае лимитирующим моментом является тягостное ощущение голода. Чтобы его устранить, иногда и применяют средства, подавляющие аппетит.
Средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства) применяют для борьбы с ожирением, связанным с перееданием (алиментарное ожирение).
Лучшим терапевтическим средством при алиментарном ожирении является диета. Однако для облегчения диеты используют анорексигенные симпатомиметические амины или серотонинергические препараты, подавляющие центральную физиологическую систему поддержания стабильной массы тела.
СИБУТРАМИН (меридиа) ингибирует обратный захват нейромедиаторов серотонина и норадреналина из синаптической щели, потенцирует синергические взаимодействия центральных норадреналин- и серотонинергической систем. Уменьшает аппетит, и количество потребляемой пищи (усиливает чувство насыщения), увеличивает термогенез (вследствие опосредованной активации бета3-адренорецепторов), оказывает влияние на бурую жировую ткань. Он относится к группе [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и применяется при комплексной поддерживающей терапии больных с [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].
Не влияет на аппетит, но снижает массу тела, поэтому при ожирении применяется в сочетании с вышеназванными препаратами ОРЛИСТАТ (ксеникал) специфический [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] желудочно-кишечных [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Препарат обладает высокой [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и смешивается с каплями [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Орлистат ковалентно связывается с активным центром панкреатической и желудочной [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], тем самым инактивируя их. Ввиду ингибирования желудочно-кишных липаз [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] не могут проникнуть в кровь. При этом создаётся дефицит энергии, что приводит к мобилизации жира из депо. Под влиянием ксеникала уменьшается в основном масса [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Так же орлистат способствует снижению [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] – ввиду снижения количества свободных [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и моноглицеридов в просвете кишки – уменьшается растворимость [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], что снижает его способность проникать в кровь. Вследствие нормализации липидного состава крови повышается чувствительность тканей к [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], снижается [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], что также способствует уменьшению массы висцеро-абдоминального жира. Препарат применяется для лечения [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Противопоказания: [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], нарушения всасывания в кишечнике, детский возраст, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (так как при применении ксеникала повышается концентрация [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] в [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]).
Задание 2. Назовите противорвотные средства.
Рвота это сложнорефлекторный акт, в осуществлении которого принимают участие многие группы мышц (желудка, тонкой кишки, диафрагмы, брюшной стенки и др.). Она возникает при активации центра рвоты самыми разнообразными стимулами. Это могут быть вызывающие отвращение зрительные, обонятельные или вкусовые ощущения. Раздражение вестибулярного аппарата и интерорецепторов различной локализации также может быть причиной рвоты. Кроме того, установлено, что с центром рвоты связана специальная хеморецепторная зона, получившая название пусковой (тригерной зоны). Расположена она на дне IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению центра рвоты. Установлено, что на нейронах указанной зоны находятся дофаминовые, серотониновые, М-холинорецепторы. Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пусковой зоны или возбуждают рвотный центр рефлекторно. К веществам, которые стимулируют дофаминовые рецепторы данной зоны, относится АПОМОРФИНА ГИДРОХЛОРИД, препараты наперстянки, некоторые противобластомные средства, морфин.
К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся препараты термопсиса и ипекакуаны, однако чтобы вызвать рвоту, их не применяют. При энтеральном введении они стимулируют рецепторы желудка и в больших дозах рефлекторно вызывают рвоту. Действующие вещества этих препаратов (термопсин, эметин) при всасывании оказывают и непосредственное возбуждающее влияние на хеморецепторы пусковой зоны.
Только периферическое действие оказывают меди сульфат и цинка сульфат, раздражающие слизистую оболочку желудка. Рвота при их энтеральном введении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой зоны. Своеобразно действуют алкалоиды вератрума (Чемерицы белой). Они вызывают рвоту вследствие стимулирующего влияния на узловатые ганглии афферентных волокон блуждающих нервов.
Рвотные средства имеют очень ограниченное применение. Иногда при острых отравлениях, если промывание желудка по каким-либо причинам трудно осуществить, назначают апоморфин (вводят его под кожу). Кроме того, апоморфин находит применение при лечении алкоголизма для выработки отрицательного условного рефлекса на этиловый спирт. Апоморфин противопоказан при ожогах желудка крепкими кислотами и щелочами, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеваниях легких с возможным легочным кровотечением, тяжелых формах заболевания сердца. При отравлении веществами, угнетающими рвотный центр (например, средствами для наркоза), апоморфин неэффективен.
В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные противорвотные средства. При укачивании (морской, воздушной болезни) рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором обнаружены М-холинорецепторы и гистаминовые рецепторы) поступают к центру рвоты. Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический прием лекарственных средств, содержащих М-холинолитик СКОПОЛАМИН. Одним из наиболее распространенных препаратов против укачивания является «Аэрон». Препарат назначают за 3060 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия около 6 ч. При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых рецепторов ДИПРАЗИН и димедрол, которые обладают седативным и холиноблокируюшим свойствами. Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта, нарушение аккомодации. Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное бензамида МЕТОКЛОПРАМИД (реглан, церукал). Его центральные эффекты, включая противорвотный, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые Д2-рецепторы, а в больших дозах и серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Метоклопрамид действует избирательно; его противорвотныи эффект не сопровождается общей заторможенностью. Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопрамида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять опорожнение желудка. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при язвенной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др., а также при задержке эвакуации содержимого из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэффективен. Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.
Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотныи препарат ТИЭТИЛПЕРАЗИН (торекан). Помимо блока дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказывает угнетающее действие непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным противорвотным средством. Переносится хорошо. Иногда возникают сухость во рту, сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении паркинсонизм. Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиазина (ЭТАПЕРАЗИН, ТРИФТАЗИН и др.) и бутирофенона (ГАЛОПЕРИДОЛ), блокирующие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных. При укачивании они неэффективны.
Антагонистом дофаминовых Д2-рецепторов является также ДОМПЕРИДОН (мотилиум). Он используется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через гематоэниефалический барьер. Может вызывать гиперпролактинемию. К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокирующих серотониновые 5-НТ3-рецепторы (в ЦНС и на периферии). Одним из них является ОНДАНСЕТРОН (эметрон). Он применяется в основном для предупреждения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с лучевой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вызывает головную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем, что не блокирует дофаминовые рецепторы и поэтому не вызывает нарушений со стороны экстрапирамидной системы.
К этой же группе препаратов относится ГРАНИСЕТРОН (китрил). Противорвотная активность отмечена также у глюкокортикоидов (ДЕКСАМЕТАЗОНА и др.)
Задание 3. Назовите средства для понижения тонуса и двигательной активности ЖКТ.
Воздействие на моторику желудка и 12-типерстной кишки может осуществляться в двух14 *Ка
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·(.0
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
· направлениях: гипокинетическом и гиперкинетическом. Применение спазмолитиков направлено не только на устранение гиперкинезии желудка и 12-типерстной кишки, но и спастических явлений по ходу всего пищеварительного тракта, а также желчного пузыря, и желчных протоков. По механизму действия спазмолитики делятся на 3 группы: нейротропные, миотропные, смешанного действия.
К нейротропным средствам относятся неселективные холинолитики преимущественно периферического действия. АТРОПИН остается наиболее широко используемым холинолитиком. Его преимуществом является почти полное всасывание в пищеварительном тракте, что обеспечивает выраженный антисекреторный и спазмолитический эффект при приеме внутрь, в то же время атропин наделен излишне широким спектром активности, что служит источником различных побочных явлений, особенно у женщин и лиц старших возрастных групп. МЕТАЦИН не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому лучше переносится, чем атропин. Более всего полезен для устранения острых спастических болей путем внутримышечного и внутривенного введения 1-2 мл 0,1 % раствора. ХЛОРОЗИЛ, помимо большей продолжительности действия, отличается от метацина лучшей биоусвояемостью, более выраженным антисекреторным эффектом. Ганглиоблокатор [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (пирилен) - третичный амин; оказывает быстрый спазмолитический и гипотензивный эффект. Угнетение моторики кишечника наблюдается также при введении адреномиметиков.
Миотропные спазмолитики БЕНЦИКЛАН (галидор), ДРОТАВЕРИН (но-шпа), МЕБЕВЕРИН (дуспаталин), ОКТИЛОНИЙ БРОМИД (спазмофен), ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД (папавин), ПИПОКСОЛАН (ровапроксин форте), РОЦИВЕРИН (рилатен), ФЕНИКАБЕРАН взаимодействуют с потенциалзависимыми Ca2+-каналами при отсутствии прямого воздействия на сократительные белки гладкомышечных клеток, применяются при болях, вызванных спазмами.

РИС 39 Двойной механизм действия МЕБЕВЕРИНА (дуспаталина)
К спазмолитикам смешанного действия относятся СПАЗМОЛИТИН, ТИФЕН, ДИПРОФЕН, АПРОФЕН и некоторые другие препараты с умеренным холинолитическим и спазмолитическим действием.
Большая эффективность достижима при сочетании активных холинолитиков и спазмолитиков. Однако, в состав комбинированных препаратов баралгетас, спазмалгон, беллалгин входит анальгин, который хотя усиливает болеутоляющий эффект, но вместе с тем обладает некоторым раздражающим действием на слизистую оболочку желудка и способен угнетать лейкопоэз. Это делает нецелесообразным длительное назначение упомянутых препаратов при желудочно-кишечной патологии.
При острой и хронической диарее нередко применяют ЛОПЕРАМИД (имодиум). Он является производным фенилпиперидина. Принцип его действия заключается в том, что, воздействуя на опиоидные м-рецепторы кишечника, он угнетает его перистальтику. В ЦНС препарат проникает плохо. Оказывает слабое болеутоляющее действие. Аналогичным угнетающим эффектом на моторику кишечника обладают препараты опия.
Задание 4. Назовите средства для повышения тонуса и двигательной активности ЖКТ.
Стимулирующее (прокинетическое) действие на кишечник оказывают средства, влияющие на эфферентную и афферентную иннервацию, а также непосредственно на гладкие мышцы. Моторика кишечника усиливается при повышении тонуса холинергических нервов. В связи с этим при гипотонии и атонии кишечника рекомендуют препараты с М-холиномиметической активностью (АЦЕКЛИДИН)
Повышают тонус гладких мышц ЖКТ антихолинэстеразные средства: ДИСТИГМИН БРОМИД (убретид), ПИРИДОСТИГМИН БРОМИД (калимин, местинон), НЕОСТИГМИН (прозерин). Обратимо ингибируя ацетилхолинэстеразу, препараты повышают тонус и перистальтику ЖКТ, применяются для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника и паралитической непроходимости кишечника.
К веществам, усиливающим сократительную активность кишечника, относятся и слабительные средства.
К регуляторам гастродуоденальной моторики относятся ДОМПЕРИДОН (мотилиум), МЕТОКЛОПРАМИД (церукал). Они являются антагонистами дофамина, который подобно норадреналину, оказывает на моторику желудка тормозящее влияние. Однако, наряду с общностью, каждый из упомянутых препаратов обладает своими особенностями, связанными с различиями химического строения.
Задание 5. Назовите средства, используемые для лечения язвенной болезни.
При язвенной болезни желудка и гиперацидных гастритах секреция желудочного сока обычно увеличивается, повышается его кислотность. Это сопровождается разрушением слизистой оболочки желудка, изжогой. При снижении защитных свойств оболочки желудка, действие фермента желудочного сока - пепсина - способствует образованию язв желудка (пептические язвы). Для устранения этих явлений применяют либо вещества, уменьшающие секрецию желудочного сока - М-холиноблокаторы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, блокаторы транспорта водородных ионов, блокаторы гастриновых рецепторов, либо вещества, нейтрализующие хлористоводородную кислоту - антацидные средства.
Задание 6. Впишите лекарственные средства, снижающие агресссивные свойства желудочного сока в таблицу 12.
Таблица 12.
Лекарственные средства, используемые для снижения агрессивных свойств желудочного сока

Фармакологическая группа
Подгруппа
Отдельные представители

Антациды
Несистемные



Системные


Антисекреторные средства
Периферические
холинолитики



А) неселективные



Б) селективные /блокаторы М1-холинорецепторов/



Блокаторы Н2гистаминовых рецепторов



Блокаторы гастриновых рецепторов



Блокаторы транспорта водородных ионов


Спазмолитики
Нейротропные


Психотропные средства с антисекреторной активностью
Трициклические антидепрессанты



Бензодиазепины



Холинолитические (антихолинергические) препараты можно разделить на селективные и неселективные. Первые из них известны давно. К ним относятся атропин, метацин, платифиллин. Применение этих препаратов сопровождается такими побочными эффектами как сухость во рту, паралич аккомодации (не выражен при использовании метацина), тахикардия. Открытие гетерогенности М-холинорецепторов, в частности, установление двух их типов - М1 и М2- холинорецепторов - дало возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на М1-холинорецепторы - ПИРЕНЗЕПИНА (гастроцепина). Пирензепин является производным трициклического пиридобенздиазепина, близкого по своему химическому строению к антидепрессантам, однако, в отличие от последних, он не проникает в ЦНС. Эффективность примерно как у H2-блокаторов (обычно назначают вместе с ними), не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью.
В настоящее время Н2- гистаминовые блокаторы вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств. Гистамин является непосредственным индуктором секреции желудочного сока (действие гастрина и влияние парасимпатической нервной системы опосредованы через выделение гистамина). Первые антагонисты Н2-рецепторов были получены по принципу подражания молекуле гистамина.
Выраженным антисекреторным действием объясняется высокая эффективность Н2-гистаминоблокаторов при язвенной болезни; за 4-6 недельный срок их применения рубцевание язв достигается у 80% больных. Применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените. ЦИМЕТИДИН обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), поэтому может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени, поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.).
При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению. РАНИТИДИН (зантак) не проявляет антиандрогенного эффекта, действует 8-12 ч, отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. Иногда отмечаются головная боль, утомляемость. Возможны кожная сыпь, диарея или запор. НИЗАТИДИН сходен с ранитидином.
ФАМОТИДИН (квамател) активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет. Таблица 13
Сравнительная характеристика H2-блокаторов
ЛВ
активность
время полуэлиминации
блок андрогенных рецепторов и P450

циметидин
1
2
+

ранитидин
5-10
1.7-3
+/-

фамотидин
33
3-8
-


В 60-х годах прошлого века было установлено, что АТФ, генерируемая в митохондриях клеток слизистой оболочки желудка, служит источником энергии для транспорта ионов водорода, необходимых для выработки соляной кислоты. Был получен ОМЕПРАЗОЛ. Препарат блокирует фермент Н+ - К+-АТФ-азу, обеспечивая транспорт Н+ ионов из клетки, а К+ ионов в клетку (протонный насос). В основе молекулярного механизма действия омепразола лежит образование через дисульфидные связи комплекса с Н+, К+-АТФ-азой. Омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции пролонгированного действия (у человека эффект однократной дозы сохраняется в течение суток). Омепразол - пролекарство (превращается в сульфенамид), активируется в H+-среде. Препарат угнетает базальную и стимулированную секрецию, выработку пепсина из пепсиногена, используется 1р в сут, концентрация в крови не коррелирует со степенью и длительностью снижения кислотности, время полуэлиминации 2-3 ч, время действия 2-3 дня. Орицательные черты: диспепсия, вызывает компенсаторную гипергастринемию (поэтому препарат резерва). Другие блокаторы протонной помпы: ЛАНСОПРАЗОЛ, ПАНТОПРАЗОЛ.
Одним из направлений изыскания эффективных препаратов для лечения язвенной болезни является синтез конкурентных антагонистов гормонов, действие которых при определенных условиях может способствовать язвообразованию. К числу таких гормонов относится гастрин, мощный стимулятор желудочной секреции, опосредованной участием гистамина. Исходя из принципа подражания терминальной части молекулы гастрина, был предпринят синтез его конкурентных антагонистов. В результате был предложен ПРОГЛУМИД, однако эффект данного препарата не превышает эффективность антацидов.
Задание 7. Приведите классификацию антацидных средств, учитывая, что АНТАЦИДНЫЕ средства - это лекарственные средства, снижающие концентрацию ионов водорода в желудочном содержимом за счет нейтрализации или буферного действия, не вмешиваясь в механизмы секреции. Снижение кислотности может быть достигнуто двумя путями: химическим и физико-химическим. В первом случае речь идет о химической нейтрализации кислоты (кислотонейтрализующее действие), во втором - о связывании кислоты путем ее адсорбции (кислотопоглощающее действие).
Системный антацид - НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТ - наделен энергичным нейтрализующим соляную кислоту действием. Клинически важным его свойством является способность быстро устранять изжогу. Однако, хорошо всасываясь в желудке, может вызвать алкалоз (сдвиг КЩР крови в основную сторону). Кроме того, при взаимодействии натрия гидрокарбоната с хлористоводородной кислотой, образуется углекислый газ, который, наполняя желудок, вызывает ощущение дискомфорта, вздутие живота, возбуждает “кислотный толчок”.
Несистемные (не всасывающиеся) антациды - МАГНИЯ ОКИСЬ, МАГНИЯ ТРИСИЛИКАТ, КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ. По продолжительности действия превосходят питьевую соду. Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольшая их часть всасывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако, при патологии почек, возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами, но магния окись и другие препараты магния способны вызвать расслабление стула.
Алюминия гидроокись является антацидным и адсорбирующим средством. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка С02 не образуется. Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор. Антацидной активностью обладает также кальция карбонат осажденный (СаСО3, мел осажденный). Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой желудочного сока приводит к образованию углекислоты. Действие развивается быстро. Из пищеварительного тракта кальция карбонат всасывается незначительно и поэтому обычно системного действия не оказывает. Однако в больших дозах может вызывать гиперкальциемию и системный алкалоз. Кальция карбонат, как и препараты алюминия, иногда является причиной запора.
Таблица 14
Сравнительная характеристика антацидов

ЛВ
антацидный эффект
образование CO2 в желудке
выраженность развития системного алкалоза


выраженность
скорость развития
время эффекта



NaHCO3
высокая
быстро
кратковременно
+
+

CaCO3
высокая
быстро
длительно
+
возможен при больших дозах

MgO
высокая
медленно
длительно
-


Mg трисиликат
умеренная
медленно
длительно
-
-

Al(OH)3
низкая
медленно
длительно
-
-

Кислотопоглощающее действие оказывают препараты алюминия и магния в виде гидроокисей. Альмагель представляет собой гель гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением сорбита. Действие препарата связано, в основном, с его адсорбирующими свойствами. Алюминия гидроокись оказывает также кислотонейтрализующее действие, нейтрализация происходит с образованием алюминия хлорида и воды.
Зарубежные фармакологические фирмы выпускают почти необозримое количество разных патентованных антацидных составов. Маалокс, Намагел черри содержат гидроокись алюминия и гидроокись магния. Гастал содержит гидроокись алюминия и магния карбонат. Гастролюгель содержит гидроокись алюминия и гидратированный аморфный кремнезем. Маалокс плюс, Насигел черри имеют сложный состав. Препараты, Альмагель-А, Мегалак содержат соединения алюминия, магния и местный анестетик.
При продолжительном назначении значительных доз антацидов, возникают побочные эффекты в виде запоров, нарушения всасывания фосфатов, явлений алюминиевой энцефалопатии.
Задание 4. Назовите основные средства, защищающие гастродуоденальную слизистую оболочку (гастропротекторы). Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее компонентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Издавна для защиты слизистой оболочки желудка применяли вяжущие средства, слизи, адсорбирующие вещества. Однако за последние годы появились более совершенные лекарственные средства подобного типа. Вещества данного механизма действия делятся на 2 группы:
Пленкообразующие препараты, действие которых связано с механической защитой слизистой оболочки (СУКРАЛФАТ, ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ ДИЦИТРАТ),
Средства, влияющие на физиологические механизмы защиты слизистой оболочки (КАРБЕНОКСОЛОН, МИЗОПРОСТОЛ).

РИС 40. Наиболее частая локализация язв

СУКРАЛЬФАТ представляет собой алюминиевую соль сахарозооктагидрогенсульфата. Это соединение под воздействием низкой рН превращается в особую субстанцию, обладающую клейкими свойствами. Сродство сукральфата к дефектам слизистой объясняется электростатическим взаимодействием. Сукральфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадцатиперстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность в желудке и двенадцатиперстной кишке гель прочно покрывает примерно на 6 ч.
Сукральфат практически не всасывается. Из побочных эффектов возможны запор, сухость в ротовой полости. Назначают сукральфат по 1 г 4 раза в день за 1/2 часа до еды при язвенной болезни, эрозивном гастрите. Учитывая, что кислота является активатором полимеризации сукральфата, нельзя комбинировать с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов. Сукралфат не всасывается и системное действие не оказывает.
ВИСМУТА СУБЦИТРАТ (Де-нол) подобно сукральфату связывается с гликопротеидами, образуя плотное покрытие на основании язвы или дефекта слизистой. Однако, спектр его действия шире - он угнетает образование пепсина, индуцирует синтез простагландина ПГЕ2, очищает поверхность слизистой от пилорического кампилобактера, микроорганизмов, способствующих возникновению язвенной болезни. Побочных эффектов препарат практически не вызывает.
КАРБЕНОКСОЛОН (биогастрон, вентроксол) - пентациклический тритерпен, получаемый из гликозида солодки - глицирризиновой кислоты. Усиливает секрецию слизи, которая адсорбирует пепсин и связывает соляную кислоту, стимулирует активность коллагена вблизи язвы и процессы ее эпителизации. Применение карбеноксолона ограничивается обилием побочных эффектов, Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидоподобпую структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью. Последняя проявляется в задержке в организме воды, ионов натрия; возникают отеки, гипертензия, гипокалиемия. Сииронолактон устраняет эти эффекты, но нивелирует и терапевтический эффект. Отмечается увеличение массы тела, однако, при язвах тела желудка у лиц не старше 50 лет он остается препаратом выбора.
В слизистой оболочке желудка в основном синтезируются простагландины, которые повышают устойчивость ее клеток к повреждающим воздействиям, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, оказывают выраженное стимулирующее действие на слизеобразование, повышают секрецию бикарбонатов, увеличивают регенеративную способность покровного эпителия. Кроме того, они угнетают секрецию хлористоводородной кислоты, повышают секрецию бикарбоната и слизи. Отмечено также, что простагландины стимулируют регенерацию клеток слизистой оболочки. Такие препараты целесообразно использовать в качестве гастропротекторов, однако у многих пациентов они вызывают диарею, что существенно ограничивает их применение. В настоящее время из группы простагландинов в качестве противоязвенного препарата применяют МИЗОПРОСТОЛ (синтетическое производное ПГЕ). Он эффективен при энтеральом введении. Особенно показан для профилактики язвенного поражения слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных средств. По эффективности при остром развитии язвы желудка заметно уступает блокаторам гистаминовых Н2-рецепторов. Часто вызывает диарею.
Синтетический аналог лейцин-энкефалина ДАЛАРГИН оказывает протекторное действие на ткани пищеварительного тракта и стимулирует активную регенерацию дуоденальной слизи. К гастропротекторам может быть также отнесен СОМАТОСТАТИН, используемый для остановки кровотечения из пептических язв. Действие гастропротекторов направлено на обеспечение более благоприятных условий для заживления пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки за счет предохранения их от действия повреждающих факторов. Вместе с тем имеются и специальные препараты, которые непосредственно стимулируют процесс регенерации язв желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относятся ОКСИФЕРРИСКОРБОН НАТРИЯ, СОЛКОСЕРИЛ, МЕТИЛУРАЦИЛ, ВИТАМИН U, анаболические стероиды..
Задание 8. Определите механизм действия и побочные явления циметидина, ранитидина, фамотидина, пирензепина, карбеноксолона, висмута субцитрата, сукральфата, мизопростола, заполните таблицу 15.
Таблица 15.
Препараты для лечения язвенной болезни

Препарат
Группа
Механизм действия
Побочные явления


АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА


Н2-гиста-мино-блока-тор
Торможение желудочной секреции на все виды раздражителей, базальной и ночной секреции
Повышение содержания креатинина, трансаминаз в сыворотке крови.
Нарушение ЦНС, дезориентация, психические расстройства


То же
То же
Редко - повышение трансаминаз


То же
То же (длительное)
Редко - запоры и поносы


Селективный
М-холинолитик
Блокирует мускаринорецепторы обкладочных клеток интрамуральных ганглиев
Редко - сухость во рту, головокружение


ПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА


Местнодействующие средства (слизистоактивные вещества)
Увеличивает длительность жизни клеток эпителия слизистой оболочки желудка; стимулирует выделение слизи, изменяет ее свойства, уменьшает обратную диффузию водородных ионов, снижает активность пепсина
Гипертония, прибавка массы тела, отеки.
Гипокалиемия


То же
Образует хелаты с белками, аминокислотами, покрывает поверхность язвы.
Образует хелаты с пепсином.
Стимулирует образование слизи
Энцефалопатия.
Потемнение кала.
Черный налет на языке


То же
В кислой среде трансформируется в клейкое вещество, располагающееся на поверхности язвы, обладающее буферными свойствами, укрепляет резистентность слизистой оболочки к повреждению, образуя комплексы с белковыми молекулами, адсорбирует пепсин и желчные кислоты, увеличивает вязкость слизи и уменьшает обратную диффузию водородных ионов
Преходящие запоры


Цитозащитное и антисекреторное действие
“Мягко” тормозят желудочную секрецию, обладают неспецифическим цитозащитным действием.
Изредка поносы, схваткообразные боли в животе


Задание 9. Назовите основные средства для лечения гастритов с пониженной секрецией, учитывая, что при недостаточной секреции желез желудка применяют вещества, стимулирующие секрецию (горечи, углекислые минеральные воды). В тех случаях, когда эти вещества оказываются недостаточно эффективными, применяют средства заместительной терапии. Ранее использовали СОК НАТУРАЛЬНЫЙ ЖЕЛУДОЧНЫЙ. Его получали от собак методом мнимого кормления. Желудочный сок назначали по 1-2 столовые ложки во время еды. Вместо натурального желудочного сока, в порядке заместительной терапии назначают препараты составных частей желудочного сока - ПЕПСИН И КИСЛОТУ ХЛОРИСТОВОДОРОДНУЮ РАЗВЕДЕННУЮ (пепсин - фермент желудочного сока, необходимый для расщепления белков, кислота хлористоводородная создает необходимую - кислую - среду для действия пепсина). Обычно оба этих препарата назначают вместе в составе микстуры для приема во время еды.
Аналогичным образом применяют таблетки Ацидин-пепсина, содержащие пепсин и бетаина гидрохлорид (ацидин), который в желудке отщепляет свободную хлористоводородную кислоту.
Задание 10. Приведите классификацию лекарственных средств, влияющих на функцию поджелудочной железы.
Для выполнения задания необходимо помнить, что в просвет кишечника выделяются секрет желез слизистой оболочки кишечника, секреты двух крупных желез - поджелудочной железы и печени. Секреция поджелудочной железы и секреция печени (желчевыделение) особенно важны для процесса пищеварения. Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника СЕКРЕТИН (пептид, состоящий из остатков 27 аминокислот) и в меньшей степени ХОЛЕЦИСТОКИНИН. Секретин (как и холецистокинин) получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно. При недостаточности функции поджелудочной железы для заместительной терапии с целью устранения нарушений пищеварения, проявляющихся диареей, потерей с каловыми массами непереваренных белков, жиров, углеводов и возможного истощения больного можно воспользоваться ПАНКРЕАТИНОМ. Препарат представляет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота. Панкреатин содержит амилазу (расщепляет углеводы), липазу (расщепляет жиры) и протеазы (расщепляют белки). Доза его подбирается индивидуально, ориентируясь на устранение диареи и стеатореи.
Стеатореей называется наличие в каловых массах непереваренных жиров, придающих фекальным массам характерный “глинистый” вид.

РИС 41. Поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка:1 - селезенка; 2 - брюшная аорта; 3 - нижняя полая вена; 4 - воротная вена; 5 - верхний край поджелудочной железы; 6 - верхняя часть двенадцатиперстной кишки; 7 - хвост поджелудочной железы;8 - тело поджелудочной железы; 9 - верхний изгиб двенадцатиперстной кишки; 10 - передний край поджелудочной железы; 11 - нижний край поджелудочной железы; 12 - тощая кишка; 13 - головка поджелудочной железы; 14 - нисходящая часть двенадцатиперстной кишки; 15 - восходящая часть двенадцатиперстной кишки; 16 - горизонтальная часть двенадцатиперстной кишки; 17 - нижний изгиб двенадцатиперстной кишки
Панкреатин под различными названиями (зимет, креон, пангрол, панкреатин, пролипаза) поступает к нам из-за рубежа. Отечественный препарат панкреатин представляет собой экстракт поджелудочной железы крупного рогатого скота. Некоторые из названных препаратов снабжены защитным покрытием, но у других оно отсутствует. В последнем случае наиболее целесообразен прием этих средств перед едой одновременно с боржомом или раствором соды. Применяют панкреатин при хроническом панкреатите, энтероколите.
Комбинированные препараты не только облегчают переваривание белков, жиров, углеводов, что способствует их более полному всасыванию в тонком кишечнике, но и стимулируют выделение собственных ферментов поджелудочной железы, желудка и тонкого кишечника. Панкурмен содержит панкреатин и желчегонный компонент. Дигестал, Фестал, Мезим включают панкреатин, компоненты желчи и гемицеллюлозу. Панзинорм форте, помимо панкреатина, содержит желчную кислоту, аминокислоты, соляную кислоту.
Заболевания поджелудочной железы с нарушением внешней секреции обычно проявляются в форме хронического или острого панкреатита.
Хронический панкреатит (хроническое воспаление поджелудочной железы) обычно сопровождается недостаточностью секреции сока поджелудочной железы, содержащего ферменты, необходимые для пищеварения в кишечнике. Поэтому при хроническом панкреатите либо стремятся стимулировать секрецию поджелудочной железы, либо назначают препараты заместительной терапии, т.е. препараты ферментов поджелудочной железы.
Естественным стимулятором секреции поджелудочной железы является хлористоводородная кислота желудочного сока. Поступая в двенадцатиперстную кишку, хлористоводородная кислота раздражает рецепторы слизистой оболочки кишки, что приводит к рефлекторному усилению секреции поджелудочной железы.



РИС 42 Печень, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка

ЛИОБИЛ, содержащий вытяжку из сухой лиофилизированной бычьей желчи, умеренно стимулирует панкреатическую экзокринную функцию, улучшает эмульгирование жиров. Назначается по 2-3 таблетки 3-4 раза в день.
В качестве дополнительных препаратов в терапии хронического панкреатита прибегают к спазмолитикам с антихолинергической и миотропной активностью для улучшения оттока содержимого панкреатических протоков.
Для стимуляции регенеративных процессов в поджелудочной железе используют производные пиримидина ПЕНТОКСИЛ, МЕТИЛУРАЦИЛ.
При остром панкреатите (острое воспаление поджелудочной железы) принципы терапии совершенно иные. В обычных условиях в поджелудочной железе вырабатываются предшественники ферментов - проферменты, не обладающие ферментативной активностью. Выделяясь в просвет двенадцатиперстной кишки, они под влиянием желчи активируются. Так, один из важнейших ферментов поджелудочной железы - трипсин (способствует расщеплению белков) выделяется этой железой в форме неактивного трипсиногена. В просвете двенадцатиперстной кишки происходит переход трипсиногена в активный трипсин, который включается в процесс пищеварения. При остром панкреатите активация ферментов поджелудочной железы, в частности трипсина, происходит в ткани самой железы. При этом ферменты начинают действовать разрушающе на клетки поджелудочной железы, происходит ее “самопереваривание” (железа выделяет ферменты, которые ее же разрушают).
Поливалентные ингибиторы протеаз плазмы снижают активность ферментов поджелудочной железы. К числу таких антиферментных средств относится АПРОТИНИН (контрикал, гордокс, трасилол). Препарат ингибирует трипсин, плазмин, калликреин, тромбин, подавляет агрегацию тромбоцитов, диссиминированную внутрисосудистую свертываемость и купирует явления шока. Вводят препарат внутривенно.
Задание 11. Назовите основные лекарственные средства, применяемые при патологии печени, учитывая, что при заболеваниях печени нередко возникает необходимость усилить и облегчить отхождение секрета печени - желчи. В этих случаях применяют желчегонные средства.


РИС 43. Схема желчевыводящих путей: 1 - желчные внутрипеченочные протоки; 2 - общий печеночный проток; 3 - желчный пузырь; 4 - пузырный проток; 5 - общий желчный проток; 6 - двенадцатиперстная кишка.
Желчь содержит желчные кислоты, которые эмульгируют в кишечнике жиры и способствуют их всасыванию, так же как и жирорастворимых витаминов. Недостаток желчи может быть связан с нарушением ее образования в клетках печени или с затруднением выхода в двенадцатиперстную кишку из желчных протоков.
Задание 12. Дать определение понятий ХОЛЕРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА И ХОЛЕКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Для выполнения задания следует учитывать, что желчегонные средства условно делят на 2 группы: усиливающие секрецию желчи (ХОЛЕРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА) и способствующие выделению желчи в кишечник (ХОЛЕКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА). ХОЛЕКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, в свою очередь, представлены двумя группами веществ: гиперкинетическими средствами (вызывающими сокращение желчного пузыря) и гипокинетическими (устраняющими спазм сфинктеров желчных протоков (холеспазмолитики)). У некоторых средств сочетаются различные виды активности.
Особенно сильными ее стимуляторами секреции желчи считают желчные кислоты. У холензима (содержит сухую желчь) с этим сочетается также функция заместительной терапии. ОКСАФЕНАМИД способствует не только образованию, но и отделению желчи (оказывает спазмолитическое действие). При длительном применении вызывает послабляющий эффект.
Активное желчегонное средство гормон двенадцатиперстной кишки ХОЛЕЦИСТОКИНИН (панкреозимин). Он является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней. Используют также синтетический концевой фрагмент холецистокинина (октапептид). Холецистокинин и синтетический октапептид вызывают сокращение желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают высвобождение хлористоводородной кислоты желудка. Применяют их с диагностической целью для суждения о сократительных свойствах и содержимом желчного пузыря.
Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди. Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хроническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, предназначенного для внутривенных инъекций.


РИС, 44 Строение печени и желчевыводящих путей
Таблица 16
Фармакологическая классификация желчегонных средств

Группа
Препараты

Средства, усиливающие секрецию желчи (холеретики)
Желчные кислоты и препараты их содержащие: ДЕГИДРОХОЛЕВАЯ КИСЛОТА (холагол);
комбинированные: Аллохол, Холафлукс
Синтетические препараты:
никодин,
АДЕМЕТИОНИН (гептрал)*
Растительные средства:
кукурузные рыльца, бессмертник, куркума ФЕНИПЕНТОЛ (фебихол)

Средства, усиливающие выделение желчи (холекинетики)

Гиперкинетики:
МАГНИЯ СУЛЬФАТ
ПИТУИТРИН
БЕРБЕРИНА БИСУЛЬФАТ
Полиатомные спирты: ксилит, маннит
Гипокинетики (холеспазмолитики):
АТРОПИН и ему подобные препараты
Миотропные (папавериноподобные)
препараты

Средства, сочетающие холеретическое и холекинетическое действие
Сорбит
Пижма обыкновенная
ЦИКВАЛОН
ИНТЕРАН

Средства, сочетающие холеретическое и гипокинетическое (спазмолитическое) действие
ГЕМИКРОМОН (одестон), ХОЛАГОГУМ
Комбинированные препараты:
Олиметин, Холагол, Холосас,
Фламин, Конвафлавин, Флакулин, Розанол


* - Адеметионин входит в состав всех тканей и жидких сред организма, где участвует в реакциях трансметилирования как донор метиловой группы, предшественник тиоловых соединений (цистеин, таурин, глутатион, СоА). Применяется при внутрипеченочном холестазе при прецирротических и цирротических состояниях.
К холеретикам относятся и препараты, растворяющие возникшие в желчном пузыре холестериновые камни. Известны отдельные лекарственные средства, которые могут вызывать растворение в желчном пузыре небольших холестериновых камней (содержащих солей кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественные желчные КИСЛОТЫ ХЕНОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ (хенофалк) и УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ (урсофалк). Их применение приводит к уменьшению концентрации холестерина в желчи. Для хенодезоксихолевой кислоты это связано с угнетением синтеза холестерина в гепатоцитах. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасывание эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, а также подавляет продукцию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в желчи уровня холестерина уменьшает вероятность образования холестериновых камней в желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотношения между содержанием в желчи холестерина и желчных кислот способствует постепенному растворению холестериновых камней.

Таблица 17
Состав пузырной желчи
Компоненты желчи
Содержание в желчи

Вода
85,9%

Желчные кислоты
98-196 ммоль\л

Лецитин
0,51 ммоль\л

Общий белок
3,15-5,39 г\л

Холестерин
2,58-23,27 ммоль\л

Билирубин
0,855-17,1ммоль\л


Указанные холелитолитические средства эффективны только у части больных при длительном применении (1 год и более), поддерживающая терапия - до 2 лет. Вводят их внутрь. Из неблагоприятных влияний отмечаются диарея, повышение в крови уровня аминотрансферазы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вызывает хенодезоксихолевая кислота. Поэтому целесообразнее применять урсодезоксихолевую кислоту, но это более дорогой препарат. Иногда комбинируют обе желчные кислоты. Помимо использования этих препаратов для растворения холестериновых камней, урсодезоксихолевую кислоту назначают также при билиарном циррозе печени.
Задание 13. Определите место гепатопротекторов в терапии заболеваний печени.
Для выполнения задания следует учитывать, что ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ - средства, повышающие устойчивость печеночных тканей (мембран гепатоцитов) к тем или иным повреждающим факторам.
Вещества этой группы повышают устойчивость печени к воздействию повреждающих факторов (токсинов, поступающих в печень в результате всасывания в кишечнике по системе воротной вены печени), способствуют восстановлению ее функций, повышают ее детоксикационные возможности.


РИС 45 Сосудистая система печени

Гепатопротекторный эффект может быть обусловлен нормализацией метаболических процессов в гепатоцитах, повышением активности микросомальных ферментов, восстановлением функций клеточных мембран. Гепатопротекторы применяют при остром и хроническом гепатите, дистрофии и циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе связанных с алкоголизмом.
Расторопша пятнистая содержит ряд флавоноидов с гепатопротекторным эффектом силибинин (силибин), силидианин и силикристин (общее название смеси этих соединений «силимарин»). Наибольшей активностью обладает силибинин. СИЛИБИНИН (карсил, лепротек) ингибирует перекисное окисление липидов, вследствие чего предотвращает разрушение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация клеточных мембран, предотвращается потеря компонентов клетки, например, трансаминаз. Препарат препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксичных веществ (например, яда гриба бледной поганки). Применяют в составе комплексной терапии при токсических повреждениях печени, хроническом гепатите, циррозе в виде драже, таблеток, капсул, раствора для приема внутрь. В качестве побочных эффектов редко оказывает послабляющее действие. К этой же группе препаратов относится АДЕМЕТИОНИН (гептрал). Является синтетическим аналогом эндогенного вещества аденозил-метионина, обнаруживаемого почти во всех тканях и жидкостях организма. Гепатопротекторный эффект связан с активацией синтеза мембранных фосфолипидов (препарат является донатором метильных групп), а также с образованием из цистеина (метаболит адеметионина) глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих детоксицирующими свойствами. Кроме того, адеметионин обладает антидепрессивной активностью, активирует обмен моноаминов в головном мозге. Отмечено также его болеутоляющее и противовоспалительное действие. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность его очень низкая. Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримышечно. Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени).
Гепатопротекторной активностью обладает также КИСЛОТА ЛИПОЕВАЯ (тиоктацид-600; тиоктовая кислота). Она усиливает детоксицируюшую функцию печени, оказывает антиоксидантное действие, участвует в регуляции липилного и углеводного обмена. Применяют при заболеваниях печени (болезнь Боткина, хронический гепатит, цирроз печени), интоксикациях, комплексной терапии коронарного атеросклероза, диабетической полиневропатии. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания.
Гепатопротекторный эффект отмечен и у комплексных препаратов эссенциале, фосфолип. Они включает фосфолипиды, формирующие клеточные мембраны, полиненасыщенные жирные кислоты и ряд витаминов. Главное действующее вещество препаратов - “эссенциальные” фосфолипиды (ЭФЛ) - диглицеридные эфиры холинфосфорной кислоты с преобладанием полиненасыщенных жирных кислот, в основном линолевой (70%), линоленовой и олеиновой, являются основными элементами в структуре клеточной оболочки и клеточных органелл печени. ЭФЛ в организме оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков и детоксикационную функцию печени, восстанавливают и сохраняют клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы, тормозят формирование соединительной ткани в печени. Витамины (пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, никотинамид) входящие в состав препарата, выполняют функцию коферментов в различных биохимических процессах. Вводят препараты внутрь и внутривенно.
БЕТАИН ЦИТРАТ (бетаин дигидрогенцитрат) улучшает переваривание белков, жиров, углеводов. Нормализует уровень триглицеридов в крови. При применении 2 г действующего вещества, содержащегося в 1 таблетке, 1-3 раза в день побочного действия не выявлено.
ОРНИТИН ОКСОГЛЮРАТ (орницетил) снижает концентрацию аммиака в плазме крови. Способствует нормализации кислотно-щелочного равновесия организма. Применяют при гепатите, циррозе печени, печеночной энцефалопатии, печеночной коме, поражениях печени алкогольного генеза. Продолжительность курса внутривенных или внутримышечных инъекций определяется динамикой концентрации аммиака в крови и состоянием больного.
ТИАЗОЛОДИН (гепареген) - донор тиоловых и сульфгидрильных групп, используется в качестве вспомогательного средства при острых и хронических заболеваниях печени.
В качестве гепатозащитных препаратов, применяют средства растительного происхождения. Установлено, что цитозащитное действие в той или иной степени оказывают почти 160 веществ, выделенных из 100 растений, принадлежащих 52 семействам, причем 33 из них запатентованы в Индии. Комплекс растительных экстрактов содержат препараты гепабене, гепалив, ЛИВ 52, ЛИВ ПЛЮС.
Препараты с экстрактом печени (Сирепар) требуют осторожного обращения, учитывая возможные аллергические проявления, в том числе со стороны печени.
Растворы аминокислот (гепастерил, гепастерил -Б) применяют при печеночной коме. Аргинин способствует снижению аммиака в крови, яблочная кислота и сорбит обеспечивают организм энергией, витамины группы В обеспечивают процессы обмена в клетке.
Лечебные свойства гепатопротекторов нередко неправомерно преувеличены в тех случаях, когда назначение некоторых из них (например, легалона, эссенциале форте) рассматривается, чуть ли не как панацея при самых различных формах заболеваний печени.
Задание 14. Приведите классификацию средств, влияющих на моторику кишечника, учитывая, что моторика кишечника, как и моторика желудка, определяется тонусом парасимпатической иннервации. К веществам, избирательно стимулирующим моторику кишечника, относятся СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. По механизму действия слабительные могут быть подразделены на 5 групп, характеристика которых представлена в таблице 21.
Слабительные средства относятся к числу широко используемых лекарственных средств, которые применяют как при остром, так и при хроническом запоре. При первом преимущественно прибегают к сильнодействующим средствам (драстика). Сюда относятся солевые слабительные и касторовое масло в больших дозах. Их применяют также с целью быстрого выведения ядовитых веществ из кишечника при отравлениях, тяжелых пищевых интоксикациях.

РИС 46 Заболевания кишечника, приводящие к запорам
При хронических запорах используют мягко действующие слабительные, вызывающие близкий к нормальной консистенции стул - аперитиба. К ним принадлежат малые и умеренные дозы магния окиси, магния карбоната основного или трисиликата, минеральные воды с послабляющим действием, масляные слабительные, растительные средства, содержащие антрагликозиды.
Что касается средств со средней силой послабляющего действия, то они вызывают кашицеобразный или жидкий стул несколько раз в день. Это достигается с помощью более высоких доз слабительных группы аперитиба. К таким дозам прибегают при упорных запорах на почве атонии кишечника.
Наибольшим распространением пользуются растительные слабительные, раздражающие интерорецепторы кишечника. Они преимущественно применяются для лечения хронического запора. Действующим началом указанных средств являются АНТРАГЛИКОЗИДЫ. Они представляют собой эфироподобные соединения, которые после отщепления сахара высвобождают эмодин и другие производные антрацена. Они и хризофановая кислота, воздействуя на интерорецепторы кишечника, стимулируют его перистальтику, преимущественно толстой кишки. Это ускоряет ее опорожнение, слабительный эффект наступает через 8-10 часов. Наиболее принято назначение таблеток или драже сенны (СЕНАДЕ, ГЛАКСЕНА, СЕНАДЕКСИН и др.). Их принимают на ночь, но, по мере развития привыкания, приходится увеличивать дозу. Неочищенные препараты в виде порошков, экстрактов, настоев слабительных трав (крушины, сенны, ревеня) оказывает более выраженное раздражающее действие на кишечник. Длительное применение всех упомянутых средств сопровождается уменьшением их слабительного действия.
Таблица 18
Классификация слабительных средств

Слабительные средства

Лекарственная форма
Дозировки

Органические средства 1. Растительного происхождения Масло касторовое

а) Растительные масла

 Клещевина
Касторовое масло
15-30 мл однократно

б) Препараты, содержащие антрагликозиды

Корень ревеня
Порошок, таблетки
Экстракт ревеня сухой
Комплексные препараты на основе ревеня - новикарбон, эукарбон
0,5-2,0 на прием
1,0-2,0 на прием

Кора крушины
Экстракт крушины жидкий
Экстракт крушины сухой
Рамнил
20-40 капель на прием
0,2-0,4 на ночь
0,05-0,1 на ночь

Лист сенны
 
 
Сенейда S, глаксена
Гутталакс
Грагулолакс
Лаксикал-форте
Пурсенид
Флорилакс
Кафиол
Регулакс
2-3 таблетки на ночь
8-10 капель на ночь
Ѕ чайной ложки на ночь
2-4 таблетки на ночь
2-4 таблетки на ночь
1-2 капсулы на ночь 
1/2-2 брикета на ночь
1/2-2 брикета на ночь

2. Синтетические средства

 Фенолфталеин
Фенолфталеин (пурген)
0,1-0,2 1-2 раза в день

 Изафенин
Изафенин
0,01-0,02 1-2 раза в день

 Бисакодил
Бисакодил
0,005-0,015 на ночь
1 свеча ректально

II. Неорганические вещества Солевые слабительные

 Натрия сульфат
Глауберова соль
15-25 г в растворе

 Магния сульфат
Карловарская соль
15 г в растворе




Таблица 19
Классификация слабительных средств по механизму действия
Механизм действия
Фармакологические классы препаратов

Стимуляция рецепторов кишечника
Препараты, содержащие антрагликозиды (сена, крушина, ревень, алоэ)
Дифенолы (бисакодил, натрия пикосульфат)
Касторовое масло

Увеличение объема кишечного содержимого
Растительные волокна (агар-агар, отруби, семя льна, подорожник)

Осмотические слабительные
Солевые слабительные
Дисахароза (лактулоза)
Гидрофильные коллоиды (макрогол)
Препараты полиэтилен-гликоля (форлакс, транзипег)

Смягчительные средства
Вазелиновое и миндальное масла

По действию на различные участки кишечника:
1.Действуют на всем протяжении кишечника
Солевые слабительные МАГНИЯ СУЛЬФАТ и НАТРИЯ СУЛЬФАТ в желудочно-кишечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасываются (Mg2+, S042~). Происходит повышение осмотического давления в просвете кишечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбуждению механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Действуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника. Применяют солевые слабительные при остро наступающем запоре, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их всасывание). Послабляющее действие наступает через 46 ч. Для ускорения эффекта солевые слабительные запивают 12 стаканами воды.
Объем кишечника увеличивают также полимерные ПРЕПАРАТЫ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ (форлакс, транзипег). Эти соединения, с высокой молекулярной массой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать значительные количества воды. Содержимое кишечника при этом увеличивается, что приводит к усилению перистальтики и послабляющему действию. Эффект наступает через 24-48ч.
На протяжении всего кишечника действует и МАСЛО КАСТОРОВОЕ, получаемое из семян растения клещевины (Ricinus communis). В двенадцатиперстной кишке под влиянием липазы из масла касторового образуется рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и нарушает транспорт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 26 ч. Применяют масло касторовое при остро возникающем запоре. Противопоказано его использование при отравлении жирорастворимыми соединениями.
2. Слабительные, действующие преимущественно на толстую кишку (препараты, содержащие антрагликозиды, фенолфталеин, изафенин). Основное показание к применению таких препаратов хронический запор. Нередко к ним приходится прибегать длительное время, иногда годами. Поэтому использовать для этих целей слабительные, действующие на протяжении всего кишечника, нельзя, так как они нарушают пищеварение и всасывание питательных веществ.
Из препаратов растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (состоят из Сахаров и производных антрацена, например эмодина, хризофановой кислоты), применяют препараты КОРЫ КРУШИНЫ (из коры крушины ольховидной), КОРНЯ РЕВЕНЯ (из корневища ревеня тангутского), ЛИСТЬЕВ СЕННЫ, полученных из растений кассия (александрийский лист). Действующие начала этих препаратов частично всасываются в тонкой кишке и выделяются в толстой, а частично освобождаются непосредственно в толстой кишке под влиянием бактериальной флоры. Стимулируя рецепторные образования толстой кишки, а также задерживая всасывание электролитов и воды, производные антрацена усиливают его перистальтику. Послабляющее действие наступает через 812 ч. Обычно такие препараты дают перед сном; эффект наступает на следующий день.
При хроническом запоре применяют также синтетические средства ФЕНОЛФТАЛЕИН в виде таблеток (пурген) и ИЗАФЕНИН (эулаксин, фенизан). Фенолфталеин всасывается в тонкой кишке и затем выделяется в толстой, где оказывает раздражающее действие на рецепторные образования и, по-видимому, задерживает абсорбцию электролитов и воды. Послабляющий эффект развивается через 68 ч. Фенолфталеин хорошо переносится. Однако следует учитывать, что при длительном применении препарат кумулирует и может неблагоприятно влиять на почки. Возможны аллергические реакции. Слабительный эффект изафенина связан с высвобождением в кишечнике диоксифенилизатина. Изафенин аналогичен по характеру действия фенолфталеину, но менее токсичен.
К синтетическим препаратам относится также НАТРИЙ ПИКОСУЛЬФАТ (гутталакс). Вещество не абсорбируется из пищеварительного тракта. В толстом кишечнике превращается вдифенол, который и является действующим началом препарата. Он оказывает стимулирующее влияние на рецепторы кишечника и повышает его перистальтику. Эффект развивается через 612 ч. При длительном применении слабительных средств к ним может развиваться привыкание. В этом случае приходится чередовать различные препараты.
Послабляющим влиянием обладают также химически инертные жидкие масла, например МАСЛО ВАЗЕЛИНОВОЕ (относится к так называемым мягчительным средствам).
К средствам, размягчающим содержимое толстой кишки и увеличивающим его объем, относятся синтетические дисахариды (ЛАКТУЛОЗА, сорбитол). В тонкой кишке они практически не всасываются. В толстой кишке под влиянием бактерий метаболизируются с образованием органических кислот. Последние не всасываются и создают повышенное осмотическое давление, что приводит к увеличению объема содержимого толстой кишки и соответственно к повышению его перистальтики.
Для быстрого опорожнения прямой кишки нередко используют свечи глицериновые. Они оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку и стимулируют сокращения прямой кишки. Эффект развивается через 1530 мин.
Побочные эффекты слабительных средств 1. Привыкание к ним и, как следствие, наращивание доз. 2. Под действием слабительных изменяется слизистая оболочка кишки, и возможно ее злокачественное перерождение. 3. Длительный прием слабительных ведет к потере электролитов. 4. Они могут вызывать аллергическую реакцию и способствовать усилению нарушений двигательной активности кишечника. Чтобы достичь скорейшего выздоровления и избежать возможных осложнений, лечение запоров необходимо осуществлять под контролем врача, только он может назначить слабительные средства.
Задание 15. Назовите основные антидиарейные средства, учитывая, что сюда относятся агенты, влияющие на кишечную моторику, химизм и микробный состав кишечного содержимого.
Для воздействия на кишечную моторику, наряду с уже упоминавшимися холинолитиками, миотропными со смешанным действием средствами, применяют ЛОПЕРАМИД (имодиум).
Иным, но достаточно выраженным антидиарейным действием наделен КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ. Его эффект основывается на адсорбции раздражающих кишечную слизистую субстанций и способности связывать органические кислоты и вызывать загущение стула, т.е. вызывает положительные сдвиги в химизме внутрикишечной среды. Большим его достоинством является доступность и безвредность.
Умеренной противодиарейной активностью обладают препараты висмута: ВИСМУТА СУБНИТРАТ и особенно ВИСМУТА СУБГАЛЛАТ (дерматол), образующие защитную белково-висмутовую пленку на поверхности слизистой оболочки кишечника, соединяются с сероводородом, являющимся стимулятором кишечной моторики. Дерматол проявляет “подсушивающее” действие, что способствует загущению стула.
Опосредованное противопоносное действие оказывают различные антимикробные препараты. ИНТЕТРИКСУ, ИНТЕСТОПАНУ, ЭНТЕРОСЕПТОЛУ приписывается эубиотический эффект, т.е. способность подавлять патогенную и условно-патогенную микрофлору, не влияя на микроорганизмы кишечника, вырабатывающие витамины. Чаще других прибегают к сульфаниламидным препаратам - ФТАЛАЗОЛ, ФТАЗИН. Реже используют НЕВИГРАМОН, нитрофурановые производные (ФУРАЗОЛИДОН, ФУРАГИН). Иногда их назначают совместно с МЕТРОНИДАЗОЛОМ или НИСТАТИНОМ.
Выраженным антимикробным действием обладают ХЛОРАМФЕНИКОЛ (левомицетин), ПОЛИМИКСИН М. При увеличении доли стафилококка в составе кишечной флоры прибегают к ОКСАЦИЛЛИНУ, ЭРИТРОМИЦИНУ, ОЛЕАНДОМИЦИНУ, РИФАМПИЦИНУ.
Отрицательное влияние на кишечный эпителий приписывается МОНОМИЦИНУ, тетрациклиновым производным (МЕТАЦИКЛИН, ДОКСИЦИКЛИН), но оно не столь выражено, чтобы отказываться от их применения в показанных случаях.
В качестве антидиарейных средств широко применяются различные ферментные препараты (Фестал, Дигестал, Панзинорм форте, Панкурмен). Однако, выраженный эффект проявляется только в случае недостаточности ферментов поджелудочной железы, при поносах, обусловленных другими причинами, ферментные средства оказываются малополезными.
Бактериостатическая способность приписывается отварам ЧЕРНИКИ, ШИПОВНИКА, МАЛИНЫ, ЗЕМЛЯНИКИ, разбавленным сокам КЛЮКВЫ и ГРАНАТА. Отвары РОМАШКИ, МЯТЫ, ТЫСЯЧЕЛИСТНИКА, горячий чай из ЗВЕРОБОЯ и ТЫСЯЧЕЛИСТНИКА оказывают спазмолитическое, болеутоляющее и противовоспалительное действие, способствуют закреплению стула. Так же действуют настои и отвары ШАЛФЕЯ, МЕЛИССЫ, КАЛЕНДУЛЫ, КОРЫ ДУБА, СОПЛОДИЙ ОЛЬХИ.
Таблица 20
Антидиарейные препараты
Название препарата

Механизм действия

Способ применения


1. Препараты кальция (кальция карбонат, кальция глюконат)

Антисекреторное действие: ионы кальция подавляют активность аденилатциклазы и активируют фосфодиэстеразу, что способствует распаду цАМФ

2,0- 3,0 однократно в 1-2-е сутки болезни


2.Индометацин (метиндол)

Антисекреторное действие: ингибирует простагландины.

По 0,025 2-3 раза с интервалом 1,5-2 часа в 1-2-е сутки болезни


3. Лоперамид (имодиум)

Действует на опиоидные рецепторы кишечника. Угнетает пропульсивную перистальтику, усиливает непропульсивные сокращения, повышает тонус кишечника и сфинктеров. Тормозит секрецию воды и электролитов.

1 капсула после каждого стула, в день не более 8 капсул


4.Дифеноксилат (ломотил, реасек)

Обладает слабым морфиноподобным эффектом. Усиливает сегментирующие сокращения тонкого кишечника. Действует нормализующе на двигательную активность толстой кишки.

По 1 табл. 3-4 раза в сутки


5.Аттапульгит (неоинтестопан)

Обволакивающее, адсорбирующее и противовоспалительное действие на слизистую кишечника
По 2 табл. после каждого стула (до 12 табл. в сутки)


6. Диосмектит (смекта)

Обволакивающее, адсорбирующее и протективное действие на слизистую кишечника

По 1 пакетику 3 раза в сутки, растворяя содержимое в 1/2 ст. воды


7.Таннакомп (танина альбуминат, этакридина лактат)

Вяжущее, антисептическое, спазмолитическое действие, уменьшает всасывание токсинов

По 1-2 табл. 4 раза в день до прекращения диареи



В качестве средств, уменьшающих газообразование в кишечнике, применяют ДИМЕТИКОН (сабсимплекс, цеолат) и комбинированные препараты: Газекс, Юниэнзайм, содержащие вещества растительного происхождения. Препараты хорошо переносятся, безопасны при длительном применении. Используются при подготовке пациентов к рентгенологическому обследованию.
Юниэнзайм содержит папаин, никотинамид, грибную диастазу, активированный уголь. Препарат облегчает переваривание белков, жиров, углеводов. Активированный уголь способствует адсорбции газов, уменьшает метеоризм.
Задание 16. Назовите основные препараты, регулирующие равновесие кишечной микрофлоры. Лекарственные средства, содержащие полезные микроорганизмы относятся к группе пробиотиков, а лекарственные средства, способствующие развитию нормальной микрофлоры – пребиотиков.
Вегетативные формы бактерий, содержащиеся в препаратах пробиотиках, высвобождают энзимы, которые расщепляют белки, жиры, углеводы, образуя кислую среду, препятствуют процессам гниения. Препараты способствуют сохранению процессов синтеза витаминов группы В и РР в кишечнике. Препараты показаны при острой и хронической диарее, особенно у детей, кишечном дисбактериозе, особенно вследствие лечения антибиотиками широкого спектра действия. При применении препаратов по показаниям в рекомендованных дозах побочное действие не отмечено. Противопоказанием является повышенная чувствительность к препаратам.



Таблица 21
Классификация препаратов, регулирующих равновесие кишечной микрофлоры
Группа препаратов

Препарат

Состав


Препараты, содержащие представителей нормальной микрофлоры

1. Бифидумбактерин

Bifidobacterium bifidum


2. Биовестин

Bifidobacterium adolescentis


З. Бифилонг

Bifidobacterium longum


4 . Лактобактерин

Lactobacillus plantarum



5. Наринэ

Lactobacillus acidophilus


6. Ацилакт

Lactobacillus acidophilus


7. Колибактерин

E. coli M-17



8. Линекс

Lactobacillus acidophilus, Bifidobacte-rium infantis, Streptococcus faecium


9. Бифиформ

Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium


10. Бификол

Bifidobacterium bifidum l, E. coli M-17


Препараты транзиторной микрофлоры

1. Бактисубтил

Bacillus subtilis IP 5832, карбонат кальция, окись титана, желатин, белая глина



2 . Споробактерин

Bacillus subtilis IP 5832


Препараты, содержащие структурные компоненты микроорганизмов и их метаболиты

1.Хилак форте

Продукты обмена Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, E. coli, Lactobacillus acidophilus, аминокислоты, лактоза, летучие жирные кислоты, молочная кислота, молочно-солевой буфер, биологически активные вещества.


Комбинированные препараты

1. Аципол

Lactobacillus acidophilus, инактивированные кефирные грибки


Пребиотики
Дюфалак
Синтетический дисахарид (лактулоза) не встречается в природе, служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий, стимулирует рост лактобактерий


Нормазе
Синтетический дисахарид, способствует понижению рН кишечника, снижению концентрации гнилостных бактерий, усиливает рост бифидобактерий


Памба
Парааминобензойная кислота. Способствует росту бифидобактерий и кишечных палочек



КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:

Классификация препаратов, регулирующих пищеварение.
Механизм действия, показания, побочные эффекты гастроцепина, ранитидина, омепразола, сукральфата, де-нола.
Препараты заместительной терапии при пониженной секреторной активности ЖКТ.
Антиферментные препараты, подавляющие активность ферментов поджелудочной железы.
Желчегонные и литолитические средства.
Классификация слабительных средств, их механизмы действия, показания и противопоказания к применению.
Антидиарейные средства.


ЗАНЯТИЕ 7 ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Гормоны [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], выделяемые [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] непосредственно в [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] и оказывающие сложное и многогранное воздействие на [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] в целом либо на определённые органы и ткани-мишени. По структуре выделяют гормоны 1) белковой и пептидной структуры (гипоталамо-гипофизарной системы, поджелудочной железы, кальцитонин); 2) производные аминокислот (гормоны щитовидной железы); 3) стероиды (глюкостероиды, минералокортикоиды, половые гормоны).
Гормоны естественного происхождение (выделяют из животных), или синтетические, полусинтетические часто используются для заместительной терапии (например, инсулин при сахарном диабете). Однако гормональные препараты так же могут быть использованы для других лечебных и диагностических целей. Некоторые препараты (тиреостатические средства, пероральные антидиабетические средства) не являются гормонами, но влияют на их синтез и выделение.
Задание для самостоятельной подготовки.
Современные представления о нейрогуморальной регуляции функционального состояния органов и систем организма. Классификация гормональных средств. Фармакологическая характеристика препаратов аналогов гормонов гипоталамуса, аденогипофиза, нейрогипофиза, щитовидной железы, антитиреоидных средств, аналогов гормонов паращитовидной железы. Фармакологическая характеристика препаратов, поджелудочной железы, пероральные противодиабетические средства. Глюкокортикоиды (ГК). Минералокортикоиды. Классификация, фармакологическая характеристика препаратов аналогов женских половых гормонов (эстрогенные препараты, гестагенные препараты). Фармакологическая характеристика гормональных препаратов - аналогов мужских половых гормонов. Фармакологическая характеристика стероидных анаболиков. Антиэстрогены, антигестагены, антиандрогены, препараты, применение.



РИС 47. Основные гормоны

Таблица 22
Структура и место синтеза наиболее важных гормонов:
Структура
Название
Место синтеза

йодированное производное [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

йодированное производное [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

производное [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (эпинефрин)
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

производное [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (норэпинефрин)
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (кортикотропин)
передняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (вазопрессин)
задняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]-высвобождающий гормон
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
передняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (альфа-клетки)

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]-высвобождающий гормон (люлиберин)
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]-высвобождающий гормон ("гормон роста"-высвобождающий гормон)
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
человеческий [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (гормон роста)
передняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (бета-клетки)

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
передняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
передняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
задняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
паращитовидная железа

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
передняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (дельта-клетки островков Лангерганса), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]-стимулирующий или тиреотропный гормон (ТСГили ТТГ)
передняя доля [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]-высвобождающий гормон
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

глюкокортикоид
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

минералокортикоид
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

половой стероид ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

половой стероид ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (ДГЭА)
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

половой стероид ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

половой стероид ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

половой стероид ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

половой стероид ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]


ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА
Задание 1. Опишите действие релизинг-факторов гипоталямуса.
Для решения заданий необходимо учитывать, что высшим регулятором нейроэндокринной системы является ГИПОТАЛАМУС, представляющий собой область головного мозга.

РИС 48 Общая схема строения центральной нервной системы (в продольном разрезе):1кора головного мозга; 2зрительный бугор (таламус); 3 подбугорье (гипоталамус); 4мост; 5продолговатый мозг; 6 спинной мозг; 7 мозжечок; 8 четверохолмие; 9 лимбический мозг.
Гипоталамус связан с корой головного мозга, стволом мозга, мозжечком и спинным мозгом. В гипоталамусе расположены 32 пары ядер, которые участвуют в регуляции важнейших вегетативных функций организма. Здесь локализуются высшие центры симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, регулирующие артериальное давление, проницаемость сосудов, теплопродукцию и теплоотдачу, аппетит, ряд обменных процессов. Центры гипоталамуса принимают также участие в регуляции сна и бодрствования, психической деятельности.

РИС 49 Схема строения гипофиза человека. Гипоталамус (Г) снабжается кровью из внутренних сонных артерий (ВСА), которые снабжают также переднюю и заднюю доли гипофиза. Нейросекреторные нейроны (H), тела которых лежат в гипоталамусе, секретируют гормоны в венозную систему. Третий желудочек головного мозга (Ж). (По Wilson. 1979.)
Гипоталамус осуществляет регуляцию деятельности периферических желез внутренней секреции, как через ГИПОФИЗ, так и минуя гипофиз. В свою очередь деятельность гипоталамических центров находится под контролем других отделов ЦНС и особенно коры головного мозга. Гипоталамус и гипофиз представляют собой единую взаимосвязанную систему организма. Связь гипоталамических ядер с гипофизом осуществляется посредством нейросекреторных путей. Вдоль аксонов этих путей продвигаются секреты нейронов гипоталамических ядер раздельно в заднюю долю гипофиза и в переднюю долю (аденогипофиз). ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА, осуществляя контроль деятельности периферических желез внутренней секреции (желез - «мишеней»: щитовидной железой, надпочечниками, половыми железами), в свою очередь испытывает сильные влияния со стороны последних. Система обратной связи, или «плюс минус взаимодействие», обеспечивает в организме нормальное производство гормонов, чем поддерживается постоянство внутренней среды и различных функций организма.
Регуляция секреции тропных (регулирующих деятельность определенных эндокринных желез) гормонов аденогипофиза осуществляется рилизинг-факторами (рилизинг-гормонами) гипоталамуса, Рилизинг-факторы имеются для всех тропных гормонов аденогипофиза. Регуляторами секреции рилизинг-факторов и поступления их в кровь служат моноамины (дофамин, норадреналин, серотонин). Моноамины продуцируются нервными клетками гипоталамуса, ретикулярной формацией, подкорковыми образованиями, зрительным бугром.


РИС 50 Механизм обратной связи
Задание 2. Назовите гормоны аденогипофиза, учитывая, что гипофиз небольшая железа внутренней секреции расположен в турецком седле основной кости черепа. Масса гипофиза взрослого человека около 0,7 г (у женщин несколько больше, чем у мужчин того же возраста). Гипофиз состоит из передней и задней долей. Переднюю долю называют аденогипофизом. Он составляет около 75% массы гипофиза. В зависимости от названия продуцируемого гормона различают адренокортикотропные (кортикотропоциты), фолликулостимулирующие гонадотропоциты, лютеинизирующие гонадотропоциты и тиреотропные клетки. Выделяют так же соматотропные клетки (соматотропоциты) и лактотропные клетки (лактотропоциты). Среди гормонов гипофиза наибольшей видовой специфичностью обладает СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН (СТГ).
СТГ (гормон роста) стимулирует анаболические процессы в белковом обмене, оказывает существенное влияние на обмен углеводов, обладает жиромобилизующим свойством, способствует активации окисления жира, влияет на кальциево - фосфорный обмен. В отличие от других тропных гормонов передней доли гипофиза, воздействующих через периферические эндокринные железы, СТГ влияет непосредственно на обмен тканей и клеток организма. Гормон роста выделен в очищенном виде, а также получен методом генной инженерии. Основное показание к применению карликовый рост. Вводят парентерально (в желудочно-кишечном тракте разрушается).
Синтезирован аналог гормона роста соматрем (включает дополнительный метионин).
Из гипоталамуса выделен и синтезирован гормон, угнетающий высвобождение гипофизом гормона роста, СОМАТОСТАТИН. Соматостатин обнаружен также в периферических тканях. Помимо подавления секреции гормона роста, он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов пищеварительного тракта. Осуществлен синтез соматостатина. При терапии акромегалии он оказался малопригодным, так как действует кратковременно и не обладает необходимой избирательностью действия (угнетает также высвобождение инсулина и глюкагона). Кроме того, он неэффективен при энтеральном введении.
Выпускается синтетический аналог соматостатина ОКТРЕОТИД (сандостатин). Он является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно дольше, чем у соматостатина. Применяется при акромегалии. Вводят подкожно 23 раза в сутки. Выпускается октреотид пролонгированного действия. Еще более длительное действие оказывает другой синтетический аналог соматостатина ЛАНРЕОТИД. Вводят его внутримышечно 1 раз в 1014 дней. При акромегалии используют также дофаминомиметик бромокриптин, угнетающий избыточную продукцию гормона роста.
АДРЕНОКОРТИКОТРОПНЫЙ ГОРМОН (АКТГ) оказывает влияние, с одной стороны, через кору надпочечников, способствуя синтезу глюкокортикоидов, андрогенов и частично альдостерона, а с другой стороны, оказывает также вненадпочечниковое действие, усиливая мобилизацию жира из депо и его окисления. Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в единицах действия (ЕД). В желудочно-кишечном тракте он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Препараты АКТГ назначают редко с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка процессов регенерации и др. Следует также иметь в виду, что кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом ТЕТРАКОЗАКТРИНОМ (тетракозактид, синактен-депо содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени.
Таблица 23
Основные гипоталямо-гипофизарные гормоны
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], т[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ], [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]

[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (ФСГ), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (ЛГ), [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] (ПРЛ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ)



ТИРОТРОПНЫЙ ГОРМОН (ТТГ, тиротропин) усиливает биосинтез тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина), их поступление в кровь, способствует гиперпластическим процессам в железистой ткани щитовидной железы. Для практического применения выпускается препарат тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в единицах действия ЕД (используется биологическая стандартизация). Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. В последнем случае по степени поглощения радиоактивного йода щитовидной железой на фоне действия тиротропина определяют, связана микседема с первичным поражением щитовидной железы или с недостаточностью гипофиза.
Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулируют деятельность половых желез и носят название гонадотропных гормонов. Соотношение концентрации ФСГ и ЛГ в гипофизе взрослых людей примерно 3:1. У женщин это соотношение может смещаться до 1:1. ФСГ активирует у женщин рост фолликулов яичников, а у мужчин рост эпителия семенных канальцев. ЛГ у женщин способствует овуляции и развитию желтого тела в яичниках, а у мужчин стимулирует рост и функцию интерстициальных клеток (клетки Лейдига) в семенниках и сперматогенез.
В качестве препарата с фолликулостимулирующей активностью используют ГОНАДОТРОПИН МЕНОПАУЗНЫЙ (пергонал, менотропин). Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме у мужчин. Вводят внутримышечно.
В качестве лекарственного препарата с лютеинизирующим действием применяют ГОНАДОТРОПИН ХОРИОНИЧЕСКИЙ (пролан, хориогонин), продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Активность его определяется методом биологической стандартизации в единицах действия (ЕД). Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме. Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллергические реакции.
Из гипоталамуса был выделен и затем синтезирован гормон, стимулирующий высвобождение гонадотропных гормонов (лютеинизирующего и фолликулостимулирующего), ГОНАДОРЕЛИН. Затем были синтезированы и другие агонисты гонадотпопин-релизинг-гормона (ГнРГ): ТРИПТОРЕЛИН (декапептил, диферелин), НАФАРЕЛИН, ЛЕУПРОЛИД, БУЗЕРЕЛИН (супрефакт-депо), ГОЗЕРЕЛИН (золадекс), ГИСТРЕЛИН, действующие подобно гонадорелину. Эти соединения, в терапевтических дозах вызывают уменьшение секреции гонадотропинов, что сопровождается значительным подавлением продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках. Воздействие агонистов ГнРГ на систему гипофиз–яичники–эндометрий проявляется формированием "медикаментозной псевдоменопаузы". Менопауза носит временный и обратимый характер. Эти препараты оказались эффективными при лечении эндометриоза, преждевременного полового созревания и предменструального синдрома, а также в качестве вспомогательных препаратов для индукции овуляции у женщин и при лечении рака предстательной железы у мужчин. Основное побочное действие агонистов ГнРГ обусловлено развитием гипоэстрогенного состояния: приливы, потливость, головная боль, сухость во влагалище, изменение либидо, смена настроения, депрессия, изменение размеров молочных желез. Наблюдается потеря кальция с мочой, как это обычно наблюдается у женщин в постменопаузальном периоде, что может привести к изменениям костной ткани – остеопорозу. Агонисты ГнРГ выпускаются в следующих формах: 1) эндоназальный аэрозоль (нафарелин, бузерелин); 2) ежедневные подкожные инъекции (трипторелин, бузерелин); 3) депо – одна инъекция в 1 или 3 мес. (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Орально препараты не применяются, так как легко расщепляются и инактивируются в желудочно-кишечном тракте. В виде эндоназального аэрозоля используется нафарелин ацетат (в дозе 400–800 мг/день, каждая инсуфляция содержит 200 мг). Следует учитывать, что характер влияния препаратов группы гонадорелина зависит от принципа дозирования. Если их вводить прерывисто, создавая волнообразный («пульсирующий») характер кривой концентрации, аналогичный наблюдаемому в физиологических условиях, возникает стимулирующий эффект. При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови продукция гонадотропных гормонов гипофиза подавляется. Гонадорелина гидрохлорид (декапептид) используют обычно для диагностики и лечения гипогонадизма. Леупролида ацетат (нанопептид) и аналогичные препараты используются для подавления секреции гонадотропных гормонов (создается постоянная концентрация препарата в плазме крови), например при раке предстательной железы. Синтезирован ингибитор секреции гонадотропных гормонов гипофиза, получивший название ДАНАЗОЛ (данол). Это синтетический препарат, который относится к производным 17а-этинилтестостерона. Является частичным агонистом, связывающимся с андрогенными, гестагенными и кортикостероидными рецепторами. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке и эктопических очагах при эндометриозе. Снижает сперматогенез. Применяется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях.



РИС, 49 Влияние фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) на менструальный цикл
Лактотропный гормон или пролактин (ПРЛ) также относится к группе гонадотропных гормонов, так как стимулирует функцию желтого тела (лютеотропный гормон). Однако основным физиологическим эффектом ПРЛ является его способность активизировать секрецию молочных желез путем непосредственного воздействия на них. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.
Промежуточная часть гипофиза у человека недоразвита. Клетки промежуточной части гипофиза ответственны за секрецию меланостимулирующего гормона (МСГ или интермедина). Во время беременности и при недостаточности коры надпочечников (в этих случаях нередко наблюдаются изменения пигментации кожи) количество меланостимулирующего гормона в гипофизе возрастает. Секреция интермедина регулируется рефлекторно под влиянием действия света на сетчатку глаза. Он принимает участие в регуляции движения клеток черного пигментного слоя в сетчатке, что предохраняет сетчатку от интенсивного раздражения.
Гормонами задней доли гипофиза являются ВАЗОПРЕССИН (антидиуретический гормон) и ОКСИТОЦИН. Однако в задней доле гипофиза эти гормоны не образуются, а лишь накапливаются и подвергаются своеобразной трансформации. Образование вазопрессина и окситоцина происходит в нейросекреторных клетках супраоптических и паравентрикулярных ядер переднего таламуса (гипоталамуса). По химической структуре все гормоны передней доли гипофиза являются белками.
Секреция вазопрессина усиливается при уменьшении объема плазмы и повышении ее осмотического давления. При обратных изменениях секреция вазопрессина уменьшается. В физиологических количествах АДГ усиливает реабсорбцию воды в дистальных отделах почечных канальцев, что ведет к уменьшению диуреза. При избыточной секреции (в количествах, превосходящих физиологические) вазопрессин (АДГ), с одной стороны, повышает артериальное давление путем стимуляции сокращения гладкой мускулатуры сосудов, а с другой стимулирует сокращение гладкой мускулатуры кишечника.
Окситоцин стимулирует сокращения матки, усиливает лактацию. Стимуляция лактации обусловлена главным образом усилением под влиянием окситоцина сокращения млечных протоков.
Задание 3. Сопоставьте препараты: 1) Менотропин (пергонал) – гонадотропин менопаузный, 2) Метродин, 3) Человеческий хорионический гонадотропин - и действие гонадотропинов: А) проявляет фолликулостимулирующее, лютеонизирующее действие, содержится и добывается из мочи менопаузных женщин, Б) проявляет фолликулостимулирующую активность, В) проявляет фолликулостимулирующее, лютеонизирующее действие, содержится и выделяется из мочи беременных.
Задание 4. Сопоставьте препараты и основные эффекты гормонов гипофиза:
а) кортикотропин, б) соматотропин, в) менотропин, г) вазопрессин д) окситоцин
секретируется в передней доле, стимулирует продукцию и секрецию адренокортикостероидов.
стимулирует белковый, жировой, углеводный обмен приводит к увеличению клеток, органов, соединительной ткани, скелета.
увеличивает рост фолликула в яичнике и вызывает образование жёлтого тела, подобно ФСГ и ЛГ.
суживает сосуды и антидиуретической активностью, действует на дистальные почечные канальца, увеличивая реабсорбцию воды.
стимулирует сокращение матки, играет важную роль в родах.
Задание 5. Сопоставьте препараты и показания к применению гормонов гипофиза: а) кортикотропин, б) соматотропин, в) менотропин, г) вазопрессин д) окситоцин
используется для диагностики первичной и вторичной почечной недостаточности.
используется для длительной терапии детей с недостаточным ростом вследствие нарушения выработки гормона.
у женщин для овуляции и наступления беременности при ановуляторных нарушениях, не связанных с яичниками. У мужчин – для сперматогенеза.
используется для терапии несахарного неврогенного диабета, при послеоперационной атонии кишечника.
используется для вызывания и усиления сокращений матки, профилактики послеродового кровотечения.
Задание 6. Опишите действие женских половых гормонов


РИС. 52 Локализация яичников
Яичники парный орган, расположенный в полости малого таза на заднем листке собственной связки. Длина каждого яичника 34 см, ширина 22.5 см, масса 67 г. Поверхность яичника представлена слоем клеток зародышевого эпителия. Под ним находится плотная соединительнотканная капсула (белочная оболочка). Яичник состоит из двух веществнаружного коркового и внутреннего мозгового.

РИС 53 Яичниковый цикл
Место вхождения сосудов в яичник называют его воротами. В воротах яичника находятся гнезда клеток, напоминающих гландулоциты яичка (клетки Лейдига). Эти клетки могут выделять андрогены. В корковом веществе располагаются половые клетки яйцеклетки (фолликулы), которые находятся на различных стадиях развития. К моменту полового созревания: количество фолликулов составляет около 40 000. С наступлением половой зрелости лишь незначительная часть фолликулов поочередно развивается до зрелого фолликула везикулярного яичникового фолликула (граафов пузырек). Остальные фолликулы подвергаются обратному развитию, не достигнув стадии везикулярного яичникового фолликула.
Продолжительность созревания фолликула составляет 1214 дней, фолликул, содержащий увеличенный овоцит, переместившись к поверхности яичника, лопается (овуляция). Последняя происходит между 14-м и 16-м днями менструального цикла. Овоцит выделяется в брюшную полость, а затем попадает в маточные трубы, где подвергается оплодотворению.

Рис. 54. Выход яйцеклетки из фолликула (овуляция)
На месте везикулярного яичникового фолликула образуется желтое тело. В яичнике вырабатываются два женских половых гормона прогестерон и эстрадиол.

РИС 55 Желтое тело
Желтое тело продуцирует прогестерон. Немного прогестерона продуцирует также и зреющий фолликул. При наступлении беременности прогестерон образуется также в плаценте. Прогестерон создает в матке условия к восприятию оплодотворенной яйцеклетки и вынашиванию плода, тормозит сократительную мышечную возбудимость матки, стимулирует рост альвеол в молочных железах, подавляет действие эстрогенов на слизистую оболочку матки в менструальном цикле.
В печени прогестерон превращается в прегнандиол, который соединяется с глюкуроновой кислотой и выделяется с мочой. При отсутствии оплодотворения яйцеклетки желтое тело функционирует в течение 10-12 дней, а затем подвергается обратному развитию и наступает менструации. Она длится обычно 35 дней. Продолжительность менструального цикла индивидуальна и составляет 212428 30 дней. При оплодотворении яйцеклетки желтое тело функционирует в течение 34 мес. и носит название желтого тела беременности. В конце беременности оно также подвергается обратному развитию.

РИС 56 Менструальный цикл
Наибольшее количество эстрогенов продуцируют клетки созревающего фолликула, окружающие яйцеклетку. В небольших количествах эстрогены продуцируются в желтом теле и в сетчатой зоне коры надпочечников. Наиболее активным эстрогеном является эстрадиол. Гормональными свойствами обладают также и продукты метаболизма эстрадиола эстрон и эстриол (наименее активный). Эстрогены способствуют увеличению размеров матки, влагалища, пролиферации эндо- и миометрия, обеспечивают развитие женских вторичных половых признаков (развитие молочных желез, формирование действенной фигуры и соответствующих особенностей скелета) и ускоряют дифференцировку и окостенение скелета. Клетки яичника продуцируют небольшое количество андрогенов. Инактивация эстрогенов происходит в основном в печени. Из печени эстрогены поступают с желчью в кишечник, откуда частично всасываются в кровь. Выделение эстрогенов из организма происходит в основном с мочой (около 65%) и в небольшом количестве с калом (около 10%). Функция яичников находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. В результате совместного действия ФСГ и малых количеств Л Г происходят рост и развитие фолликулов, а также образование и секреция ими эстрогенов. Овуляция наступает при возникновении овуляторного пика ЛГ, вызванного предовуляторным пиком эстрогенов. В свою очередь гормоны яичников, воздействуя на гипоталамические центры, продуцирующие рилизинг-факторы, регулируют секрецию гипофизом гонадотропных гормонов. Малые количества эстрогенов стимулируют секрецию ФСГ, а большие (физиологические) тормозят ее.

Рис. 57. Созревающий фолликул 1 - яйцеклетка; 2 - яйценосный бугорок; 3 - зернистая оболочка фолликула; 4 - соединительно-тканная оболочка фолликула; 5 - место разрыва фолликула
Усиление секреции ЛГ из гипофиза происходит под влиянием низкого уровня прогестерона, а торможение ее под влиянием высокого уровня прогестерона.
Задание 7. Перечислите показания к применению половых гормонов, учитывая, что в медицине используются натуральные и синтетические стероиды.
Эстрогены: эстрол, эстрадиол. Синтетические стероиды: этинилэстрадиол, эстранол (входит в оральные контрацептивы), синестрол (используется при эстрогенной недостаточности). Эстрогены испытывают на кастрированных белых мышах или крысах и оценивают их по способности вызывать течку (эструс). О действии эстрогенов судят по характеру мазка из содержимого влагалища животного. В период покоя (анэструс) в мазке определяются слизь, лейкоциты и единичные эпителиальные клетки с ядрами. В период течки в мазке обнаруживается большое количество безъядерных ороговевших эпителиальных клеток. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует активности 0,1 мкг эстрона. Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применяется ЭСТРОН (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также ЭСТРАДИОЛ. Эстрадиол используют в виде эфиров бензоата, дипропионата, валерата. Эстрадиола дипропионат активнее эстрона и действует значительно продолжительнее. Так, если эстрон назначают ежедневно, то эстрадиола дипропионат 1 раз в 24 дня. Вводят эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных растворах. При приеме внутрь они неэффективны, так как быстро разрушаются в печени. Существенно отличается от названных средств полусинтетический препарат ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ (микрофоллин). Это наиболее активный эстроген. Если активность эстрона условно принять за 1, то активность этинилэстрадиола соответствует 50. Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как этинильная группировка предохраняет его от инактивации в печени. Продолжительность действия препарата невелика (принимают по 1 таблетке 12 раза в день). Полусинтетический эстроген местранол в организме превращается в этинилэстрадиол. Принимают его внутрь. Он входит в состав ряда контрацептивных препаратов. При энтеральном введении эффективны также синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Одно из них производное гексана СИНЭСТРОЛ (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону. Назначают его внутрь и внутримышечно. Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при нарушении менструального цикла аменорее, дисменорее, при посткастрационных расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстрогены (например, синэстрол) используют в комплексной терапии больных раком предстательной железы, а также раком молочной железы (у женщин старше 60 лет). Эстрогены входят в состав комбинированных контрацептивных средств. Заместительная гормональная терапия широко используется при климактерических расстройствах или при хирургическом удалении яичников. С этой целью применяют либо чисто эстрогенные препараты прогинова (содержит эстрадиола валерат), климара (пластырь, содержащий эстрадиол и обеспечивающий необходимый эффект в течение 7 дней), либо сочетания эстрогенов с гестагенами (гестагены добавляют для предотвращения гиперплазии эндометрия, которую вызывают эстрогены). Одним из таких комбинированных препаратов является климонорм (9 таблеток содержат эстрадиола валерат, 12 таблеток содержат эстрадиола валерат + левоноргестрел). В этом препарате дозы эстрогена и гестагена подобраны таким образом, чтобы сохранить положительное влияние эстрогенов на обмен липидов, сердечнососудистую и центральную нервную системы, усилить их антирезорбтивное действие на кости и одновременно обеспечить защиту эндометрия от развития гиперпластических процессов. В пременопаузе или при хирургическом удалении яичников в молодом возрасте обычно назначают двухфазные препараты в прерывистом режиме. В постменопаузе целесообразно использовать непрерывный режим приема. Для этого существует препарат климодиен, который содержит равные количества эстрадиола валерата и ДИЕНОГЕСТА нового гестагена, который характеризуется благоприятным влиянием на обмен веществ и хорошей переносимостью.
При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровотечения. Вместе с тем эстрогены повышают свертываемость крови, что может быть причиной тромбоэмболии. Иногда наблюдаются отеки. При введении эстрогенов внутрь возможны тошнота, рвота, диарея. У мужчин эстрогены вызывают феминизацию, снижают либидо, половую потенцию. У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных желез эстрогены противопоказаны. Их не рекомендуют вводить при эндометрите, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью применять эстрогены при заболеваниях печени, почек. Антиэстрогены – КЛОМИФЕН, ТАМОКСИФЕН - назначают при раке молочной железы. Они представляют собой синтетические вещества нестероидной структуры. Принцип их действия заключается в связывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют эффекты эстрогенов. В частности, они блокируют эстрогенные рецепторы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (высвобождение рилизинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (высвобождение гонадотропных гормонов). При этом нарушается отрицательная обратная связь и эта система активируется. В результате возрастает выделение гонадотропных гормонов, что приводит к увеличению размера яичников и повышению их функции. Исходя из этого, подобные препараты, например кломифена цитрат (клостильбегит), применяют в случае бесплодия у женщин.
При недостаточности эстрогенов в климактерическом периоде используют также препараты дивина, дивитрен, индивина (содержат эстрадиола валерат и медроксипрогестерона ацетат, но в разных дозах) и дивигель (эстрадиола гемигидрат в форме трансдермального геля). Проведение заместительной гормонотерапии способствует не только снижению или устранению симптомов климактерия, но и оказывает профилактическое и лечебное действие в отношении остеопороза, который возникает при дефиците эстрогенов.
Естественный ПРОГЕСТЕРОН, синтетические производные прогестерона – ОКСИПРОГЕСТЕРОНА КАПРОНАТ, МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ, ЭТИСТЕРОН (прегнин), препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона, НОРГЕСТРЕЛ, НОРЭТИНДРОН, НОРЭТИСТЕРОН, ДИМЕТИСТЕРОН так же используют в гинекологии. Все гестагены являются стероидами. Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки (пролиферативная фаза переходит в секреторную). Он подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. Назначают внутримышечно, вводят ежедневно. При приеме внутрь он неэффективен.
К гестагенам длительного действия относится оксипрогестерона капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт). Действие его наступает медленнее и продолжается 714 дней. Вводят внутримышечно в масляных растворах. Длительно действующим препаратом является также медроксипрогестерона ацетат. Вводят внутримышечно 1 раз в 14 дней. Назначают также энтерально. Прегнин (этистерон) уступает по активности прогестерону в 515 раз. Эффективен при приеме внутрь. Назначают обычно сублингвально. Таблетку держат под языком до полного рассасывания. Производные тестостерона, обладающие гестагенной активностью (норэтинодрел и др.), предназначены для энтерального введения. Продолжительность их действия 13 дня. Применяют гестагены при недостаточности функции желтого тела для профилактики выкидыша (в первой половине беременности), при нарушениях менструального цикла. Широко используются в качестве контрацептивных средств.
Созданы антагонисты гестагенных гормонов антигестагенные средства. Одним из таких препаратов является стероидное производное мифепристон. Для прерывания беременности по медицинским показаниям мифепристон часто назначают в сочетании с простагландинами. Это мотивируется тем, что на фоне мифепристона чувствительность миометрия к простагландинам повышается. Поэтому оба препарата применяют в небольших дозах, что позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов каждого из них. Антигестагенные средства могут быть также использованы для нормализации менструального цикла.

.


РИС 58 Менструальный цикл

Противозачаточные (контрацептивные) средства для энтерального применения и имплантации применяются для регуляции рождаемости:1) комбинированные эстроген-гестагенные препараты;2) препараты, содержащие микродозы гестагенов. Из эстрогенных препаратов обычно используют этинилэстрадиол. Набор гестагенов довольно разнообразен. Большинство из них относятся к производным тестостерона (норэтиндрон, норгестрел, левоноргестрел и др.). Выделяют монофазные препараты, в которых дозы эстрогенов и гестагенов постоянны (микрогинон, минизистон, фемоден, диане-35, жанин, логест, регулон, новинет и др.), а также двух- и трехфазные препараты. В последних двух случаях пациентка получает в течение менструального цикла таблетки, в которых варьирует содержание эстрогенов и гестагенов. Такая методика позволяет уменьшить частоту побочных эффектов. К двухфазным препаратам относится антеовин, к трехфазным триквилар, тризистон, трирегол и др.
Механизм действия препаратов связывают с тем, что они подавляют овуляцию. Происходит это в результате угнетения продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Это соответствующим образом отражается на состоянии яичников, которое становится аналогичным таковому при менопаузе. В эндометрии происходят изменения, препятствующие имплантации яйцеклетки (преждевременная регрессия в пролиферативной фазе и др.). Меняется также состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности сперматозоидов.
Эстроген-гестагенные препараты при 28-дневном цикле их назначают с 5-го дня менструального цикла и принимают в течение 21 дня. После прекращения приема этих препаратов репродуктивная функция восстанавливается не всегда. Побочные эффекты: повышение свертываемости крови (риск тромбоза вен и тромбоэмболии), нарушение функций печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль, головокружение. Возможны уплотнение («нагрубание») грудных желез, изменение либидо, тошнота, рвота, кровянистые выделения в межменструальном периоде, увеличение массы тела и др. Эстроген-гестагенные контрацептивы противопоказаны при тромбоэмболических заболеваниях, нарушениях мозгового кровообращения, опухолях репродуктивной системы, грудных желез, при выраженной дисфункции печени, сахарном диабете, психозах.
Эстроген-гестагенные препараты применяют не только как противозачаточные средства, но и с лечебной целью. Так, их используют при нарушениях менструального цикла, при полипозе, эндометриозе и других гинекологических заболеваниях. Вторая группа противозачаточных препаратов включает только гестагены в малых дозах. К ним относятся континуин, микролют и др. Механизм их действия не совсем ясен. Контрацептивная эффективность этой группы препаратов несколько ниже, чем комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Отсутствие эстрогенов и низкие дозы гестагенов объясняют меньшую выраженность или отсутствие у них ряда побочных эффектов, свойственных эстроген-гестагенным контрацептивам, например влияния на обмен веществ, способности вызывать тромбофлебиты. Основные побочные эффекты появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Репродуктивная функция восстанавливается обычно через 3 мес. после прекращения приема гестагенных контрацептивов.
Мирена представляет собой внутриматочную гормоновысвобождающую систему. В ее состав входит контейнер, из которого непрерывно в течение 5 лет высвобождается левоноргестрел, который оказывает местное контрацептивное действие, уплотняя секрет шейки матки и подавляя процесс имплантации яйцеклетки в эндометрий. Мирена характеризуется высокой контрацептивной надежностью и особенно подходит женщинам, страдающим меноррагиями и дисменореей вследствие снижения частоты и объема менструальных кровотечений.
Имеются также препараты, содержащие большие дозы эстрогенов или гестагенов. Их применяют в первые 2448 ч после полового контакта (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левоноргестрел). Задание 8. Опишите действие женских половых гормонов
Яички парный железистый орган, расположенный в мошонке. Яички покрыты тремя оболочками: влагалищной, находящейся снаружи, белочной и сосудистой. От белочной оболочки веерообразно отходят соединительнотканные перегородочки, разделяющие паренхиму яичка на множество долек. В каждой дольке имеются извитые и прямые семенные канальцы. Последние переходят в более крупные выносящие канальцы, которые объединяются в извилистый проток, переходящий в семявыносящий проток, открывающийся в мочеиспускательный канал. Извитые семенные канальцы состоят из сперматогенного эпителия и поддерживающих клеток (сустентоциты, клетки Сертоли), богатых РНК и ферментами. Они обеспечивают питание сперматогенных клеток. Сперматогенные клетки претерпевают ряд последовательных изменений и превращаются в сперматозоиды.
В межуточной ткани, расположенной между канальцами, находятся интерстициальные гландулоциты яичка (клетки Лейдига). В гландулоцитах яичка происходит образование андрогенов тестостерона, андростендиона и дегидроэпиандростерона.
Мужским половым гормоном является тестостерон, все остальные андрогены продукты его метаболизма (андростендион, дегидроэпиандростерон, андростерон). Под влиянием тестостерона происходят формирование и рост наружных половых органов, развитие вторичных половых признаков, рост и развитие предстательной железы, семенных пузырьков, формирование скелета и мышечной системы, повышение анаболизма белков, закрытие зон роста в костях и т. д. Тестостерон определяет половое влечение. Инактивация тестостерона происходит в основном в печени, где он превращается в продукты метаболизма. Эти продукты выделяются с мочой в виде 17-КС.
Функция яичка находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Созревание сперматозоидов происходит под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а секреция андрогенов под влиянием гормона, стимулирующего интерстициальные клетки (ГСИК). Последний у женщин называется лю-теинизирующим гормоном (ЛГ).
Регуляция функций половых желез гонадотропными гормонами осуществляется по принципу обратной связи.
Задание 9. Назовите показания к применению препаратов мужских половых гормонов.
Естественный андроген тестостерон, таблетированный метилтестостерон вызывают и контролируют сексуальное развитие, репродуктивную функцию, подавляют продукцию гипофизарного гонадотропина, используются в андрологии. В медицинской практике применяют эфиры тестостерона: ТЕСТОСТЕРОНА ПРОПИОНАТ и ТЕСТОСТЕРОНА ЭНАНТАТ (тестэнат), получаемые синтетическим путем. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат -1 раз в 34 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени. Синтетический андроген МЕТИЛТЕСТОСТЕРОН по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания. Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах. Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизирующий эффект (вирилизм) огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.
Препараты мужских половых гормонов оказывают анаболическое действие. Анаболизм - биосинтез продуктов обмена (белков, жиров, углеводов). Использованию мужских половых гормонов в качестве лечебных анаболических препаратов препятствуют андрогенные свойства. В связи с этим были синтезированы соединения, близкие по структуре к андрогенам (стероиды), но обладающие преимущественно анаболической активностью. Они получили название анаболические стероиды. Наиболее характерным свойством веществ этой группы является их способность стимулировать синтез белка в организме и вызывать уменьшение выведения азота (положительный азотистый баланс). Снижается также выделение необходимых для синтеза белков калия, серы и фосфора. Анаболические препараты способствуют фиксации кальция в костях. Клинически действие стероидных анаболиков проявляется в повышении аппетита, улучшении работоспособности, общего состояния больных, увеличении массы тела. Препараты этой группы способствуют ускорению кальцинации костей (при остеопорозе). Для достижения выраженного эффекта одновременно с анаболическими препаратами больные должны получать с пищей адекватные количества белков, жиров, углеводов, витаминов и минеральных веществ. Разные препараты, принадлежащие к группе стероидных анаболиков, оказывают различный по силе и продолжительности анаболический эффект и различаются также по остаточной андрогенной активности.
К типичным анаболическим андрогенным стероидам относятся следующие препараты: НАНДРОНОЛ (дека-дурабалин, ретаболил, феноболина раствор для инъекций), МЕТАНДИЕНОН (метандростенолона таблетки). Метандиенон при в/м введении всасывается очень медленно, на длительный период создает терапевтическую концентрацию в крови. Эффективность сохраняется в течение 3 нед после инъекции. Показания - остеопороз, состояния, связанные с потерей белка (кахексия, периоды после травм, операций, ожогов), диссеминированная карцинома молочной железы у женщин (паллиативная терапия). Противопоказания: выявленная или предполагаемая беременность, карцинома простаты или молочной железы (у мужчин). Побочные действия: аменорея; торможение сперматогенеза, преждевременное заращение эпифизов; задержка жидкости, вирилизация у девочек, женщин и мальчиков в препубертатном периоде, гирсутизм, акне, охриплость и необратимое снижение тембра голоса. При первых признаках вирилизации препарат отменяют. Не рекомендуется вводить для наращивания мышечной массы (запрещенный допинг). Дозировки стероидов для медицинского употребления колеблются от 2,5 мг в день до 400 мг каждые четыре недели. Атлеты употребляют в 8-10 раз больше рекомендованной нормы. Крайне опасно самостоятельное использование стероидов. Стероиды вызываю появление угревой сыпи, повреждения печени, вызывают смену настроения - от эйфории до депрессии. Высокие дозы анаболических стероидов могут вызвать временное бесплодие, атрофию яичек и развитие женских половых признаков у мужчин. Неконтролируемое применение анаболиков может вызвать развитие новообразований в печени и легких, склерозы и тромбозы, гипертрофию предстательной железы, нарушение функций половых органов. Кроме того, увеличение мышечной массы не сопровождается укреплением связочного аппарата, поэтому при употреблении анаболиков случаются повреждения связок, чаще всего разрыв ахиллова сухожилия.
Созданы и антагонисты андрогенных гормонов.
1) блокаторы андрогенных рецепторов (ЦИПРОТЕРОНА АЦЕТАТ, флутамид);
2) ингибиторы 5а-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигид-ротестостерон (ФИНАСТЕРИД).
Ципротерона ацетат является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических тканях - «мишенях» препарат подавляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.
Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей (например, в предстательной железе, волосяных фолликулах). Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание дигидротестостерона. Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.
Задание 10. Найдите соответствие побочных действий препаратов половых гормонов а) эстрогенов, б) прогестинов, в) андрогенов
1) тошнота, рвота, анорексия, диарея. Иногда возникают гипертензия, тромбоэмболии, инсульт, инфаркт. Возможны задержка жидкости, повышение триглицеридов; эндометриальный рак, аденоматоз печени.
2) нерегулярные месячные, аменорея, отеки, прибавка веса, рецидив рака груди.
3) гепатотоксичность, желтуха, аденокарцинома печени, увеличение простаты, задержка мочи, приапизм, азооспермия, отеки, парадоксальная гинекомастия.
Задание 11. Определите действия гормонов щитовидной железы
Щитовидная железа состоит из двух бобковых долей (правая и левая) и перешейка. Перешеек щитовидной железы располагается в области IIIV колец трахеи, а в некоторых случаях доходит и до щитовидного хряща. Боковые доли расположены в области нижней половины латеральной поверхности щитовидного хряща, перстневидного хряща и трахеи, спускаются нижним полюсом до VVI ее кольца. Правая доля щитовидной железы нередко больше левой. Масса щитовидной железы у взрослого человека в среднем равна 2530 г. Наибольшей массы щитовидная железа достигает во время полового созревания и в постпубертатный период (до 2530 лет). В последующем (после 50 лет) она постепенно уменьшается.
Продуктами внутрисекреторной деятельности щитовидной железы являются йодированные гормоны (тироксин и трийодтиронин) и не йодированный гормон тиреокальцитонин. Ежедневная потребность здорового человека в йоде составляет примерно 150 мкг. Поступивший в организм йод (йодиды, органический и неорганический йод) всасывается в кишечнике и попадает в кровь, где его органические и неорганические соединения превращаются в йодиды. При поступлении йодидов в щитовидную железу происходит их окисление в молекулярный йод. Образовавшийся молекулярный йод включается в молекулу аминокислоты тирозина с последующим образованием моно- и дийодтирозина. Под влиянием фермента пероксидазы и тиреотропного гормона гипофиза йодированные тирозины (моно- и дийодтирозин) конденсируются в тиронины: монойодтиронин, дийодтиронин с последующим образованием трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксин).

РИС 59 Механизм регуляции функции щитовидной железы

В нормальных условиях щитовидная железа содержит 200мкг/г тироксина (Т4) и 15мкг/г трийодтиронина (Т3). Гормоны щитовидной железы регулируют рост и развитие, имеют калорогенное и метаболическое действие, повышая чувствительность бета-АР -положительное инотропное и хронотропное действие на миокард. Недостаточная функция щитовидной железы (гипотиреоидизм, микседема) может быть вызвана различными причинами - аутоиммунными нарушениями, радиационным повреждением, оперативным удалением, нарушением функции щитовидной железы при дефиците йода в пище. Кроме этого, микседема может быть связана с нарушением регуляторных функций гипоталамуса и гипофиза, аномалиями развития, токсическим влиянием химических, пищевых и лекарственных агентов. В настоящее время в арсенале медицины имеется ряд препаратов тиреоидных гормонов синтетического и животного происхождения – ЛЕВОТИРОКСИН (эферокс 25, 50, 75мкг, левотроид, левоксин), трийодтиронин (ЛИОТИРОНИН), торговые наименования лиотрикс, тиреоидин и др.
Основными средствами лечения гипотиреоидных состояний являются синтетические тиреоидные гормоны - левотироксин (L-тироксин, Т4) и лиотиронин (L-трийодтиронин, Т3), а также препараты, получаемые из ткани щитовидной железы животных, содержащие эти гормоны в естественных соотношениях. Левотироксин - синтетический аналог природного L-тироксина - является средством выбора для заместительной терапии тиреоидной недостаточности. Выпускается в таблетках с дробным возрастанием дозы от 25 мкг до 300 мкг для орального применения и по 200 мкг и 500 мкг для инъекций. Лечение гипотиреоидизма тиреоидными средствами - одна из самых совершенных форм заместительной терапии, известных медицине. Основной задачей лечения является выбор гормонального препарата, подбор его полной замещающей дозы, восстановление и длительное поддержание эутиреоидного состояния.
Заболевание с хроническим избытком гормонов щитовидной железы сопровождается увеличением ее и называется тиреотоксикоз. Для его лечения применяют препараты тиоамидов, йода, радиоактивный йод
Задание 12. Опишите действие йода и тиоамидов.
Тиоамиды подавляют синтез гормонов щитовидной железы. Наиболее важными препаратами, относящимися к этой группе, являются МЕТИЛ- И ПРОПИЛТИОУРАЦИЛ, МЕТИМАЗОЛ (марказолил) и КАРБИМАЗОЛ. Наиболее легкими побочными эффектами являются лихорадочное состояние, кожные высыпания, отеки на ногах, артралгии, лимфоаденопатии и выпадение волос. К более серьезным осложнениям относятся лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и поражение печени. Следствием фармакологического действия этих препаратов может быть гипотиреоз, обратимый после их отмены. Частота побочных эффектов широко применяемых в практике препаратов относительно низкая и обычно не превышает для большинства из них 5%. Метилтиоурацил и пропилтиоурацил выпускаются в таблетках по 50 мг, мерказолил и карбимазол (неомерказолил) выпускается в таблетках по 5 и 10 мг.
Йод в высоких концентрациях ингибирует синтез ферментов, выделение гормонов щитовидной железы. Препараты йода нецелесообразно применять длительно как средство монотерапии гипертиреоидизма по той причине, что после 2-8 недель использования йода щитовидная железа ускользает из-под его ингибирующего влияния. В настоящее время с различными целями используются монокомпонентные и комбинированные препараты, содержащие микроколичества или фармакологические дозы йода. К монокомпонентным препаратам относятся:
Антиструмин - таблетки, содержащие по 1 мг калия йодида;
Йодид - таблетки, содержащие по 100 и 200 мкг элементарного йода в виде калия йодида;
Калия йодид - таблетки по 40 и 125 мкг йодистого калия;
Раствор Люголя - 5% раствор элементарного йода в водном 10% растворе калия йодида.
Радиоактивный йод разрушает клетки. Использование радиоактивного йода для лечения тиреотоксикоза, основано на способности щитовидной железы избирательно накапливать любые изотопы йода в высоких концентрациях. Из всех существующих изотопов йода для терапевтических целей применяют только I131 . Радиоактивный йод излучает бета- и гамма лучи с периодом полураспада около 8 суток.
Задание 13. Назовите показания к применению гормонов щитовидной железы и их ингибиторов.
Тиреоидные гормоны применяют для лечения микседемы, гипотиреоидизма, тиреотропин (ТТГ) – зависимой карциномы, простого зоба.
Ингибиторы применению гормонов щитовидной железы – тиоамиды – тиамазол, пропилтиоурацил применяют для лечения тиреотоксикоза. Йод применяют подготовка к операции по удалению зоба.
Радиоактивный йод применяют для лечение тиреотоксикоза у пожилых с заболеваниями сердца.
Задание 14. Перечислите побочные действия гормонов щитовидной железы и антитиреоидных средств.
1. Гормоны при передозировке вызывают сердцебиение, нервозность, бессонницу, потерю веса.
2. Йод при передозировке вызывает йодизм – слюнотечение, изменение вкуса, изменение зубов, дёсен, воспаление гортани и глотки, головную боль, сыпь. Возможна гиперчувствительность к йоду, проявляющаяся лихорадкой, арталгией, эозинофилией, ангионевротическим отёком.
3. Радиоактивный йод вызывает гипотиреоидизм, у молодых – кретинизм.
4. Побочные эффекты тиоамидов
1). Сонливость, головная боль, парастезии.
2). Тошнота, рвота.
3). Лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.
4). Сыпь, дерматит, алопеция.
5). Гепатит, нефрит, желтуха, миалгия, отёк, СКВ.
Задание 15. Назовите показания к применению гормона щитовидной железы кальцитонина.
КАЛЬЦИТОНИН представляет собой пептидный гормон, состоящий из 32-х аминокислотных остатков, который в норме секретируется преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы (С-клетками). Уровень секреции кальцитонина регулируется сывороточной концентрацией ионов кальция и в высокой степени зависит от возраста и пола. При возрастании уровня кальция в крови прямо пропорционально увеличивается продукция кальцитонина и наоборот. Кальцитонин вызывает угнетение функциональной активности клеточных популяций остеокластов и остеоцитов и ингибирует резорбцию костной ткани при остеопорозе. В случаях нарушения сравнительной стабильности костного матрикса (повышение мобильности) действие кальцитонина может привести к развитию гипокальциемии и гипофосфатемии.
Препараты кальцитонина (алостин, миокальцик) представлены синтетическим кальцитонином человека и кальцитонином лосося. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его действие выражено в наибольшей степени, как по силе, так и по продолжительности. Показания: остеопороз, в т.ч. в период менопаузы, постменопаузы, в старческом возрасте, вторичный остеопороз, например, вызванный лечением глюкокортикоидами или иммобилизацией, первичный гиперпаратиреоидизм, иммобилизация, интоксикация витамином и др.
Задание 16. Определите действия гормона паращитовидных желез.
Околощитовидные железы (паращитовидные железы) представлены двумя парами. Суммарная масса около 0,050,3 г. Верхняя пара околощитовидных желез прилегает к капсуле боковых долей щитовидной. Нижняя пара околощитовидных желез локализуется у нижнего полюса щитовидной железы. Иногда околощитовидные железы могут располагаться в ткани щитовидной железы, а также в области перикарда. Паращитовидные железы выделяют паратгормон, регулирующий фосфорно-кальциевый обмен. Паратгормон повышает содержание в крови кальция. Рацион взрослого человека должен содержать от 0,8 до 1 г кальция. Почти 80% всей потребности в кальции удовлетворяется молочными продуктами. Однако в некоторых растительных продуктах содержатся вещества, уменьшающие всасывание кальция. К их числу относятся фитиновые кислоты в злаковых, и щавелевая кислота в щавеле и шпинате. В результате взаимодействия этих кислот с кальцием образуются нерастворимые соли кальция, которые затрудняют всасывание и усвоение этого элемента. Пища, богатая жирами, также замедляет усвоение кальция.

РИС. 60. Гормональная регуляция гомеостаза Са2++.
Кальций играет важную роль в жизнедеятельности организма. Он понижает возбудимость периферической нервной системы и проницаемость клеточных мембран, является важным пластическим материалом для формирования костной ткани, участвует в регуляции свертывания крови и т. д. Основные запасы кальция и фосфора содержатся в костной, ткани. Количество кальция в костной ткани составляет 9599% от его содержания в организме, а фосфора 66%. В организме человека с массой тела 70 кг содержится примерно 1120 г кальция. Суточная потребность в кальции взрослых людей составляет 0,51 г. В костях кальций находится в виде фосфорно-кальциевых соединений, образующих кристаллы. Биологической активностью обладает только ионизированный кальций, которого в сыворотке крови содержится 1,2 ммоль/л (5 мг%). 1 ммоль/л (4 мг%) кальция в крови связан с белком, 0,5 ммоль/л (2 мг%) кальция не ионизированы. Количество связанного с белком кальция увеличивается со сдвигом рН среды в щелочную сторону. Установлено, что паратгормон регулирует содержание в крови ионизированного кальция и фосфора, контролируя его составную фракцию неорганический фосфор. Содержание фосфора в сыворотке крови здоровых людей составляет 3,24,8 ммоль/л (1015 мг).
Функциональная активность околощитовидных зависит от уровня кальция в сыворотке крови: при гипокальциемии продукция паратгормона увеличивается, а при гиперкальциемии уменьшается. При избыточной продукции параггормона возникает гиперкапьциемия, обусловленная в основном вымыванием кальция из костей. Поступление кальция из костей в кровь происходит вследствие разрушения костной ткани протеолитическими ферментами. Последние выделяются остеокластами при активации их паратгормоном. Под влиянием паратгормона происходит также нарушение обмена остеобластов (клеток, синтезирующих костную ткань), вследствие чего они утрачивают способность синтезировать белковую матрицу кости и превращаются в остеокласты (клетки, разрушающие костную ткань). Наряду с гиперкальциемией паратгормон одновременно способствует понижению содержания фосфора в крови путем подавления его реабсорбции в проксимальных отделах канальцев почек.
ТЕРИПАРАТИД - рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон. Является активным фрагментом эндогенного человеческого паратгормона (ПТГ). Показания: лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде, лечение первичного остеопороза или остеопороза, обусловленного гипогонадизмом у мужчин.
Гиперпаратиреоз может быть связан с гипертрофией и гиперплазией всех четырех паращитовидных желез или вызываться опухолью, обычно аденомой. Нередко у больных с аденомами паращитовидных желез обнаруживается аденоматозный рост и других эндокринных желез, особенно щитовидной. Иногда избыточные количества паратгормона продуцируются опухолью, локализующейся вне паращитовидных желез. Лечение оперативное
Задание 17. Укажите роль гормона поджелудочной железы (инсулина) в возникновении сахарного диабета, дайте определение сахарного диабета, приведите классификацию, основные этиологические факторы, клинические проявления.
Поджелудочная железа (pancreas) располагается позади желудка, масса 70100 г. Большую часть паренхимы поджелудочной железы составляет внешнесекреторный аппарат, вырабатывающий составные части панкреатического сока. Примерно 12% железы по массе приходится на эндокринную ткань панкреатические островки (островки Лангерганса) группы скоплений специальных клеток. В поджелудочной железе взрослого человека содержится от 208 000 до 1760 000 островков.
В островках Лангерганса различают несколько видов клеток. Бета-клетки являются местом образования инсулина. Инсулин представляет собой белковое вещество с молекулярной массой 6000. В молекулу инсулина входит 51 аминокислотный остаток 16 различных аминокислот. Для сохранения биологической активности, аминокислоты в молекуле инсулина соединены между собой в виде пептидов, составляющих две полипептидные цепи - короткую цепь А (21 аминокислотный остаток) и длинную цепь Б (30 аминокислотных остатков). Полипептидные цепи А и Б соединены между собой двумя дисульфидными (SS) мостиками. Дисульфидный мостик есть также внутри цепи А.
Инсулин образуется из предшественника проинсулина под влиянием протеаз. Проинсулин одноцепочечный полипептид с ориентировочной молекулярной массой 10 000. В его молекулу входит более 80 аминокислот. В норме суточная потребность в инсулине составляет приблизительно 40 ЕД, а его содержание в поджелудочной железе взрослого здорового человека равно примерно 150250 ЕД. При понижении содержания сахара в крови преобладает связанная фракция инсулина, а при гипергликемии свободный инсулин. Свободный инсулин действует на все инсулнночувствительные ткани, связанная фракция инсулина только на жировую ткань, так как в жировой ткани имеются пептидазы, высвобождающие инсулин из связанного состояния. Период полураспада инсулина составляет 30 мин. Помимо печени, инсулин инактивируется в жировой ткани, мышцах, почках и плаценте. Главным биологическим стимулятором продукции инсулина является глюкоза. Под влиянием притока к поджелудочной железе большого количества глюкозы синтез инсулина повышается, а с уменьшением количества глюкозы понижается. Синтез инсулина усиливается также под влиянием АКТГ, СТГ, тиреоидных гормонов, глюкагона, секретина, рибозы, аргинина и лейцина. Одним из регуляторов секреции инсулина является соматостатин. Он представляет собой 14-членный пептид, обнаруженный в гипоталамусе. Предполагают, что соматостатин образуется также в клетках панкреатических островков, щитовидной железы, желудка и лимфоидных органов. Соматостатин является ингибитором секреции инсулина и глюкагона. Более выраженный ингибирующий эффект соматостатин оказывает на секрецию глюкагона. Важную роль в регуляции секреции инсулина играет блуждающий нерв.
Инсулин способствует переносу сахаров через мембрану клеток мышечной, печеночной и жировой тканей; усиливает процессы, связанные с превращениями глюкозы: фосфолирирование, окисление, превращение ее в гликоген и жиры; ослабляет активность глюкозо-6-фосфатазы: усиливает образование богатых энергией фосфорных соединений; ослабляет гликонеогенез из белка, способствуя его синтезу из аминокислот. Все ткани организма чувствительны к инсулину, кроме нервной и эритроцитов, в которых утилизация глюкозы происходит в отсутствие инсулина.
Углеводы, поступающие в организм с пищей, используются преимущественно как энергетический материал. Непосредственным источником энергии является глюкоза при ее окислении. Расщепление основного количества углеводов происходит в тонком кишечнике, где под влиянием ферментов поджелудочной железы (диастаза, мальтаза, лактаза и сахараза) они превращаются в моносахариды. Большая часть моносахаридов (около 88%) переходит в глюкозу в тонком кишечнике, меньшая (1215%) в клетках печени. Глюкоза, подвергаясь фосфорилированию, служит отправным элементом всех превращений углеводов: окисления, синтеза из нее гликогена и жира. Особенностью процесса фосфорилирования является то, что к молекуле глюкозы присоединяется не простая, т. е. неорганическая, а обогащенная энергией фосфорная кислота. В результате такого соединения образуется макроэргическая фосфатная связь, что делает глюкозу физиологически активной. Активатором гексокиназы в реакции фосфорилирования глюкозы служит инсулин. Обогатившись макроэргической фосфатной связью, глюкоза получает возможность проникнуть в стенку кишечника. Здесь она под влиянием фосфатазы дефосфорилируется и поступает через кишечную стенку в портальный круг кровообращения, теряя при этом свою физиологическую активность.
Чтобы проникнуть в клетки печени из портального круга кровообращения, глюкоза вторично подвергается процессу фосфорилирования, что делает глюкозу вновь физиологически активной. При повторном фосфорилировании, как и на первом этапе, активность гексокиназы повышается инсулином. Небольшая часть глюкозы преобразуется в гликоген и откладывается в мышечных клетках (9% из 55%, принятых за 100%) и частично превращается в жировой ткани в жир (30%). Наибольшая часть глюкозы (61%) окисляется в тканях, обеспечивая энергетические потребности организма. Процесс окисления глюкозы проходит в два этапа: анаэробный гликолиз и аэробный гликолиз. Первый этап не требует участия кислорода (печень, миокард, скелетные мышцы в условиях покоя). В результате глюкоза превращается в пировиноградную кислоту, а в скелетных мышцах при работе в молочную.
Второй этап осуществляется в присутствии кислорода (легкие, мышцы, почки, частично печень). На этом этапе происходит окисление глюкозы до С02 и Н20. Образовавшаяся в процессе анаэробного гликолиза молочная кислота может ресинтезироваться в печени и мышцах в гликоген, а возникшая в результате анаэробного гликолиза пировиноградная кислота целиком переходит в молочную кислоту. В ходе аэробного гликолиза пировиноградная кислота декарбоксилируется под влиянием фермента карбоксилазы с образованием ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА). Ацетилкоэнзим А необходим при дальнейшем синтезе жирных кислот, холестерина и кетоновых тел. Вступая в цикл ди- и трикарбоновых кислот (цикл Кребса имеется в легких, мышцах, почках и частично в печени), ацетил-КоА подвергается окончательному окислению до С02 и Н20; катализатором служит инсулин.
В энергетическом отношении наиболее выгодным путем окисления глюкозы является аэробный гликолиз, так как в процессе его образуется 36 молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), а при окислении глюкозы без участия кислорода всего лишь две молекулы АТФ.
Основным запасным источником энергии в организме являются жиры. По мере надобности жиры из жировой ткани поступают в виде неэстерифицированных (свободных) жирных кислот (НЭЖК) в кровь, а затем в печень. После распада в печени жиры используются тканями в качестве энергетического материала. НЭЖК представляют собой легко и быстро утилизируемый источник энергии. Они доставляют около 50% от общего числа калорий тепловой энергии в условиях основного обмена. Триглицериды, поступившие в кровь из жировых депо, комплексируются в печени с альфа - и бета -глобулинами и выходят из нее в составе альфа - и бета -липопротеидов. В норме жир в печени не задерживается, а выводится из нее и откладывается в жировых депо.
Нормальными промежуточными продуктами обмена НЭЖК являются кетоновые тела. К кетоновым телам относятся бета-оксимасляная кислота, ацетоуксусная кислота и ацетон. Основным органом, в котором происходит образование кетоновых тел, является печень, Непосредственное участие в обмене жиров принимают фосфолипиды. Они способствуют окислению жира через стадию лецитина, а также повышают устойчивость холестерина в сыворотке крови, что препятствует его выпадению в стенке сосуда.
Нормальное содержание белков в плазме составляет 6575 г/л. Более половины приходится на долю альбуминов, остальная часть представлена смесью глобулинов. Альбумины синтезируются в паренхиматозных клетках печени, а глобулины в элементах ретикулогистиоцитарной системы. Все питательные вещества и продукта жизнедеятельности в процессе обмена между кровью и клеткой проходят через основное вещество соединительной ткани. Важнейшими элементами соединительной ткани являются волокна двух типов: коллагеновые и эластические. Коллаген и эластин имеют белковую природу. Это дает право предполагать, что любой фактор или состояние, влияющее на обмен белка, будет влиять и на процессы обмена этих веществах.
Высокомолекулярные кислые мукополисахариды соединительной ткани в соединении с белком называются мукополисахаридбелковыми комплексами или мукопротеидами. В норме, кроме мукопротеидов, в крови имеются также и гликопротеиды: белки, содержащие избыток глюкозамина (4%). Повышение синтеза белка под влиянием инсулина происходит вследствие облегчения им переноса аминокислот внутрь клеток, активации ферментов пептидного синтеза, усиления утилизации глюкозы с обеспеченней соответствующего источника энергии. Помимо инсулина, синтез белка повышает также соматотропный гормон гипофиза (СТГ). Напротив, АКТГ, ТТГ, глюкокортикоиды и гормоны щитовидной железы при их избытке в организме стимулируют распад белка до аминокислот.
Сахарный диабет заболевание, обусловленное абсолютным или относительным дефицитом инсулина в организме; характеризуется нарушением вследствие этого ВСЕХ видов обмена и в первую очередь обмена углеводов. Диабет был известен еще в глубокой древности (15003000 г до н. э.). Клиническое описание этого страдания было сделано Цельсом (30 г. до н. э.. 50 г н. э.). На признаки заболевания указывали римский врач Аретеус Каппадокинекий (3090 гг. н. э.), таджикский ученый Авиценна (1000 г. н. э.), европейский ученый Парацельс и др. Томас Уиллис в 1674 г впервые по вкусу мочи разделил диабет на сахарный и несахарный, безвкусный. Установил, что сладкий вкус мочи при сахарном диабете обусловлен наличием в ней сахара Добсон в 1773 г. В 1688 г. Брукнер удалял у собак поджелудочную железу и наблюдал у них резкий голод и жажду, однако выводов о связи сахарного диабета с расстройством функции поджелудочной железы он не сделал.
Открытие избыточного содержания сахара в крови при сахарном диабете принадлежит Амброзиани (1835). В1855 г. Клод Бернар путем укола в одной IV желудочка мозга вызвал глюкозурию у животных. Этим он доказал участие нервной системы в регуляции углеводного обмена. П. Лангерганс открыл в поджелудочной железе скопления особых клеток (1869) панкреатические островки, называемые островками Лангерганса. Канадские ученые Ф. Бантинг и Ч. Бест в1921 г. выделили из поджелудочной железы новорожденного теленка инсулин (от лат. insula остров). В 1955 г. англичанин Сэнджер установил химическое строение инсулина. Синтез человеческого кристаллического инсулина осуществили П. Кастояннис (США) в 1963 г., X. Цан и сотр. (ФРГ) в 1965 г.
Среди эндокринной патологии сахарный диабет занимает первое место по распространенности (более 50% от всех эндокринных заболеваний). В настоящее время распространенность явного сахарного диабета среди населения экономически развитых стран достигает 4%. Однако массовые обследования показали, что больных скрытыми формами диабета в 2 раза больше, чем больных с явным диабетом. Вместе с тем существуют определенные состояния и болезни, представляющие собой факторы риска, при которых распространенность сахарного диабета достигает 1530%. К факторам риска относятся наследственная предрасположенность к сахарному диабету: патологическая беременность (токсикоз, спонтанные выкидыши, крупный мертворожденный плод); дети, рожденные с массой тела более 4,5 кг, и их матери; ожирение; гипертоническая болезнь; атеросклероз и его осложнения; эмоциональные стрессы; преобладание рафинированных продуктов питания (недостаток грубоволокнистой пищи) и т. д. У лиц, масса тела которых превышает норму на 20%, сахарный диабет выявляется в 10 раз чаще, чем в популяции. Среди лиц с резко выраженным ожирением заболеваемость диабетом увеличивается в 30 раз.
Заболеваемость сахарным диабетом неуклонно возрастает. Каждые 10-15 лет во всех странах мира число больных увеличивается вдвое. По мнению Комитета экспертов по сахарному диабету при Всемирной организации здравоохранения, «диабет и его сосудистые осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем Здравоохранения». Распространенность сахарного диабета существенный фактор роста числа сердечнососудистых болезней, которые развиваются у большинства больных сахарным диабетом.
Сахарный диабет стал главной причиной слепоты. В группе больных диабетом гангрена встречается 'в 2030 раз чаще, чем среди других лиц, не страдающих этим заболеванием. Среди причин смерти сахарный диабет занимает третье место после сердечнососудистых и онкологических заболеваний. В. связи с большой распространенностью и увеличением заболеваемости сахарный диабет и настоящее время относят к социальным болезням, что требует ряда общественных мероприятий. Основными причинами, которые определяют увеличение заболеваемости диабетом, являются увеличение числа лиц с наследственностью.
Выделяют сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый) и 2 типа (инсулиннезависимый). Заболевание генетически обусловлено, способствуют его возникновению вирусы (краснухи), аутоиммунные заболевания. Сахарный диабет 2 типа, часто является следствием ожирения, вторичного приема лекарств антагонистов инсулина, тиазидовых диуретиков, адренокортикостероидов. синдрома Кушинга, заболеваний ПЖЖ. Для сахарного диабета характерно – гипергликемия, полиурия, распад жиров, кетоз. Клиника диабета 1 и 2 типа отличается. Лабораторные данные – увеличение глюкозы в крови.
Задание 18. Сформулируйте основные принципы лечения сахарного диабета, учитывая необходимость диеты, показания к применению препаратов гормона инсулина, перроральных антидиабетических средств, возможно и пересадки поджелудочной железы.
Сегодня в распоряжении врача есть несколько десятков различных инсулиновых препаратов.
Выделяют ИНСУЛИНЫ животные и человеческие. Животные инсулины добывают из поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. По своей биологической структуре ближе всего к человеческому свиной инсулин, который отличается от него только одной аминокислотой. На сегодняшний день лучшими препаратами считаются человеческие инсулины. Их получают двумя способами. Первый способ заключается в «переделке» свиного, в котором заменяют одну аминокислоту. Это полусинтетический человеческий инсулин. При втором способе с помощью методов генной инженерии, «заставляют» кишечную палочку синтезировать инсулин, аналогичный человеческому. Полученный препарат называется биосинтетическим человеческим инсулином. Человеческие инсулины имеют ряд преимуществ перед препаратами животного происхождения: для достижения ими компенсации нужны меньшие дозы, процент возникновения липодистрофий сравнительно небольшой, практически отсутствуют аллергические реакции (аллергии при применении животных инсулинов бывает потому, что они содержат чужеродный белок)
В соответствии с продолжительностью эффекта и временем его наступления инсулины делят на 3 основные группы: быстродействующие (короткого действия), средней продолжительности действия и длительно действующие.
Инсулины ультракороткого действия, такие как Хумалог и НовоРапид, по своему действию напоминают ответную реакцию организма на повышение уровня сахара крови после еды, всасываясь параллельно с принятой пищей. Поэтому их использование в качестве пищевого имеет следующие преимущества: быстрое начало действия позволяет вводить инсулин непосредственно перед едой. Инъекцию можно сделать после еды, выбрав дозу в зависимости от количества пищи. Время действия ультракоротких инсулинов примерно соответствует времени повышения в крови уровня сахара после еды, поэтому между основными приемами пищи можно не перекусывать.
Инсулины короткого действия вводят непосредственно перед основными приемами пищи: завтраком, обедом и ужином. Эти инсулины представляют собой прозрачную жидкость. Эффект проявляется через 15-30 минут после инъекции. Максимальная активность (или пик действия, пик активности) приходится на интервал между 1,5-3 часами от момента введения. Продолжительность действия (около 6-8 часов) зависит от дозы инсулина: чем большее количество простого инсулина введено, тем дольше он работает. К таким инсулинам относятся актрапид, хумалог, хумулин-R, инсулрап, берлинсулин-Н-нормаль, хоморап, моносуинсулин и другие.
Инсулины средней продолжительности действия составляют самую большую группу препаратов, отличающихся по своим основным характеристикам от других инсулинов. Они начинают действовать через 1-2-3 часа после введения, имеют разные пики активности: между 4 и 8 или 6 и 12 часами от инъекции, и продолжительность действия - от 10-16 часов до 18-24. К этим препаратам относятся семиленте, инсулонг, ленте, монотард, протофан, актрафан, хумулин-М, НПХ-илетин-1, ленте-илетин-1, ленте-илетин-2, базаль-инсулин и другие. Инъекции этих инсулинов делают обычно 2 раза в сутки.
Длительно действующие инсулины начинают действовать через 4-6 часов, пик активности - между 14 и 22-24 часами, общая продолжительность действия - 28-36 часов. К ним относятся ультратард, ультраленте-илетин-1, хуминсулин <лилли> ультралонг и другие.
Современные устройства для введения инсулина (шприц-ручки, безыгольные инъекторы, носимые дозаторы инсулина) значительно облегчают введение инсулина.

Таблица 24 Характеристика препаратов инсулина
Название
Видовая специфичность
Состав
Длительность действия, ч
Начало действия, мин

1. Препараты короткого действия

Моноинсулин
свиной
100% растворимый инсулин
6-8
25-30

Актрапид МК
свиной
То же
6-8
25-30

Простой илетин
свиной
То же
5-6
20-30

Актрапид НМ
человеческий
То же
6-7
15-20

Хумулин Р
человеческий
То же
6-7
15-20

Н-инсулин
человеческий
То же
6-7
15-20

2, Препарата пролонгированного действия

Семилонг
свиной
Суспензия аморфного инсулина
8-12
60-90

Лонг
свиной
Суспензия 30% аморфного и 70% кристаллического инсулина
18-22
60-90

Актрафан
свиной
Суспензия 30% аморфного и 70% NPH инсулина
18-22
45-60

Актрафан НМ
человеческий
Суспензия 30% аморфного и 70% NPH инсулина
18-22
30-45

Протафан
свиной
100% NPH инсулина
24
45-60

Протафан НМ
человеческий
100% NPH инсулина
22-24
45-60

Монотард
свиной
Суспензия 30% аморфного и 70% NPH инсулина
18-22
45-60

Ленте
свиной
Суспензия 30% аморфного и 70% кристаллического инсулина
18-22
60-90

Хумулин базаль
человеческий
100% NPH инсулина
18-20
45-60


Побочные эффекты применения инсулина включают аллергические реакции на месте инъекции инсулина (назначают антигистаминные препараты). Возможны липодистрофии в местах инъекций. Встречается развитие вторичной резистентности к инсулину в результате образования к нему антител, гормонального антагонизма (избыток продукции глюкагона, СТГ, тиреоидных гормонов и др.), потери чувствительности рецепторов к гормону и других неясных причин. Чаще всего это происходит при применении инсулина животного происхождения, поэтому в такой ситуации рекомендуется перейти на человеческий инсулин. Увеличение дозы инсулина возможно только по согласованию с врачом-эндокринологом.
Гипогликемия может возникать в результате передозировки инсулина. Купируется срочно приемом сахара или конфет. Если гипогликемия не была вовремя купирована, то развивается гипогликемическая кома. Симптомы гипогликемической комы: холодный пот, тремор конечностей, слабость, чувство голода, широкие зрачки. Развиваются судороги, утрачивается сознание. В этом случае необходимо ввести внутривенно за 2-3 минуты 20-50 мл 40% раствора глюкозы или внутримышечно 1 мг глюкагона, возможно 0,5 мл 0,1% раствора адреналина. После возвращения сознания принять раствор глюкозы внутрь. При неоказании помощи возможен летальный синдром.
Недостаток гормона может привести к диабетической коме.
При диабете второго типа применяют пероральные антидиабетические средства.
Производные сульфонилмочевины (ПСМ) ГЛИБЕНКЛАМИД, ТОЛБУТАМИД, КАРБУТАМИД, ХЛОРПРОПАМИД, ГЛИКЛАЗИД, ГЛИКВИДОН оказывают сахаропонижающий эффект за счет панкреатического и внепанкреатического действия.
Панкреатическое действие заключается в стимуляции высвобождения инсулина из бета-клетки и усилении его синтеза, восстановлении количества и чувствительности рецепторов бета-клетки к глюкозе.
Экстрапанкреатическое действие:
стимуляции опосредованного инсулином транспорта глюкозы в скелетных мышцах и жировой ткани;
активация синтеза гликогена и печеночного липогенеза;
стимуляция гликолиза;
подавление глюконеогенеза.
Фармакологические эффекты производных сульфонилмочевины: увеличение инсулина в крови; масса тела увеличивается; содержание лактата и холестерина крови не изменяется.
Показания к применению производных сульфонилмочевины:
ИНЗСД у лиц старше 40 лет (при отсутствии кетоацидоза) при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30-40 ЕД/сут;
Сахарный диабет у взрослых, резистентный к инсулину;
Отсутствие компенсации углеводного обмена у пациентов с вновь выявленным ИНСД на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок
ПСМ не эффективны у больных со значительной или полной потерей массы бета- клеток островков поджелудочной железы.
Противопоказания к назначению ПСМ:
Инсулинзависимый сахарный диабет, панкреатический диабет,
Беременность и лактация,
Кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома,
Декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний,
Повышенная чувствительность к сульфаниламидам,
Предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек,
Крупные оперативные вмешательства.
Относительными противопоказаниями являются церебральный атеросклероз, деменция, алкоголизм.
Побочные эффекты ПСМ:
Гипогликемия
Аллергические реакции (сыпь, эритема, зуд)
Желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, боли)
Нарушение состава крови (агранулоцитоз, тромбоцитопения)
Гипонатриемия и задержка жидкости в организме
Гепатотоксичность (холестатическая желтуха)
В лечебной практике применяют гипогликемизирующие препараты сульфонилмочевины I и II генерации. Препараты I генерации обладают большим количеством побочных эффектов, тогда как сульфаниламиды II генерации оказывают более выраженный гипогликемический эффект в минимальных дозах, вызывают меньше осложнений. Этим объясняется преимущественное использование этих препаратов в клинической практике.
Все препараты сульфонилмочевины назначаются за 30-40 мин до еды.
Определяющим критерием в подборе дозы для всех пероральных сахароснижающих препаратов является уровень гликемии, главным образом - натощак и через 2 часа после еды.
Большинство препаратов традиционно назначаются два раза в день.
Таблица 25
Препараты сульфонилмочевины
МНН
Торговое название
Содержание препарата в 1 таб., г
Высшая суточ. доза, г
Длительность действия, ч.

Препараты первой генерации

Толбутамид
Бутамид, орабет, ориназа
0,5
2,0
6-10

Карбутамид
букарбан оранил мидозол диаборал
0,2
2,0
6-12

Толазамид
толиназе норглицин
0,1; 0,25; 0,5
1,0
16-24

Хлорпропамид
диабинез диабеторал
0,1; 0,25
0,5
24-60

Препараты второй генерации

Глибенкламид
манинил даонил эуглюкон глюкобене
0,001; 0,005
0,02
20-24

Глипизид
глибинез минидиаб
0,005
0,02
8-12

Гликлазид
диабетон диамикрон предиан
0,08
0,32
8-10

Гликвидон
глюренорм беглинор
0,03
0,075
8

Вторая группа пероральных антидиабетических средств - бигуаниды
Механизм действия бигуанидов:
Повышение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза
Торможение глюконеогенеза и гликогенолиза в печени
Уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте
Увеличение потребления глюкозы в мышечной и жировой ткани
Усиление действия инсулина
Увеличение числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток
Увеличение числа мест транспорта глюкозы в инсулинчувствительных тканях
Фармакологические эффекты бигуанидов:
Нормализация или снижение содержания инсулина в крови;
Уменьшение массы тела (отличие от ПСМ);
Увеличивается содержание лактата в крови;
Уменьшается содержание холестерина в крови.
Показания бигуанидов: ожирение у больных ИНЗСД; сахарный диабет у лиц старше 40 лет при давности заболевания не более 5 лет и потребности в инсулине 30-40 ЕД/сут; отсутствие эффекта монотерапии производных сульфонилмочевины; перспектива комбинированного лечения с ПСМ.
МЕТФОРМИН – производное диметилбигуанидов – наиболее безопасный и часто применяемый препарат этой группы. Является препаратом выбора при ожирении. Его можно комбинировать с препаратами группы сульфомочевины. При этом сочетание этих препаратов вызывает снижение базальной гликемии на 20-40%. Столь выраженный эффект обусловлен различными точками приложения препаратов: повышение выработки инсулина и подавление продукции глюкозы печенью сульфаниламидами сочетается с повышением периферической, инсулин-опосредованной утилизации глюкозы. Для предотвращения побочных эффектов метформина необходимо принимать препарат во время или после еды.
Таблица 26
Препараты бигуанидов
Препарат (МНН)
Торговое название
разовая доза (мг/день)
сут. доза (мг/день)
Т 1/2 (час)
действие (час)

Фенформин
Фенформин
25 50
25-150
3
6 12

Метформин
глюкофаж
500
250-1500
3
6

Буформин
силубин
100
100-300
2
6

Единственный препарат группы ингибиторы альфа-глюкозидазы - АКАРБОЗА - глюкобай ("Байер", Германия). Препарат замедляет всасывание глюкозы в тонкой кишке, предупреждает значительное повышение гликемии после еды и гиперинсулинемию. Показания к терапии акарбозой при ИНЗСД: неудовлетворительный гликемический контроль на фоне диеты; "неудача" на ПСМ у пациентов с достаточным уровнем секреции инсулина; неудовлетворительный контроль при лечении метформином; гипертриглицеридемия у больных с хорошим контролем гликемии на диете; сокращение дозы инсулина у инсулинпотребных больных. Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение уровня триглицеридов в крови, являющихся фактором риска развития атеросклероза. Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста. Побочные эффекты акарбозы: вздутие живота, диарея, повышение активности трансаминаз, снижение сывороточного железа. Противопоказание: заболевания желудочно-кишечного тракта.
Задание 19. Опишите осложнения сахарного диабета: кетоацидоз, гиперосмолярная кома, нарушение зрения, сердечнососудистые заболевания, нефропатия, поражения кожи и слизистых.
Клинически кетоацидотическая кома характеризуется
потерей сознания,
дыханием типа Куссмауля,
резким запахом ацетона;
кожа и слизистые оболочки сухие,
тонус гладких мышц и глазных яблок снижен, рефлексы отсутствуют,
пульс нитевидный, выражена артериальная гипертензия,
при пальпации определяется плотная увеличенная печень.
Биохимические показатели крови – следующие: содержание глюкозы равно 19-33 ммоль/л, кетоновых тел – 17 ммоль/л, лактата – 10 ммоль/л, рН плазмы менее 7,3.
Поражение периферических нервов (нейропатия) является наиболее распространенным осложнением сахарного диабета и встречается более чем у 75% людей с этим заболеванием. Как правило, симптомы нейропатии появляются через несколько лет после начала диабета. К поражению малых волокон относятся: снижение или потеря способности определять температуру; покалывание в конечностях, чувство жжения; боли, обычно усиливающиеся ночью. Возможно онемение и потеря чувствительности; чувство зябкости и похолодание в конечностях. Появляется отечность стоп; изменения кожи - сухость, шелушение, покраснение подошвенной части стопы, повышенная влажность стоп; образование костных мозолей, открытых ран или язв на стопах.
К поражению больших волокон можно отнести: нетипичную, повышенную чувствительность кожи; невозможность чувствовать движения в пальцах или стопах; потерю равновесия; изменения в мелких суставах стопы и голеностопных суставах. Кроме того, при дистальной полинейропатии возникает поражение двигательных нервов, которое выражается в: снижении мышечной силы в кистях и стопах; деформации пальцев или стоп.
Осложнения сахарного диабета требуют помимо препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, назначения сердечнососудистых, нейротропных препаратов, средств, регулирующих обменные процессы.
Задание 20. Назовите гормоны мозгового вещества надпочечников Надпочечники парный жизненно важный орган внутренней секреции. Они располагаются над верхними полюсами почек на уровне между I поясничным и XI грудным позвонком. Правый надпочечник граничит с нижней полой веной и печенью, а левый надпочечник, располагаясь несколько выше правого, с поджелудочной железой и селезеночными сосудами. По форме правый надпочечник напоминает пирамиду, а левый, несколько больший, полумесяц. Масса обоих надпочечников колеблется от 6 до 12 г.
Надпочечник состоит из наружного коркового вещества, имеющего желтый цвет, и внутреннего мозгового красновато-коричневатого оттенка. В свою очередь корковое вещество надпочечника состоит из трех зон: внешней клубочковой зоны, пучковой зоны, занимающей срединное положение, и сетчатой зоны, непосредственно соприкасающейся с мозговым веществом. Клубочковая зона самая узкая. Пучковая зона самая широкая. Мозговое вещество надпочечника имеет рыхлое строение, составляет примерно 1/2 коркового вещества. Мозговое вещество состоит из хромаффинных клеток, а также симпатических ганглиозных клеток. В паренхиматозных клетках мозгового вещества надпочечников образуются адреналин и норадреналин, однако основным местом синтеза норадреналина являются симпатические ганглии, поскольку в них отсутствует фермент, превращающий норадреналин в адреналин. Адреналин и норадреналин происходят из аминокислоты фенилаланина. Пройдя ряд последовательных процессов (окисление, декарбоксилирование), фенилаланин превращается в тирозин, затем в диоксифенилаланин, дофамин, а далее в норадреналин (предшественник адреналина) и адреналин. Норадреналин, образовавшийся в симпатических ганглиях, в адреналин не переходит.
Секреция адреналина и норадреналина регулируется симпатической нервной системой и высшими центрами, расположенными в коре головного мозга, ретикулярной формации и гипоталамусе. Образование адреналина усиливается под влиянием глюкокортикоидов. После поступления в кровь основное количество адреналина и норадреналина связывается альбумином, меньшая часть находится в крови в свободном состоянии. Период полураспада несвязанного адреналина и норадреналина не превышает 3 мин.
Адреналин усиливает сердечные сокращения, ускоряет пульс, повышает артериальное давление, в основном за счет систолического, способствует повышению пульсового давления. Адреналин также расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, кишечника. Он расширяет сосуды мышц и сердца и суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Адреналин способствует сокращению мышцы матки и селезенки. Он участвует в пигментном обмене, повышает чувствительность щитовидной железы к действию ТТГ. Адреналин играет большую роль в реакции организма на стрессовые ситуации. Под влиянием адреналина увеличивается продукция АКТТ и кортикостероидов. Адреналин усиливает распад гликогена в печени, липолиз.
В отличие от адреналина норадреналин почти не оказывает влияния на углеводный обмен и гладкую мускулатуру. Он повышает артериальное давление в основном за счет диастолического. Это обусловлено его способностью вызывать сужение артериол поперечнополосатых мышц. Наряду с адреналином и норадреналином биологической активностью обладает также и дофамин (предшественник норадреналина). Адреналин, норадреналин и дофамин объединяют под общим названием «катехоламины».
Задание 21. Опишите действие минералкортикоидов.
Регулятором водно-солевого обмена является альдостерон. Главным проявлением физиологической активности минералокортикоидов является влияние на водно-солевой обмен. Воздействуя на дистальные отделы нефрона, минералокортикоиды повышают обратное всасывание ионов натрия и изоосмотических количеств воды. Одновременно повышается секреция ионов калия.
Углеводный обмен минералокортикоиды изменяют незначительно. Противовоспалительные и противоаллергические свойства у них отсутствуют. Первоначально с лечебной целью был рекомендован ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА АЦЕТАТ (дезоксикортона ацетат), так как альдостерон малодоступен. В основном дезоксикортикостерон вводят внутримышечно или имплантируют подкожно в виде таблеток. Более продолжительным эффектом обладает дезоксикортикостерона триметилацетат. В настоящее время в качестве препарата с минералокортикоидной активностью используется в основном ФТОРГИДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ (флуорокортизон, флоринеф). Он оказывает также выраженное противовоспалительное действие. Вводится внутрь. Применяют минералокортикоиды при хронической недостаточности коры надпочечников (в том числе при болезни Аддисона). Кроме того, их используют при миастении, адинамии, так как они повышают тонус и работоспособность мышц. Побочные эффекты связаны с чрезмерной задержкой в организме ионов натрия и воды. Появляются отеки, пастозность тканей, асцит. Повышается артериальное давление. В тяжелых случаях может развиваться левожелудочковая недостаточность с отеком легких. Андрогенные кортикостероиды участвуют в формировании половых органов и развитии вторичных половых признаков. Наряду с этим они оказывают анаболическое действие, а также участвуют в регуляции либидо.
Задание 22. Назовите основные препараты глюкокортикоидов и их действие
Глюкокортикоиды

Природные Синтетические

гидрокортизон – м,с
кортизон - с


галоидсодержащие не галоидсодержащие
алклометазон –м будесонид –и
беклометазон –и, м дезонид-м
бетаметазон-м,с клобетазол-м
дексаметазон-м, с мазипредон-м,с
триамцинолон-и,м,с метилпреднизолон-м,с
флудрокортизон-м,с.* мометазон –и,м
флуоциналона ацетонид-м преднизолон –м,с
флутиказон-и,м преднизон -с
Примечание
и-для ингаляционного использования
м- для местного использования
с- для системного использования
* с - преобладанием минералкортикоидной активности

Задание 23. Опишите действие глюкокортикоидов. Охарактеризуйте их противовоспалительное действие, катаболизм белка, иммуносупрессивное действие. Регулятором продукции и секреции глюкокортикоидов и андрогенов является АКТГ, Секрецию АКТГ стимулирует кортикотропин-рилизинг-фактор. Секреция альдостерона повышается под влиянием юкстаглонерулярного аппарата почки, гиперкалиемии, гнповолемии, гипонатриемии и в меньшей степени АКТГ. После попадания в кровь большая часть гормонов связывается с белками плазмы и в первую очередь с транскортином и сравнительно мало с сывороточным альбумином и не обладает биологической активностью. Метаболизм кортикостероидов происходит в печени.
Они выводятся из организма в основном с мочой и в меньшей степени с калом в виде соединений с глюкуроновой или частично с серной кислотой. Около 1 % кортизола и альдостерона выделяется с мочой в неизмененном виде. Надпочечниковые андрогены выделяются с мочой в виде 17-КС. У женщин 17-КС состоят только из андрогенов надпочечников, а у мужчин андрогенов надпочечников и из андрогенов семенников.
Препараты: глюкокортикоидов – миметики естественных глюкокортикоидов, с их противовоспалительным, иммуносупрессивным, метаболическим действием.
ГК связываются с цитоплазматическими рецепторами, изменяют продукцию рибосомальной РНК. По механизму обратной связи регулируют выработку кортикотропина.
Задание 24. Перечислите показания ГК:
Острая и хроническая надпочечниковая недостаточность.
Тяжёлый, не поддающийся другому лечению артрит.
Выраженные аллергические реакции.
Хронический язвенный колит.
Ревмакардит.
Почечные заболевания, нефротический синдром.
Коллагеновые заболевания.
Отёк мозга.
Заболевания кожи и воспалительные заболевания глаз.
Задание 25. Представьте сведения о побочных действиях: ГК, учитывая, что они вызывают:
Подавление гипофизарно-надпочечниковой связи.
Пептическую язву, кровотечение, язвенный эзофагит, острый панкреатит.
Головную боль, увеличение внутричерепного и внутриглазного давления, мышечную слабость, эйфорию, депрессию, суицидные попытки.
Отёки, гипертензию.
Прибавку в весе, остеопороз, гипергликемию, акне, гирсутизм, кушингоид (типичное изменение внешности: лунообразное лицо, грузное туловище, тонкие конечности), снижение устойчивости к инфекциям.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:
Назовите гормоны гипоталамуса, аденогипофиза, нейрогипофиза.
Представьте фармакологическую характеристику тиреоидных препаратов; антитиреоидных средств.
Аналогами гормонов какой железы являются кальцитонин, паратгормон?
Представьте фармакологическую характеристику препаратов инсулина; пероральных противодиабетических средств.
Представьте классификацию гормонов коры надпочечников (препаратов аналогов глюкокортикоидов, минералокортикоидов).
Опишите химическое строение и физиологическое значение эстрогенов и гестагенов, использование эстрогенных и гестагенных препаратов в качестве оральных противозачаточных средств.
Укажите физиологическое назначение андрогенов.




ЗАНЯТИЕ 8. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Задание для самостоятельной подготовки.
Химиотерапевтические антибактериальные средства (антибиотики, синтетические противобактериальные средства, противотуберкулезные средства).
Противопротозойные средства (противомалярийные, противоамебные, средства, применяемые при лямблиозе и трихомонозе).
Противовирусные средства.
Противогрибковые средства.
Противоглистные средства (при кишечных нематодозах, цестодозах, внекишечных гельминтозах).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА
Для решения заданий необходимо учитывать, что для профилактики и лечения инфекционных болезней широко используются противомикробные средства, т.е. вещества, оказывающие губительное действие на микроорганизмы.

РИС. 61.Возбудители болезней человека
В зависимости от ряда условий и прежде всего от концентрации (дозы) противомикробные вещества могут оказывать на микрофлору бактериостатическое или бактерицидное действие. Под бактериостатическим действием подразумевают способность веществ задерживать рост микроорганизмов, а под бактерицидным - вызывать их гибель.
Среди противомикробных средств различают:
антисептические вещества, применяемые для обеззараживания кожи, слизистых оболочек, ожоговых и раневых поверхностей и соприкасающихся с ними неповрежденных тканей, полостей тела (раствор йода спиртовой, мазь Вишневского, бриллиантовый зеленый, калия перманганат, перекись водорода, фурацилин, протаргол, цинка сульфат, дерматол и др.);
дезинфицирующие средства, применяемые для воздействия на микроорганизмы, находящиеся в окружающей среде. Дезинфицирующие средства используют в помещениях, на одежде, предметах ухода за больными. Дезинфицируют выделения инфекционных больных (гной, мокрота, моча, фекалии и т.п.);
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
К химиотерапевтическим средствам относятся такие противомикробные вещества, которые применяют, в основном, для воздействия на микроорганизмы, находящиеся в различных органах и тканях человеческого организма. В противоположность антисептикам и дезинфицирующим веществам химиотерапевтические средства действуют избирательно на микрофлору и относительно менее токсичны для организма человека.
По спектру действия среди химиотерапевтических средств различают противобактериальные, противотуберкулезные, противосифилитические, противопротозойные, противогрибковые и противоглистные препараты.
По источникам получения химиотерапевтические средства классифицируют на антибиотики (продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) и синтетические средства.
Задание 1. Назовите основные принципы химиотерапии, учитывая ряд важнейших правил их назначения:
При химиотерапии нужно пользоваться только тем препаратом, к которому чувствителен возбудитель данного заболевания.
Раннее начало лечения.
Лечение максимально допустимыми дозами, точно соблюдая интервалы между введением различных доз препаратов.
Длительность лечения при острых заболеваниях 7-10 дней (не менее 72 часов после нормализации температуры), при хронических заболеваниях курсы длительные, со сменой препарата.
В ряде случаев - комбинированная терапия.
При необходимости - повторные курсы для профилактики рецидивов болезни.
Задание 2. Назовите основные группы антибиотиков, используя данные таблицы.
По спектру противомикробного действия среди антибиотиков различают:
Антибиотики, действующие преимущественно на Гр+ микрофлору: пенициллины, макролиды (препараты группы эритромицина).
Антибиотики широкого спектра действия (действуюшие на Гр+ и Гр- микрофлору): цефалоспорины, тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды.
Антибиотики, действующие преимущественно на Гр- микрофлору: полимиксины.
Противогрибковые антибиотики: амфотерицин-В, гризеофульвин, нистатин.
Задание 3. Сопоставьте характер и механизм действия антибиотиков, используя данные таблицы 27.


Таблица 27.
Основные механизмы противомикробного действия антибиотиков

Нарушение синтеза оболочки микробной клетки
Изменение проницаемости цитоплазматической мембраны микробной клетки
Нарушение внутриклеточного синтеза белка микробной клетки

бактерицидное действие
бактериостатическое

Пенициллины
Полимиксины
Тетрациклины

Цефалоспорины
Амфотерицин В
Хлорамфеникол


Нистатин
Эритромицин



Аминогликозиды


ПЕНИЦИЛЛИНЫ оказывают бактерицидное действие за счет вмешательства в синтез мукопептидов оболочки микробной клетки в период роста и размножения. Применяются для лечения пневмоний, артритов, менингитов, перитонита, перикардита, остеомиелита. Препараты относительно безопасны, но чаще других антибиотиков вызывают аллергические реакции.
Биосинтетические препараты (бензилпенициллин в виде натриевой, калиевой и новокаиновой солей) обладают ограниченным спектром антибактериальной активности. Резистентны к бензилпенициллину кишечные бактерии, микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, лептоспиры, простейшие, дрожжеподобные грибы, стафилококки, продуцирующие пенициллиназу (фермент, разрушающий пенициллин). Пролонгированные препараты бензилпенициллина (бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллин-1 - дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина, бициллин-3, бициллин-5) медленно всасываются, поэтому выводятся через продолжительные интервалы времени.
Полусинтетические пенициллины получают путем ферментативного расщепления амидазами бензилпенициллина, затем присоединяют различные радикалы к аминогруппе, при этом получены препараты, устойчивые к действию пенициллиназы (бета-лактамазы), кислотоустойчивые препараты для приема внутрь, препараты широкого спектра действия.
Устойчивые к действию пенициллиназы МЕТИЦИЛЛИН И ОКСАЦИЛЛИН эффективны и при стафилококковых инфекциях. Побочные эффекты метициллина связаны с гепато- и нефротоксичностью, оксациллин - гепатотоксичен.
Аминопенициллины - АМПИЦИЛЛИН - применяются при гонококковой инфекции, неосложненных бактериальных заболеваниях органов мочевыведения и дыхания. Побочные эффекты связаны с реакциями гиперчувствительности (ампициллин чаще других пенициллинов вызывает сыпь) и расстройством стула.
Пенициллины широкого спектра действия - КАРБЕНИЦИЛЛИН - особенно активен в отношении синегнойной палочки, протея, однако, разрушается пенициллиназой, поэтому часто сочетается с клавулановой кислотой. Применяется при сепсисе, пневмониях, бактериальных заболеваниях ЖКТ, костной ткани. Побочные эффекты связаны с гиперчувствительностью, кроме этого, карбенициллин может вызывать гипокалиемию, что опасно при сердечной недостаточности, а также нарушает агрегацию тромбоцитов и может способствовать возникновению кровотечений.
ЦЕФАЛОСПОРИНЫ - устойчивые к действию пенициллиназы (бета-лактамазы) антибиотики, оказывающие на микроорганизмы бактерицидное действие. Механизм действия связан с нарушением синтеза бактериальной стенки. Препараты первой генерации (ЦЕФАЛОРИДИН, ЦЕФАЛОТИН) - широкого спектра. Применяются в случае резистентности к пенициллинам, при аллергии к пенициллинам, при заболеваниях органов дыхания, мочевыводящих путей, ЖКТ, мягких тканей и костей. Препараты 2 генерации (ЦЕФАЛЕКСИН, ЦЕФАМАНДОЛ, ЦЕФАКЛОР) высокоэффективны и по отношению к гемофильной палочке. Препараты 3 генерации обладают еще более широким спектром активности в отношении Гр+ и Гр- микрофлоры, в том числе синтезирующей пенициллиназу (бета-лактамазу).
Цефалоспорины - препараты выбора при непереносимости пенициллинов. Препарты 3 генерации высокоэффективны при менингитах, пневмониях, кишечных инфекциях. Побочные эффекты связаны с аллергическими реакциями, препараты медленно выводятся, поэтому необходимо уменьшать дозы при заболеваниях почек.
МАКРОЛИДЫ (группа ЭРИТРОМИЦИНА) - АЗИТРОМИЦИН (сумамед), ДЖОЗАМИЦИН (вильпрафен), КЛАРИТРОМИЦИН (клацид), НАТАМИЦИН (пимафуцин), РОКСИТРОМИЦИН (рулид) и сам ЭРИТРОМИЦИН высокоэффективны при микоплазменной инфекции и по отношению к кампилобактериям (последние связывают с возникновением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), при дифтерии, хламидийных инфекциях, коклюше. Препараты применяют также при аллергических реакциях на пенициллины, для профилактики осложнений после удаления кариозных зубов. Побочные эффекты возникают редко и связаны с нарушением функций ЖКТ, аллергическими реакциями, холестатическим гепатитом. При внутримышечном введении характерна боль в области инъекции, при введении больших доз возможно временное нарушение слуха.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ-ОКСИТЕТРАЦИКЛИН, ДОКСИЦИКЛИН (вибрамицин), МЕТАЦИКЛИН (рондомицин) и сам ТЕТРАЦИКЛИН оказывают бактериостатическое действие, нарушая синтез белков риккетсий, хламидий, микоплазм, возбудителей холеры, бруцеллеза, туляремии, шигелл, сальмонелл, применяются при инфекционных заболеваниях органов дыхания, акне (юношеских угрях), диарее, почечной недостаточности.
Побочное действие связано с нарушением функций ЖКТ, дерматитом, повышенной чувствительностью, фотосенсибилизацией (появлением темных пятен на открытых участках тела), нефтотоксичностью, гепатотоксичностью, нарушением формирования зубов, дисфункцией почечных канальцев, вплоть до почечной недостаточности. При внутривенном введении возможно возникновение флебита (воспаление венозной стенки в месте инъекции).
ХЛОРАМФЕНИКОЛ (левомицетин) - препарат широкого спектра действия, угнетает белковый синтез на стадии переноса аминокислот на рибосомы. Высокоэффективен при сальмонеллезах, менингитах. Применяется при устойчивости к цефалоспоринам, при анаэробной инфекции, риккетсиозах, при аллергических реакциях на тетрациклины. Побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (панцитопения, апластическая анемия), у детей вызывает коллапс и смерть.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ - антибиотики широкого спектра действия, блокируют синтез белков.
СТРЕПТОМИЦИН в сочетании с тетрациклинами применяется для лечения бруцеллеза и туляремии. В сочетании с пенициллинами используется для лечения стрептококкового эндокардита, в сочетании с противотуберкулезными средствами - для лечения туберкулеза.
ГЕНТАМИЦИН, АМИКАЦИН, НЕТИЛМИЦИН, ТОБРАМИЦИН высокоэффективны при инфекциях Гр- микроорганизмами (энтеробактерии, клебсиелы), применяются в сочетании с цефалоспоринами и пенициллинами при пневмониях, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, остеомиелите, сепсисе, перитоните.
НЕОМИЦИН - применяется перорально при печеночной коме, местно - при микробных заболеваниях кожи и слизистых.
Осложнения терапии аминогликозидами связаны с ОТОТОКСИЧНОСТЬЮ (нарушение слуха вплоть до полной глухоты), НЕФРОТОКСИЧНОСТЬЮ, нарушением нервно-мышечной проводимости, гиперчувствительностью.
МОНОБАКТАМЫ - АЗТРЕОНАМ (азактам) - препарат широкого спектра действия. Не нефро- и ототоксичный, применяется при непереносимости пенициллинов в случае инфекций мочевыводящих путей, сепсисе, бактериальных поражениях кожи, органов дыхания, ЖКТ. Побочные эффекты связаны с тошнотой, транзиторной ферментемией (появление в крови ферментов печени), сыпью.
КЛИНДАМИЦИН - антибиотик бактериостатического действия, угнетающий синтез белка. Применяется при гинекологических инфекциях. Побочные действия - сыпь, тошнота, угнетение кроветворения.
ИМИПЕНЕМ - бета-лактамный антибиотик, устойчивый к действию бета-лактамазы. Из-за разрушения почечной дипептидазой назначается одновременно с ингибитором дипептидазы - циластатином натрия (тиенам - комбинированный препарат). Бактерицидный эффект имипенема связан с нарушением синтеза клеточной стенки. Препарат эффективен при Гр+, Гр- микрофлоре, анаэробной инфекции. Назначается при тяжелой инфекции, вызванной устойчивыми к другим антибиотикам микроорганизмами. Побочные действия - тошнота, рвота, диарея, судороги, гипотензия, возможно возникновение перекрестной аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам.
СПЕКТИНОМИЦИН - близок к аминогликозидам, применяется при пенициллиноустойчивых формах гонореи. Бактериостатическое действие препарата связано с нарушением синтеза белка. Эффективен при различных Гр- инфекциях, применяется однократно внутримышечно. Побочные эффекты - тошнота, рвота, сыпь, реже - бессонница.
ВАНКОМИЦИН - действует на Гр+ микроорганизмы, включая метициллин-устойчивые. Применяется перорально при инфекциях ЖКТ (плохо всасывается), парентерально - при системных бактериальных инфекциях при неэффективности пенициллинов и цефалоспоринов или их непереносимости. Побочные явления - ототоксичность, нефротоксичность в больших дозах, гиперчувствительность вплоть до анафилактического шока в редких случаях, “синдром красной шеи” при быстром внутривенном введении (внезапное покраснение верхнего плечевого пояса).
ПОЛИМИКСИНЫ продуцируются некоторыми почвенными бактериями, действуют главным образом на кишечную группу бактерий (кишечная палочка, палочка дизентерии, палочка брюшного тифа, паратифов, синегнойная палочка). КОЛИСТИН, КОЛИСТИМЕТАТ НАТРИЯ при приеме внутрь практически не всасываются и оказывают местное антимикробное действие. При системных инфекциях, вызванных кишечной палочкой, препараты вводят парентерально только при неэффективности других антибиотиков.
Задание 4. Перечислите основные принципы антибиотикотерапии, учитывая общие принципы химиотерапии, особое внимание уделив выбору антибиотиков (таблица 28).
Таблица 28.
Основные и резервные антибиотики, применяемые при некоторых инфекциях
Инфекции
Основные антибиотики
Резервные антибиотики

Стафилококковые:



чувствительные к бензилпенициллину
бензилпенициллин
эритромицин
олеандомицин
цефалоспорины

устойчивые к бензилпенициллину
оксациллин
метициллин
цефалоспорины
эритромицин
ристомицин
хлорамфеникол

Стрептококковые
бензилпенициллин
эритромицин
цефалоспорины
оксациллин
тетрациклины и др.

Пневмококковые
бензилпенициллин
эритромицин
оксациллин
тетрациклины
цефалоспорины

Менингококковые
бензилпенициллин
эритромицин
цефалоспорины
хлорамфеникол

Гонорея
бензилпенициллин
эритромицин
олеандомицин
тетрациклины
хлорамфеникол

Сифилис
бензилпенициллин
эритромицин
тетрациклины
хлорамфеникол

Брюшной тиф
Паратифы
хлорамфеникол
тетрациклины
ампициллин

Пищевые токсикоинфекции (сальмонеллез)
хлорамфеникол
тетрациклины
ампициллин
неомицин
колистин

Бактериальная дизентерия
тетрациклины
ампициллин
хлорамфеникол
колистин

Инфекции, вызываемые кишечной палочкой
тетрациклины
ампициллин
хлорамфеникол
цефалоспорины
полимиксины

Инфекции, вызываемые протеем
хлорамфеникол
тетрациклины
цефалоспорины

Чума
тетрациклин + стрептомицин или
хлорамфеникол + стрептомицин

Туляремия
стрептомицин
тетрациклины
хлорамфеникол

Бруцеллез
тетрациклины
эритромицин
ампициллин

Риккетсиозы
тетрациклины
хлорамфеникол



Лечение каждого инфекционного заболевания надо начинать с основного для каждого заболевания антибиотика. Резервные антибиотики вместо основных применяют только в случае устойчивости возбудителей инфекции к основному антибиотику или при появлении у больного серьезных побочных явлений.
Задание 5. Назовите основные побочные действия антибиотиков, связанные с прямым воздействием антибиотиков на организм, пользуясь данными таблицы 29, 30




Таблица 29.

Побочные эффекты, связанные с прямым воздействием антибиотиков на организм


Побочный эффект
Пени-
цил-ли-
ны
Эрит
ромицины
Тетрациклины
Хло
рам
фени
кол
Ами
ногликози
ды
Поли
микси-ны

Примечания

Раздражение оболочек мозга, судороги
+
-
-
-
-
-
При эндолюмбальном введении или введении в вену в больших дозах

Вестибулярные расстройства (головокруже
ние, шаткость походки) и снижение слуха
-
-
-
-
+
-
Развиваются вследствие поражения 8 пары черепно-мозговых нервов (при парентеральном применении)

Полиневриты
-
-
-
-
+
+
При парентеральном введении

Угнетение кроветворения
-
-
-
+
-
-
При любых путях введения

Поражение печени
-
+
+
-
-
-
При парентеральном введении

Поражение почек
-
-
-
-
+
+
При парентеральном введении

Диспептические явления
+
+
+
+
+
+
При пероральном введении

Стоматит
-
+
+
+
+
-
При пероральном введении


Аллергические реакции - зуд, сыпь типа крапивницы, отек Квинке, сывороточная болезнь, анафилактический шок - являются проявлениями сенсибилизации организма к антибиотикам, наиболее часто вызываются пенициллинами. При возникновении аллергической реакции следует прекратить лечение антибиотиком, вызвавшим эту реакцию, заменив его антибиотиком другой группы или синтетическим химиотерапевтическим средством.
Побочные явления, связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков, развиваются вследствие влияния этих веществ на микрофлору. К таким осложнениям относят дисбактериозы, угнетение иммунитета.
Дисбактериозы - состояния, характеризующиеся изменением состава естественной микрофлоры организм. При дисбактериозах возникают условия для размножения различных грибков, в том числе и рода Кандида, что приводит к грибковым заболеваниям. С целью профилактики и лечения кандидомикозов используют нистатин и другие противогрибковые антибиотики.
НИСТАТИН - антибиотик, продуцируемый грибами-стрептомицетами. Наиболее активно действует на дрожжеподобные грибы рода Кандида, поражающие слизистые оболочки пищеварительного тракта, легких, мочевых путей, влагалища, кожи. Применяется в виде мази, ректальных и вагинальных суппозиториев, внутрь. Практически не всасывается через кожу и пищеварительный тракт, не вызывает серьезных побочных эффектов.
АМФОТЕРИЦИН В - антибиотик, выделенный из лучистых грибов, обладает наиболее широким спектром действия. Амфотерицин В активен не только в отношении дрожжеподобных, но и других несовершенных грибов - бластомицетов, криптококков, гистоплазм. Препарат эффективен при системных микозах с поражением внутренних органов, вводят в вену. Препарат очень токсичен и вызывает много побочных явлений - тошноту, рвоту, гипокалиемию, лихорадку, нарушение сердечного ритма, поражение почек. Лечение проводится только в стационаре под строгим врачебным контролем. Препарат нельзя сочетать с другими нефротоксичными препаратами.
ФЛУЦИТОЗИН обычно применяется в сочетании с амфотерицином В. Вызывает нарушение синтеза белка криптококков, грибов рода кандида, аспергилл и др. грибов. Менее токсичен, но возможно угнетение кроветворения, нарушение функции печени, воспаление кишечника, тошнота, рвота, сыпь.
Для лечения заболеваний, вызванных совершенными грибами, образующими мицелий, поражающими кожу и ее придатки (микроспория, трихофития, эпидермофития), применяют ГРИЗЕОФУЛЬВИН. Препарат назначают внутрь. Накапливаясь в коже, волосах, ногтях, гризеофульвин ингибирует митотическое деление грибов. Редко возникают серьезные побочные явления, возможны головные боли, обмороки, нарушение кроветворения, сыпь, покраснение кожи (эритема), гепатотоксичность. Одновременное употребление алкоголя вызывает тахикардию, барбитураты уменьшают всасываемость препарата.
Производные имидазола - КЕТОКОНАЗОЛ (низорал) и МИКОНАЗОЛ (дактарин) - препараты широкого спектра действия при системных грибковых инфекциях. Механизм действия связан с нарушением синтеза клеточной мембраны, повышением ее проницаемости, осмотической неустойчивости. КЕТОКОНАЗОЛ применяют при системных и влагалищных кандидозах, кандидозном стоматите (молочнице), гистоплазмозе, кокцидомикозе. Длительность лечения при хронических инфекциях составляет 6 месяцев. Препарат менее эффективен, чем другие противогрибковые средства системного действия. Побочные эффекты кетоконазола - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, реже - головная боль, гинекомастия, гепатотоксичность.
МИКОНАЗОЛ применяют местно при кандидозных вульвовагинитах, парентерально - препарат второго ряда при системных грибковых поражениях, при неэффективности других средств.
Миконазол вызывает тошноту, рвоту, диарею, флебиты, сыпь, анафилаксию, токсическое поражение ЦНС, гипонатриемию, дозозависимую анемию, тромбоцитопению.
БИФОНАЗОЛ (микоспор) также является производным имидазола, обладает широким спектром противомикробного действия. Нарушает синтез эргостерина, входящего в состав клеточной мембраны грибков, что вызывает изменение ее структуры и свойств. Микоспор крем и раствор для наружного применения используют для лечения поверхностных кандидозов, лишая; мазь-набор используется для лечения грибкового поражения ногтей (необходимо удаление пораженных ногтей). Редко отмечаются аллергические реакции, местные изменения.
КЛОТРИМАЗОЛ (кинестен) - производное имидазола для местного применения (кожа, слизистые, влагалище). Противопоказания к применению: повышенная чувствительность к препарату, первый триместр беременности.
ЦИКЛОПИРОКС (батрафен) - противогрибковое средство широкого спектра действия, активен также в отношении некоторых Гр+ и Гр- бактерий. Используется в виде крема, раствора, пудры, вагинального крема, лака для ногтей для местного лечения грибковых поражений.
Задание 6. Опишите механизм действия сульфаниламидных препаратов, учитывая, что на микроорганизмы сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Имея структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), сульфаниламиды оказываются ее конкурентными антагонистами, замещая ПАБК в процессе синтеза фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот, являющихся основой размножения и развития любых клеток. Клетки человека сами не синтезируют фолиевую кислоту, поэтому практически не чувствительны к действию сульфаниламидов. В средах с высоким содержанием ПАБК (кровь, гной) антибактериальная активность сульфаниламидов снижается. Действие сульфаниламидов снижается при совместном применении с препаратами, при распаде которых выделяется ПАБК (новокаин), при сочетании с фолиевой кислотой или веществами, участвующими в ее синтезе (метионин).
Усиливает эффект сульфаниламидов ТРИМЕТОПРИМ, препятствующий образованию фолиновой кислоты из фолиевой. При одновременном назначении триметоприма и сульфаниламидов процессы биосинтеза нуклеиновых кислот в микроорганизмах блокируются одновременно в двух стадиях (стадии образования фолиевой кислоты и стадии образования фолиниевой кислоты). При одновременном применении триметоприма с сульфаниламидами замедляется развитие устойчивости микроорганизмов к сульфаниламидам. Комбинированные препараты (бактрим, бисептол, гросептол, септрим, суметролим и др.) имеют более широкий спектр действия, действуют бактерицидно, активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам.
Короткодействующий сульфаниламид – СТРЕПТОЦИД. Сульфаниламиды длительного действия - СУЛЬФАЛЕН, СУЛЬФАДИМЕТОКСИН, СУЛЬФАПИРИДАЗИН - хорошо всасываются из пищеварительного тракта. Комбинированные препараты, содержащие триметоприм, могут быть использованы при пневмониях, сепсисе, менингитах, гонорее. Применяются при гнойных инфекциях (ангины, фурункулез, абсцессы, отиты, синуситы), для профилактики и лечения раневых инфекций.
Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из ЖКТ (ФТАЛАЗОЛ, СУЛЬГИН, ФТАЗИН) используют только для терапии желудочно-кишечных инфекций, вызванных чувствительной к сульфаниламидам микрофлорой: бактериальная дизентерия, гастроэнтериты, пищевые токсикоинфекции.
Антибактериальные средства для местного применения - СУЛЬФАЗИН СЕРЕБРА (ФЛАММАЗИН), эффективен при лечении инфицированных ожогов и других поражений кожи, вызванных Гр+ и Гр- микроорганизмами. СУЛЬФАЦИЛ-НАТРИЙ (альбуцид) применяется в офтальмологии в виде глазных капель при бактериальных поражениях конъюнктивы - острых конъюнктивитах.
Побочные эффекты сульфаниламидов проявляются аллергическими реакциями (чаще всего зудом, крапивницей), диспепсическими явлениями, нарушениями функций почек. Сульфаниламиды и продукты их превращений в организме при выделении через почки могут выпадать в виде кристаллов и вызывать кристаллурию. Возникновению ее способствует кислая реакция мочи, так как в кислой среде растворимость сульфаниламидов значительно уменьшается. Для предотвращения кристаллурии больным рекомендуется обильное щелочное питье (щелочные минеральные воды - боржоми и др., растворы натрия гидрокарбоната). Сульфаниламиды могут иногда вызывать также анемию, лейкопению, невриты.
Задание 7. Назовите основные показания ФТОРХИНОЛОНОВ, учитывая, что ЦИПРОФЛОКСАЦИН (сифлокс, ципробай), ПЕФЛОКСАЦИН (абактал), ОФЛОКСАЦИН (таривид), НОРФЛОКСАЦИН (нороксин) являются синтетическими противомикробными средствами широкого спектра действия, подавляющими бактериальную ДНК-гиразу. Применяются при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей, острой неосложненной гонорее, тяжелых инфекциях дыхательной системы и остеомиелите. Препараты хорошо проникают в костную ткань, поэтому у детей до завершения формирования скелета не применяются. Аллергические реакции, побочные действия со стороны ЖКТ и печени, ЦНС, сердечнососудистой, кроветворной системы ограничивают применение этой группы препаратов.
Таблица 30.

Антибактериальные средства: дозы и побочные эффекты

Препарат
Дозы для взрослых
Побочные эффекты

Антибиотики, чувствительные к бета-лактамазам

Бензилпенициллин
низкие: 4-6 млн МЕ/сут в/м
средние: 6-12 млн МЕ/сут в/м или в/в
высокие: 12-24 млн МЕ/сут в/в
20 млн МЕ = 12 г
Аллергические реакции
(1-5%)

Феноксиметилпеницил-лин
250-500 мг внутрь
2-4 раза/сут
Аллергические реакции

Ампициллин
0,25-0,5 г внутрь каждые
6 ч
150-200 мкг/кг/сут в/в
Дисфункция ЖКТ (10%)
сыпь (3%)

Амоксициллин
0,25 г внутрь каждые 8 ч
Как у ампициллина (10-15%). При брюшном тифе более эффективен, чем ампициллин; при дизентерии неэффективен

Комбинированные препараты пенициллинов и ингибиторов бета-лактамаз

Ампициллин/сульбактам
1,5-3 г каждые 6 ч в/в или в/м
(во флаконе
1 г АМП и 0,5 г СБ)
Всего 10%. Флебит (3%), диарея у 1,6% (у детей - до 42%), сыпь (1,2%), эозинофилия, повышение АсАТ.

Амоксициллин/
клавуланат
250-500 мг внутрь каждые 8 ч
Как у ампициллина и амоксициллина, но чаще диарея (9%), тошнота (3%), рвота (1%). Сыпь, эозинофилия, повышение АсАТ, Холестатический гепатит, обычно у мужчин старше 60 лет при приеме > 2 недель, причем у 2/3 желтуха проявляется через 1-4 нед. После отмены препарата и исчезает в теч. 1-8 недель.

Полусинтетические пенициллины, устойчивые к бета-лактамазам

Клоксациллин
0,25-0,5 г внутрь каждые
6 ч перед едой
Сыпь (1-3%), лихорадка, эозинофилия, гемолитическая анемия, нейтропения, тошнота, интерстициальный нефрит, диарея, повышение АсАТ.

Диклоксациллин
0,125-0,5 г внутрь каждые 6 ч пред едой
Как у клоксациллина. Уровень в сыворотке в 2 раза выше, чем у клоксациллина

Нафциллин
нетяжелые инфекции: 1 г в/в или в/м каждые 4 ч;
тяжелые инфекции:
2 г в/в каждые 4 ч
Тошнота, диарея, флебит, сыпь, лихорадка, эозинофилия, гемолитическая анемия, нейтропения (у 10% при лечении > 3 нед.), интерстициальный нефрит.
При приеме внутрь плохо всасывается.

Оксациллин
нетяжелые инфекции: 1 г в/в или в/м каждые 4 ч;
тяжелые инфекции:
2 г в/в каждые 4 ч
Как у нафциллина, но нейтропения реже.
При приеме внутрь плохо всасывается.

Метициллин
нетяжелые инфекции: 1 г в/в каждые
4 ч;
тяжелые инфекции:
2 г в/в каждые 4 ч
Как у нафциллина, но нефрит чаще.
Геморрагический цистит, флебит.

Цефалоспорины для парентерального введения

I поколение

Цефазолин
(Цеф-1п)
нетяжелые инфекции:
0,25 г в/в или в/м
каждые 8 ч;
тяжелые инфекции:
1,5 г в/в или в/м каждые
6 ч
Сыпь (редко), повышение АсАТ, ЩФ (часто), флебит (реже, чем у цефалотина).

Цефалотин
(Цеф-1п)
нетяжелые инфекции:
0,5 г в/в или в/м каждые
6 ч;
тяжелые инфекции:
2 г в/в или в/м каждые 4 ч
Флебит (17-50%), сыпь лихорадка, эозинофилия, анафилактоидные реакции, нейтропения, тромбоцитопения, нефротоксичность

Цефапирин
(Цеф-1п)
нетяжелые инфекции:
0,5 г в/в или в/м каждые
6 ч;
тяжелые инфекции:
2 г в/в или в/м каждые 4 ч
Флебит, сыпь лихорадка, эозинофилия, нейтропения (редко), анемия (редко), повышение АсАТ.

Цефрадин
(Цеф-1п)
нетяжелые инфекции:
0,5 г в/в или в/м каждые
6 ч;
тяжелые инфекции:
2 г в/в или в/м каждые 4 ч;
Флебит, сыпь лихорадка, эозинофилия, лейкопения, повышение АсАТ, болезненность в месте введения.

II поколение

Цефамандол
(Цеф-2п)
нетяжелые инфекции:
0,5 г в/в или в/м каждые
6 ч;
тяжелые инфекции: 2 г в/в или в/м каждые 4 ч
Флебит (2%), гиперчувствительность (2%), сыпь (1%), крапивница, эозинофилия, лихорадка, кровотечения.

Цефметазол
(Цеф-2п)
2 г в/в каждые 6-12 ч
Флебит (0,3%), сыпь (2%), эозинофилия (11%), лихорадка (0,2%), тромбоцитоз (5%), диарея (3,6%), тошнота (1%), дисульфирамоподобные реакции после приема алкоголя.

Цефокситин

нетяжелые инфекции: 1 г в/в или в/м каждые 8 ч;
тяжелые инфекции:
2 г в/в или в/м каждые
4 ч
Флебит (0,2%), сыпь (2%), эозинофилия (3%), зуд, лихорадка , умеренная лейкопения, повышение АсАТ (3%), АлАТ (3%), ЛДГ (2%), ЩФ (1%).

Цефуроксим
0,75-1,5 г в/в или в/м каждые 8 ч
Флебит (2%), сыпь (<1%), эозинофилия (7%), нейтропения (<1%), повышение АсАТ (4%), ЛДГ (1,5%), ЩФ (2%), диарея, тошнота.
Более активен в отношении стрептококков группы В и S. pneumoniae, чем цефалотин.

III поколение

Цефотаксим

Нетяжелые инфекции. К нетяжелым неосложненным инфекциям относят болезни дыхательных путей, тазовых органов, пиелонефрит: 1 г в/в каждые 8-12 ч;
тяжелые инфекции, угрожающие жизни:
до 2 г в/в каждые
4 ч
Флебит (5%), сыпь (2%), эозинофилия (1%), нейтропения, повышение АсАТ (1%), диарея (1%).
.

Цефтазидин

1-2 г в/в или в/м каждые 8-12 ч
Флебит (1,5%), сыпь (1,3%), эозинофилия (7%), лихорадка (0,4%), нейтропения, фотосенсибилизация, тромбоцитоз (2%), повышение АсАТ (6%), диарея (1,3%), суперинфекция (3%), обычно энтерококковая.

Цефалоспорины для приема внутрь

I поколение


Цефалексин

0,25-0,5 г внутрь
каждые 6 ч
Дисфункция ЖКТ (2%), сыпь (1%), эозинофилия (9%), незначительная лейкопения (3%), повышение АсАТ.

Цефадроксил

1 г раз/сут или
0,5 г 2 раза/сут внутрь
Как у цефалексина (до 4,5%)
дисфункция ЖКТ, сыпь.

Цефрадин

0,25-0,5 г внутрь
каждые 6 ч
Дисфункция ЖКТ, сыпь, эозинофилия, лейкопения, повышение АсАТ, АлАТ

II поколение

Цефаклор
(Цеф-2в)
0,25-0,5 г внутрь
каждые 8 ч
Как у цефалексина.
Боль в суставах (чаще ног), сыпь.

Цефуроксим-ацетил

0,25 г внутрь каждые
12 ч.
Инфекции мочевыводящих путей: 0,125 г каждые 12 ч
Диарея (3,5%), тошнота (2%), рвота (2%), сыпь (0,6%), крапивница (0,2%).
У 2,9% при аллергии к пенициллину перекрестная реакция на цефуроксим.
Головная боль (<1%), повышение АсАТ (2%), эозинофилия (1%). Всасывание увеличивается при приеме с пищей. Измельченные таблетки очень горькие.

III поколение

Цефиксим

400 мг внутрь 1 раз/сут (у детей - 8 мг/кг/сут)
Как у ампициллина, носыпь реже. Дисфункция ЖКТ (10-15%), головная боль (3%), сыпь (1%), зуд (0,7%), лихорадка (0,2%), артралгия (0,1%), повышение АсАТ (0,2%), эозинофилия (0,1%), лейкопения (0,3%), тромбоцитопения (0,4%). Суспензия обеспечивает более высокий уровень препарата в сыворотке, чем таблетки.

Цефтибутен
Инфекции дыхательных путей:
200 мг внутрь
2 раза/сут 14 сут.
Инфекции мочевыводящих путей:
200 мг внутрь
2 раза/сут 5 сут.
Гонорея: 100 мг внутрь
2 раза/сут 3 сут
Тошнота, рвота, диарея,
повышение АсАТ, АлАТ,
эозинофилия (единичные случаи).

Карбапенемы (тиенамицины). Высокоустойчивы к бета-лактамазам

Имипенем
Нетяжелые инфекции: 0,5-0,75 г в/м каждые 12 ч (в 1% лидокаине).
Тяжелые инфекции: 0,5-1 г в/в (инфузия 30 мин) каждые 6 ч
Флебит (3%), гиперчувствительность (2,5%), сыпь, зуд, эозинофилия (< 1%), повышение АсАТ, АлАТ и ЩФ (< 1%), неврологические нарушения (0,2%), редко - клонические судороги, тошнота, рвота у 2% (при быстром в/в введении), диарея (3%), псевдомембранозный колит, суперинфекция, перекрестная реакция при анафилаксии на пенициллин

Аминогликозиды и близкие антибиотики

Амикацин

Дробное введение: насыщающая доза - 10 мг/кг в/в или в/м, поддерживающие дозы - 7,5 мг/кг каждые 12 ч.
Введение 1 раз в сут: 15 мг/кг/сут в/в
Нефротоксичность, ототоксичность - потеря восприятия высокочастотных звуков при высокой общей дозе (>10 г), длительном (>10 сут) и предшествующем лечении аминогликозидами;
артралгия, сыпь.

Гентамицин

Дробное введение: насыщающая доза -
2 мг/кг в/в или в/м, поддерживающие дозы - 1,7 мг/кг каждые 8 ч.
Интратекально - 4 мг.
Введение 1 раз в сут: 5,1 мг/кг/сут.
Как у амикацина, нефротоксичность (протеинурия, повышение азота мочевины крови), ототоксичность , лихорадка, сыпь, блокада нервно-мышечного проведения (остановка дыхания редко).

Неомицин
Дробное введение:
Печеночная кома -
4-12 г/сут внутрь.
Кишечные инфекции, вызванные Е.coli - 100 мг/кг/сут.
Тошнота, рвота, диарея, ототоксичность, нефротоксичность.

Спектиномицин
2 г в/м
Сыпь (1%), лихорадка, боль в месте инъекции, анафилаксия (очень редко), не оказывает ототоксического и нефротоксического действия.

Стрептомицин
0,5-2 г/сут в/м
Вестибулярные нарушения, снижение слуха, лихорадка, сыпь.

Тобрамицин

Дробное введение: насыщающая доза -
2 мг/кг в/в или в/м, поддерживающие дозы - 1,7 мг/кг каждые 8 ч.
Введение 1 раз в сут: 5,1 мг/кг/сут
Как у амикацина. Нефротоксичность (1,3%), ототоксичность (в дозе 3 мг/кг/сут - у 0,6%): шум в ушах, головокружение, потеря слуха; лихорадка, сыпь.

Монобактамы. Высокоустойчивы к бета-лактамазам

Азтреонам
Нетяжелые инфекции: 1г в/в каждые 8ч
Тяжелые инфекции:
2 г в/в каждые 6 ч.
Максим. доза 8 г/сут
Флебит (4%), сыпь (2%), эозинофилия (8%), кровотечения (редко), повышение АсАТ (2%), тошнота и рвота (0,8%), диарея (0,8%), суперинфекция (2-12%).

Макролиды

Азитромицин
500 мг внутрь в 1-е сутки, далее 250 мг/сут 2-5 суток
Необходимость отмены у 0,7%. Дисфукция ЖКТ (12,8%), диарея (4%), тошнота (3%), боль в животе (2%), рвота (1%). Неврологические нарушения (1%), потеря слуха (14%) при длительном (1-3 мес.) лечении, проходит через 2-4 нед. Повышение АсАТ (1,5%), лейкопения или лейкоцитоз (1%), другие (1%).

Кларитромицин
500 мг внутрь каждые
12 ч
Всего у 13%, необходимость отмены у 3%. Дисфукция ЖКТ (13%), диарея (3%), тошнота (3%), нарушение вкуса (3%), боль в животе (2%), диспепсия (2%), головная боль (2%), повышение АМ (4%), АсАТ (<1%), ЩФ (<1%), лейкопения (<1%).
Противопоказан беременным.

Клиндамицин
150-450 мг внутрь каждые
6 ч,
150-900 мг в/м или в/в каждые 8 ч
Диарея (7%), псевдомембранозный колит, нейтропения, эозинофилия (редко), повышение АсАТ и ЩФ, блокада нервно-мышечного проведения (вплоть до остановки дыхания).

Эритромицин
250 мг (или эритромицин-этилсукцинат, 400 мг) внутрь каждые 6 ч, или 500 мг внутрь каждые 12 ч.
Если доза > 1 г/сут, прием 2 раза/сут не рекомендуют.
В/в вводят 15-20 мг/кг/сут;
максимальная доза 4 г/сут; предпочтительна инфузия, нельзя вводить быстро
Тошнота, рвота, кишечные колики при в/в введении и приеме внутрь (усиливает моторику кишечника), диарея, сыпь (редко).

Ванкомицин, линкомицин, хлорамфеникол

Ванкомицин
1 г в/в (инфузия 2 ч) каждые 12 ч.
125 мг внутрь каждые 6 ч.
5-10 мг интратекально каждые 48-72 ч
Флебит (13%), сыпь (1%), лихорадка (1%), тошнота, ототоксичность (<1%), нефротоксичность (5%); риск выше при лечении >3 недель, нейтропения (2%), синдром “красного человека” (гиперемия лица, шеи и верхней части туловища, обусловленная высвобождением гистамина), артериальная гипотония при быстром в/в введении.

Линкомицин
0,5 г внутрь каждые 6-8 ч.
0,6 г в/м или в/в каждые 8 ч
Псевдомембранозный колит, сыпь, нейтропения, гепатотоксичность, блокада нервно-мышечного проведения.

Хлорамфеникол
0,25-0,75 г внутрь каждые
6 ч.
50 мг/кг/сут в/в
Дисфукция ЖКТ, анемия (30%), не исключено, что может вызывать лейкоз у детей, синдром серого ребенка (у недоношенных), лихорадка, сыпь, анафилаксия, атрофия зрительного нерва, нейропатия (крайне редко), парестезии пальцев, незначительные дисульфирамоподобные реакции.

Тетрациклины


Тетрациклин,
окситетрациклин
0,25-0,5 г внутрь каждые 6 ч.
0,5-1 г в/в каждые
12 ч.
Возможно (но не рекомендуется) в/в введение
Дисфункция ЖКТ (окситетрациклин - у 19%, тетрациклин - у 4%), сыпь, фотосенсибилизация, накопление в зубах, недоразвитие зубной эмали, отрицательный азотистый баланс, гепатотоксичность (введение >2 г/сут в/в может вызвать поражение печени со смертельным исходом), повышение внутричерепного давления и энцефалопатия, блокада нервно-мышечного проведения.
Противопоказаны беременным из-за гепатотоксичности и способности проникать через плаценту.

Доксициклин
100 мг внутрь или в/в каждые 12 ч в 1-е сутки, далее 100-200 мг/сут
Характерные для тетрациклинов. Тошнота, чаще при приеме натощак. Эрозивный эзофагит, особенно при приеме на ночь. Реже вызывает фотосенсибилизацию и меньше накапливается в зубах, чем тетрациклин.
Эффективен для лечения и профилактики малярии, лептоспироза, брюшного тифа.

Полипептидные антибиотики

Полимиксины
1,5-2,5 мг/кг/сут в/м (или в/в, если в/м введение противопоказано)
1 мг = 10 000 МЕ
Боль в месте инъекции, парестезии, атаксия, нефротоксичность, блокада нервно-мышечного проведения (вплоть до остановки дыхания).

Фторхинолоны

Ломефлоксацин
400 мг внутрь
1 раз/сут
Необходимость отмены у 2,6%. Тошнота (3,7%), диарея (1,4%), головная боль (3,2%), головокружение (2,3%), бессоница, возбуждение, фотосенсибилизация (2,4%).

Офлоксацин
200-400 мг внутрь 2 раза/сут
200-400 мг в/в каждые
12 ч
Всего у 11%; необходимость отмены у 4%. Тошнота (3%), диарея (1%), бессонница (3%), головная боль (1%), головокружение (1%). Редко (у 1%): артралгия, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона. Повышение АсАТ, эозинофилия, гематурия. В опытах на животных - артропатия.

Ципрофлоксацин
500-750 мг внутрь 2 раза/сут.
200-400 мг в/в каждые 12 ч
(400 мг в/в = 750 мг внутрь)
Необходимость отмены у 3,5%. Дисфункция ЖКТ(1,5%): тошнота, диарея, рвота, боль в животе.
Неврологические нарушения (0,4%): головная боль, возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, психоз (крайне редко).
Гиперчувствительность (0,6%): сыпь, отек Квинке.
Артралгия (менее 1%), интерстициальный нефрит (менее 1%), повышение АсАТ (1,7%), ЩФ (0,8%), креатинина (1,1%), лейкопения (0,4%). При щелочной реакции мочи в дозе >1 г/сут вызывает кристаллоурию (30%).
В исследованиях на животных вызывает повреждение хрящей и артропатию.

Препараты разных групп

Метронидазол
Инфекции, вызванные анаэробами:
7,5 мг/кг (500 мг) в/в каждые 6 ч;
максим. доза 4 г/сут.
Можно вводить ректально (в клизмах или свечах)
Тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, панкреатит, головная боль, парестезии (редко), атаксия, судороги. Во время лечения и в течение 48 ч после отмены избегать алкоголя (дисульфирамоподобные реакции). Темная моча (часто, но не опасно), нейтропения, тромбоцитопения(редко),крапивница.
Не оказывает тератогенного действия.

Триметоприм/
сульфаметоксазол
Внутрь (инфекции мочевыводящих путей, средний отит): 160/800 мг 2 раза/сут.
В/в: 8 мг/кг/сут каждые 6 или 12 ч; при шигеллезе - 2,5 мг/кг каждые 6 ч (инфузия 60-90 мин)
Теоретически возможны все побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов, хотя многие из них пока не наблюдались. Всего у 10-33%. Сыпь (пятнисто-папулезная, кореподобная, крапивница).
Дисфункция ЖКТ (3%): тошнота, рвота, диарея, глоссит, черный язык, желтуха (редко).
Головная боль, депрессия, галлюцинации (редко).
Почечная недостаточность, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитох


Задание 8. Назовите основные препараты для лечения инфекции мочевыводящих путей (уросептики), используя данные таблицы 31.

Таблица 31.

Сравнительная характеристика уросептиков

Препарат
Противопоказания
Побочные эффекты

ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ ХИНОЛОНОВ

НАЛИДИКСОВАЯ КИСЛОТА (невиграмон)
Нарушение функций печени и почек, атеросклероз, беременность, возраст до 2-х лет
Диспептические расстройства
головная боль
головокружение
аллергии

ПИПЕМИДИНОВАЯ КИСЛОТА
(палин)
Нарушение функции печени, почек, беременность, детский возраст
Тошнота, рвота
диарея
аллергические реакции в виде сыпи

НИТРОКСОЛИН
(5-НОК)



Повышенная чувствительность к препаратам хинолинового ряда,
нарушение функции
печени, почек,
катаракта,
полиневрит,
беременность
Диспептические расстройства
аллергические поражения кожи
тошнота, рвота
боли в эпигастрии
холестаз, диарея
аллергии
нарушение кроветворения
фотосенсибилизация
диспептические расстройства
йодизм (насморк, кашель, кожная сыпь, боли в суставах)

ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА

НИТРОФУРАНТОИН
(апо-нитрофурантоин, фурадонин)

Нарушение функции печени и почек, недостаточность глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, беременность, дети до 1 месяца, повышенная чувствительность
Аллергические реакции,
полиневриты

Производные сульфаниламида в сочетании с триметопримом
КО-ТРИМОКСАЗОЛ
(бисептол)
Выраженные нарушения функции печени, почек, дефицит фолиевой кислоты, беременность
Тошнота
кожная сыпь
лейкопения
тромбоцитопения
анемия

РАСТИТЕЛЬНЫЕ УРОСЕПТИКИ

Кора ивы
Листья березы
Листья толокнянки
Трава хвоща
Трава золотарника
Корень рудбекии
Корень лакричника
Корень стальника
Корневища злаков
(урофлукс)

Отеки при почечной недостаточности или сердечной недостаточности
не выявлено


Уросептики хорошо всасываются из пищеварительного тракта, в неизменном виде выделяются через почки, накапливаясь в моче в значительном количестве, в связи с этим используются для лечения инфекционных поражений мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит).
Задание 9. Назовите противотуберкулезные средства 1 ряда (основные), обладающие большой активностью в отношении возбудителей туберкулеза и невысокой токсичностью для человека.
Синтетические противотуберкулезные средства из группы производных гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК) - изониазид, фтивазид, Инга-17 не влияют на другие, кроме микобактерий туберкулеза, микроорганизмы. Вызывают при длительном применении, необходимом для лечения туберкулеза, побочные явления, связанные с возбуждением ЦНС, поражением периферической нервной системы, что связано с нарушением баланса витаминов группы В. Поэтому назначаются с витаминами группы В (пиридоксин, тиамин, глютаминовая кислота).
ЭТАМБУТОЛ действует на микобактерии туберкулеза, устойчивые к другим противотуберкулезным средствам, вызывает нарушения зрения, аллергические реакции.
РИФАМПИЦИН, антибиотик широкого спектра действия, эффективен в случаях туберкулеза, вызванного микобактериями, устойчивыми к прочим препаратам первого ряда. Побочное действие проявляется диспептическими расстройствами, нарушением функций печени и поджелудочной железы, аллергическими реакциями.
СТРЕПТОМИЦИН является антибиотиком широкого спектра действия, в комбинации с другими противотуберкулезными средствами применяется для лечения различных форм туберкулеза.
К препаратам 2 ряда, применяющимся в случае возникновения лекарственной устойчивости микобактерий к препаратам 1 ряда и более токсичным или менее активным относятся некоторые антибиотики (ЦИКЛОСЕРИН, КАНАМИЦИН) и синтетические средства (ЭТИОНАМИД, ПРОТИОНАМИД, ПИРАЗИНАМИД и др.) .
НАТРИЯ ПАРААМИНОСАЛИЦИЛАТ (ПАСК) по силе бактериостатического действия уступает другим препаратам 1 ряда, но менее токсичен для человека. Применяется в комбинации с другими препаратами(табл. 32).







Таблица 32

Антимикобактериальные (противотуберкулезные) средства

Препарат
Дозы для взрослых
Побочные эффекты и
меры предосторожности

Препараты первого ряда

Изониазид
Ежедневный прием:
5-10 мг/кг внутрь или в/м 1 раз/сут;
макс. доза 300мг/сут.
Прием 2 раза/нед:
15 мг/кг, максим. разовая доза 900 мг.
Белками связывается <10%. Бактерицидное действие на вне- и внутриклеточные микобактерии.
Гепатит, риск возрастает при ежедневном приеме алкоголя, возможен летальный исход;
периферическая нейропатия (>1%), для профилактики назначают пиридоксин 10 мг/сут;
другие нарушения (редко): судороги, неврит зрительного нерва, токсическая энцефалопатия, психоз, мышечные подергивания, головокружение, нарушение чувствительности, кома, аллергическая сыпь, лихорадка, незначительные дисульфирамоподобные реакции, угнетение кроветворения (редко), запоры.

Пиразинамид
25 мг/кг внутрь
1 раз/сут;
максим. доза 2,5 г/сут.
Бактерицидное действие на внутриклеточные микобактерии.
Артралгия, гиперурикемия,
гепатит, гастрит,
фотосенсибилизация (редко).

Стрептомицин
0,75-1 г/сут в/м
60-90 суток,
далее по 1 г (15 мг/кг) 2-3 раза/нед.
Всего у 8%. Вестибулярные нарушения: головокружение, тошнота; шум в ушах, снижение восприятия высокочастотных звуков (1%), нефротоксичность (редко), периферическая нейропатия (редко), аллергическая сыпь (4-5%), лекарственная лихорадка.

Рифампицин
600 мг (9мг/кг/сут) внутрь 1 раз/сут.
Белком связывается 60-90%.
Из-за побочных эффектов изониазид+рифампицин отменяют у 3%. Дисфункция ЖКТ, колит, лихорадка (1%), зуд (1%), сыпь, психические расстройства, тромбоцитопения (1%), лейкопения (1%), гемолитическая анемия, обратимые нарушения функции печени, желтуха (через 1-3 нед. после начала лечения у 1,1%), возможен тяжелый гепатит (при добавлении к изониазиду рифампицина риск возрастает в 1,6 раза).
Окрашивает мочу, слезы, пот, контактные линзы в оранжево-коричневый цвет.

Этамбутол
25 мг/кг/сут внутрь
2 мес, далее 15 мг/кг
1 раз/сут.
Белком связывается <10%. Бактерицидное действие на вне- и внутриклеточные микобактерии.
Повреждает клеточную мембрану М.avium и повышает эффективность других препаратов.
Неврит зрительного нерва со снижением остроты зрения,
дефектами полей зрения, нарушением цветового восприятия;
периферическая нейропатия и головная боль (1%), сыпь (редко), артралгия (редко),
гиперурикемия (редко), анафилактоидные реакции.
Применяют, главным образом, для подавления устойчивости.

Препараты второго ряда

Амикацин
7,5-10 мг/кг в/в или в/м 1 раз/сут.
Бактерицидное действие на внеклеточные микобактерии.
Нефротоксичность, ототоксичность - потеря восприятия высокочастотных звуков при высокой общей дозе (>10 г), длительном (>10 сут) и предшествующем лечении аминогликозидами;
артралгия, сыпь.

Аминосалицилат (натрия или калия)
10-12 г/сут
(200 мг/кг/сут) внутрь,
дозу разделяют на 1-3 приема/сут.
Бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии.
Дисфункция ЖКТ (10-15%),
зоб (редко),
лекарственная лихорадка, сыпь, гепатит, миалгия, артралгия.
Иногда уменьшает гепатотоксическое действие изониазида.

Этионамид
500-1000 мг/сут
(10-15 мг/кг/сут) внутрь, дозу разделяют на 1-3 приема/сут.
Бактериостатическое действие на внеклеточные микобактерии.
Дисфункция ЖКТ (в высокой дозе до 50%), зоб, периферическая нейропатия (редко), судороги (редко), психические нарушения (редко), затруднение подбора терапии при сахарном диабете, сыпь, гепатит, пурпура, стоматит, гинекомастия, нарушение менструального цикла, тератогенное действие, одновременно назначают пиридоксин
50-100 мг/сут.



Задание 10. Назовите основные противопротозойные средства, учитывая, что простейшие вызывают у человека малярию, амебиаз, лямблиоз, трихомоноз, токсоплазмоз, лейшманиоз.
Для лечения малярии (возбудитель - плазмодий малярии) применяют монокомпонентные препараты: ГИДРОКСИХЛОРОХИН (плаквинил), МЕФЛОХИН (лариам), ПИРИМЕТАМИН (дараприм), ХЛОРОХИН (делагил) и комбинированный препарат Фансидар, содержащий сульфадоксин и пириметамин (эффективен и при токсоплазмозе).
При трихомонозе (инфекционная болезнь, вызываемая мочеполовой трихомонадой; заражение происходит преимущественно половым путем), амебиазе (вызываемом амебами и характеризующегося развитием тяжелого поражения толстого кишечника, реже - внутренних органов), лямблиозе (протозойной инфекции, вызываемой лямблиями и характеризующейся нарушением функций тонкой кишки, чаще с бессимптомным течением) эффективны препараты группы нитроимидазолов: МЕТРОНИДАЗОЛ (трихопол, флагил), ТИНИДАЗОЛ (фасижин).
Для лечения лейшманиозов (трансмиссивных заболеваний, вызываемых внутриклеточными паразитами рода лейшмания, передаваемых москитами) применяют АНТИМОНИАТ МЕГЛУМИН, ПЕНТАМИДИН. Подробнее о антипротозойных средствах ст.таблицу 33.

Таблица 33.

Антипротазойные средства

Возбудители.
Диагноз
Препараты выбора,
дозы
Побочные эффекты, примечания

Простейшие - возбудители кишечных инфекций

Entamoeba histolitica -
Амебная
дизентерия
Метронидазол:
750 мг внутрь
3 раза/сут 10 суток или
тинидазол:
1 г внутрь
каждые 12 ч 3 суток
Метронидазол: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, головная боль, парестезии, атаксия (редко), избегать употребление алкоголя 48 ч после приема препарата (дисульфирамоподобные реакции); очень темный цвет мочи (часто, но не опасно), обратимая нейтропения, крапивница, возможно канцерогенное действие. Противопоказан в 1-м триместре беременности.
Тинидазол переносится лучше, побочные эффекты те же, что и у метронидазола

Giardia
intestinalis -
Ляблиоз

Метронидазол:
250 мг внутрь
3 раза/сут 5 суток или
тинидазол:
2 г внутрь
однократно
Метронидазол: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, головная боль, парестезии, атаксия (редко), избегать употребление алкоголя 48 ч после приема препарата (дисульфирамоподобные реакции); очень темный цвет мочи (часто, но не опасно), обратимая нейтропения, крапивница, возможно канцерогенное действие. Противопоказан в 1-м триместре беременности.
Тинидазол переносится лучше, побочные эффекты те же, что и у метронидазола.

Простейшие - возбудители внекишечных инфекций

Trichomonas
vaginalis -
кольпит
Метронидазол:
2 г внутрь однократно
Метронидазол: тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, головная боль, парестезии, атаксия (редко), избегать употребление алкоголя 48 ч после приема препарата (дисульфирамоподобные реакции); очень темный цвет мочи (часто, но не опасно), обратимая нейтропения, крапивница, возможно канцерогенное действие. Противопоказан в 1-м триместре беременности.
Тинидазол переносится лучше, побочные эффекты те же, что и у метронидазола.

Plasmodium spp. -
Малярия
Профилактика
Хлорохин:
300 мг (хлорохин-фосфат 500 мг) внутрь 1 раз/нед.
Назначать за 1 нед. до возможного заражения, отменить через 4 нед после отъезда из опасной зоны.
В районах с высокой распространенностью малярии - хлорохин:
100 мг внутрь
1 раз/сут.
Мефлохин:
250 мг внутрь
1 раз/нед (начать за 1 нед. до посещения опасной зоны, отменить через 4 нед. после возвращения); или доксициклин 100 мг внутрь 1 раз/сут
Хлорохин: тошнота, рвота, боль в животе, анорексия, головокружение, головная боль, зуд (у 50% негров, у остальных - редко), сыпь, депигментация волос, частичная алопеция, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, обратимая кератопатия (10%). Если общая доза >100 г (прием более 7 лет), высок риск ретинопатии.



Поездки в Азию и Южную Америку: профилактика показана, если планируются ночевки в сельской местности.
При посещении Восточной и Центральной Африки профилактическое лечение обязательно.
Мефлохин не рекомендуют беременным.

Plasmodium spp. -
Малярия
Лечение
vivax
Р. ovale



falciparum, чувствительные к хлорохину
Р. malariae






Р. falciparum, предположи-тельно устойчивые к хлорохину




Хлорохин фосфат, 1 г (600 мг хлорохина) внутрь, далее по 0,5 г
1 раз/сут 2 сут. (общая доза 2,5 г)
+ примахин-фосфат, 26,3 мг (15 мг примахина) 1 раз/сут 14 сут.

Хлорохин фосфат, 1 г (600 мг хлорохина) внутрь, далее по 0,5 г
1 раз/сут 2 сут. (общая доза 2,5 г)





Хинин-сульфат, 600 мг (500 мг хинина) внутрь 3 раза/сут 3-7 сут (при заражении в Юго-Восточной Азии - 10 сут) + доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза/сут 7 сут.
Вместо доксициклина применяют клиндамицин, 450 мг внутрь каждые 6 ч 3 сут., или фанзидар (не эффективен при заражении в Юго-Восточной Азии и бассейне Конго), 3 таб. внутрь однократно.
Примахин: гемолитическая анемия при дефиците Г-6-ФД, незначительный лейкоцитоз, кишечные колики, неврологические нарушения, артериальная гипертония, нарушения ритма сердца.
Противопоказан беременным.



Хлорохин: тошнота, рвота, боль в животе, анорексия, головокружение, головная боль, зуд (у 50% негров, у остальных - редко), сыпь, депигментация волос, частичная алопеция, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, обратимая кератопатия (10%). Если общая доза >100 г (прием более 7 лет), высок риск ретинопатии.

Хинин: спутанность сознания, бред, угнетение дыхания, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, тошнота, рвота, диарея, гепатит;
в высоких дозах - шум в ушах, головокружение, снижение слуха, светобоязнь, скотома, атрофия зрительного нерва (очень редко).


Toxoplasma gondii. -
Токсоплазмоз
при неизмененном иммунитете
Пириметамин,
100 мг внутрь,
далее 25 мг 1 раз/сут 4-5 недель
+ сульфадиазин (так же активен сульфамеразин, менее эффективны сульфизоксазол, сульфапиридин и сульфадимидин), 4-5 г/сут внутрь 4-5 недель (дозы зависят от препарата).

Пириметамин: гиперчувствительность, диарея, рвота, сухость во рту, мегалобластная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения ритма сердца, головная боль, бессонница, головокружение, судороги, гематурия.
Для профилактики угнетения кроветворения назначают фолинат кальция (6 мг/сут).



Задание 11. Назовите основные противовирусные средства, учитывая, что к ним относятся интерфероны и препараты синтетического происхождения для лечения герпеса, ветряной оспы, гриппа, гепатита, СПИДа, цитомегаловирусной инфекции.
Для выполнения задания воспользуйтесь данными таблицы 34.
Таблица 34.
Препараты, применяющиеся при лечении некоторых вирусных заболеваний

Препарат
Возбудитель заболевания, вирус

Интерфероны

Интерферон альфа (альфаферон)
гепатита В

Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой
вирус гриппа

Интерферон альфа-2а (роферон)
Интерферон альфа-2в (виферон "БКИ")
Интерферон альфа н-1 (вэллферон)
Интерферон бета (фрон)
гепатита В
гепатита В


гриппа

герпеса



Зидовудин
Идоксуридин
Рибавирин
Фамцикловир (фамвир)
СПИДа
простого герпеса
гриппа А,В
простого герпеса

Арбидол
Ацикловир (зовиракс)
гриппа А и В
простого герпеса
опоясывающего герпеса
ветряной оспы
цитомегаловирус

Бривудин
простого герпеса

Ганцикловир
цитомегаловирус

Зальцитабин (хивид)
СПИДа

Римантадин
Амантадин
Озельтамивира фосфат
гриппа А,В
гриппа
гриппа А,В

Оксолин
простого герпеса
опоясывающего герпеса
гриппа (профилактика)


Интерфероны - вещества полипептидной природы, образующееся в организме человека и животных в ответ на заражение различными вирусами.
Являясь видоспецифическим гликопротеином, интерферон, при контакте со специфическими рецепторами индуцирует синтез клеточных белков, препятствующих размножению вирусов.
Интерферон человеческий лейкоцитарный применяется местно в виде капель в нос (разводится непосредственно перед применением) для профилактики и лечения гриппа, эффективен в первые 2-3 дня заболевания.
Для лечения гепатита В применяют интерферон-альфа (эгиферон) - человеческий лейкоцитарный интерферон, интерферон-альфа-2а (интрон А) из клона Е. coli, полученного путем гибридизации с геном человека; интерферон альфа н-1 (вельферон) - очищенный человеческий лейкоцитарный, интерферон бета (фрон) - человеческий фибробластный.
Препараты, вводимые курсами внутривенно, высокотоксичны, вызывают нарушения кроветворения, функции ЖКТ, боли в костях, нарушения ЦНС, выпадение волос, потерю веса и т.д.
Первый противогриппозный препарат группы блокаторов М2-каналов вируса- АМАНТАДИН - в нашей стране не используется. Более 20 лет назад в СССР на основе амантадина был создан РИМАНТАДИН, который обладает большей активностью и менее токсичен по сравнению со своим предшественником. Он нашел широкое применение во всем мире для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусом типа А. При профилактическом использовании эффективность римантадина составляет 70-90%. Противовирусный эффект реализуется путем блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. У вирусов может развиваться резистентность к римантадину, частота которой достигает 30%. Римантадин хорошо всасывается при приеме внутрь и лучше, чем амантадин, проникает в секреты дыхательных путей. В достаточно высоких концентрациях, достигающих 50% уровня в плазме, он накапливается в слизи носовых ходов, метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 24-36 часов. В большинстве случаев римантадин хорошо переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) или желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита). При передозировке или повышенной чувствительности к препарату возможны тремор, судороги, кома, нарушения ритма сердца. С осторожностью применяют римантадин у пожилых, при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной готовностью (например, при эпилепсии). Антигистаминные и антихолинергические препараты могут повышать нейротоксичность римантадина, особенно у пожилых. Римантадин не влияет на выработку антител и не снижает эффективность профилактической вакцинации. Профилактическое применение римантадина показано членам семьи заболевшего гриппом (если эпидемия вызвана вирусом типа А) и всем тем, кто с ним тесно контактирует. Кроме того, профилактика должна проводиться во время пика эпидемий у лиц, относящихся к группам высокого риска по тяжелой форме гриппа: пожилым старше 65 лет; взрослым и детям с хронической бронхолегочной, сердечнососудистой или почечной патологией, сахарным диабетом, иммуносупрессией, гемоглобинопатиями; детям от 6 месяцев до 18 лет, длительно получающим аспирин (высокий риск развития синдрома Рея), а также у медицинского персонала. Профилактический прием римантадина необходим только тем лицам, которым не проводилась противогриппозная вакцинация или если с момента вакцинации прошло менее 2 недель. Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 недель, причем прием должен продолжаться в течение 1 недели после окончания эпидемии. С лечебной целью препарат назначается не позднее 2 суток от появления первых симптомов заболевания. Длительность курса при этом не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса. Римантадин производится в России под торговой маркой Римантадин в таблетках по 50 мг. Римантадин не рекомендуется назначать беременным, кормящим грудью и детям до 1 года.
Новым направлением в разработке противогриппозных препаратов является создание ингибиторов вирусной нейроаминидазы, первыми представителями которых являются озельтамивир и занамивир. Нейроаминидаза (сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита. ОЗЕЛЬТАМИВИР является ингибитором нейроаминидазы для приема внутрь. Озельтамивир хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте независимо от приема пищи. Под влиянием эстераз кишечника и печени превращается в активный метаболит, биодоступность которого составляет 75%. Активный метаболит озельтамивира хорошо распределяется в основные очаги гриппозной инфекции, создавая высокие концентрации в слизистой носа, среднем ухе, трахее, легких, промывных водах бронхов. Метаболит не подвергается дальнейшей биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 6-10 часов и может увеличиваться при почечной недостаточности. Согласно результатам контролируемых клинических исследований, при приеме озельтамивира наиболее часто (10-12%) отмечаются тошнота и рвота. Как правило, они возникают после приема первой дозы и имеют временный характер. У 1-2,5% пациентов могут наблюдаться головные боли, головокружение, слабость, бессонница, боли в животе, диарея, заложенность носа, боли в горле, кашель. В большинстве случаев нежелательные реакции не требуют отмены препарата. Никаких клинически значимых взаимодействий озельтамивира с другими препаратами не зарегистрировано. Озельтамивир применяется для профилактики гриппа и его лечения на ранних стадиях у взрослых. Проведенные клинические исследования свидетельствуют, что препарат достоверно уменьшает продолжительность объективных и субъективных симптомов заболевания, тяжесть его течения, частоту осложнений. При профилактическом назначении эффективность составляет около 75%. Эффективность и безопасность озельтамивира у детей не установлены. Озельтамивир производится компанией F. Hoffmann-LaRoche (Швейцария) под торговой маркой Тамифлю (Tamiflu) в капсулах по 75 мг. N10 капс. Противовирусный препарат. Активное вещество препарата Тамифлю - озельтамивира фосфат - является про-лекарством селективного ингибитора ферментов класса нейраминидаз вируса гриппа, которые очень важны для процесса высвобождения новых вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме. Активный метаболит подавляет нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В, угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма.
Для лечения гриппа назначается по 75-150 мг два раза в день в течение 5 дней в те же сроки, что и занамивир. Для профилактики - по 75 мг один или два раза в день в течение 4-6 недель. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза снижается в 2 раза.
Важным преимуществом ингибиторов нейроаминидазы перед блокаторами М2-каналов (амандатин, римантадин) является их активность против двух типов вируса гриппа - А и В. Наличие препаратов для перорального приема и ингаляционного введения дает возможность проводить индивидуализированную терапию с учетом особенностей конкретного пациента.
ЗАНАМИВИР является структурным аналогом сиаловой кислоты - естественного субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа - и, следовательно, обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активными центрами фермента. Из-за низкой биодоступности при приеме внутрь занамивир используется ингаляционно, в этом случае его биодоступность составляет около 20%. Пиковая концентрация в сыворотке крови развивается через 1-2 часа после введения. Занамивир почти не связывается с белками плазмы, не метаболизируется, выделяется почками в неизмененном виде. Период полувыведения составляет 2,5-5 часов, а при тяжелой почечной недостаточности может возрастать до 18,5 часов. Фармакокинетика занамивира у детей до 12 лет и у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась. Проведенные клинические исследования свидетельствуют о том, что занамивир хорошо переносится пациентами. Нежелательные реакции отмечаются только в 1,5% случаев. Наиболее характерными являются головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма. Никакого клинически значимого взаимодействия занамивира с другими препаратами не выявлено. Так же, как и римантадин, занамивир не влияет на эффективность противогриппозной вакцинации. Занамивир рекомендуется для лечения неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических симптомов не более 36 часов, причем начинать лечение следует как можно раньше. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при гриппе, вызванном как вирусом типа А, так и вирусом типа В, занамивир сокращает продолжительность заболевания, улучшает состояние больных, предупреждает развитие осложнений [4, 5]. При профилактическом использования занамивира его эффективность составляет 70-80%.
К препаратам, активным против других вирусов относятся РИБАВИРИН. Рибавирин, действующий на многие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, в аэрозольной лекарственной форме используется при тяжелых инфекциях, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). Препарат обладает сложным, окончательно не выясненным механизмом действия. Предполагается, что он ингибирует ранние этапы вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, блокируя РНК-полимеразу. При ингаляционном введении рибавирин создает высокие концентрации в секретах дыхательных путей и значительно более низкие уровни в плазме. Период полувыведения составляет 1,5-2,5 часа. При применении рибавирина могут отмечаться бронхоспазм, сыпь и раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у медперсонала. В редких случаях наблюдается лейкопения, бессонница, раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях и интубационных трубках. Рибавирин обладает тератогенным действием, поэтому противопоказан при беременности и представляет опасность для беременных среди медперсонала. Согласно рекомендациям Американской Академии педиатрии, показаниями к назначению рибавирина являются тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группам риска (наличие врожденных пороков сердца, тяжелых иммунодефицитов, бронхолегочной дисплазии). По мнению ряда британских клиницистов, препарат может также быть использован при тяжелых формах муковисцидоза и легочной гипертензии, ассоциированных с РСВ-инфекцией. Принимая во внимание токсичность рибавирина и ограниченные данные о его клинической эффективности, препарат следует назначать только в случае положительных результатов серологических тестов, подтверждающих наличие РСВ-инфекции. Рибавирин производится компанией ICN Pharmaceuticals (США) под торговой маркой Виразол (Virazol) во флаконах по 6,0 г. Применяется ингаляционно с помощью небулайзера, только в условиях стационара. Перед процедурой содержимое флакона растворяется в 300 мл стерильной воды для инъекций (концентрация применяемого раствора - 20 мг/мл). Ингаляции осуществляются в течение 12-18 часов ежедневно, курс лечения - 3-7 дней.
Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США плеконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите.
В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на основе разработок отечественных исследователей. Наиболее известным из них является [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа типа А и В, механизм которого до конца не выяснен. Полагают, что оно связано с интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности, [ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] стимулирует активность фагоцитарных клеток. Препарат довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови отмечается через 20 минут после приема внутрь. Около 40% экскретируется в неизмененном виде (преимущественно со стулом). Период полувыведения - 16-21 час. Опыт клинического применения свидетельствует о его хорошей переносимости и отсутствии негативных лекарственных взаимодействий. Широкое использование для лечения и профилактики респираторных вирусных инфекций таких противовирусных средств, как оксолиновая мазь, теброфен, флореналь и интерферон в виде носовых капель с точки зрения современных принципов медицины, основанной на доказательствах, к сожалению, не имеет достаточных научных оснований, так как их эффективность не подтверждена результатами контролируемых клинических исследований.
ОКСОЛИН - местно применяющееся средство (глаза, кожа, слизистая носа) для профилактики гриппа.
ГАНЦИКЛОВИР используют при цитомегаловирусной инфекции. Является синтетическим аналогом нуклеозида, угнетает синтез вирусной ДНК. Побочные эффекты наблюдаются часто.
ИДОКСУРИДИН - местно применяемое средство в виде глазных капель, применяется при герпетических кератитах.
АЦИКЛОВИР (Зовиракс) - ациклический аналог гуанина, нормального компонента ДНК. Это сходство структур обуславливает угнетающее влияние ацикловира на размножение вирусов простого герпеса 1 и 2 типов, вируса опоясывающего лишая. Мазь наносят на пораженную поверхность 5р/сутки не менее 5 дней, в тяжелых случаях герпетической инфекции препарат назначают внутрь.
ФАМЦИКЛОВИР трансформируясь в организме в активное антивирусное соединение - пенцикловир, действует в отношении вирусов простого и опоясывающего герпеса, цитомегаловирусов. В период беременности и лактации препарат можно назначать только по жизненным показаниям.
Первым препаратом, нашедшим применение в медицинской практике для лечения СПИД, стало противовирусное средство зидовудин, фирмы Wellcome, Великобритания. Обращает на себя внимание быстрота разработки этого препарата. Впервые активность зидовудина против ВИЧ была обнаружена в экспериментах in vitro в феврале 1985 г., а уже в июле 1985 г. это вещество было назначено первому пациенту. То есть с момента эксперимента in vitro до получения разрешения на продажу прошло менее 2 лет. В настоящее время зидовудин разрешен для лечения серьезных клинических проявлений инфекции ВИЧ у пациентов со СПИД или преСПИД практически во всех странах. Зидовудин представляет собой нуклеозидный аналог, и впервые это соединение под названием азидотимидин испытывалось в качестве потенциального противоракового препарата еще в 1964 г., однако из-за недостаточной эффективности разработки этого препарата были прекращены. В середине 80-х годов в процессе скрининга средств для лечения СПИД среди известных и новых соединений ученые фирмы Wellcome обнаружили, что зидовудин в концентрации 50-500 нмоль/л ингибирует репликацию ВИЧ. Зидовудин действует как агент обрыва цепи в реакции синтеза вирусной ДНК. Это лекарственное средство фосфорилируется внутри клетки с помощью киназ и обратная транскриптаза вируса, ошибочно принимая его за тимидин трифосфат, встраивает в растущую цепь ДНК и синтез ДНК прекращается. В ходе клинического изучения зидовудин показал себя первым препаратом, дающим реальную возможность продления жизни больных СПИД. Однако, выяснилось, что зидовудин имеет и существенный недостаток - он токсичен, и основными его побочными действиями являются анемия, требующая переливания крови, лейкопения и нейтропения. Это часто приводит к необходимости снижать дозировку или совсем прекращать прием препарата. В целях снижения токсичности зидовудина в течение последнего десятилетия изучались его комбинации с иммуномодулирующими и противовирусными средствами, позволяющими уменьшить дозу препарата или нейтрализовать его побочное действие.
Наиболее активно поиск противовирусных средств проводился в группе нуклеозидных аналогов, являющихся ингибиторами вирусного фермента обратной транскриптазы. К ним относится рибавирин (аналог гуанозина), который обладает аналогичным зидовудину механизмом действия, нарушающим процесс сборки противовирусной ДНК, однако в экспериментах in vitro показывает меньшую токсичность.
Задание 12. Назовите основные противопаразитарные средства, учитывая, что к паразитам относят возбудителей педикулеза (вшивости) и гельминтозов (глистных инвазий).
Основные противопедикулезные средства:
ПЕРМЕТРИН (ниттифор) - водно-спиртовой раствор для наружного применения, уничтожает гнид, личинок и половозрелых особей головных и лобковых вшей.
СУМИТРИН (анти-бит) - шампунь для лечения педикулеза.
Комбинированные препараты - Итакс, Педилин, Рид применяют в виде аэрозолей, эмульсий, шампуня и редко вызывают побочные эффекты в виде аллергических реакций.
Для лечения глистных инвазий применяют:
ЛЕВАМИЗОЛ (декарис) - быстродействующий антигельминтный препарат. Высоко эффективен при аскаридозе, эффективен при анкилостомидозе, некоторозе, трихостронгилоидозе. Обладает иммуномодулирующими свойствами, нормализует клеточный иммунитет. Побочные явления: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, аллергические реакции - проявляются очень редко.
МЕБЕНДАЗОЛ (вермокс) - антигельминтный препарат широкого спектра действия, наиболее эффективный при энтеробиозе, глистной инвазии острицами. Вызывает необратимые нарушения утилизации глюкозы в организме гельминта. Почти не всасывается из ЖКТ. Побочные явления: диарея, боли в животе, аллергические реакции.
ПИПЕРАЗИНА АДИПИНАТ - проявляет антигельминтное действие в отношении различных видов нематод (круглых червей), особенно эффективен при аскаридозе и энтеробиозе. Побочные явления: тошнота, головная боль, боли в животе, мышечная слабость, тремор.
ПИРАНТЕЛ (гельминтокс), ПИРВИНИЙ ЭМБОНАТ (молевак), ПРАЗИКВАНТЕЛ (белтрицид) также применяют для лечения различных гельминтозов. Препараты могут вызывать аллергические реакции, диспептические явления. Подробнее о препаратах см.таблицу 35.
Таблица 35.
Антипаразитарные средства

Нематоды - паразиты кишечника

Trichuris
trichiura
Власоглав
Мебендазол
100 мг внутрь 2 раза/сут 3 сут.
Диарея, кишечные колики (редко), сыпь, эксфолиативный дерматит, зуд, нейтропения, повышение активности печеночных ферментов.
Излечение в среднем у 75%.

Enterobius
vermicularis -
(острица)
Энтеробиоз
Пирантел
11 мг/кг внутрь однократно.
Повторить 2 раза с интервалом в 2 недели или
Мебендазол
100 мг внутрь однократно, повторить через 2 недели.
Пирантел: незначительные побочные эффекты у 20%. Головокружение, сонливость, тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Ascaris
lumbricoides -
(человеческая аскарида)
Аскаридоз
Мебендазол
100 мг внутрь 2 раза/сут 3 сут. Или
Пирантел
11 мг/кг внутрь однократно.


Препараты резерва:
Пиперазин, 75 мг/кг (максимальная доза 3,5 г) 1 раз/сут 2 суток.
Левамизол, 120 мг внутрь однократно (детям - 2,5 мг/кг)

Нематоды - внекишечная локализация

Филяриоз
Wuchereria
bancrofti -
Слоновая болезнь

Loa loa -
(глазная филярия)
Лоаоз
Диэтилкарбамазин
1-е сут - 50 мг внутрь после еды 1 раз/сут
2-е сут - 50 мг
3 раза/сут
3-е сут - 100 мг
3 раза/сут
4-21-е сут - 2 мг/кг
3 раза/сут.
Лихорадка, недомогание, головокружение, крапивница, головная боль, рвота, лимфаденит, зуд,
артралгия, гематурия.
При аллергических реакциях показаны антигистаминные средства или кортикостероиды.



КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:
Классификация антибиотиков.
Механизмы действия антибиотиков.
Спектр антимикробного действия пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов, эритромицинов, полимиксинов, аминогликозидов.
Побочные эффекты антибиотиков.
Характеристика различных групп антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов, тетрациклинов, эритромицинов, полимиксинов, аминогликозидов, противогрибковых антибиотиков).
Механизм действия, фармакологическая характеристика сульфаниламидов.
Основные группы уросептических средств.
Препараты для лечения туберкулеза.
Противопротозойные средства.
Противопаразитарные средства.













ЛИТЕРАТУРА
Д.А. Харкевич. Фармакология: Учеб. для вузов/ - 10-е изд. испр., перераб. и доп. - М.:    ГЭОТАР - Медиа, 2008. – 852 с.
Фармакология. Учеб. для вузов./под ред. Р.Н. Аляутдина. – 4-е изд., перераб.и доп. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008. - 832с.
Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М. Фармакология. – Ростов: Изд. «Март», 2008. – 560 с. Катцунг Б.Г.  Базисная и клиническая фармакология: в 2 томах: Учебное пособие. – М., СПб.:  Диалект, - 2008. -1т./ под ред. Бертрама Г. Катцунга; пер с англ. Под ред. Э.Э. Звартау. - 2-е изд. перераб. и доп.– 2008. – 648с.; 2т./под ред. Бертрама Г. Катцунга; пер. с англ. Под ред. Э.Э. Звартау. –2-е изд. перераб. и доп.  - 2008. – 784 с.
Машковский М.Д. “Лекарственные средства. Пособие для врачей” -  15-е изд. перераб., испр. и доп. - М., Новая волна: Издатель Умеренков , 2008. – 1206 с.
Нил М.Дж. Наглядная фармакология  учеб. пособие/ М.Дж Нил Под ред. Р.Н.Аляутдина; пер. с англ. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008.- 104 с.
Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. – М.: АстраФармСервис, 2007г. – 1632 с.
РЛС. Энциклопедия лекарств. М.:2006, 2007, 2008.
[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ] Общая фармакология в схемах и таблицах М. ГЭОТАР-МЕД 2009.- С.175
Материалы лекции.



Оглавление
13 TOC \o "1-3" \h \z \u 1413 LINK \l "_Toc247280682" 14ЗАНЯТИЕ 1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. 13 PAGEREF _Toc247280682 \h 1411515
13 LINK \l "_Toc247280683" 14ЗАНЯТИЕ 2.ВЕГЕТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. 13 PAGEREF _Toc247280683 \h 14121515
13 LINK \l "_Toc247280684" 14ЗАНЯТИЕ 3. ВЕГЕТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ. 13 PAGEREF _Toc247280684 \h 14251515
13 LINK \l "_Toc247280685" 14ЗАНЯТИЕ 4.ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ (НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА) 13 PAGEREF _Toc247280685 \h 14371515
13 LINK \l "_Toc247280688" 14ЗАНЯТИЕ 5 . СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ. 13 PAGEREF _Toc247280688 \h 14661515
13 LINK \l "_Toc247280689" 14ЗАНЯТИЕ 6. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ. 13 PAGEREF _Toc247280689 \h 14861515
13 LINK \l "_Toc247280691" 14ЗАНЯТИЕ 7 ГОРМОНАЛЬНЫЕ И АНТИГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ 13 PAGEREF _Toc247280691 \h 141131515
13 LINK \l "_Toc247280692" 14ЗАНЯТИЕ 8. ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 13 PAGEREF _Toc247280692 \h 141471515
13 LINK \l "_Toc247280693" 14ЛИТЕРАТУРА 13 PAGEREF _Toc247280693 \h 141811515
15





 экстрасистолия - появление внеочередных сокращений миокарда предсердий или желудочков.
 пароксизмальная тахикардия - приступы очень частых / 160-200 раз в минуту/ сокращений сердца.
 мерцательная аритмия - беспорядочные, некоординированные сокращения отдельных пучков мышечных волокон миокарда с частотой 600 в минуту. Различают постоянную и пароксизмальную /приступообразную/ формы мерцательной аритмии.
 блокады проводящей системы сердца - частичное или полное нарушение проведения импульсов от синусового узла к предсердиям или от предсердий к желудочкам. При полном атриовентрикулярном блоке желудочки сердца сокращаются в собственном ритме / 30 раз в минуту/ , что недостаточно для нормального кровообращения.
 трансмембранный потенциал - это разница между внутренней и наружной стороной клетки, обусловленная различиями в содержании калия и кальция вне и внутри клетки.









13PAGE 15


13PAGE 1415715




Рисунок 7симпатическая н сРисунок 5Рисунок 4Рисунок 10Рисунок 12Рисунок 13Рисунок 3Рисунок 5Рисунок 3Рисунок 4Рисунок 1Рисунок 3Рисунок 11Рисунок 8 Заголовок 1$ђ Заголовок 2$ђ Заголовок 3$ђ Заголовок 4$ђ Заголовок 515

Приложенные файлы

  • doc 370698
    Размер файла: 10 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий