УЧЕБНИКгенетика

Введение
Генетика изучает процессы преемственности жизни на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровнях.
Генетика человека изучает законы наследственности и изменчивости у человека в норме и при патологиях, физические и психические врожденные признаки, а также некоторые аспекты поведения: соотношения «генотипического» и «средового» в формировании индивидуального фенотипического разнообразия психологических и психофизиологических характеристик.
Достижения современной генетики человека базируются на законах и закономерностях классической генетики, которые имеют универсальное значение и в полной мере применимы к человеку. Успехи теоретической генетики находят практическое применение в диагностике, профилактике и лечении ряда наследственных патологий, изучаются генетические основы человека и проблемы его сохранности в будущих поколениях. Каждый современный человек должен быть знаком с законами наследственности как необходимым фактором разумного планирования семьи, обеспечивающим здоровье будущего поколения, формирующим индивидуальность личности и особенности ее поведения в социуме.
При написании данного пособия авторы не претендовали на исчерпывающее изложение материала по всем основным разделам генетики, а попытались представить материал по основам генетики человека, отражающий современный уровень знания о роли наследственности и изменчивости человека. Учебное пособие содержит следующие разделы: о материальных основах наследственности (гл. 25), законы формальной генетики (гл. 710), проблемы изменчивости (гл. 1112), некоторые аспекты современных методов исследования генетики человека, а также проблемы иммуногенетики, онкозаболеваний, медико-генетические аспекты и др.
Мы благодарим наших коллег доцентов кафедры генетики РГУ, к.б.н. Н.И.Беличенко и к.б.н. И.И.Бессчетного, а также доцента кафедры общей биологии РГПУ, к.б.н. Й.А.Климову за труд, проделанный ими при ознакомлении с содержанием тех разделов, по которым они являются специалистами, за полезные замечания и советы.























Глава 1 ВВОДНАЯ
1.1. Общие положения
Генетика изучает наследственность и изменчивость организмов в диалектическом единстве, т.к. наследственность консервативна по своей природе, а изменчивость порождает не только многообразие живой природы в целом, но и обеспечивает внутривидовое разнообразие. Генетика фундаментальная наука, изучающая процессы преемственности жизни на молекулярном, клеточном, организменном и популяционом уровнях.
Наследственность способность организмов обеспечивать материальную (свойства и признаки) и функциональную преемственность, а также определенную схему индивидуального развития (онтогенеза).
Изменчивость способность организма утрачивать имеющиеся признаки или приобретать новые.
Генотип совокупность всех наследственных задатков (генов) организма.
Фенотип совокупность внешних признаков организма на данном этапе онтогенеза, обусловленных генотипом и формирующихся под влиянием внешней среды.
Весь генетический материал представлен молекулами ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислотой), образующих с белками сложный комплекс хроматин, хорошо видимые структуры которого хромосомы наблюдаются в период деления клетки.
Каждый многоклеточный организм, размножающийся половым путем, развивается из одной единственной клетки зиготы, образованной в результате слияния яйцеклетки и сперматозоида. В зиготе набор хромосом диплоидный (двойной 2п), где каждая из пары гомологичных (одинаковых) хромосом привнесена гаметами, имеющими одинарный, или гаплоидный, набор (п) хромосом. Каждый вид организмов, в том числе и человек, имеет свой постоянный набор по количеству и морфологии хромосом кариотип. Так, кариотип дрозофилы 2п = 8; кошки 2п = 38; собаки 2п = 70; коровы 2п = 60; мыши 2п = 38; обезьяны 2п = 48; человека 2п = 46.
В кариотипе различают аутосомы хромосомы, одинаковые у всех представителей данного вида независимо от пола, и пару половых хромосом: у женщин XX, а у мужчин XY.
Ген локус (участок) молекулы ДНК, обеспечивающий синтез определенной белковой молекулы или полипептидной нити, детерминирующей определенный признак, свойство или функцию.
Разные состояния одного и того же гена аллели. Аллели занимают идентичные участки (ло-кусы) в гомологичных хромосомах. При половом размножении каждый организм, развивающийся из зиготы, получает половину генов (признаков) от матери (через яйцеклетку), а другую половину от отца (через сперматозоид). Исключение составляют гены непарных половых хромосом у мужчин. В результате мейоза в зрелую зародышевую клетку всегда попадает только один аллель каждой пары, таким образом, каждый ребенок всегда получает только по одному аллелю из каждой пары аллелей родителей. Они могут быть либо в одинаковом состоянии, и тогда мы такой организм называем гомозиготным относительно данной аллельной пары (АА или аа), либо в различном состоянии, и тогда организм называется гетерозиготным (Аа) (рис. 1.1). Признаки могут иметь контрастные проявления, и тогда их называют альтернативными (например, мочка уха может быть сросшаяся или свободная и т.д.).





Рис. 1.1 Локализация пары аллелей в гомологичных хромосомах: 1 гомозигота доминантная АА; 2 гомозигота рецессивная аа; 3 гетерозигота Аа.

Аллели могут быть сильными доминантные аллели, т.е. проявляются всегда, и слабыми, проявляются не всегда, рецессивные. В связи с этим мы в дальнейшем будем говорить о генотипах особей как о гомозиготах доминантных или рецессивных и гетерозиготах, когда в генотипе есть доминантный и рецессивный задатки. Так, аллель J*, обуславливающий синтез агглютиногена А, доминантен над рецессивным аллельным геном J0, который распознается лишь в гомозиготном состоянии; ген резус-положительности (Rh) доминантен
над геном резус-отрицательности (rh) и т.д. Часто ни один из двух различных аллельных генов не является ни доминантным, ни рецессивным, при этом выявляются фенотипические эффекты обоих генов одновременно. Это относится к аллельным генам групп крови JA и JB, генам вариантов альбумина, серповидно-клеточного гемоглобина и нормального гемоглобина (НЬ) и т.д. В этих случаях мы говорим о кодоминантном эффекте, т.к. оба ал-леля одновременно доминантны, т.е. проявляются фенотипически в гетерозиготном состоянии.
1.2. История исследований генетики человека
На рубеже 1819 веков были сделаны первые попытки верно оценить наследование ряда патологий у людей. Мопертюи в 1750 году описал, что полидактилия может передаваться по аутосомно-доминантному типу любым из родителей. Причем сделанные выводы предвосхитили идеи Грегора Менделя. Адаме в «Трактате о предполагаемых наследственных свойствах болезней» (1814) сделал следующие заключения о наличии «семейных» (рецессивных) и «наследуемых» (доминантных) факторов у человека: отметил проявления семейных заболеваний у близких родственников и др., руководствуясь которыми можно было прогнозировать проявление некоторых болезней у потомков.
В начале 19-го века были выявлены некоторые закономерности наследования гемофилии при исследовании ряда родословных, в которых встречались лица, страдающие этой болезнью. Об опасности этой болезни при обряде обрезания у новорожденных указывалось еще в Талмуде: «Женщины в таких семьях передают эту склонность от отцов к своим детям, даже когда они замужем за мужчинами из других семей, не подверженных кровотечениям...» (Нассе, 1820).
В 1865 г. Ф.Гальтон предположил, что способности человека зависят от наследственных факто ров. В 1889 г. он предложил изучать влияние качеств, которые могут улучшить здоровье человека. В дальнейшем его идеи способствовали развитию евгеники. Он разработал генеалогический и близнецовый методы (1876) исследований человека.
Описание наследования дальтонизма (сцепленное с полом, рецессивное наследование) приведено офтальмологом Горнером (Швейцария, 1876).
О.Гертвиг в 1875 г. описал процесс оплодотворения. А.Вейсман указал, что носителями наследственных свойств являются ядра клеток, лежащих в основе процессов роста и размножения клеток у человека. В 1882 г. В.Флеминг на животных провел детальное изучение митоза, выделив в нем 4 фазы, а в 1883 г. Э.Ван Бенеден показал, что в половых клетках число хромосом в два раза меньше, чем в соматических. При оплодотворении число хромосом увеличивается вдвое. Термин «хромосомы» был предложен В.Вальдеером в 1888 г. для обозначения постоянных элементов ядра клетки.
Законы наследования моно-, ди- и полигенных признаков, установленные Г.Менделем в 1865 г., определили развитие генетики как науки на весь последующий период.
Официальной датой рождения генетики принято считать весну 1900 г., когда независимо друг от друга Г.де Фриз (Голландия), Корренс (Германия), Чермак (Австрия) переоткрыли законы Менделя, что дало толчок к развитию генетических исследований.
1901 1903 гг. Г.де Фризом была создана мутационная теория, постулаты которой справедливы и сегодня: мутации возникают внезапно, устойчивы, могут быть прямыми и обратными, возникают повторно, бывают полезными и вредными. Однако он считал, что мутации без участия естественного отбора могут приводить к возникновению нового вида.
Английский врач Гэррод в 1902 г. при анализе семейных данных по алкаптонурии впервые использовал подходы Г.Менделя и отметил, что эта болезнь обмена веществ наследственная и расщепляется в потомстве как рецессивный признак. Гэррод показал справедливость законов наследования Менделя для человека. В 1908 г. он сформулировал известное положение «О врожденных дефектах обмена».
В 1903 г. американский антрополог Фараби при изучении родословной нескольких поколений впервые установил аутосомно-доминантный тип наследования брахидактилии (короткопалости). Основной целью исследования этого периода было выяснение того, какие болезни человека передаются по наследству согласно законам Менделя.
В начале века К.Ландштейнер (1900) описал систему групп крови AB0. В 1908 г. независимо друг от друга математик Харди (Кембридж) и врач Вайнберг (Штутгарт) показали, почему от поколения к поколению частота встречаемости доминантных генов не меняется. Они вывели закон относительной частоты встречаемости доминантных и рецессивных аллелей в свободно скрещивающихся популяциях, который заложил основу популяционной генетики.
В 1924 г. Бернштейн установил, что группы крови АВО контролируются тремя аллелями одного гена. Концепция наследственного полиморфизма была сформулирована Фордом в 1940 г.
В 1910 г. Т.Морганом и его сотрудниками была показана роль хромосом в наследственности и установлены законы сцепленного наследования, которые вместе с законами независимого наследования Г.Менделя составляют фундамент классической генетики.
Работы А.С.Серебровского по антропогенетике (19221929) способствовали становлению медико-генетического института, который был создан в 20-х годах под руководством профессора С.Г.Левита.
В 1924 году Г.А.Левитский применил термин «кариотип» для обозначения ядерных особенностей организма. Термин «идиограмма» (типичный для вида состав ядра) был предложен С.Г.Навашиным, но распространения не получил. Лишь после уточнения Левитским в 1931 г. идиограмма стала предполагать графическое изображение совокупности признаков хромосом (диаграммно-схематическое изображение).
Часть работ по генетике человека публиковалась тогда в популярном журнале «Annals of Eugenics». После окончания второй мировой войны он стал называться «The Jornual о/ Human Genetics». С тех пор развитие генетики человека шло в других направлениях:
О изучение наследования патологий;
изучение факторов возникновения и распространения таких болезней, как диабет, злокачественные опухоли, шизофрения.
На основании родословных (А.С.Пушкина, С.Рахманинова, Л.Н.Толстого, А.М.Горького, П.И.Чайковского) изучали наследование одаренности известные генетики Н.К.Кольцов и Ю.А.Фи-липченко. Филипченко опубликовал цикл работ по наследственности человека и евгенике. В 1921 г. Ю.А.Филипченко организовал бюро по евгенике при Российской Академии наук, впоследствии реорганизованное в лабораторию генетики, ставшую в 1933 г. институтом генетики, который возглавил Н.И.Вавилов.
Клинико-генеалогический метод получил дальнейшее развитие в работах С.Н.Давиденкова, который анализировал различные клинические формы (полиморфизм) и особенности течения болезней нервной системы.
В 1925 г. выходит в свет книга «Наследственные болезни нервной системы», положившая начало почти тридцатилетней тематике исследований известного клинициста-генетика С.Н.Давиденкова. По существу, он первый отчетливо сформулировал принцип генетической гетерогенности наследственных болезней. «Единая» миопатия распалась на семь форм. Давиденков высказал идею о необходимости создания каталогов генов для классификации наследственных патологий.
В конце 20-х начале 30-х годов в нашей стране начался кризис генетики, которая была объявлена «лженаукой». Отечественные ученые-генетики не смогли продолжать в течение многих лет научные исследования практически по всем направлениям генетики и в смежных с ней биологических дисциплинах. Трагические последствия августовской сессии ВАСХНИЛ 1948 г. нанесли огромный вред теоретическим и практическим достижениям генетики в нашей стране, утвердив антинаучные идеи Т.Д.Лысенко. Был нанесен непоправимый вред подготовке биологов и медиков. Лишь только с 50-х годов в нашей стране началось восстановление генетических направлений исследования.
1941 год обнаружена несовместимость крови по резус-фактору у матери и плода. В этот период была заложена основа биохимической генетики Бидлом и Тейтемом.
Молекулярная биология как самостоятельная наука сформировалась к 1953 году, когда трое ученых Френсис Крик, Джеймс Уотсон и Морис Уилкинс описали модель строения ДНК.
Эллисон (1954) получил доказательство о роли инфекционных болезней в формировании генофонда человека, установив связь между малярией и частотой гена серповидноклеточности среди населения Западной Африки. -
До 1956 года считалось, что диплоидный набор человека имеет 48 хромосом, но Тио и Леван установили, что в клетках человека содержится 46 хромосом.
В.М.Ингрэм в 1957 году показал, что отличия между нормальным гемоглобином и серповиднок-леточным у человека определяется только заменой глутамина на валин в шестом положении цепи гемоглобина человека.
В 1959 году Л ежен установил причину возникновения синдрома Дауна, связанного с трисомией по 21 хромосоме. Джекобе и Стронг, а также Форд с сотрудниками обнаружили моносомию и трисомию по Х-хромосоме (ХО и XXY) при синдроме Тернера и Клайнфельтера, соответственно. В том же году была установлена роль Y-хромосомы в определении пола у человека.
В 1960 году Мурхед с сотрудниками разработал метод культивирования лимфоцитов периферической крови с целью получения метафазных хромосом человека. Патау и Эдварде описали две аутосомные трисомии, позже идентифицированные, как 13 и 18. Ноуэлл и Хангерфорд показали роль хромосомных мутаций при развитии злокачественного заболевания у человека. Они описали «филадельфийскую хромосому» при злокачественном миелолейкозе. Методы дифференциального окрашивания хромосом, позволившие идентифицировать все хромосомы человека, были разработаны к 1970 году.
В 1961 году была высказана гипотеза Лайон об инактивации одной из Х-хромосом в кариотипе женщин.
Обширные исследования в области изучения полиморфизма наследственных болезней человека выполнены Мак-Кьюсиком. Им был составлен подробный каталог генов в 1966 году, который впоследствии неоднократно переиздавался с дополнениями.
А.Баев (1967) расшифровал последовательность нуклеидов т-РНК (t-RNA). Л.Зилбером (1968) была предложена вирусно-генетическая теория возникновения рака.
1972 год формируется новое направление в молекулярной биологии генетическая инженерия. В этом году в лаборатории Берга (США) была получена рекомбинантная ДНК. На базе исследований этого направления возникла «индустрия ДНК». С помощью генной инженерии сконструированы искусственные гены инсулина, соматотропина, интерферона.
В середине 70-х годов были открыты транспозоны советским ученым Г.Георгиевым с помощью методов молекулярной генетики, гипотеза о существовании которых была ранее предложена Б.Мак-клинток.
Важнейшим достижением последнего времени является определение числа генов у человека и составление генетических карт хромосом, а также выяснение причин мутирования генов.



1.3. Дополнение: лауреаты Нобелевской премии в области генетики
Завещание Альфреда Нобеля
Я, нижеподписавшийся, Альфред Бернхард Нобель, обдумав и решив, настоящим объявляю мое завещание по поводу имущества, нажитого мною к моменту смерти.
Все остающееся после меня реализуемое имущество необходимо распределить следующим образом: капитал мои душеприказчики должны перевести в ценные бумаги, создав фонд, проценты с которого будут выдаваться в виде премии тем, кто в течение предшествующего года принес наибольшую пользу человечеству. Указанные проценты следует разделить на пять равных частей, которые предназначаются: первая часть тому, кто сделал наиболее важное открытие или изобретение в области физики, вторая
· тому, кто совершил крупное открытие или усовершенствование в области химии, третья тому, кто добился выдающихся успехов в области физиологии и медицины, четвертая создавшему наиболее значительное литературное произведение, отражающее человеческие идеалы, пятое тому, кто внесет весомый вклад в сплочение народов, уничтожение рабства, снижение численности существующих армий и содействие мирной договоренности. Премии в области физики и химии должны присуждаться Шведской королевской академией наук, по физиологии и медицине Королевским Кароллинским институтом в Стокгольме, по литературе Шведской академией в Стокгольме, премия мира комитетом из пяти человек, избираемым Норвежским стортингом. Мое особое желание заключается в том, чтобы премию получали наиболее достойные, независимо от того, скандинавы, они или нет.
Сие завещание является последним и окончательным, оно имеет законную силу и отменяет все мои предыдущие завещания, если таковые обнаружатся после моей смерти.
Наконец, последнее мое обязательное требование состоит в том, чтобы после моей кончины компетентный врач однозначно установил факт смерти, и лишь после этого мое тело следует предать сожжению.
Париж, 27 ноября 1895 г. Альфред Бернхард Нобель.
Нобелевские премии были присуждены следующим исследователям за выдающиеся достижения и открытия фундаментальных законов генетики:
Основы генетики человека
1933 г. Томасу Ханту Моргану за открытие функций хромосом как носителей наследственности.
1946 г. Герману Дж. Меллеру за открытие возникновения мутаций под воздействием рентгеновских лучей.
1957 г. Александеру Тодду за работы по нуклеотидам и нуклеотидным коферментам.
1958 г. Джорджу Бидлу и Эдуарду Тейтему за открытие способности генов регулировать определенные химические процессы, и другую половину Джошуа Ледербергу за открытия, касающиеся генетической рекомбинации у бактерий и структуры их генетического аппарата.
1959 г. Северо Очоа и Артуру Корнбергу за исследование механизма биологического синтеза рибонуклеиновой и дезоксирибонуклеиновой кислот.
1962 г. Фрэнсису Крику, Джеймсу Уотсону и Морису Уилкинсу за установление молекулярной структуры нуклеиновых кислот и ее роли в передаче информации в живой, материи.
1965 г. Андре Мишелю Львову, Франсуа Жакобу и Жаку Люсьену Мано за открытие генетической регуляции синтеза ферментов и вирусов.
1968 г. Роберту Холли, Хару Гобинду Коране и Маршаллу Ниренбергу за расшифровку генетического кода и его функции в синтезе белков.
1969 г. Максу Дельбрюку, Альфреду Хер-ши и Сальвадору Лурие за открытие цикла репродукции вирусов и развитие генетики бактерий и вирусов.
1975 г. Ренато Дульбекко за исследование механизма действия онкогенных вирусов, Хоуар-ду Мартину Гемину и Дейвиду Балтимору за открытие обратной транскриптазы.
1978 г. Даниэлю Натансу, Гамильтону Смиту и Вернеру Арберу за открытие ферментов рестрикции и работу по использованию этих ферментов в молекулярной генетике.
1980 г. Баруху Бенацеррафу, Жану Доссе и Джорджу Снеллу за их открытие генетически детерминированных структур поверхностей клеток, регулирующих иммунологические реакции.
1980 г. Полу Бергу за фундаментальные исследования в области биохимии нуклеиновых кислот, в частности рекомбинантной ДНК, и вторую половину Уолтеру Гилберту и Фредэрику Сенгеру за признание успехов, достигнутых в области генной инженерии и молекулярной генетики.
1983 г. Барбаре Макклинток за открытие подвижных элементов генома.
1985 г. Майклу Стюарту Брауну и Джозефу Леонарду Голдстейну за раскрытие механизма регуляции холестеринового обмена.
1989 г. Дж. Майклу Бишопу и Гарольду Э.Вармусу за открытие природы онкогенов.
1989 г. Сиднею Альтману и Томасу Чеку за открытие каталитической функции РНК и применение этой функции в биотехнологии.

Глава 2
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ
2.1. Генетическая роль ДНК и РНК

2.1.1. ДНК носитель наследственной информации
«Значение ДНК столь велико, что никакое знание о ней не будет полным». Ф.Крик.

ДНК дезоксирибонуклеиновая кислота биологическая макромолекула, носитель генетической информации во всех эукариотических и прокариотических клетках и во многих вирусах.
В 1928 г. Ф.Гриффит обнаружил у пневмококков явление трансформации (преобразование свойств бактерий). Он показал, что клетки невирулентных штаммов бактерий (шероховатые без капсул) приобретают свойства вирулентных (гладких с капсулами) штаммов, убитых нагреванием. Природа трансформирующего агента была установлена Эвери, Мак-Леодом и Мак-Карти в 1944 г., им оказалась ДНК. Так открытие и изучение трансформации доказало роль ДНК как материального носителя наследственной информации, (рис. 2.1).


Рис. 2.1. Трансформирующий фактор это ДНК-
Трехмерная модель пространственного строения двухцепочечной ДНК была описана в апрельском журнале Nature в 1953 г. Дж. Уотсоном, Френсисом Криком и Морисом Уилкинсом. Эти исследования легли в основу молекулярной биологии, изучающей основные свойства и проявления жизни на молекулярном уровне.
Структура ДНК полимер, структурной единицей которого является нуклеотид (рис. 2.2).
Нуклеотид состоит из азотистого основания пу-ринового: аденин (А) или гуанин (Г) или пирими-динового: цитозин (Ц) или тимин (Т), углевода дезоксирибозы (пятиуглеродное сахарное кольцо) и остатка фосфорной кислоты (НРО~). Двойная спираль ДНК правосторонняя. 10 пар оснований составляют полный оборот 360°, следовательно, каждая пара оснований повернута на 36 градусов вокруг спирали относительно следующей пары. Фосфатные группировки находятся снаружи спиралей, а основания внутри и расположены с интервалом 34 нм. Цепи удерживаются вместе водородными связями между основаниями и закручены одна вокруг другой и вокруг общей оси.










Рис. 2.2. Строение ДНК.
В разработке модели ДНК важную роль сыграли наблюдения Чаргаффа (1949) о том, что количественные отношения гаунина всегда равны содержанию цитозина, а содержание аденина соответствует содержанию тимина. Это положение было названо «правило Чаргаффа»:


т.е. пропорция пуриновых и пиримидиновых оснований всегда равная.
Чаргаффом для характеристики нуклеотидного состава ДНК был предложен коэффициент специфичности, учитывающий долю гуанин-цитозиновых пар:





Нуклеотиды соединены в полинуклеотидную цепь связями между 5' положения одного пентозного конца и 3' положения следующего пентозного кольца через фосфатную группу с образованием фосфодиэфирных мостиков, т.е. сахарно-фосфатный остов ДНК состоит из 53' связей. Генетическая информация записана в последовательности нуклеотидов в направлении от 5' конца к 3' концу такая нить называется смысловой ДНК, здесь расположены гены. Вторая нить направления 3-5' считается антисмысловой, но является необходимым «эталоном» хранения генетической информации. Антисмысловая нить играет большую роль в процессах репликации и репарации (восстановление структуры поврежденной ДНК). Основания в антипараллельных нитях образуют за счет водородных связей комплементарные пары: А+Т; Г+Ц. Таким образом, структура одной нити определяет последовательность нуклеотидов другой нити. Следовательно, последовательности оснований в нитях ДНК всегда антипараллельны и комплементарны.
Принцип комплементарности универсален для процессов репликации и транскрипции.
В настоящее время описаны несколько модификаций молекулы ДНК.
Полиморфизм ДНК
это способность молекулы принимать различные конфигурации. В настоящее время описано 6 форм, часть которых может существовать только in vitro (в пробирке):
В-форма имеет стандартную структуру, практически соответствующую модели ДНК, которая была предложена Уотсоном, Криком и Уилкинсом, в физиологических условиях (низкая концентрация солей, высокая степень гидратации) является доминирующим структурным типом.
А-форма обнаружена в более обезвоженных средах и при более высоком содержании ионов калия и натрия. Интересна с биологической точки зрения, т.к. ее информация близка к структуре двухцепочечных ДНК, или для ДНК-РНК дуплексов.
С-форма имеет меньше форм оснований на виток, чем В-форма. В этих трех формах могут находиться все ДНК независимо от нуклеотидной последовательности. Следующие формы характерны только для молекул ДНК с определенными последовательностями в парах оснований.
D- и Е-форма возможны крайние варианты одной и той же формы, имеют наименьшее число пар оснований на виток (8 и 7.5). Обнаружены только в молекулах ДНК, не содержащих гуанина.
Z-форма это зигзагообразная форма, с чередованием лево- и правоспиральности. Эта форма выявляется при наличии ряда факторов: высокая концентрация солей и наличие специфических катионов; высокое содержание отрицательных супервитков в молекуле ДНК и других Z-ДНК встречается на участках, обогащенных парами ГЦ. Показано, что Z-форма ДНК может участвовать в регуляции экспрессии генов как близко расположенных, так и существенно удаленных от Z-учас-тков, а также играть существенную роль в процессах рекомбинации.
Шотландский ученый Арнотт предположил: «Было бы удивительно, если бы в живой природе никак не использовалась эта способность ДНК менять свою форму».
Некоторые из форм могут при определенных условиях, связанных с изменениями концентрации солей и степени гидратации, переходить друг в друга, например, А <-> В; а также Z <-> В. Предполагают, что взаимные переходы А- и В-форм регулируют работу генов. Показательно, что в ДНК человека имеются участки, потенциально способные переходить в Z-форму, которые диспергированы в геноме человека.
Предполагается, что в клетках человека существуют условия, стабилизирующие Z-форму (Марри и др., 1993).
Таблица 2.1 Структурные свойства некоторых типов ДНК

Тип
спирали
Число
пар
основа-
нии на
виток
Угол
враще-
ния
одной
пары, градусы
Рассто-
яние
между
парами
в А°
10"9
Диаметр
спирали
А°
10"9
Напра-
вление
спирали

А
11
+32.7
2.56
23
правая

В
10
+36.0
3.38
19
правая

С
9.3
+38.6
3.32
19
правая

Z
12
-30.0
3.71 '
18
правая и левая



Знание структуры и функции ДНК необходимо для понимания сути некоторых генетических процессов, которые являются матричными. Было ясно, что сама ДНК не может играть роль матрицы при синтезе белков из аминокислот, т.к. почти вся она находится в хромосомах, расположенных в ядре, в то время как большинство, если не все, клеточные белки синтезируются в цитоплазме. Таким образом, генетическая информация, заклю- -ченная в ДНК, должна передаваться какой-то промежуточной молекуле, которая транспортировалась бы в цитоплазму и участвовала в синтезе полипептидных цепей. Предположение о том, что такой промежуточной молекулой может быть РНК, стало всерьез рассматриваться сразу, как только была открыта структура двойной спирали ДНК. Во-первых, клетки, синтезирующие большое количество белка, содержали много РНК. Во-вторых, еще более важным казалось то, что сахарофос-фатные «скелеты» ДНК и РНК чрезвычайно сходны и было бы легко представить себе, как происходит синтез одиночных цепей РНК на одноцепочеч-ной ДНК с образованием нестабильных гибридных молекул, одна цепь которых представлена ДНК, а другая РНК. Взаимоотношения ДНК, РНК и белка в 1953 г. были представлены в виде следующей схемы:

репликация ДНК..... транскрипция - -----> РНК... трансляция......-> белок,

где одиночные цепи ДНК служат матрицами при синтезе комплементарных молекул ДНК (репликация). В свою очередь, молекулы РНК служат матрицами для последовательного соединения аминокислот с образованием полипептидных цепей белков в процессе трансляции, названном так потому, что «текст», написанный на «языке» нуклеотидов, переводится (транслируется) на «язык» аминокислот. Группа нуклеотидов, кодирующая одну аминокислоту, называется кодоном.

2.1.2. Строение и функции РНК
РНК рибонуклеиновая кислота, имеет много общего со структурой ДНК, но отличается от нее рядом признаков:
углеводом РНК, к которому присоединяются пуриновые или пиримидиновые основания и фосфатные группы, является рибоза;
в состав РНК, как и в состав ДНК, входят азотистые основания аденин, гуанин и цитозин. Но РНК не содержит тимина, его место в молекуле РНК занимает урацил;
РНК одноцепочечная молекула;
так как молекула РНК одноцепочечная, то правило Чаргаффа, установленное для ДНК, может не выполняться по равенству содержания оснований.
Рибонуклеиновые кислоты (РНК), присутствующие в клетках как про- так и эукариот, бывают трех основных видов: матричные РНК (мРНК), рибосомные РНК (рРНК) и транспортные РНК (тРНК).
Матричные РНК (информационная РНК, мессенджер-РНК) выполняют функцию матриц белкового синтеза (см. «Транскрипция»). В ядре клеток эукариот содержится РНК четвертого типа гетерогенная ядерная РНК(гяРНК), которая является точной копией (транскриптом) соответствующей ДНК. Процесс транскрипции осуществляется в ядре на ДНК, гяРНК после созревания будет служить матрицей для синтеза белка в цитоплазме.
Молекулы тРНК узнают в цитоплазме соответствующий триплет (кодон в мРНК) и переносят нужную аминокислоту к растущей полипептидной цепи. Узнавание кодона в мРНК осуществляется с помощью трех последовательных оснований в тРНК, называемых антикодонами. Аминокислотный остаток может присоединятся к 3' концу молекулы тРНК. Считают, что для каждой аминокислоты имеется, по крайней мере, одна тРНК. Структура тРНК представлена на рис. 2.3. Молекула тРНК содержит около 75 нуклеотидов, ковалентно связанных друг с другом в линейную цепочку. Иногда эту структуру называют «клеверным листом», конфигурация которого возникает благодаря нескольким внутрицепочечным комплементарным участкам. Молекулы всех видов тРНК имеют 4 основных плеча. Акцепторное плечо заканчивается последовательностью ЦЦА (53'). Через 3' происходит связывание с карбоксильной группой аминокислоты. Остальные плечи тоже состоят из стеблей, образованных комплементарными парами оснований и петель из неспарен-ных оснований. Антикодоновое плечо узнает нук-леотидный триплет (кодон).
Рибосома состоит из большой и малой субъединиц. Для эукариот рибосома состоит из большой субъединицы с молекулярной массой 2,8 х10~6 (60S) и малой, имеющей молекулярную массу 1,4x10"6 (40S), где S (Сведберг) единица измерения коэффициента седиментации (мера массы макромолекулы). Эти субчастицы могут диссоциировать на белок и рРНК. Весовое соотношение рРНК: белок для эукариот составляет 1:1. Все субчастицы рибосом состоят из рРНК, которые синтезируют-ся в структуре ядрышек. В цитоплазме рибосомы упаковываются с рибосомными белками, приобретая достаточную устойчивость, и способны осуществлять большое число циклов трансляции.




Рис. 2.3. Строение тРНК.
В 1970-х годах Сидней Альтман и Томас Чек сделали открытие, противоречащее традиционным представлениям. Они показали, что РНК не только является переносчиком информации с ДНК, но и выступает в роли катализатора в ряде клеточных процессов. Каталитическая способность РНК позволила использовать эту молекулу для различных биотехнологических целей, в частности для борьбы с вирусными инфекциями.

2.2. Генетический код

До расшифровки генетического кода невозможно было понять, каким образом кодируется наследственная информация. Расшифровка генетического кода позволила понять механизм синтеза белка и связать между собой дефекты определенных белков человека и наследственные заболевания, а также создала необходимые предпосылки для диагностики и лечения таких заболеваний.
Генетический код единая система записи наследственной информации в молекулах нуклеиновых кислот в виде последовательности нуклеоти-дов. Генетический код основан на использовании алфавита, состоящего всего из четырех букв-нуклео-тидов, отличающихся азотистыми основаниями: А, Т, Ц, Г. Попытки расшифровки генетического кода были предприняты в 1954 г. Г.Гамовым. Основные свойства кода триплетность и вырожденность выявили в 1961 г. Ф.Крик и С.Бреннер.
Поскольку в белках встречается 20. различных аминокислот, то каждая не может кодироваться одним нуклеотидом (в ДНК всего 4 типа нуклеоти-дов), т.к. 16 останутся незакодированными. Не могут «слова» генетического кода состоять и из 2 «букв», т.к. будут закодированы всего 16 аминокислот. Значит, наименьшая возможная длина «слова», определяющая аминокислоту, 3 нуклеотида. Число возможных триплетов нуклеотидов равно 64.
В 1961 г. была впервые дешифрована первая триплетная последовательность. Система, содержащая искусственную мРНК, состоящую только из урациловых нуклеотидов, синтезировала полипептидную цепь, состоящую только из фенилаланина (в ДНК кодом для нее должен быть комплементарный триплет нуклеотидов AAA). Это сделали двое ученых М.Ниренберг и Г.Маттеи. К 1965 г. был расшифрован полностью весь генетический код (рис. 2.4). Из 64 кодонов три кодона УАГ, УАА, УГА не кодируют аминокислот, они были названы нонсенс-кодонами. Позднее было показано, что они являются терминирующими кодонами.
В настоящее время определение нуклеотидных последовательностей ДНК и РНК проводится с помощью специального метода секвенирования.





Рис. 2.4. Генетический код.


Свойства генетического кода

1. Генетический код триплетен. Триплет (кодон) последовательность трех нуклеотидов, кодирующая одну аминокислоту.
Шутливая ода-четверостишие, посвященная генетическому коду, написана генетиками. Каждое слово состоит из трех букв, как триплет, кодирующий одну аминокислоту, из трех нуклеотидов:
Наш код так мал,
Так лих наш код.
Был дым, был пал,
Нет, жив наш род!
2. Вырожденность генетического кода обусловлена тем, что одна аминокислота может кодироваться несколькими триплетами (вспомним, что аминокислот 20, а триплетов 64), исключение составляют метионин и триптофан, которые кодируются только одним триплетом. Три триплета УАА, УАГ, УГА это стоп-сигналы (терминирующие кодоны), прекращающие синтез полипептидной цепи. Триплет, соответствующий метионину (АУГ), выполняет функцию инициирования (возбуждения) считывания и не кодирует аминокислоту, если стоит в начале цепи ДНК..
3. Однозначность каждому данному кодону соответствует одна и только одна определенная аминокислота. Следует отчетливо понимать принципиальное отличие двух важнейших свойств вырожденности и однозначности, одновременно присущих генетическому коду.
4. Генетический код не перекрываем процесс считывания генетического кода не допускает возможности перекрывания кодонов. Начавшись на определенном кодоне, считывание следующих идет без пропусков вплоть до нонсенскодонов. Таким образом, генетический код не содержит знаков пунктуации.
5. Генетический код универсален, т.е. вся информация в ядерных генах для всех организмов, обладающих разным уровнем организации (например, бабочка, ромашка, рак, лягушка, удав, орел, человек), кодируется одинаково.
При считывании информации положение первого основания кодона (триплета) определяет рамка считывания. Число возможных рамок считывания равно трем, поскольку генетический код триплетен (рис. 2.5). Обычно функциональный белок синтезируется по одной рамке считывания.



Рис. 2.5. Изменения в белке, происходящие при сдвиге рамки считывания. Нуклеотидную последовательность можно прочесть по одной из трех рамок считывания, причем каждый раз будет получаться новый белок.
Иногда могут происходить изменения рамки считывания, связанные с выпадением или добавлением одного или нескольких нуклеотидов. При последующей сборке белка в нем будет нарушена последовательность аминокислот. Это называется мутацией со сдвигом рамки.



Глава 3 МАТРИЧНЫЕ ПРОЦЕССЫ В КЛЕТКЕ
Существуют три типа матричных процессов в клетках: репликация, транскрипция и трансляция. Кратко остановимся на них.
3.1. Репликация ДНК
Основное функциональное значение процесса репликации ДНК заключается в снабжении потомства генетической информацией, которая должна передаваться полностью и с очень высокой точностью.
Репликация удвоение ДНК, происходящее в синтетическую (S) стадию интёрфазы перед каждым делением клетки. Информация, необходимая для репликации ДНК, заложена в ее структуре. Поскольку нити ДНК комплементарны друг другу, т.е. основания в парах дополняют друг друга, каждая цепь автоматически поставляет информацию для образования недостающей цепи.
В 1957 г. Дельбрук и Стент сформулировали три альтернативные гипотезы репликации ДНК в клетках эукариот:
Консервативная репликация. Исходная двухцепочечная молекула ДНК служит матрицей для
2. Основы генетики человека
образования совершенно новой двухцепочечной молекулы, нацело достраивающейся на исходной. При этом одна из дочерних клеток получит исходную ДНК, а другая вновь синтезированную ДНК. Полуконсервативная репликация. Две нити ДНК расплетаются (как застежка-молния). Каждая цепь служит матрицей для образования новой. При репликации молекула ДНК постепенно разделяется специальным ферментом на две половины в продольном направлении. По мере того, как открываются нуклеотиды разделяемой молекулы, к ним тут же присоединяются свободные нуклеотиды, ранее синтезированные в цитоплазме. В результате каждая половинная спираль снова становится целой, и вместо одной молекулы получаются две, в результате чего хромосома становится двухроматидной.
Дисперсионная репликация. Исходная ДНК распадается на короткие разной длины фрагменты, используемые в качестве матриц для построения фрагментов двух новых двойных спиралей, которые затем воссоздаются в единую структуру молекулы. Образованные молекулы ДНК содержат старые и новые фрагменты.
Позже М.Мезельсон и Ф.Сталь, используя авторадиографический метод, показали, что полуконсервативный метод репликации характерен для всех эукариот и большинства прокариот. Лишь только некоторые формы вирусов способны к дисперсионной и консервативной формам репликации. Процесс репликации ДНК весьма сложен, но протекает аналогично у про- и эукариот, отличаясь участвующими ферментами, скоростью и направлением репликации, количеством точек репликации (числом репликативных вилок-репликонов). Скорость репликации у эукариот осуществляется довольно медленно 50 пар оснований в 1 с, а у E.coli 1700 пар/с, но малая скорость репликации компенсируется множеством репликонов и двунаправленностью репликации. В каждой репликативной вилке ДНК расплетена и находится в одноцепочечной форме. Репликативная вилка перемещается вдоль молекулы, расплетая ДНК, пока не дойдет до точки окончания синтеза (рис. 3.1).


рис. 3.1. Строение репликативной вилки E.Coli (А.Корнберг, 1984).

В 1955 г. А.Корнберг и его коллеги из Стенфордского университета открыли фермент, который обеспечивает репликацию ДНК, и назвали его полимеразой. Полимераза присоединяет компле-ментарный нуклеотид к матричной цепи. Например, в матричной цепи находится нуклеотид А полимераза присоединяет к нему нуклеотид Т, если в матричной цепи встречается Г-нуклеотид, полимераза к нему присоединяет Ц-нуклеотид.
На современном этапе среди ферментов, участвующих в синтезе ДНК, выделены ДНК-полимеразы I, II, III, обладающие 5'-> 3'полимеразной активностью. Кроме того, все три фермента проявляют способность деградировать ДНК. Полимеразы являются 3'> 5' экзонуклеазами и способны отщеплять нуклеотиды в этом направлении. Это свойство обеспечивает высокую точность репликации. Когда ДНК-полимераза III ошибочно присоединит неправильное основание, то «включается» ее 3'> 5'экзонуклеазная активность. Этот механизм реализуется потому, что данный фермент может работать как полимераза лишь на ' совершенной двойной спирали ДНК с абсолютно правильным спариванием оснований.
Не менее важны топоизомеразы ферменты, катализирующие переходы в молекулах ДНК, связанные с изменением степени сверхспирализа-ции. ДНК, различающиеся только по степени сверх-спирализации, называются топологическими изомерами, или топоизомерами. Одни из них релак-сируют сверхспирали, а другие приводят к образованию, в них сверхвитков. В 1967 г. была открыта ДНК-гираза, которая переводит двухцепочечную ДНК в состояние отрицательной сверхспи-рализации. Это необходимо для снятия положительных сверхвитков, возникающих при репликации из-за раскручивания двойной спирали. Сверхспирали регулируют активность ДНК, а4 степень сверхспирализации контролируется ферментами то-поизомеразами-П (для эукариот)или гиразами.
Инициация репликации начинается с образования сверхспиралей у ДНК. Этот процесс реализуется в присутствии ДНК-гиразы и АТФ. Если вывести из стоя гиразу, репликация прекращается. Сверхспирализация ДНК происходит лишь в тех случаях, когда не нарушена целостность структуры ДНК. Сверхспираль сразу же раскручивается топоизомеразой хеликазой (helix спираль). Поскольку ДНК-полимеразы катализируют репликацию только в направлении 5' -> 3', а цепи родительской ДНК антипараллельны, только одна из новых цепей синтезируется непрерывно. Эта цепь называется лидирующей. Вторая цепь, называемая отстающей, синтезируется в виде фрагментов ДНК фрагменты Оказаки, которые у эукариот имеют последовательность 100 200 нуклеотидов. Эти фрагменты лигируются (сшиваются) полинуклеотидлигазами, и образуется непрерывная вторая цепь. Этот процесс называется созреванием. Синтез каждого фрагмента Оказаки (3' > 5') начинается на маленьком фрагменте РНК (около 1060 нуклеотидов), который удаляется еще до окончания считывания фрагмента. Это так называемая затравка, или праймер. При созревании РНК затравка удаляется, как с 5' конца лидирующей цепи, так и 5' концов фрагментов Оказаки, с помощью ДНК-полимеразы I, действующей как 3' -» 5' экзонуклеаза, ДНК-лигаза соединяет в нужном порядке фрагменты ДНК (рис. 3.2).


Рис. 3.2. Репликация у E.Coli (Э.Рис, М.Стернберг, 1988).

3.2. Репарация ДНК
В любой клетке человека под влиянием различных факторов в ДНК ежедневно происходят тысячи случайных изменений, а за год в каждой клетке накапливается лишь очень небольшое число стабильных изменений нуклеотидной последовательности ДНК. Среди множественных случайных замен оснований в ДНК лишь одна на тысячу приводит к возникновению мутации. Все остальные повреждения очень эффективно ликвидируются в процессе репарации ДНК- Механизм репарации («залечивание» повреждений ДНК) основан на том, что молекула ДНК имеет две копии генетической информации по одной в каждой из нитей молекулы. Основной путь репарации включает три этапа:
измененный участок поврежденной цепи ДНК распознается и удаляется с помощью ДНК-репарирующих нуклеаз. В спирали ДНК в этом месте возникает брешь;
ДНК-полимераза и гликозилазы заполняют эту брешь, присоединяя нуклеотиды один за другим, копируя информацию с целостной нити;
ДНК-лигаза «сшивает» разрывы и завершает восстановление молекулы (рис. 3.3)


Рис. 3.3. Этапы вырезания и репарации поврежденного участка ДНК (Айала, 1988).

Нарушение репарации у людей, пораженных пигментной ксеродермой (повышенная чувствительность к солнечному свету), приводит к раку кожи. Активность УФ-эндонуклеазы, необходимая для репарации, при этом отсутствует. Если подавляются репарационные системы, то мутагенез усиливается.


3.3. Биосинтез белка
Транскрипция (переписывание) синтез на ДНК-матрице мРНК (первичного продукта гена), осуществляющийся в ядре на смысловой нити ДНК, находящейся в релаксированном (деспирализованном) состоянии (рис. 3.4). Это первый этап белкового синтеза.
.




Рис. 3.4. Синтез белка у эукариот.

Матричная РНК (мРНК) содержит генетическую инструкцию по синтезу определенного полипептида и переносит ее к белоксинтезирующему аппарату клетки, находящемуся в рибосомах цитоплазмы клеток. Синтез мРНК имеет стадии: инициации, элонгации и терминации
аппарату клетки, находящемуся в рибосомах цитоплазмы клеток. Синтез мРНК имеет стадии: инициации, элонгации и терминации.
Для инициации транскрипции необходимо наличие специального участка в ДНК, называемого промотором. Когда РНК-полимераза связывается с промотором, происходит локальное расплетание двойной спирали ДНК и образуется открытый промоторный участок.
Элонгация (удлинение) цепи РНК это стадия транскрипции, которая наступает после присоединения 8 рибонуклеотидов. При этом движущаяся РНК-полимераза вдоль цепи ДНК действует подобно застежке молнии, раскрывая двойную спираль, которая замыкается позади фермента по мере того, как соответствующие основания РНК спариваются с основаниями ДНК.
Терминация (прекращение роста) цепи мРНК происходит на специфических участках ДНК, называемых терминаторами.
Для эукариот имеется ряд принципиальных отличий в этих процессах. Для эукариот характерно «кэпирование» 5конца мРНК (первыми включаются нуклеотиды, содержащие основания аденин или гуанин). Модификация 5 конца мРНК приводит к образованию особой последовательности РНК, называемой кэп-структуры. При модификации 3конца к нему присоединяются последовательность poly(A) длиной 20-200 нуклеотидов (poly-A «хвост»). Первичным продуктом гена, формируемым в ядре, состоящем из больших по размерам молекул-предшественников, называемым незрелой, или гетерогенной ядерной РНК (гяРНК), является точная копия транскрибированного участка ДНК.

Процесс формирования зрелых молекул РНК из предшественников называется процессингом, в результате которого молекулы подвергаются модификации по 5' --> 3' концам и сплайсингу. Сплайсинг гетерогенной ядерной РНК это удаление последовательностей РНК, соответствующих нитронам ДНК, и соединение участков с транскрибируемыми последовательностями экзонов (рис. 3.5) (см. гл. 4.2).





Для эукариот характерно большое число реакций сплайсинга. Это происходит благодаря наличию в интронах строго определенной последовательности оснований ГУ или ГА в начале соответствующего участка интрона РНК и оснований АГ в конце. Молекулы гяРНК имеют молекулярную массу более 107, в то время как молекулярная масса мРНК не превышает 2 х106.
Трансляция (перевод) процесс воплощения генетической информации мРНК в структуру полипептида. Это второй этап белкового синтеза, осуществляемый последовательной поликонденсацией отдельных аминокислотных остатков, начиная с аминоконца полипептидной цепи к карбоксильному концу.
Зрелая матричная РНК выходит в цитоплазму, где осуществляется процесс трансляции декодирование мРНК в аминокислотную последовательность белка. Процесс декодирования осуществляется в направлении от 5' » 3' и происходит в рибосомах. Комплекс мРНК и рибосом называется полисомой. Подобно транскрипции механизм трансляции состоит из трех этапов: инициации, элонгации и терминации.
Трансляция начинается со стартового кодона АУГ, который при локализации в смысловой части структурного гена кодирует аминокислоту метионин. Каждую аминокислоту доставляет к полисоме транспортная РНК (тРНК), специфичная к данной аминокислоте. тРНК выполняет роль посредника между кодоном мРНК и аминокислотой. Молекулы тРНК узнают в цитоплазме соответствующий триплет (кодон в мРНК) по принципу спаривания комплементарных азотистых оснований. тРНК, которая подходит к малой субчастице, образует связь кодон антикодон, при этом одновременно передает свою аминокислоту в ами-ноацильный участок (А-участок) большой субъединице. К кодону АУГ «подходит» антикодон только той тРНК, которая переносит метионин. Поэтому прежде всего к рибосоме доставляется метионин. Затем кодон АУГ переходит на пептидиль-ный участок большой субъединицы (Р-участок). В результате этих процессов образуется транслирующая рибосома инициирующий комплекс.
Элонгация это последовательное включение аминокислотных остатков в состав растущей полипептидной цепи. Каждый акт элонгации состоит из трех этапов:
О узнавание кодона, которое заключается в связывании антикодона с очередной молекулой тРНК, несущей аминокислоту, с кодоном свободного А-участка на рибосоме;
О образование пептидной связи, которое происходит лишь тогда, когда оба участка А и Р заняты молекулами тРНК. Часть большой субъединицы рибосомы фермент пептидилтрансферазу, катализирующий образование пептидной связи;
О транслокация, где тРНК участка Р, не связанная с пептидом, покидает рибосому. Затем молекула тРНК с полипептидом переходят из А на Р-участок и, наконец, рибосома перемещается вдоль РНК на один кодон.
Терминация (окончание синтеза) происходит по команде кодонов УАА, УАГ, УГА. В природе не существует таких молекул тРНК, антикодоны которых соответствовали бы этим кодонам.
Каждая мРНК транслируется, как правило, несколько раз, после чего разрушается. Среднее время жизни молекулы мРНК около 2 мин. Разрушая старые и образуя новые мРНК, клетка может довольно строго регулировать как тип продуцируемых белков, так и их количество. Это регуляция синтеза белка на уровне транскрипции. У эукари-от возможна регуляция и на уровне трансляции.
Синтез белка один из существеннейших показателей жизни. Жизнь каждого индивидуума начинается с оплодотворенной яйцеклетки, которая многократно делится. Вскоре в образовавшейся клеточной массе начинается дифференци-ровка: между многими ранее однородными клетками возникают различия. Клетки дифференцируются потому, что в них содержатся разные белки, от присутствия которых зависит, какие реакции будут проистекать в клетке, а также свойства и функции данной клетки. Поскольку любой белок является продуктом гена, то дифференци-ровка обусловлена тем, что разные гены включаются и выключаются на разных этапах онтогенеза. Кроме того, каждый человек на Земле в прошлом, настоящем или будущем имеет свой неповторимый набор только ему свойственных белков, именно поэтому каждый человек уникален. Исключение составляют монозиготные близнецы, у которых генетический материал идентичен. Именно специфичность белковых наборов обеспечивает иммунный статус каждого человека.

3.4. Дополнение. Полимеразная цепная реакция

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) была открыта в 1984 г. Кэри Б.Мюллисом. Она основана на том, что новосинтезируемые цепи нуклеиновых кислот могут служить матрицами в следующих циклах репликации.
Принцип метода ПЦР показан на рис. 3.6. ПЦР осуществляется последовательными циклами. В каждом цикле происходят следующие события:




двухспиральная ДНК при нагревании разделяется на составляющие одноцепочечные цепи и в таком состоянии может служить матрицей для репликации;
далее одноцепочечные нити ДНК инкубируют в присутствии ДНК-полимеразы и раствора, содержащего смесь всех четырех нуклеотидов, а также специфические последовательности ДНК (праймеры), что приводит к синтезу копий двух молекул ДНК.
Затем процедуры повторяются сначала, и происходит копирование как старых, так и новых од-ноцепочечных цепей с образованием третьей и четвертой копий молекулы ДНК, затем все четыре снова копируются, и образуется уже восемь молекул ДНК, и т.д. число растет в геометрической прогрессии. В результате 20-30 циклов амплифицируется (увеличивается число копий) эффективное количество ДНК- Отдельный цикл занимает около 5 мин, а для бесклеточного молекулярного клонирования фрагмента ДНК требуется всего несколько часов.
Метод ПЦР отличается очень высокой чувствительностью: он позволяет обнаружить в пробе всего одну присутствующую в ней молекулу ДНК. Тот же способ пригоден и для анализа следовых последовательностей РНК, для этого РНК переводят в последовательности комплементарной ДНК (кДНК), используя обратную транскриптазу. Метод получил широкое использование в пренатальной диагностике наследственных болезней, выявлении генетическую «дактилоскопию» даже по одной единственной клетке (см. раздел 4.3).


3.5. Задание
1. Какова молекулярная масса гена двух цепей ДНК, если в одной цепи запрограммирован белок с молекулярной массой 1500?
Примечание: молекулярная масса одной аминокислоты в среднем 100, одного нуклеотида 345.
2. Исследования показали, что 34% общего числа нуклеотидов мРНК приходятся на гуанин, 18% на цитозин. Определите процентный состав азотистых оснований, соответствующих двухцепо-чечной ДНК.
3. На фрагменте одной цепи ДНК нуклеотиды располагаются в последовательности ТТЦТЦТАЦ-ГТАТ. Нарисуйте схему двухцепочечной молекулы ДНК, объясните, каким свойством ДНК при этом вы руководствовались? Какова длина в нм, если каждый нуклеотид занимает 0,34 нм по длине цепи ДНК- Сколько содержится нуклеотидов в этой последовательности ДНК?
4. Участок полипептида представлен следующими аминокислотами: -сер-вал-глут-мет-тир-ала-вал-. Какое количество нуклеотидов входит в состав гена?
5. Какую длину имеет участок молекулы ДНК, кодирующий участок полипептида, содержащего 20 аминокислот, если расстояние между двумя нуклеотидами равно 0,34 нм?
6. В чем выражается свойство триплетности генетического кода (выберите одно из утвержде-
ний): в кодировании трех аминокислот одним нук-леотидом; в соответствии одной аминокислоте трех триплетов нуклеотидов?
7. В чем выражаются свойства универсальности генетического кода (выберите одно из утверждений): в соответствии одних и тех же триплетов ДНК одним и тем же аминокислотам; в соответствии нескольких триплетов одной аминокислоте; генетический код един для всех организмов; в соответствии аминокислотам определенных триплетов?
8. Что такое вырожденность генетического кода (выберите одно из утверждений): аминокислоты кодируются несколькими триплетами; один и тот же триплет кодирует несколько аминокислот и большинство аминокислот кодируется несколькими триплетами?
9. Рибонуклеаза поджелудочной железы содержит в кодирующем участке ДНК 42 нуклеоти-да. Укажите количество аминокислот, входящих в этот белок.
10. Молекула инсулина состоит из 51 аминокислотного остатка. Сколько нуклеотидов несет участок ДНК, кодирующий данный белок?
11. Дан участок ДНК ГТТЦТААААГГГЦЦЦ... Какова структура закодированного гена? Какова структура белка, если под воздействием химических мутагенов восьмой нуклеотид будет заменен цитозиновым? К каким биологическим последствиям это может привести? Перейдет ли такое изменение ДНК к потомству?
12. Последовательность нуклеотидов на мРНК ЦГГГГЦУУЦУАГААЦГАУГАГ. Укажите соответствующий этой последовательности участок гена антисмысловой нити ДНК, а также фрагмент белка, соответствующий данному участку ДНК. вирусных инфекций, а также в судебной медицине, поскольку дает возможность проводить
13. Какие изменения произойдут в строении белка, если на участке гена ТААТЦАААГААЦАААА между 10 и 11 нуклеотидами включается цитозин, между 13 и 14 тимин, и в конце добавляется аденин?
14. Участок гена, кодирующий полипептид, имеет следующий порядок азотистых оснований: ААААЦЦААААТАЦТТГТАЦГА. Во время репликации четвертый слева аденин выпал. Определите структуру полипептидной цепи в норме и после выпадения аденина.
15. Всякое ли изменение последовательности нуклеотидов ДНК сказывается на структуре и функции белка? Ответ поясните.
16. Сколько белков может кодировать один и тот же участок ДНК?






































ГЛАВА 4 ХРОМОСОМЫ
4.1. Упаковка генетического материала
Если всю ДНК одной клетки вытянуть в одну линию, то ее длина была бы 1,74 м. Представленной в виде линии суммарной ДНК одного человека можно три раза обернуть земной шар по экватору. Поэтому хромосомы ядер клеток должны представлять собой сильно конденсированные структуры ДНК. При конденсации происходит уменьшение продольных размеров молекулы ДНК в десятки тысяч раз за счет образования сверхспиралей ДНК.
У эукариотических организмов значительная часть ДНК окружена множеством различных белков. Эти белки вместе с ДНК образуют комплексную структуру хроматин, который обеспечивает специфический для эукариот тип регуляции экспрессии генов. В состав хроматина входят очень длинные двухцепочечные молекулы ДНК и белки гистоны, кислые белки и небольшое количество РНК- Всего известно пять типов гистонов: HI, H2A, Н2В, НЗ, Н4. Гистоны объединяют несколько групп основных белков. HI наиболее слабо свя-
зан с хроматином. Ядра нуклеосом состоят из гис-тонов 4-х классов: Н2А, Н2В, НЗ, Н4. Высокая консервативность свидетельствует об идентичности функций этих белков у всех эукариот.
В хромосоме ДНК с помощью гистонов упакована в специальные регулярно повторяющиеся структуры нуклеосомы. Так образуется структура, похожая на бусы, где каждая бусина нук-леосома (диаметр около 10 нм). Нуклеосома представляет собой сегмент ДНК длиной около 200 пар оснований, навитый на белковую сердцевину, состоящую из восьми молекул белков-гистонов. Нук-леосомный кор (минимальная нуклеосома) «маскирует» 146 пар оснований ДНК. В нуклеосом-ную сердцевину (нуклеосомный кор) входит по две молекулы гистонов Н2А, Н2В, НЗ, Н4. Поверхности этих белковых молекул несут положительные заряды и образуют стабилизирующий остов, вокруг которого может закручиваться отрицательно заряженная молекула ДНК. Гистон HI размещается на участках ДНК, соединяющих одну нуклео-сому с другой. ДНК этих участков называют соединительной, или линкерной. Предполагают, что HI, возможно, регулирует транскрипционную активность хроматина и не участвует в стабилизации структуры хромосомы. Нуклеосомы, в свою очередь, упакованы в фибриллы, которые располагаются в хромосоме в виде хроматиновых петель. Хроматида построена из хроматиновых петель. Способ упаковки хроматина представлен на рис. 4.1.
Митотическая хромосома состоит из двух сестринских хроматид и центромеры. В зависимости от расположения центромеры хромосомы морфологически разделяют на метацентрические центромера расположена посередине хромосомы, субметацентрические больше смещена к одному из краев и телоцентрические центромера расположена в теломерном (концевом) участке хромосомы (рис. 4.2).




4.2. Организация генов
Хромосома состоит из одной единственной молекулы ДНК, содержащей множество генов. Гаплоидный набор хромосом человека содержит 3,5х109 нуклеотидных пар, этого достаточно для кодирования 1,5 млн. пар генов. Однако данные по изучению генома человека показывают, что организм человека имеет не более 100 тысяч белков. Это значит, что в клетках человека только 1% ДНК кодирует образование белков. В отношении остальных 99% существуют разные гипотезы. Некоторая часть не транслируемых последовательностей ДНК регулирует экспрессию генов в ходе развития, дифференцировки и адаптации. Другая часть избыточной ДНК входит в состав интронов, неко-дирующих участков генов, разделяющих кодирующие области. И все же большая часть избыточной ДНК представлена многочисленными семействами повторяющихся последовательностей. ДНК генома эукариот можно разделить на два класса последовательностей: уникальные (неповторяющиеся) и повторяющиеся (повторы) последовательности ДНК. К первому относятся однокопийные гены, кодирующие белки. Класс повторяющихся последовательностей ДНК представлен повторами, которые встречаются у человека от 2 до 107.
У человека выделяют структурные гены, функционирование которых тесно связано со специфическими последовательностями в молекуле ДНК, называемые регуляторными участками (рис. 4.3).

Структурные гены подразделяют на независимые гены, повторяющиеся гены, кластеры генов, прерывистые гены:
независимые гены транскрибируются независимо, их транскрипция не связана с другими генами. Однако их активность может регулироваться, например, гормонами;
повторяющиеся гены в хромосомах один ген может находиться в виде повторов, повторяясь много сотен раз, вплотную следуя друг за другом, образуя тандемы. Пример, гены рРНК;
кластеры генов группы различных генов, находящиеся в определенных участках или локу-сах хромосом, объединенных общими функциями. В геноме человека, например, кластеры гистоно-вых генов повторяются до 1020 раз, образуя тан-демные группы повторов. Между генами, объединенными в кластере общими функциями, находятся спейсерные участки. Спейсерная ДНК не всегда транскрибируется. Иногда эти участки несут информацию о регуляции или инициации транскрипции, но в основном это просто короткие повторы избыточной ДНК, роль которой не выяснена.
Отличительная черта строения многих генов эукариот мозаичность (прерывистость) структуры смысловой части генов (рис. 4.4).


Это отличие связано с чередованием смысловых участков, несущих информацию о последовательности аминокислот в белке экзонов, и участков некодирующих последовательностей, которые по длине значительно больше экзонов интронов. В результате общая длина гена оказывается больше, чем можно было ожидать, примерно, в 5-7 раз.
В начале гена (до его смысловой части) находятся участки, которые обеспечивают правильную регуляцию работы гена. Их делят на две группы: неспецифические (одинаковые для всех генов) и специфические (характерные только для данного гена). Неспецифические регуляторные участки у эукариот называют «TATA-БОКС» (рис. 4.5). В них чередуются тимин и аденин. Этот участок лежит на 30 нуклеотидов левее начала считывания гена. Установлено, что РНК-полимераза так ложится на ДНК, что ее опознающая часть закрывает TATA-БОКС, а активный центр РНК-полиме-разы оказывается над первым считываемым ну-клеотидом. Далее следует промоторный участок, состоящий из сайта-узнавания, сайта-связывания и сайта-инициации (А или Г) транскрипции. Комбинация нуклеотидов в промоторе такова, что если рамка считывания устанавливается неверно, то получается последовательность, характерная для стоп-кодонов, и транскрипция останавливается. За промоторным участком следует палиндром («перевертыш»), или инвертированный повтор. Это двух-цепочечная последовательность ДНК, которая одинаково читается в обоих направлениях («казак» справа налево и слева направо читается одинаково). Иногда такую последовательность называют «областью с двойной симметрией», где осью симметрии является центральная точка, относительно которой последовательность остается одинаковой. Важное свойство палиндромов возможность образовывать шпильки в РНК или структуры креста в ДНК.
Если рамка считывания установлена неверно, то палиндром ДНК превращается в «крест», что делает невозможным дальнейшее продвижение фермента. Иногда палиндромы могут находиться в конце гена после его смысловой части и также, образуя «крест», будут прекращать синтез мРНК. Смысловая часть гена, как мы уже писали выше, состоит из чередующихся интронно-эк-зонных последовательностей. В структурной части гена расположены промотор и палиндром.
В последнее время выделяют включения специфической регуляции гена энхансеры. Они расположены впереди гена на расстоянии "в сотни и тысячи нуклеотидных пар. У эукариот существуют специальные регуляторные белки, опознающие энхансер и присоединяющиеся к нему. Таким образом происходит активизация гена.
Геном образован не только ядерными, но и цитоплазматическими генами. В геноме гены выполняют разные функции. В зависимости от выполняемых функций гены подразделяют на обязательные гены, они кодируют жизненно важные функции в клетках всех типов (иногда их называют генами «домашнего хозяйства»), структурные гены, регуляторные гены,
пунктуационные гены.



13 INCLUDEPICTURE \d "http://0" \* MERGEFORMATINET 1415

4.3. Дополнение. Геномная дактилоскопия

В 1987 г. впервые была проведена идентификация личности по анализу ДНК (геномная дактилоскопия). Это стало возможным благодаря открытию Элика Джеффриза в 1985 г., связанному с обнаружением у генов человека структурного полиморфизма определенных тандемов, которые образуют «картину», специфичную для молекулы ДНК конкретного человека.
Тандемные последовательности состоят из многократно повторенных единиц, чаще богатых ГЦ парами. Частота повторов варьирует у различных индивидуумов от 14 до 300 раз.
Процесс идентификации ДНК сложен, но высокоэффективен. Процесс начинается с выделения ДНК, с последующей ферментативной обработкой специфическими рестриктазами, которые разрезают ДНК на отрезки. Отрезки группируют по размерам, а потом их идентифицируют радиоактивными маркерами зондами. Зонды искусственно синтезируют и радиоактивно метят по фосфору, они содержат определенные последовательности (ми-нисателлиты), богатые ГЦ нуклеотидными парами. Таким образом, используя один зонд, можно наблюдать за наследованием большого количества аллелей (рис. 4.6).
13 INCLUDEPICTURE \d "http://0" \* MERGEFORMATINET 1415
Получаемый сложный набор вариабельных полос и заключает в себе специфическую картину геномного «дактоотпечатка» (DNA fingerprint), аллели, формирующие эту картину, стабильны в соматических и зародышевых клетках и наследуются в соответствии с законами Менделя.
Это метод часто применяется для установления отцовства, т.к. практически все полосы геномного отпечатка данного человека должны выявляться в отпечатках либо его матери, либо отца. Около половины всех полос должны иметь отцовское происхождение. Случайное появление или отсутствие полос маловероятно. Если предположить, что скорость мутирования равна Ю-4 т.п.н., то при использовании всех трех проб разрешению поддаются в среднем 15 фрагментов отцовского происхождения в диапазоне длин 4-20 т.п.н. Вероятность того, что предполагаемый отец будет случайно иметь 15 фрагментов < 4 х 10~п, в случае,
если он родственник истинного отца, то вероятность совпадения фрагментов равна < 10~5.
Весь процесс диагностирования продолжителен во времени (от 3-х до 4-х недель) и достаточно дорогостоящий. В настоящее время можно воспользоваться услугами такой диагностики в медицинских и юридических целях (установление отцовства, идентификация преступных или разыскиваемых лиц).
Громадное преимущество генетического метода опознания это небольшое количество биоматериала: следы кожных покровов, корни волос, высохшие капли крови и т.д., в этих случаях сначала проводят ПЦР (см. раздел 3.4).

4.4. Кариотип человека

Кариотип совокупность признаков хромосомного набора: форма хромосом, их количество, размеры, характерные для каждого вида.
Препараты хромосом человека можно приготовить из всех тканей и клеточных суспензий, содержащих делящиеся клетки. Но чаще препараты метафазных хромосом готовят из лимфоцитов периферической крови, которые предварительно культивируют в присутствии митогена (вещество, способное индуцировать митоз, в частности, фи-тогемагглютинин). Этот метод был предложен Мурхедом с соавт. в 1960 г.
Классификация и номенклатура равномерно окрашенных хромосом человека была выработана на международных совещаниях, созывавшихся в Денвере (I960), Лондоне (1963) и Чикаго (1966). Согласно рекомендациям этих конференций, хро-
мосомы располагаются в порядке уменьшения их длины. Все хромосомы разделены на семь групп, которые были обозначены буквами английского алфавита от А до G. Все пары хромосом было предложено нумеровать арабскими цифрами.
Группа А (13) самые крупные хромосомы. Хромосомы 1 и 3 метацентрические, 2 суб-метацентрическая. Группа В (45) две пары довольно длинных субметацентрических хромосом. Группа С (6X12) хромосомы средних размеров. Хромосомы 6, 7, 8 и 11 больше похожи на метацентрики (центромерный индекс 40-30%). Хромосомы 9, 10 и 12 субметацентрики. Х-хромосома по размеру и морфологии сходна с хромосомами 6 и 7. Группа D (1315) акроцентрические хромосомы средних размеров. Группа Е (16 18) довольно короткие хромосомы. Хромосома 16 более метацентрична, часто на промаксималь-ном конце длинного плеча имеется вторичная перетяжка. Группа F (1920) самые маленькие метацентрики, практически между собой не различимы. Группа G (2122) две пары самых мелких акроцентрических хромосом. Y-хромосома выделяется как самостоятельная (рис. 4.7, 4.8).
При этом хромосомы различных групп хорошо отличаются друг от друга, в то время как внутри группы их невозможно различить, за исключением группы А.
В начале семидесятых годов был разработан метод дифференциальной окраски хромосом, который позволил идентифицировать каждую из хромосом. На рис. 4.9 показана хромосома 1-го человека с изображением дифференциального окрашивания и нумерации сегментов.

13 INCLUDEPICTURE \d "http://0" \* MERGEFORMATINET 1415
Каждая хромосома человека содержит только ей свойственную последовательность полос, что позволяет точно идентифицировать каждую хромосому и с более высокой точностью определить, в каком сегменте произошла перестройка. Поперечная исчерченность хромосом есть результат неравномерной конденсации гетеро- (высокоспирализованная ДНК) и эухроматина (релаксиро-ванная ДНК) на протяжении всей длины хромосомы, отражающий порядок расположения генов в молекуле ДНК
13 INCLUDEPICTURE \d "http://1" \* MERGEFORMATINET 1415
Хромосомы в метафазе максимально конденсированы, в профазе и прометафазе более расплетенные, что позволяет выявлять еще большее количество сегментов 800-1200, некоторые авторы описывают более 2000. Этот метод используют для более точной идентификации точек разрывов хромосом и микроделеций (рис. 4.10).
На метафазной хромосоме .(рис. 4.10, 1М) слева приведены символы, которыми принято обозначать короткие (р) и длинные (q) плечи хромо- I сом, а также номера расположения сегментов. Эти обозначения используются при описании карио-типа. Сначала указывают общее число хромосом и набор половых хромосом, затем отмечается, какая хромосома лишняя или какой не хватает.
13 INCLUDEPICTURE \d "http://1" \* MERGEFORMATINET 1415
Указывается номер хромосомы и обозначается плечо, в котором произошли изменения (символы хромосомных аберраций см. в гл. 12), после написания символа плеча указывается номер сегмента. Например:

13 INCLUDEPICTURE \d "http://0" \* MERGEFORMATINET 1415

В настоящее время существуют ДНК-маркеры (или зонды) для многих еще более мелких сегментов практически всех пар хромосом. С помощью таких ДНК-зондов можно точно оценить наличие или отсутствие определенного, даже очень маленького, сегмента в хромосоме (рис. 4.11).
13 INCLUDEPICTURE \d "http://2" \* MERGEFORMATINET 1415

4.5. Дополнение. Феномен ассоциаций акроцентрических хромосом человека
Среди разновидностей неслучайного расположения хромосом в метафазе выделяют феномен центромерных ассоциаций (рис. 4.12).

13 INCLUDEPICTURE \d "http://0" \* MERGEFORMATINET 1415
Феномен ассоциации акроцентрических хромосом (ААХ) был впервые описан в 1961 г. M.A.Fer-gusson-Smith and S.D.Handmaker и получил название «спутничная ассоциация». Способность акроцентрических хромосом вступать в спутничные ассоциации была подтверждена многими исследователями (Прокофьева-Бельговская А.А. и др., 1969; Захаров А.Ф. и др., 1982 и др.).
Феномен ААХ привлекает пристальное внимание в связи с ядрышкообразующей функцией акроцентрических хромосом. С активностью ядрышка связывают процесс синтеза рРНК, из которой впоследствии формируются в цитоплазме рибосомы (рис. 4.13), а также и другие важные процессы функционирования ядра,.такие как транспорт различных видов РНК из ядра в цитоплазму, поэто+ му ААХ рассматривают как специфический показатель структуры и функции интерфазного ядра.
13 INCLUDEPICTURE \d "http://1" \* MERGEFORMATINET 1415
Уже в первых исследованиях было установлено, что феномен ААХ связан с ядрышкообразующей функцией акроцентрических хромосом в профазе митоза, когда еще сохраняется ядрышко и спирализация хромосом только начинается, остаточное ядрышко обычно связано со спутничными
районами коротких плечей акроцентрических хромосом. Позже было показано, что короткие плечи всех 10 акроцентрических хромосом человека содержат 3 сегмента: Р1 проксимальная часть, прилегающая к центромере; Р2 спутничная нить, в районе которой располагается ядрышковый организатор (ЯОР); РЗ маленькое гетерохроматическое тельце, содержащее теломеру короткого плеча (Paris Conferens, 1971).
Одна из первых гипотез, объясняющих природу ААХ, была сформулирована А.А.Прокофьевой-Бельговской (1966): специфическая ориентация акроцентрических хромосом является следствием соматической конъюгации гомологических участков. Конъюгация происходит за счет относительной гомологии амплифицированных участков ДНК, расположенных в коротких плечах ААХ. Благодаря этому свойству гетерохроматиновых районов в интерфазном ядре формируются хромоцентры из гомологичных и негомологичных хромосом, что способствует определенной их упорядоченности в интерфазном ядре, которые сохраняются во время митоза в виде неслучайного расположения в ме-тафазной пластинке.
Если гипотеза А.А.Прокофьевой-Бельговской предполагает, что «формирование общего ядрышка представляет собой не причину ассоциаций, а следствие этого процесса», то противоположную точку зрения имеют авторы «нуклеолярной гипотезы» M.A.Fergusson-Smith and S.D.Handmaker. Они полагают, что если ядрышки в интерфазном ядре имеют тенденцию к слиянию, то этот процесс приводит к ААХ. По мнению многих исследовате-
лей, частота ядрышек в интерфазе высоко коррелирует с числом ААХ (Гиндилис В.Я., 1967; Ми-кельсаар А.В., 1979 и др.).
Данные последних лет о химическом составе хромосом, их молекулярной организации, строе нии и функции ЯОР акроцентрических хромосом человека позволяют сделать заключение, что «конъ-югационная» и «нуклеолярная» гипотезы о природе ААХ не взаимоисключают, а взаимодополняют друг друга.
По мнению исследователей, частота ААХ в популяции лимфоцитов является более информативным показателем, чем аберрации хромосом, так как она отражает все процессы жизнедеятельности клеток. Образование ААХ в интерфазе является нормальным и физиологическим процессом. Частота ААХ в лимфоцитах тесно связана с их иммунореактивностью, что постоянно наблюдается при развитии иммунных реакций, так как этот показатель характеризует пролиферативную активность лимфоцитов (Фролов А.К. и др., 1993). Все это позволяет широко применять метод учета ААХ как иммуноцитогенетический тест.


4.6. Задание
1. Что такое хромосома? хроматида? хромонема? хроматин? хромомера?
2. На каких стадиях митоза хромосомы хорошо видны? Ответ обоснуйте.
3. Что такое кариотип? Выберите правильный ответ: а) совокупность всех признаков и свойств организма; б) совокупность хромосом, характерных для данного вида; в) совокупность всех генов организма.
4. По какому признаку отличаются кариоти-пы мужчины и женщины: а) по количеству ауто-сом; б) по количеству гетерохромосом; в) по форме гетерохромосом; г) по гетерохромосомам; д) по соотношению аутосом и Х-хромосом?
5. Могут ли быть в кариотипе человека 30 хромосом отцовскими? Ответ поясните.
6. Объясните, чем различаются между собой следующие кариотипы: 47, XY, +21; 46, ХХ,-р21; 46, XX; 46, XY,+q21.






ГЛАВА 5 КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ

Клеточный цикл период жизнедеятельности клетки от конца одного до конца следующего деления состоит из деления клетки и интерфазы. Интерфаза (период жизнедеятельности клетки между делениями) имеет 3 стадии: G, пресинтетическая, когда клетка увеличивается в размерах, специализируется и дифференцируется (2n2C); S
синтетическая, редупликация ДНК (2n4C); G2
постсинтетическая, когда клетка готовится к делению (2п4С), С количество молекул ДНК.
13 INCLUDEPICTURE \d "http://0" \* MERGEFORMATINET 1415
Интерфаза обычно занимает не менее 90% всего времени клеточного цикла.
Клеточный цикл может быть изображен в виде круга (рис. 5.1), на котором отмечены отдельные фазы цикла.
Клеточные циклы имеют разную продолжительность у одного и того же организма в зависимости от тканевой принадлежности. Например, у человека продолжительность клеточного цикла составляет: для лейкоцитов 3-5 суток, эпителия кожи 20-25 суток, эпителия роговицы глаза 2-3 суток, клеток костного мозга 8-12 ч, а нервные клетки живут, как правило, столько, сколько и человек, не завершая клеточный цикл (G,).

5.1. Пресинтетическая фаза

Процессы, протекающие в этой фазе, зависят от дальнейшей судьбы клетки. Если это бластная клетка она готовится к делению, и в этот период происходит накопление продуктов, необходимых для репликации хромосом, для удвоения цен-триолей и построения митотического аппарата. В этих клетках существует специальная система, контролирующая клеточный цикл в фазе Gr Эта система задерживает переход в фазу синтеза ДНК до тех пор, пока в клетке не будет достаточного запаса компонентов для завершения всех последовательных биосинтезов, необходимых в фазах S, G2 и деления клетки. Считают, что работа такой системы связана с триггерными белками (р21, р 16 и р27), которые ингибируют начало S-фазы. Высокая специализация клетки «обрекает» ее На дальнейшее совершенствование для организма сохранить высокоспециализированные клетки (например, нервные), такие клетки не завершают свой клеточный цикл. Каждая клетка организма имеет свою генетическую «программу жизни», которая включает выполнение специфических функций, и имеет определенную продолжительность жизни (например, лимфоциты живут от 3 дней до трех месяцев, эритроциты 120 дней, а сегментно-ядерные нейтрофилы 8 часов). Одна из современных гипотез предполагает, что на определенном этапе жизнедеятельности в клетках вырабатываются специфические белки семейства ВАХ, определенная концентрация которых приводит к гибели клетки.
В последние годы ведущая роль в регуляции клеточного цикла отводится белкам семейства циклинов, обуславливающих различия в длительности клеточного цикла в основном за счет изменения продолжительности фазы G, (рис. 5.2). Некоторые клетки делятся очень медленно, оставаясь в этой стадии месяцы и годы.
13 INCLUDEPICTURE \d "http://0" \* MERGEFORMATINET 1415
5.2. Синтетическая фаза
Поскольку каждая хромосома человека состоит из одной молекулы ДНК (в среднем содержащей около 150 млн нуклеотидов), то для полной репликации такой молекулы с помощью одной репликационной вилки репликона потребовалось бы 0,2 х 150 х 106 = 3 х 106 с, т.е. около 800 часов. Реально фаза S продолжается 8-10 часов. Показано, что репликация ДНК в фазе S у человека начинается сразу во многих точках генома, и каждая хромосома имеет несколько репликонов (от 20 до 80). На протяжении фазы S активизация новых репликонов происходит до полного завершения репликации всей ДНК- Скорость репликации не меняется, и работа репликационной вилки прекращается при встрече с соседней вилкой репликации.
5.3. Постсинтетическая фаза
Фаза G2 обеспечивает подготовку клеток к делению. Показано, что деление клетки не наступает, если блокируется синтез белков в G2. Существует гипотеза о том, что незадолго до конца фазы G2 активизируется киназа, что способствует переходу клеток из G2 к делению. В этот период происходит активное накопление энергии и ферментов, необходимых для реализации последующего деления, увеличение числа митохондрий, накопление АТФ, активизация биосинтеза для обеспечения репликации центриолей и начала образования веретена деления. Далее клетки вступают в период деления. Ниже приведены возможные типы
деления клеток, каждое из которых заканчивается распределением органоидов и цитоплазмы (цитокинез).
5.4. Типы делений клеток
В основе передачи наследственной информации лежит деление клеток, являющееся частью жизни клеток.
Амитоз при этом способе деления клетка «перешнуровывается» нацело вместе с ядром. В результате из одной клетки образуются две дочерние, не идентичные друг другу, клетки (т.к. распределение наследственного материала и цитоплазмы неравномерно). У человека амитоз встречается в норме в клетках печени, эпителиальной ткани серозных оболочек, а также при необходимости быстрого восстановления тканей (после операций, травм и т.д.).
Митоз деление клеток, в результате которого из одной исходной материнской клетки получаются две дочерние, идентичные друг другу. Идентичность получается в результате механизма равномерного распределения наследственного материала между клетками за счет прохождения клетками ряда фаз (рис. 5.3).
Профаза хромосомы спирализуются, ядрышко и ядерная оболочка распадаются, кариоплазма и цитоплазма смешиваются, образуя миксоплазму, вязкость миксоплазмы уменьшается, хромосомы перемещаются в экваториальную плоскость. Это самая продолжительная фаза митоза. Затем клетка вступает во вторую стадию митоза метафазу. Хромосомы выстраиваются в одной плоскости по экватору, их центромеры расположены строго в экваториальной плоскости. Число фигур равно диплоидному набору, каждая фигура представлена парой сестринских (идентичных) хроматид, образованных в процессе репликации ДНК (в S период интерфазы). По продолжительности это самая короткая фаза митоза, так как она длится то мгновение, когда центромеры удвоенных хромосом располагаются строго по линии экватора. Уже в следующий момент начинается следующая фаза. Центромера начинает делиться, сестринские хроматиды расходятся к противоположным полюсам эта стадия называется анафаза. Далее хромосомы концентрируются вокруг соответствующих клеточных центров и деспирализуются. Начинают формироваться ядрышко и ядерные оболочки, образуется мембрана между сестринскими клетками, органоиды распределяются между новыми клетками. Эта последняя стадия митоза называется телофаза.

Митоз лежит в основе процессов роста, приводящих к образованию из зиготы взрослого организма. Фактически, это «биологическая штамповка» клеточного материала. В некоторых случаях образуются новые ядра, но цитокинез не происходит. Такая разновидность митоза называется митозом с задержкой цитокинеза, что приводит к образованию многоядерных клеток, выполняющих специфические функции (например, клетки печени человека).
Значение митоза:
точная передача наследственной информации;
увеличение числа клеток, т.е. один из главных механизмов роста организма;
способ регенерации клеток.
Мейоз способ деления, возникновение которого связано с появлением полового размножения (созревание гамет), поэтому его называют делением созревания. Мейоз состоит из двух последовательных делений ядра, каждое из которых состоит из про-, мета-, ана- и телофазы с индексами I или II (рис. 5.4).
Между 1-м и 2-м делением мейоза бывает стадия интеркинеза (ДНК не удваивается). Важным моментом является профаза I мейоза.
Лептотена стадия «букета», начало конденсации хроматина, образование хромомер (2n, 4C, где п число фигур деления, а С количество молекул ДНК).
Зиготена продолжение конденсации хроматина, начало конъюгации гомологичных хромосом (синапсис) и образование бивалентов (тетрад) и синаптонемального комплекса.
да гомологичные хромосомы конъюгируют между собой.
Мейоз иногда называют редукционным делением, или делением созревания, т.к. формирование гамет связано с этим типом деления клетки.
5.5. Задание
1. Укажите разновидности митоза, которые могут встречаться в клетках человека, и дайте им характеристику.
2. Перечислите известные вам типы деления клеток у человека, дайте им характеристику.
3. Могут ли соматические клетки в норме у человека иметь 45, 46, 47 хромосом? Ответ обоснуйте.
4. Правомочно ли называть интерфазу «паузой» между двумя мейотическими делениями?
5. Сколько хроматид отойдет к полюсам в ана-фазе-2 в мейозе у человека?
6. Если в культуре ткани человека произошла элиминация одной хромосомы, то сколько хромосом будет в дочерних клетках после митоза (рассмотрите возможность элиминации в разных фазах митоза).
7. Сколько бивалентов образуется в клетках человека и сколько хроматид в профазе-1 и про-фазе-2 мейоза?
8. Могут ли в клетках человека 24 хромосомы быть отцовскими?
9. Сколько хроматид отойдет к полюсам в клетках человека в анафазе-1 и анафазе-2 мейоза?
10. Если во время митоза у человека не разошлась одна пара хромосом? две пары? Сколько хромосом будет в дочерних клетках?
11. Какое количество хромосом и молекул
ДНК содержится в клетке в G1 и G2 периодах? Выберите правильный ответ: 2n 2C; 2п С; 4n 4C;
2n 4C; n 4C.
12. В каком из периодов клеточного цикла и фаз митоза хромосома состоит из одной хроматиды?
13. Какое количество хромосом и молекул ДНК содержится в телофазе митоза? Выберите правильный ответ: 2n 2C; 2п С; 4n 4C; 2n 4C; n 4C.

5.6. Лабораторная работа
Определение уровня митотической активности клеток
Для оценки пролиферативной активности (интенсивность деления клеток) ткани необходимо определить митотический индекс. Митотический индекс чаще всего определяется соотношением числа клеток, находящихся в митозе, к общему числу учтенных клеток исследуемой ткани. Кроме того, производится подсчет клеток, находящихся на разных стадиях фаз митоза, что позволяет определить относительную длительность различных фаз митоза к проценту от общего количества клеток, вступивших в митоз. Подсчет клеток на разных фазах митотического цикла проводят в нескольких полях зрения, при этом препарат необходимо передвигать последовательно через одно поле в сторону и затем снизу вверх и т.д., чтобы избежать просмотра одного и того же поля дважды. Данные по подсчету клеток по полям зрения заносятся в таблицу (табл. 5.1.) по каждой стадии митоза, а затем суммируются.
В связи с тем, что взятие биологического материала (биопсии) различных тканей человека практически не реально, предлагаем провести данную лабораторную работу по исследованию пролиферативной активности на примере корневой меристемы проростков однолетних растений (лук, пшеница, подсолнечник и т.д.) Семена растений предварительно замачивают в воде на 12 ч, затем проращивают на смоченной фильтровальной бумаге в чашках Петри в течение 24 ч. Кончики проросших корешков фиксируют в ацетаталкогольном растворе (3 части спирта: 1 часть уксусной кислоты) от 2 до 24 ч и окрашивают ацетоорсеином. Затем готовят временные давленные препараты.
Митотический (%) = (П + М + А + Т) х 100 х100
общее число клеток

Определение относительной длительности фаз митоза:
П х 100 М х 100
Таблица 5.1 Определение митотического индекса в меристеме корешка


Поле зрения

Количество клеток в стадии





Интерфаза
Профаза
Мета-фаза
Анафаза
Тело-фаза
Всего


1








2








3








4








5











Глава 6 РАЗВИТИЕ ЗАРОДЫША ЧЕЛОВЕКА
6.1. Гаметогенез
Материальной основой преемственности поколений является процесс оплодотворения, состоящий в слиянии гамет (яйцеклетки и сперматозоида), приводящий к образованию зиготы, из которой развивается новый организм.
Процесс формирования гамет у двуполых организмов называется гаметогенезом. В зависимости от того, какие формируются гаметы, он будет называться оогенезом (развитие женских гамет) или сперматогенезом (развитие мужских гамет). Кратко проследим эти процессы.
6.1.1. Сперматогенез
Сперматогенез происходит в извитых семенных канальцах семенников. Развитие сперматозоидов начинается в период пренатального развития при закладке генеративных тканей, затем возобновляется в период наступления половозрелости и продолжается до старости. Сперматогенез складывается из четырех периодов: размножения, роста, созревания и формирования (рис. 6.1).
Период размножения соответствует ряду следующих друг за другом митозов, приводящих к увеличению количества клеток, называемых спер-' матогониями. Некоторые сперматогонии вступают в период роста и называются сперматоцитами 1-го порядка.




Период роста соответствует периоду интерфазы клеточного цикла, в которой происходит удвоение наследственного материала спермацитов 1-го порядка (2п4С), и затем они вступают в профазу I мейотического деления. Во время профазы-1 происходит конъюгация гомологичных хромосом и об-
мен между гомологичными хроматидами (кроссин-говер). Кроссинговер имеет важное генетическое значение, так как приводит к возникновению генетических различий между индивидуумами.
Период созревания протекает в два этапа, что соответствует I мейотическому (редукционному) и II мейотическому (эквационному) делениям. При этом из одного сперматоцита 1-го порядка сначала получаются два сперматоцита 2-го порядка (1п2С), затем 4 сперматиды. (lnlC). Сперматиды отличаются друг от друга набором хромосом: они все содержат по 22 аутосомы, но половина клеток содержит Х-хромосому, а другая половина Y. Аутосомы отличаются между собой и от родительских различным сочетанием аллелей, поскольку произошел обмен во время кроссинговера.
Период формирования характерен только для сперматогенеза. Количество клеток и число хромосом в них на данной фазе не меняется, т.к. в этот период из 4 сперматид формируются 4 сперматозоида, в которых происходит морфологическая реорганизация клеточных структур, формируется хвост, у человека эта фаза продолжается 14 дней. Мужские половые клетки не развиваются одиночно, они растут в клонах и объединены между собой цитоплазматическими мостиками. Цитоплазматические мостики имеются между сперматогониями, сперматоцитами и сперматидами. В конце фазы формирования сперматозоиды освобождаются от цитоплазматических мостиков. У человека максимум дневной продуктивности сперматозоидов 10s, продолжительность существования сперматозоида до 2,5 ч во влагалище и до 48 ч в шейке матки.
6.1.2. Оогенез
Развитие женских половых клеток происходит в яичниках. Оогенез протекает в три периода: размножения, роста и созревания (рис. 6.2).


Период размножения наступает у оогоний еще у зародыша и прекращается к моменту рождения девочки.
Период роста при оогенезе более протяженвлиный, т.к. кроме подготовки к мейозу осуществляется накопление запаса питательных веществ, которые необходимы будут в дальнейшем для первых дроблений зиготы. Оогоний, вступившие в период роста, превращаются в ооциты 1-го порядка. Ооциты окружают фолликулярные клетки яичника. Ооцит вместе с фолликулярными клетками называют фолликулом. Накопление питательных веществ протекает в две фазы: фазе малого роста и фазе большого роста. В фазе малого роста происходит образование большого количества разных типов РНК. Быстрое накопление РНК происходит за счет специального механизма амплификации генов (множественное копирование отдельных участков ДНК, кодирующих рибосомную РНК). Быстрое увеличение мРНК идет за счет образования хромосом типа «ламповых щеток» (рис. 6.3). В результате образуется более тысячи дополнительных ядрышек, которые являются необходимой структурой для синтеза рРНК, из которой впоследствии формируются рибосомы, необходимые для синтеза белка. В период малого роста в ооците происходят мейотические преобразования хромосом, характерные для осуществления профазы 1-го деления.

В результате образуется более тысячи дополнительных ядрышек, которые являются необходимой структурой для синтеза рРНК, из которой впоследствии формируются рибосомы, необходимые для синтеза белка. В период малого роста в ооците происходят мейотические преобразования хромосом, характерные для осуществления профазы 1 деления.
В период большого роста в цитоплазме происходит накапливание питательных веществ. Фолликулярные клетки яичника образуют несколько слоев вокруг ооцита 1-го порядка, что способствует переносу питательных веществ, синтезированных в других местах, в цитоплазму ооцита. Завершив период роста, ооцит 1-го порядка вступает в период созревания (рис. 6.4).

Период созревания. В этот период осуществляется мейотическое деление клеток, так же как и в период созревания мужских половых клеток. При первом редукционном делении из ооцита 1-го по-
рядка образуется один ооцит 2-го порядка (1п2С) и одно полярное тельце (1п2С). При втором экваци-онном делении из ооцита 2-го порядка образуются созревшая яйцеклетка (lnlC), сохранившая практически все накопленные вещества в цитоплазме, и второе полярное тельце маленьких размеров (lnlC). В это же время происходит деление первого полярного тельца, дающего начало двум вторым полярным тельцам (In 1С). В результате при оогенезе получается 4 клетки, из которых только одна станет в дальнейшем яйцеклеткой, остальные 3 (полярные тельца) редуцируются. Биологическая значимость этого этапа оогенеза сохранить все накопленные вещества цитоплазмы около одного гаплоидного ядра для обеспечения нормального питания и развития оплодотворенной яйцеклетки. У женщин на стадии 2-й метафазы образуется блок, который снимается во время оплодотворения, и фаза созревания заканчивается только после проникновения сперматозоида в яйцеклетку.
У женщин процесс оогенеза это циклический процесс, повторяющийся примерно через каждые 28 дней (начиная с периода роста и заканчивая период только после оплодотворения). Этот цикл называется менструальным. В событиях, проходящих во время этого цикла, принимают участие яичники и матка, при этом цикл регулируется гормонами яичников (эстроген и прогестерон), секреция которых, в свою очередь, регулируется гипофизарыыми гормонами гонадотропина (рис. 6.5). Различают три гона-дотропных гормона, продуцируемых гипофизом:
О фолликулостимулирующий (ФСГ) вызывает рост овариальных фолликулов;
О л'ютеинизирующий (ЛГ)' сам по себе не влияет на увеличение яйцеклетки, но вместе с ФСГ вызывает образование фолликула, овуляцию и образование желтого тела;
лютеотропный (ЛТГ) ответствен за секрецию молока и поддержание желтого тела в функционирующем состоянии.


Связь между гормонами гипофиза и яичника показана на схеме (рис. 6.6).
Гормон гипофиза ФСГ, действуя вместе с небольшими дозами ЛГ, вызывает рост фолликула
и образование эстрогена в яичнике. Эстроген действует на гипофиз, стимулируя секрецию ЛГ и ЛТГ и понижая секрецию ФСГ. При этом происходят овуляция и образование желтых тел. Желтые тела продуцируют прогестерон при участии гипофизарного гормона ЛТГ.

Когда желтые тела начинают дегенерировать, количество гормонов яичника уменьшается, в результате чего вновь усиливается действие ФСГ в гипофизе, и овариальный цикл повторяется. Во время беременности желтое тело сохраняется и продуцирует гормон прогестерон, который тормозит рост фолликулов и овуляцию, затем регуляторные функции переходят от гормонов яичника к плацентарным гормонам.

6.2. Оплодотворение
Оплодотворение совокупность процессов, приводящих к слиянию мужских и женских гамет (сингамия), объединению их ядер (кариогамия) и образованию зиготы, из которой в дальнейшем будет развиваться организм. Значение оплодотворения: восстановление диплоидной генетической структуры в результате объединения отцовских и материнских генов, которое приводит к различному сочетанию родительских задатков и разнообразию особей; активация яйцеклетки, так как развитие яйцеклетки у млекопитающих останавливается на стадии метафазы второго деления, продолжение развития яйцеклетки наблюдается только после оплодотворения.
Оплодотворение состоит из 3-х последовательных этапов: первый этап характеризуется сближением сперматозоида и яйцеклетки до их контакта. Второй этап начинается с прикрепления сперматозоида к поверхности яйцеклетки и осуществления контактных взаимодействий между ними. Третий период начинается после проникновения сперматозоида в яйцеклетку и завершается объединением их ядер.
Дистантное взаимодействие между спермием и яйцом узнавание на расстоянии, разрыхление оболочки яйцеклетки при изменении рН среды в присутствии большого числа сперматозоидов. Эти процессы обеспечиваются рядом факторов, среди которых особое место принадлежит га-монам (вещества, выделяемые половыми клетками, способствуют встрече сперматозоида с яйцеклеткой и их соединению). При контакте сперматозоида с оболочкой яйца происходит акросом-
ная реакция. Она сводится к очень быстрым (занимающим не более 10-20 с) изменениям в акро-сомном аппарате головки сперматозоида, приводящим к высвобождению специальных ферментов, в частности, гиалуронидазы, которая разрушает слой фолликулярных клеток и позволяет сперматозоиду достичь поверхности яйца.
Слияние гамет и предотвращение полиспермии (цитогамия). Сперматозоид приближается к поверхности яйцеклетки и сливается с ее плазматической мембраной боковой поверхностью головки, образуя цитоплазматический мостик, по которому в цитоплазму переходят ядро и центриоль сперматозоида. Сперматозоид проникает в цитоплазму яйцеклетки, изменяется агрегатное состояние яйцеклетки, уплотняется оболочка, яйцеклетка становится непроницаемой для других сперматозоидов. У человека проникновение сперматозоида в яйцеклетку является сигналом для начала второго мейотического деления, которое приводит к образованию гаплоидного ядра яйцеклетки и трех полярных телец.
Слияние генетического материала. Высококон-денсированное ядро сперматозоида начинает набухать, хроматин разрыхляется, и ядро превращается в структуру, названную мужским пронук-леусом. Такие же изменения происходят в женском ядре, которые приводят к образованию женского пронуклеуса. В процессе формирования про-нуклеуса происходит синтез ДНК. (1п2С), и про-нуклеусы перемещаются к центру яйцеклетки (рис. 6.7). Затем ядерные оболочки пронуклеусов разрушаются, и пронуклеусы сливаются (кариогамия). При объединении пронуклеусов образуется зигота с диплоидным числом хромосом (2п4С).

В результате оплодотворения в зиготе получается набор парных хромосом: половина хромосом отцовского, половина материнского происхождения. В зиготе заложены новые комбинации генов и признаков. Восстановление диплоидности набора сигнал к запуску первого митоза.

6.3. Особенности раннего онтогенеза
Зигота начинает делиться митотически. Далее проходят все этапы пренатального развития:
дробление серия митотических делений, в результате которых огромный объем цитоплазмы разделяется на различные клетки (бластомеры), у человека процесс заканчивается образованием бластоцисты;
гаструляция интегрированный процесс перераспределения клеток бластулы. Во время гаструлы клетки занимают новое положение и приобретают новых соседей. В этот период устанавливается план строения тела животного, состоящего из эктодермы (наружный слой) и энтодермы (внутренний слой), между экто- и энтодермой об-
разуется третий слой мезодерма стадия трех зародышевых листков. Из каждого зародышевого листка формируются различные ткани и органы (табл. 6.1);
О нейруляция процесс формирования нервной трубки, которая затем даст начало головному и спинному мозгу.
На 6-9-й день после оплодотворения развивающаяся зигота (бластоцист) погружается в стенку матки имплантация (рис. 6.8).

Наружные клетки бластоциста образуют трофобласт, а из внутренней массы будет развиваться сам зародыш. В трофобласте развиваются многочисленные выросты ворсинки, в которые врастают клетки внезародышевой мезодермы, образуя там кровеносные сосуды. Трофобласт с ворсинками называют хорионом. Хорион играет важную роль в питании развивающегося зародыша и удалении конечных продуктов обмена. На ранних стадиях обмен веществами между зародышем и матерью проходит через ворсинки хориона, затем развивается особый орган плацента, который более эффективно осуществляет обмен между зародышем и материнским организмом (рис. 6.9).



В конце 3-й недели у зародыша начинают закладываться органы: начинает формироваться
нервная, пищеварительная, кровеносная и др. системы. На пятой неделе образуются зачатки рук и ног. Между 6-й и 8-й намечаются черты лица. К 8-й неделе заканчивается закладка органов. Зародыш имеет длину 4 см и весит 5 граммов.

Таблица 6.1 Зародышевые листки и закладка органов
Зародышевые листки
Системы органов

Эктодерма
Кожа, нервная система, органы чувств

Энтодерма
Пищеварительная и
дыхательная системы и
пищеварительные железы

Мезодерма
Все ткани внутренней среды, мышечная ткань, выделительная система, семенники, яичники


В конце 2-го месяца дифференцированы голова и туловище, на 3-м конечности, на 5-м прослушивается сердцебиение, плод начинает двигаться, в конце 6-го созревают внутренние органы, на 8-м плод жизнеспособен, но еще нуждается в условиях внутриутробного развития (табл. 6.2).
Таблица 6.2 Основные морфогенетические процессы развития человека

Морфогенетический процесс
Дни после оплодотворения

Дробление
0-8

Имплантация
6-7

Появление нервн. пластинки
18-20

Первая жаберная дуга
20

Первое биение сердца
22

Начало развития нервной,
пищеварительной систем и
кровеносных сосудов
24

Появл. щитовидной железы
27

Появление зачатка легкого
Зародыш
чувствителен к
медикаментам,
к вирусу
краснухи
28

Появление пальцевых лучей верхн. конечностей


35

Дифференцировка семенников у мужского пола
43

Разделение пальцев
43

Образование перегородок в сердце
46-47

Полное закрытие неба
56-58

J-e мейогическое деление ооцитов 1-го порядка У зародыша жен.пола
75

Сформированы все основные системы органов (но размеры их очень малы)
90

Роды
270

Перинатальный период начинается с 28 недели беременности, включая роды (натальный период), и заканчивается через 7 дней. После чего начинается постнатальный период, включающий всебя всю жизнь человека от рождения до-смер-ти послеродовой (новорожденный, первый месяц после рождения: грудной до 12 месяцев), ясельный (1з года), дошкольный (3-7 лет), школьный (детский, подростковый и юношеский), молодость, зрелость, пожилой возраст, старость.
6.4. Дополнение. Тератология

Процесс индивидуального развития организма, начинающийся с момента оплодотворения, Имеет ряд критических периодов. Критическими периодами называют определенные этапы в онтогенезе, когда организм является наиболее уязвимым И различным факторам, воздействующим на организм. Группу факторов, которая приводит к развитию грубых аномалий, называют тератогенами, а науку, изучающую эти аномалии, тератологией;
Тератогены, действующие в период эмбрионального, или зародышевого развития (с момента оплодотворения яйцеклетки до завершения основных процессов органогенеза, т.е. до конца второго начала третьего месяца внутриутробной жизни), приводят к грубым аномалиям развития. Гибель зародышей в этот период развития достигает 70%, из каждых 10 зачатий 7 заканчиваются гибелью. Большинство зародышей гибнет в первые дни своего существования. В качестве основной причины выделяют патологии первых дроблений зиготы.
Вторым периодом внутриутробного развития является плодный, или фетальный период (с конца второго начала третьего месяца вплоть до родов). Аномалии развития, возникающие в этот период, приводят к нарушению становления систем и органов. Плод, как правило, не погибает, но у него развиваются пороки развития, которые приводят к появлению уродств.
Важное значение для здоровья ребенка имеет период беременности, охватывающий последние дни и часы пребывания в утробе матери.
На ранних стадиях эмбриогенеза выделяют, так называемые, критические периоды, во время которых развивающийся орган особо чувствителен к различным экстремальным факторам (табл. 6.3).
Если женщина заболеет краснухой между 3-9-й неделями беременности, то риск поражения плода такими заболеваниями, как порок сердца (6-7-я недели беременности), катаракта (3-5-я недели) и глухота (8-9-я недели) особенно высок. До и после этого срока краснуха не вызывает пороков развития плода.
Сходное действие предполагается у вирусов гриппа, оспы, паратита. Тератогенным действием обладает ионизирующее облучение, между 2-й и 8-й неделями эмбриогенеза его влияние особенно сильно. Если в это время зародыш получил дозу больше 25 рад, рекомендуется прерывать беременность. Случайное возникновение пороков развития может быть вызвано воздействием химических, в том числе медикаментозных факторов на плод.
В 1923 г. Стоккард (цит. по Балахонову А.В., 1990) выдвинул три основных положения тератологии:
один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызвать различные аномалии;
одна и та же аномалия может быть следствием действия разных тератогенов;
тип аномалии зависит от стадии развития.
Тератогенными факторами, нарушающими пренатальное развитие, являются
физические (радиация, рентген-лучи, гипо- и гипероксия, гипотермия и т.д.),
химические (этиловый спирт, наркотики, некоторые пищевые консерванты, красители и добавки, моющие средства, ряд лекарственных препаратов: стрептомицин, тетрациклин, талидомид и др.) и
биологические (инфекционные болезни: краснуха, корь, грипп, полиомиелит, сифилис, герпес и т.д.).
В последние годы был обнаружен новый тератоген 13-цис-ретиноевая кислота (аналог витамина А). Этот препарат широко использовался в медицинской практике для лечения угрей. Ранее было показано, что аналоги витамина А могут оказывать вредное действие на беременных самок различных животных, и поэтому этикетка на препарате предупреждала, что им не должны пользоваться беременные женщины. Однако некоторые женщины пользовались им во время беременности и сохранили беременность. У них из 59 плодов 26 родились без заметных дефектов, 12 были спонтанно абортированы и 21 родился с уродствами. Эти дети имели множественные пороки развития:
-аномалии ЦНС, отсутствие или деформация ушей, расщепленное небо и др. (Lammer et al., 1985). Более детальный анализ позволил выявить критические дни для тератогенного эффекта ретиноевой кислоты, которые приурочены к 20-35 суткам после оплодотворения.

Таблица 6.3 Критические периоды эмбриогенеза человека, в неделях (Мур, 1973)

Деление зиготы, имплант.
Эмбриональный период
Плодный период
Роды

1 2
3
4
5
6
7
8
12 16 20-36
38

Зародыш
обычно погибает
в присутствии
тератогенов
Центральная нервная система


















Сердце









Верхние конечности










































Глаза



























нижние













конечности



























Зубы











Твердое небо












Наружные половые органы






























Уши


В 1961 г. два исследователя независимо друг от друга (McBride, 1961; Lenz, 1962) показали, что талидомид (транквилизатор, который широко рекламировали как успокоительное средство) индуцирует появление очень редко встречающегося уродства фокомелии отсутствие или. недоразвитие конечностей (рис. 6.10).


Новак (Nowack, 1965) обнаружил, что талидомид является тератогенным в период от 20 до 36 суток после оплодотворения. Специфичность действия талидомида показана на рис. 6.11. После трагедии с талидомидом, в результате которой родилось более 7000 уродливых детей, начали разрабатываться схемы проверки лекарственных препаратов на тератогенный эффект. На сегодняшний день нет единого мнения, как надо испытывать тератогенность веществ для зародышей человека (результаты проверки зависят от межвидовых различий в метаболизме животных). В интересах здоровья ребенка следует проявлять крайнюю осторожность и, по возможности, вообще воздерживаться от приема лекарственных препаратов, особенно в первом триместре беременности.


Пороки развития не наследуются. Риск повторного рождения больного ребенка с аналогичным пороком предельно мал.




6.5. Задание
1. Как много типов сперматозоидов с разными комбинациями хромосом получится, если у человека 46 хромосом?
2. Могут ли в яйцеклетке быть отцовскими 20 хромосом? 3 хромосомы? и ни одной? Почему?
3. Какая вероятность того, что ребенок унаследует 23 хромосомы дедушки от матери?
4. Как много типов сперматозоидов с разными комбинациями отцовских и материнских хромосом получится из одного созревающего спер-матогония? из одного оогония?
5. Каково будет число хромосом в сперматозоидах, если у человека будет наблюдаться нерасхождение одной из фигур в анафазе-1? и в анафазе-2?
6. Мужчина получил от своего отца три хромосомы и одну от матери неправильной формы. Остальные хромосомы в кариотипе были нормальные. Какова вероятность, что все хромосомы неправильной формы окажутся в одной гамете, если: а) все хромосомы неправильной формы негомологичны? б) материнская и одна отцовская хромосомы неправильной формы гомологичны?
7. При вскрытии трупа 25-летней женщины оказалось, что яичники имеют неодинаковые размеры. При исследовании яичников в них было обнаружено: левый яичник 19000 фолликулов, 2 желтых тела, 13 рубцов от желтых тел; правый яичник 21000 фолликулов, 4 желтых тела, 54 рубца от желтых тел. В каком возрасте у женщины начались овуляции? Примерно сколько лет у нее могли продолжаться овуляции?
8. Сколько аллелей одного гена может содержаться в зрелой половой клетке?
9. Какие гаметы могут образовываться -у человека, если патология нерасхождения по 21 хромосоме наблюдалась в анафазе-1 мейоза? в анафазе-2?
10. Какое число хромосом будет в гаметах человека, если нерасхождение по 2-м негомологичным хромосомам произошло в анафазе-1 мейоза? в анафазе-2 мейоза?
11. Сколько яйцеклеток могут дать 6000 ооцитов 1-го порядка в процессе оогенеза?


ГЛАВА 7 МЕНДЕЛЕВСКАЯ ГЕНЕТИКА

8 февраля 1865 г. на заседании Брюннского общества естествоиспытателей Г.Мендель доложил результаты семилетних экспериментов по изучению законов наследования отдельных признаков. К докладу Г.Менделя отнеслись недоверчиво и сочли его дилетантом. Однако в кратком виде, как это было принято в трудах общества, работа была напечатана в бюллетене Брюннского общества естествоиспытателей (ныне Брно, Чехия) в 1866 г. Результаты этой работы, которая называлась «Опыты над растительными гибридами», справедливы и по сей день. Современники Г.Менделя не смогли оценить важности сделанных им выводов, и закономерности наследования оставались незамеченными вплоть до 1990 г., когда они были подтверждены Гуго де Фризом, АДорренсом и Чермаком.
Четко сформулированные законы и гибридологический метод, предложенный Г.Менделем, легли в основу классической генетики.
Г.Мендель постулировал существование единиц наследственности, называя их задатками. Теперь мы знаем, что гены (задатки) представляют собой определенные нуклеотидные последовательности ДНК, кодирующие аминокислотный состав белков, реализующих определенные признаки и свойства организма.
7.1. Гибридологический метод .
Гибридологический метод это анализ характера наследования признаков с помощью системы скрещиваний, суть которых состоит в получении гибридов и анализе их потомков в ряду поколений (анализ расщепления). Классическая схема гибридологического анализа включает в себя подбор материала для получения гибридов, скрещиваний между собой и анализа следующих поколений.
Фактически, суть гибридологического метода можно выразить следующими основными постулатами:
1. Родительские особи должны отличаться одним или несколькими признаками и, кроме того, должны быть чистыми линиями по изучаемым признакам, т.е. быть гомозиготами.
2. Должен осуществляться анализ потомков от каждой родительской пары в каждом поколении.
3. Закономерности результатов скрещиваний должны анализироваться статистически.
Кроме гибридологического метода Г.Мендель предложил систему записей скрещивания, которой пользуются и по сей день ученые всего мира. Система обозначений следующая: Р обозначает родителей (от латинского слова Parenta родители); F с цифровым индексом обозначает последующие поколения (от лат. Filii дети); «х» скрещивание особей, женский организм (записывается первым) обозначается символом «зеркало Венеры» (9); мужской организм символом «щит и копье
Марса» (
·); задатки (гены) обозначаются буквами латинского алфавита: доминантные признаки прописными, рецессивные строчными.
В настоящее время гибридологический анализ является частью генетического анализа, позволяющего определить характер наследования изучаемого признака, выяснить локализацию генов.
7.2. Моногибридное скрещивание
Моногибридное скрещивание включает анализ наследования признаков, определяемых лишь одной парой аллельных генов. Оказалось, что при скрещивании гомозиготных особей, отличающихся фенотипически одним признаком, например (АА х аа), все потомство будет единообразным по фено и генотипу (Аа). Полученные особи называют гибридами.

Закон единообразия: при моногибридном скрещивании у гибридов первого поколения проявляются только доминантные признаки, если доминирование полное, или среднее выражение признаков (промежуточное), если доминирование неполное.
При дальнейшем скрещивании полученных гибридов во втором поколении происходит расщепление признаков. Это происходит потому, что особи с генотипом Аа образуют 2 типа гамет: А, а. Число возможных перекомбинаций между 2 гетерозиготными особями равно 4, так как в процессе оплодотворения разные гаметы отцовского и материнского организмов имеют равновероятную возможность слиться друг с другом.



Поэтому возможно формирование генотипов второго поколения в следующей пропорции:
1/4 АА : 1/2 Аа : 1/4 аа, или 1:2:1, причем «АА» и «Аа» будут иметь доминантное фенотипичеекое проявление, а «аа» будет иметь рецессивное проявление. Правда, такое цифровое расщепление можно получить лишь при соблюдении двух условий: число потомков должно быть велико (т.к. это статистическая закономерность), и между парой аллелей должно быть полное доминирование.
На основании этих исследований был сформулирован второй закон.
Закон расщепления: при скрещивании гибридов первого поколения в потомстве происходит расщепление признаков: по фенотипу ЗА- : laa, a по генотипу 1АА : 2Аа : laa.
Кроме этого, Г.Мендель обратил внимание на тот факт, что каждая гамета несет только по одному задатку. Мы знаем, что у гетерозиготы (пара гомологичных хромосом несет доминантный и рецессивный аллели Аа) всегда образуется 2 типа гамет: «А» и «а» в пропорции 1:1. Это биологическая закономерность, а не статистическая, так как в основе лежит поведение гомологичных хромосом в мейозе (расхождение их к полюсам деления в анафазе-1).
Английский генетик Пеннет предложил пользоваться наглядным изображением скрещивания с помощью решеток, названных решетками Пеннета.
Сначала записывают генотипы родителей и определяют, какие генетические комбинации присутствуют в их гаметах:

При скрещивании особей с такими генотипами в следующем поколении получается расщепление, определяемое по решетке Пеннета, в которую заносят гаметы одного родителя F, по горизонтали верхнего ряда, а гаметы второго родителя F, вдоль левого ряда клеток, указывая вероятности их образования.

Определяются вероятности перекомбинаций разных гамет при оплодотворении, соответствующие возможным генотипам и частотам их образования. Эти комбинации дадут нам ожидаемые генотипы потомков, согласно которым можно определить их фенотипы (при условии, что нам известно, какие признаки доминантны, а какие рецессивны). Анализируя результаты расщепления, мы видим, что при полном доминировании соотношение особей по генотипу: 1/4 АА : 1/2 Аа : 1/4 аа; а по фенотипу: 3/4 А-: 1/4 а а.
Цитологическая основа моногибридного расщепления показана на рис. 7.1.

Рис. 7.1. Цитологические основы моногибридного скрещивания.
Встречаются признаки, которые в случае гетерозиготного сочетания аллелей будут приводить к промежуточному проявлению признаков по фенотипу. Такое наследование называется неполным доминированием. Разберем следующий пример.
В брак вступают курчавая женщина (доминантный признак) и мужчина с прямыми волосами (рецессивный признак). У них родились дети с волнистыми волосами. Каков прогноз в отношении внуков, если дети вступят в брак с лицами, имеющими волнистые волосы?
Составляем схему решения задачи:


Таким образом, получились следующие вероятности возможных фенотипов по этому признаку
у внуков:
1/4 АА курчавые : 1/2 Аа волнистые :
1/4 а а прямые.
При неполном доминировании расщепления по генотипу и фенотипу совпадают.
Изучая моногибридное скрещивание, Мендель разработал разные типы скрещиваний:
возвратное скрещивание гибрида с родительской особью;
прямое и обратное скрещивания, которые характеризуются взаимопротивоположным сочетанием анализируемого признака и пола. Например, если в одном скрещивании женская особь доминантная гомозигота, а мужская рецессивная гомозигота, то в обратном скрещивании материнский организм будет иметь рецессивный фенотип, а отцовский доминантный;
анализирующее скрещивание гибрида с рецессивной гомозиготой Аахаа, при этом гомозиготную рецессивную особь называют анализатором, так как она не будет влиять на фенотипическое проявление задатков, получаемых от гибрида. Гаметы гомозиготного рецессивного организма выявляют структуру генотипа, который может быть представлен двумя вариантами - АА и Аа. При скрещивании с доминантной гомозиготной формой все потомство будет единообразно, а при скрещивании с гетерозиготой будет наблюдаться расщепление по генотипу 1:1.


На основании этих результатов Мендель пришел к выводу, что рецессивные задатки не исчезают в гетерозиготном организме, а остаются
неизменными и проявляются при встрече с такими же рецессивными задатками. Позже У.Бэтсон, исходя из этого феномена, установленного Менделем, сформулировал правило чистоты гамет: находящиеся в каждом организме пары альтернативных признаков не смешиваются, каждая гамета несет только по одному задатку каждого признака и свободна от других задатков этого признака.

7.3. Ди- и полигибридные скрещивания
Если родители отличаются двумя парами генов, то это дигибридное скрещивание. Мендель показал, что закон единообразия гибридов первого поколения справедлив для любого количества признаков, т.е. выполняется и для дигибридного скрещивания.


Закон расщепления в случае дигибридного скрещивания будет формулироваться иначе: при скрещивании дигетерозигот во втором поколении будет наблюдаться расщепление по фенотипу:
9 А-В- : 3 А-вв : 3 ааВ- : 1 аавв.
Цитологическая основа дигибридного скрещивания приведена на рис. 7.2.
Разберем задачу: у человека ген близорукости доминирует над нормальным зрением, а альбинизм рецессивен. В брак вступают дигетерозиготные родители. Определите фенотипы родителей, а также оцените, каков прогноз в отношении здоровья их детей.

Ген
Признак

А
близорукость

а
нормальное зрение

В
нормальная пигментация

в
Альбинизм


Решение:

АаВв.. х
· АаВв
Р:д близорукий, близорукий,
с норм, пигмент. с норм, пигмент.

Г: АВ, Ав, аВ, ав; АВ, Ав, аЦ, ав_;





1/4 АВ
1/4 Ав
1/4 аВ
1/4 ав





1/4 АВ
1/16 ААВВ
близорукий, с н.пигмент.
1/16 ААВв
близорукий, с н.пигмент.
1/16 АаВв
близорукий, с н.пигмент.
1/16 АаВв
близорукий, с н.пигмент.





1/4 Ав
1/16 ААВв
близорукий, с н.пигмент.
1/16 ААвв
близорукий, альбинос
1/16 ААвв
близорукий, с н.пигмент.
1/16 Аавв
близорукий, альбинос



1/4 аВ
1/1.6 АаВВ
близорукий, с н.пигмент.
1/16 АаВв
близорукий, с н.пигмент.
1/16 ааВВ
норм.зрение, н.пигмент.
1/16 ааВв
норм.зрение,
н.пигмент.

1/4 ав
1/16 АаВв
близорукий, с н.пигмент.
1/16 Аавв
близорукий, альбинос
1/16 ааВВ
норм.зрение, н.пигмент.
1/16 аавв
норм.зрение, альбинос









Следовательно, расщепление по фенотипу у детей следующее:
9/16 А-В- :3/16А-вв : 3/16 ааВ- . 1/16 аавв
близорукий, близорукий, норм.зрение, норм.зрение,
с норм. альбинос норм. альбинос пигмент. пигмент.
Мы видим, что получилось 4 фенотипических класса, из которых 2 будут новыми по отношению к родительским формам. Так как каждая дигетерозигота образует 4 типа гамет, то число возможных перекомбинаций гамет при скрещивании дигетерозигот равно 16, при этом 9/16 Ц вероятность появления особей с двумя доминантными признаками в фенотипе, 3/16 вероятность доминантности первого признака и рецессивности второго, 3/16 вероятность рецессивности первого признака и доминантности второго и 1/16 вероятность того, что оба признака имеют рецессивное проявление. Но если рассматривать все потомство, полученное от скрещивания гибридов, только по одной паре признаков, то окажется, что каждый признак расщепляется в соотношении 3:1, т.е. признаки ведут себя независимо.
При изучении дигибридного и полигибридного скрещиваний Г.Мендель сформулировал закон независимого наследования признаков: при ди- и полигибридных скрещиваниях гибридов каждая пара признаков наследуется независимо от других, расщепляясь в соотношении 3:1, и может независимо комбинироваться с другими признаками. При анализирующем скрещивании расщепление по фенотипу и по генотипу совпадает и равно 1:1:1:1.

В приведенной выше задаче мы может проследить по результатам расщепления гибридов независимость наследования признаков близорукости и альбинизма. Так, при скрещивании дигетерозигот (родителей) каждый признак ведет себя независимо друг от друга.
По близорукости:
9/16 А-В- + 3/16 А-вв = 12/16 имеют
близорукость; 3/16 аа В- + 1/16 аавв = 4/16 нормальное
зрение. Следовательно, расщепление по данному признаку 12/16:4/16 или 3:1, как при моногибридном скрещивании.
По пигментации: 9/16 А-В- + 3/16 аа В- = 12/16 пигментированы; 3/16 А-вв- + 1/16 аавв = 4/16 альбиносы.
Следовательно, расщепление по данной паре признаков 12/16: 4/16 или 3:1, как при моногибридном скрещивании.
Основываясь на независимости наследования признаков, локализованных в разных парах гомологичных хромосом, Мендель вывел цифровые закономерности для любого полигибридного (более двух пар отличительных признаков у скрещиваемых особей) скрещивания, где каждый признак ведет себя как при моногибридном скрещивании:
2" число сортов гамет, образуемых гибридом;
2" число фенотипических классов, образуемых при скрещивании гибридов;
Зп число генотипических классов;
4п число возможных перекомбинаций гамет;
(3:1)" формула расщеплений по фенотипу;
(1:2:1)" формула расщеплений по генотипу.
Исходя из этого видим, что в каждой формуле в основании лежит цифра, указывающая величину для моногибридного скрещивания, а в показателе число разбираемых признаков, но не превышающих гаплоидное число (п):

Алгоритм для решения задач:
1. Читая условие задачи, необходимо сразу заготовить схему решения данной задачи, записав с помощью общепринятых символов исходные данные.
2. Если первое поколение единообразно, то фе-нотипический признак доминантен.
3. Если родительские особи гомозиготы, то первое поколение единообразно.
4. Чистые линии (гомозиготы) дают всегда один сорт гамет.
5. Если особь имеет рецессивный фенотип, то она гомозигота рецессивная (аа).
6. Гетерозиготы дают всегда четное число гамет, которое определяется степенью гетерозигот-ности данной особи (например, тригетерозигота будет образовывать восемь типов гамет: 2 необходимо возвести в третью степень).
7. При скрещивании гибридов всегда наблюдается расщепление по изучаемым признакам, и, наоборот, если в поколении есть расщепление, то родительская)кие) особи с доминантным фенотипом гетерозиготы.
8. При анализирующих скрещиваниях число образованных в поколении фенотипических классов указывает на число сортов гамет, образуемых гибридом, причем все фенотипические классы будут представлены равными пропорциями (1:1, 1:1:1:1 и т.д.).



Нет стр 120-121
7.4.Задания
1-11

рождения в этой семье детей с разными фенотипами, если амбидекстры (лица, одинаково владеющие обеими руками) гетерозиготны?
12. Какова вероятность рождения в браке тетрагетерозигот детей с фенотипами: A-B-ccD-; aaввссD-?
Предлагаемые ниже программированные задания по соответствующим разделам позволяют контролировать усвоение материала студентами. Разработанные задания позволяют проверить качество знаний всех студентов.
В каждом задании необходимо дать характеристику пяти парам скрещиваемых родителей. В каждом случае необходимо правильно расставить ответы в соответствующих колонках: гаметы родителей, а также фенотипы, генотипы и гаметы первого поколения. Ответы можно оформлять в виде таблицы (см. эталон для ответа). Студенту необходимо для каждой пары родителей выбрать правильный ответ в каждой из вертикальных колонок задания и проставить цифру номера строки, на которой расположен правильный ответ. Например, для варианта 1 гаметы родителей первой пары АА х Аа расположены во второй строке. Значит, рядом с генотипом родителей в соседней графе справа ставится цифра 2. Фенотип в первом поколении у этих же родителей указан в четвертой строке, следовательно, в колонке «Фенотип F,» для этой пары родителей ставится цифра 4. Рекомендуется заполнять ответы по каждой предложенной паре особей, не расписывая задачу, а устно выбирая ответы, соответствующие генотипам родителей, учитывая соответствующие закономерности скрещивания.








Эталон






Генотипы родителей
Гаметы родителей
Фенотипы в F1
Генотипы b F1
Гаметы в F1
N


I
2
4
3
2
1


II




2


III




3


IV




4


V




5



















Вариант 1. Моногибридное скрещивание



Генотипы родителей
Гаметы родителей
Фенотипы в F,
Генотипы в
Гаметы в F
N



АА х Аа
а; а;
Аа; единообразие
1АА:2Аа:1а
А,а; а;
1



АА х аа
А; А,а;
ЗА laa дом. рец.
аа
А; А,а; а;
2



аа х аа
А,а; а;
1дом.:1рец
1АА:1Аа
А,а; А,а;
3



Аа х аа
А,а; А,а;
А-;
единообр.
домин.
Аа
а; а;
4



Аа х Да
А; а;
единообр. рецессивное
1Аа:1аа
А; А,а;
а;
5




Вариант 2. Дигибридное скрещивание
Контрольные задания по этой теме аналогичны предыдущим, следует обратить внимание, что в тех случаях, когда один из признаков одинаков,


Нет стр.124-125
Глава 8 Взаимодействие генов
8.1.Комплементарность

Например, чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантным и рецессивным аллелями. У человека слух нормален, если каждый из них имеет хотя бы по одному доминантному аллелю в диплоидном наборе хромосом. В случае, если хотя бы один из них представлен гомозиготой рецессивной, человек будет глухим. Мы разберем это на простом примере, предположив., что нормальный слух формирует пара генов, и рассмотрим явление комплементарности. В брак вступает пара глухих, у них рождаются дети, которые все слышат. Это может быть только в случае, если один родитель страдает глухотой по гену «в» (ААвв), а другой по гену «а» (ааВВ).

Р
· ААвв х
·ааВВ
глухая глухой
Гаметы: Ав; аВ;
F1 АаВв;
слышащий

Все дети получат с гаметами Ав и аВ доминантные аллели, их генотипы будут одинаковы АаВв, то есть каждая гамета будет иметь доминантный аллель по каждому гену, которые будут взаимодействовать, дополняя друг друга и формировать новый, по отношению к родителям, признак нормальный слух. Это и есть комплементарное взаимодействие генов.
Допустим, что дети вступят в брак с себе подобными, и оценим вероятность рождения слышащих и глухих детей в этом случае.
Р
·АаВв х
·АаВв
слышащая слышащий













·

·
1/4 АВ
1/4 Ав
1/4 аВ
1/4 ав

1/4 АВ
1/16 А-В-слышащий
1/16 А-В-слышащий
1/16 А-В-слышащий
1/16 А-В слышащий

1/4 Ав
1/16 А-В-слышащий
1/16 А-вв-глухой
1/16 А-В-слышащий
1/16 А-вв глухой

1/4 аВ
1/16 А-В-
слышащий
1/16 А-В-слышащий
1/16 ааВ-глухой
1/16 ааВ-глухой

1/4 ав
1/16 А-В-слышащий
1/16 А-вз глухой
1/16 ааВ-глухой
1/16 аавв глухой


Таким образом, мы получили соотношение:
9 А-В- : 3 А-вв : 3 ааВ- : 1 аавв
слышащие глухие глухие глухой
или 9 слышащих : 7 глухих
Соотношение фенотипических классов при комплементарном взаимодействии может быть разным, в зависимости от вида комплементарности и проявляемости отдельных генов: 9:3:3:1; 9:6:1; 9:7.


8.2. Эпистаз
Эпистаз подавление действия одного гена действием другого гена. Различают эпистаз доминантный (доминантный аллель эпистатирует, или подавляет проявление доминантного аллеля другого гена) и рецессивный (рецессивный аллель эпистатирует, ингибирует или подавляет проявление доминантного аллеля другого гена). Анализ при эпистатическом взаимодействии ведется так же на основе дигибридного скрещивания, как и в предыдущих случаях. Цифровые расщепления при эпистазе 12:3:1 (если каждый из двух генов имел самостоятельное проявление, при этом в первом поколении признак особей повторяет фенотип одного из родителей) и 13:3 (ген-ингибитор не имеет самостоятельного проявления, при этом фенотип родителей и первого поколения одинаков). Подавляющий ген называется геномсупрессором, или ингибитором, а подавляемый гипостатическим. Этот тип взаимодействия наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции работы генов в онтогенезе и работе иммунных систем человека (см. раздел 13.5).
Известно немало примеров эпистатического взаимодействия локусов у человека, приводящих к тому, что тот или иной доминантный аллель у некоторых индивидуумов не получает фенотипи-ческого выражения. Подобным примером может служить полидактилия, которая наследуется, как правило, по доминантному типу. Иногда встречается у детей «совершенно здоровых» родителей. В этом случае предполагается, что действие данного аллеля у родителей подавлялось другими генами (см. раздел 11.4).

8.3. Полимерия
Полимерия обусловленность определенного (обычно количественного) признака несколькими эквивалентными (полимерными) генами. При таком взаимодействии индивидуальное проявление каждого усиливается в результате взаимодействия. Полимерия бывает двух видов'
некумулятивная когда не важно количество доминаитных генов в генотипе, а важно его присутствие;
кумулятивная когда число доминантных аллелей влияет на степень выраженности данного признака
У человека по типу кумулятивной полимерии наследуется пигментация кожи: чем больше доминантных аллелей, тем больше меланина образуется и тем интенсивнее окраска кожи. Разберем следующий пример, в котором необходимо определить вероятность появления детей с разными фенотипами в браке мулатов (особи дигетерозиготны).





·

·
1/4 АА,
1/4 Аа,
1/4 аА,
1/4 аа,

1/4 АА,
1/16 АААА негр
1/16 АААа
светлокожий негр
1/16 АААа
светлокожий негр
1/16 АаАа мулат

1/4 Аа,
1/16 АААа
светлокожий негр
1/16 ААаа мулат
1/16 АаАа мулат
1/16 Аааа светлокожий мулат

1/4 аА
1/16 АаАА
светлокожий негр
1/16 АаАа мулат
1/16 ааАА мулат
1/16 ааАа светлокожий мулат

1/4
аа
1
1/16 АаАа мулат
1/16 Аааа светлокожий мулат
1/16 ааАа светлокожий мулат
1/16 аааа белый


негры (АААА) 1/16,
светлокожие негры (АААа) 4/16,
мулаты (ААаа) 6/16,
светлокожие мулаты (Аааа) 4/16,
белые (аааа) 1/16.
Обратите внимание, что при полимерии гены, как правило, обозначаются одинаковыми буквами, чтобы подчеркнуть однонаправленность их действия, т.к. при формировании признака не важно, какому гену принадлежат доминантные гены, а важно их количество.
Статистическое распределение вариантов цвета кожи оказывается непрерывным, т.е. аналогичным распределению роста и других метрических признаков (рис. 8.1).
В случаях наследования двух полимерных генов цифровые расщепления при скрещивании гибридов будут иметь четкие зависимости, являющиеся модификациями все того же расщепления для двух генов 9:3:3:1. При кумулятивной полимерии соотношение фенотипов будет 1:4:6:4:1, а'при некумулятивной полимерии 15:1. В представленном выше примере, если допустить, что нас интересует факт наличия пигментации у человека, а не ее интенсивности, получим соотношение, характерное для некумулятивной полимерии: 15 пигментированных к 1 белому.
Если учесть, что спонтанные мутации происходят крайне редко (вероятность спонтанной мутации одного аллеля составляет 1/1000000-1/1000000000), то вероятность рождения у белых людей даже светлокожего мулата, а у негров детей с более светлой кожей, крайне ничтожна.



Рис. 8.1. Распределение цвета кожи у негров и людей белой расы. Цвет кожи оценивали по величине отражения света с длиной волны 685 нм. Кривые F2 представляют собой теоретически ожидаемые на основе различных предположений о числе генов, определяющих различие в цвете кожи между неграми и белыми. Исследование потомства F2 выявляет распределения, сходные с распределениями, полученными на основе предположения об участии трех или четырех пар генов [по W.F.Bodmer, L.L.Cavalli-Sforza (1976). Genetics, Evolution and Man, Freeman, San Francisco].
Меланин пигмент, определяющий все мно-гобразие окрасок покровов, синтезируется в организме из аминокислоты тирозина в несколько этапов (рис. 8.2). Формирование промежуточного продукта диоксифениланина (ДОФА) медиатора симпатической нервной системы свидетельствует о возможном плейотропном влиянии генов, участвующем в синтезе меланина, на свойства нервной системы. Меланин, формируя окраску покровов, является протектором от воздействия на организм УФ-лучей. Существуют два типа меланинов:
эумеланин черный и темно-коричневый; феумеланин желтый и рыжий.



Показано, что на их синтез оказывает влияние метаболизм в клетках: при усиленном митозе клеток в основании волоса образуется феумеланин, а при замедлении эумеланин. При образовании фёумеланина важным условием является повышенная концентрация сульфгидрильных соединений, Феумеланин содержит меньше мономеров в молекуле. Описаны некоторые формы злокачественного перерождения клеток кожного эпителия, сопровождающиеся накоплением меланина (меланомы).
Все цвета волос, за исключением рыжих, составляют непрерывный ряд от темного до светлого, что соответствует уменьшению концентрации пигмента меланина, и наследуются полигенно. Есть основания утверждать, что различия в цвете волос обусловлены чисто количественными изменениями в содержании пигмента. Пигмент рыжих волос отличается по составу от меланина (феумеланин). Цвет волос часто меняется с возрастом, считают, что с наступлением половой зрелости пигментация стабилизируется.
Цвет радужной оболочки глаза зависит, с одной стороны, от присутствия гранул пигмента меланина, а с другой от характера отражения света. Черный и коричневый цвета обусловлены наличием многочисленных пигментных клеток в переднем слое радужной оболочки. При светлых глазах содержание пигмента значительно меньше. Оптическим эффектом объясняется преобладание голубого цвета в свете, отраженном от депигменти-рованного переднего слоя радужной оболочки. Различное содержание пигмента определяет весь диапазон цвета глаз.
Следует помнить, что при кажущемся нарушении закона Менделя о независимом наследовании признаков для двух генов, связанного с тем или иным видом взаимодействия генов, в основе «неожиданных» цифровых соотношений лежит классическое расщепление 9:3:3:1. Кроме того, в каждом
конкретном случае необходимо понять, как происходит объединение расщепляющихся классов в единые фенотипы, только после этого можно интерпретировать результаты. Термин «взаимодействие генов» довольно условен, поскольку взаимодействуют не сами гены, а их продукты.

8.4. Гены-модификаторы
Генами-модификаторами называют такие гены, которые регулируют активность других генов, усиливая или ослабляя их проявления. В таком случае получается, что в формировании признаков, кроме «основных» генов, принимают участие гены-модификаторы. Такой тип наследования встречается очень часто. Примером модифицирующего аллеля у человека может служить брахидактилия. Существуют различные формы проявления: резкое укорочение указательного пальца и незначительное укорочение. Большинство больных с брахидак-тилией гетерозиготны (ВЬ). Анализируя родословную, можно предположить наличие гомозиготного рецессивного аллеля n-модификатора, определяющего крайнее проявление гена, и доминантного аллеля N определяющего слабое проявление. Исходя из этого, генетическая конституция у индивида с выраженной брахидактилией будет Bbnn, у индивидов со слабой брахидактилией BbNn либо BbNN, а нормальными могут быть индивиды, принадлежащие к трем различным генотипам: bbnn; bbNn; bbNN (Штерн, 1965). Гены-модификаторы у людей выявляются очень сложно. Поэтому признание их наличия не помогает предсказать специфический характер проявления признака в будущих поколениях. И все же важно знать о тех
осложнениях, которые могут быть вызваны генами-модификаторами.
Природа генов-модификаторов до сих пор не выяснена: то ли это истинные гены-модификаторы, влияющие на действие основных генов, или это эффект плейотропии.

8.5. Плейотропия
Явления взаимодействия генов указывают на целостность генотипа при индивидуальном развитии особи, а признание принципа взаимодействия допускает, что все гены так или иначе взаимосвязаны в своем действии. Исходя из этого, мы можем сказать, что и один ген может влиять на несколько признаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией. При плейотропии гены взаимодействуют на уровне продуктов контролируемых ими реакций, т.е. каждый ген ответствен за определенный этап метаболизма. Нарушения метаболизма на каком-либо из этапов отразятся на последующих (т.е. на нескольких элементарных признаках). У человека синдром Марфана (впервые описан в 1896 г.) обуславливается аутосомно-доминантным аллелем с высокой пенетрантностью и различной экспрессивностью. Синдром Марфана связан с высоким ростом, значительным удлинением костей пальцев ног и пальцев рук (паучьи пальцы арахнодактилия), гиперподвижностью суставов, подвывихом хрусталика и аневризмом аорты. Соотношение полов равное, популяционная частота 0.04 на 1000 (Мак-Кьюсик). Такого рода аномалии скелета часто сопровождаются ненормальным расположением хрусталиков и пороками сердца. Разные симптомы, по Мак-Кьюсику,

Нет стр 136-137


9:3:3:1; 1:4:6:4:1; 12:3:1; 13:3; 9:7; 9:3:4.
Какой тип взаимодействия генов имеет место в данной задаче полимерия, эпистаз, компле-ментарность?
Какова вероятность рождения слышащих детей в этой семье?
1/16; 3/16; 9/16; 7/16; 13/16; 12/16; 1/4; 1/2.
Какое возможно потомство у этого ребенка, если он вступит в брак со здоровой женщиной, в семье которой никогда не было зарегистрировано случаев глухоты?
Все дети будут здоровы; все дети больны; 25% здоровых детей; 50% здоровых детей; 12,5% здоровых детей.


8.7. Лабораторная работа. Создайте лицо
Наверное, вы не раз удивлялись, почему все люди так не похожи друг на друга, даже близкие родственники не выглядят точной копией друг друга. Это связано с большим разнообразием существующих характерных черт в человеческой популяции и новыми их сочетаниями, образующимися в процессе репродукции человека. Причины того, почему братья и сестры имеют различные генотипы, могут быть исследованы в результате проведения данной работы.
Возьмите монетку: орел доминантный признак; решка рецессивный. Подбрасывая монетку, определите, кто из родителей передал ребенку доминантный или рецессивный признак. Допустим, что ваш ребенок имеет гетерозиготу для данной черты лица, представленной в этой лабораторной работе. Заполните предлагаемую таблицу и
нарисуйте портрет ребенка, который у вас в этой работе получится. 1. Определите пол ребенка. Генотип девочки XX (решка), генотип мальчика XY (орел). 2. Дайте имя ребенку. 3. Определите черты лица. 4. Нарисуйте портрет вашего ребенка и пусть ваш ребенок выглядит так, как если бы он (она) достиг(ла) совершеннолетия.



5. Цвет кожи наследуется полимерными генами А, В, С, которые обладают аддитивным эффектом. За каждого родителя подбрасываем монету 3 раза для определения генотипа каждого из генов. Например, первая пара может иметь следующие генотипы: АА; Аа; аа соответственно Такие же пары образуются для генов В и С.
Чем больше доминантных генов присутствует в геноме, тем более активно проявляется пигментация кожи:
6 доминантных генов очень черная кожа
5 доминантных генов очень коричневая кожа 4 доминантных гена темно-коричневая кожа 3 доминантных гена коричневая кожа 2 доминантных гена светло-коричневая кожа 1 доминантный ген смуглая О доминантных генов белая 6. Цвет волос подобно цвету кожи наследуется полимерными генами. Принимая во внимание, что в образовании цвета волос участвуют 4 гена А, В, С, D, подбрасываем монету 4 раза за каждого родителя.
8 доминантных генов черные волосы
7 доминантных генов очень коричневые волосы
6 доминантных генов темно-каштановые
5 доминантных генов каштановые
4 доминантных гена светло-русые
3 доминантных гена рыжеватая блондинка
2 доминантных гена блондинка
1 доминантный ген очень светлая блондинка
О доминантных генов белые (альбинос)
7. Рыжие волосы определяются единственным геном, представленным двумя аллелями Red (R) и red (г), и проявляются только в сочетании с доминантным геном,
RR ярко-рыжие; Rr светло-рыжие; гт отсутствие рыжих волос.
Рыжие волосы проявляются только если у вашего ребенка меньше 6 доминантных генов.




Нет стр.142-143



Примечание: В данной задаче предложена упрощенная модель наследования некоторых черт лица. В действительности, в жизни все намного сложнее, так как большинство компонентов реализуется многими составными и определяется путем совместной работы нескольких генов.
Задание.
1. Как много в процентах каждый из родителей привнес генетически ребенку в
а. генотип?
б. фенотип?
в. доминантных признаков?
г. рецессивных признаков?
2. Внимательно просмотрите полученные данные и создайте портрет вашего ребенка в юношеском возрасте.




Глава 9 СЦЕПЛЕННОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ

9.1. Группа сцепления, виды сцепления генов

Каждая хромосома в кариотипе человека несет в себе множество генов, которые могут наследоваться совместно. Закономерности наследования генов, локализованных в одной хромосоме, должны быть иные, чем при независимом наследовании. Явление совместного наследования генов было впервые описано Пеннетом, назвавшим это явление «притяжением генов». Томас Гент Морган и его сотрудники подробно изучили явление сцепленного наследования генов и вывели законы сцепленного наследования (1910). Группа сцепления это совокупность генов, локализованных в одной хромосоме. Число групп сцеплений для каждого вида равно гаплоидному набору хромосом, для человека равно 23.
В лаборатории Моргана изучали наследование двух признаков цвета тела и формы крыльев у дрозофилы. Оказалось, что при анализирующем скрещивании гибридов получались разные результаты в зависимости от того, какой пол был у гибрида. Если гибридным был самец (фенотип был доминантен: серое тело, нормальные крылья), то потомство в анализирующем скрещивании давало расщепление 1:1, т.е. получалось' 2 фенотипических класса, вместо ожидаемых по Менделю четы рех. Причем эти два класса имели фенотипическое выражение родительских особей гибрида. Если гиб-' ридной была самка, то получались 4 фенотипических класса в неравных пропорциях: большую часть из них составляли особи, повторяющие фенотипы родителей гибрида, меньшую особи с новыми сочетаемыми признаками. Сколько бы не повторялись опыты, результаты были неизменны. Постоянство результатов позволило сделать Моргану следующие выводы: сцепленное наследование может быть полным явление полного сцепления генов, при котором группа сцепления не нарушается, все гены наследуются совместно (гибридный самец), и неполным (гибридная самка) группа сцепления нарушается явлением кроссинговера.

9.2. Кроссинговер

Кроссинговер обмен идентичными участками между гомологичными хромосомами, приводящий к рекомбинации наследственных задатков и формированию новых сочетаний генов в группах сцепления (рис. 9.1).
Как оказалось, явление полного сцепления генов встречается в природе крайне редко. В настоящее время в природе только два вида имеют такой тип наследования: дрозофилы и тутовый шелкопряд, причем в обоих случаях это только гетерогаметный пол.
В связи с этим становятся понятными результаты опытов Моргана: у гибридных самцов полное сцепление генов (отсутствие кроссинговера), поэтому образуется только 2 типа гамет, в результате оплодотворения образуются два фенотипических класса, без изменений повторяющих признаки родителей, В случае анализирующего скрещивания, где самка гибридна, группы сцепления самки могут нарушать-' ся явлением кроссинговера. При этом в гаметогенезе будут получаться гаметы, у которых отсутствовал кроссинговер (некроссоверы), й гаметы, которые образовались в результате кроссинговера (кроссоверы). После оплодотворения первые полностью повторили фенотипы родителей, а вторые образовали особи с новыми сочетаниями признаков.



Кроссинговер бывает одинарный и множественный (в группе сцепления происходит обмен гомологичными локусами на одном или нескольких участках хромосом, что приводит к новым сочетаниям аллелей). Оказалось, что при неполном сцеплении генов процент кроссоверов (рекомбинант) кобщему числу потомков от анализирующего скрещивания величина постоянная. На основании этого Морган предполагает, что процент кроссинговера отражает расстояние между генами: чем больше его величина, тем больше расстояние между генами (силы сцепления невелики), и, наоборот чем меньше величина кроссинговера, тем меньше расстояние между генами (силы сцепления между генами сильнее).
Возможность оценки расстояния между генами с помощью явления кроссинговера позволила Моргану и его сотрудникам обосновать методику составления генетических карт хромосом. Для дрозофилы были расшифрованы все 4 группы сцепления. Расстояние между генами принято измерять в процентах кроссинговера между ними, а иногда, как дань ученому, сделавшему это открытие, в морганидах (1% кроссинговера равен 1 морганиде).
Знание расстояния между патологическими генами особенно важно при медико-генетическом консультировании. Разберем это на следующем примере. Гены дальтонизма (цветовой слепоты) и «куриной слепоты» (ночной слепоты), наследующиеся через Х-хромосому, находятся на расстоянии 40 морганид друг от друга. Необходимо определить вероятность рождения детей с обеими аномалиями в семье, где жена имеет нормальное зрение (ее мать страдала «куриной слепотой», а отец был дальтоник), муж нормален в отношении обоих признаков. Следует помнить, что эти патологии обуславливаются рецессивными аллелями. Для осуществления прогнозирования разберем, каковы генотипы родителей. У жены зрение нормально, но каждая из двух Х-хромосом несет по одной патологии (Х-хромосома, привнесенная яйцеклеткой матери,
несет рецессивный аллель «куриной слепоты», а X-хромосома, привнесенная сперматозоидом отца, несет рецессивный аллель дальтонизма).
Так как муж нормален по двум признакам, то его единственная Х-хромосома несет эти гены в доминантном состоянии. У него будет всего два типа гамет: Х-сперматозоиды будут нести здоровые аллели двух генов и У-сперматозоиды. У его жены будут образовываться четыре типа гамет (так как пара гомологичных хромосом будет вступать в крос-синговер, образуя рекомбинантные гаметы с частотой 40%). Общая вероятность образования гамет у жены равна 1, тогда вероятность образования пары рекомбинантных гамет равна 0,4, а некроссоверов (кроссинговер отсутствовал) 0,6. В итоге, перемножая вероятности встречающихся при оплодотворении гамет, мы определяем вероятности рождения детей с разными фенотипами. Обозначим ген дальтонизма: D нормальное цветовое зрение, d дальтонизм, S нормальное ночное зрение, s «куриная слепота».


р
·Ds x
·Ds
dS здорова здоров


·

·

0,3 Ds
0,3 dS
0,2 DS
0,2 ds



X
X
X
X

0,5 X DS
0,15 DS/Ds
здоров
0,15 DS/dS здоров
0,10 DS/DS
здоров
0,10 DS/ds здоров

0,5 Y
0,15 Ds/Y кур. cл.
0,15 dS/Y дальт.
0,10 DS/Y здоров
0,10 ds/Y кур. cл., дальтон.













Все дочери в этом браке будут здоровы, но часть из них будет носительницей одной или двух патологий. 10% всех, детей (только мальчики) будут страдать двумя видами патологий, т.е. вероятность рождения таких детей 0,1. 30% детей (только мальчики) будут страдать какой-то одной из патологий поровну). Вероятность рождения здоровых-мальчиков равна 0,1 (или 10%).

9.3. Генетические карты

Впервые Морган и его сотрудники использовали явление кроссинговера для составления генетических карт хромосом с использованием многочисленных мутантных генов. Генетическая карта хромосом это схема взаимного расположения генов, находящихся в одной группе сцепления. Расстояние между генами на генетической карте хромосом определяют по частоте кроссинговера между ними (рис. 9.2).
Единицей расстояния принято считать одну морганиду (один процент кроссинговера). Поскольку у человека способ составления генетических карт с помощью гибридологического анализа затруднен, разработаны другие способы определения локализации гена. Среди них:
F-анализ расщепления и сцепления признаков в семьях (по родословным); так были картированы, например, локусы группы крови AB0;
AAS сравнение аминокислотных последовательностей белков;
СН изменение морфологии хромосомного участка в сочетании с характерным фенотипом; к этой группе относят анализ «ломких» (фрагильных)
Достоверно идентифицировано около полутора тысяч генов человека, что составляет 1-5% от общего числа (рис. 9.3).
У большинства из них обнаружены альтернативные аллельные формы. Около тысячи известных генов имеют хотя бы один из альтернативных аллелей, соответствующих какой-либо аномалии или заболеванию. Остальные гены кодируют белки группы крови, антигены, иммуноглобулины,
сайтов в хромосомах. Фрагильные сайты полезны как маркеры-в семейных исследованиях сцепления;
RE рестрикционный анализ и реконструированные карты района;
ОТ центромерное картирование и др.

Достоверно идентифицировано около полутора тысяч генов человека, что составляет 1-5% от общего числа (рис. 9.3).
У большинства из них обнаружены альтернативные аллельные формы. Около тысячи известных генов имеют хотя бы один из альтернативных аллелей, соответствующих какой-либо аномалии или заболеванию. Остальные гены кодируют белки группы крови, антигены, иммуноглобулины, ферменты и т.д. В настоящее время не существует принципиальных технических препятствий для получения полной карты генома человека, т.к. разработаны генно-инженерные подходы. Однако вследствие огромного размера изучаемой ДНК (см. раздел 4.1) на это уйдут многие годы.



9.4. Хромосомная теория наследственности

В 19021903 гг. два исследователя Саттон (из США) и Бовери (из Германии) независимо друг от друга предположили, что задатки (гены) расположены в хромосомах. Эта идея положила начало созданию хромосомной теории наследственности. Термин «ген» был предложен позже (в 1909 г. Иоганнсеном). Параллелизм в поведении генов и хромосом в процессе образования гамет убедительно говорил о том, что гены расположены в хромосомах. В 1910 г. хромосомная теория наследственности получила свое дальнейшее развитие в опытах Нобелевского лауреата Т.Моргана и его сотрудников, которые привели новые доказательства справедливости этой теории, показав связь между конкретными генами и хромосомами. Окончательные доказательства были получены Брид-жесом в 1913 г., открывшем изменения в наследовании признаков, сцепленных с полом, при нерасхождении половых хромосом.
Основные положения хромосомной теории наследственности следующие:
гены локализованы в хромосомах;
гены расположены в хромосоме в определенной линейной последовательности;
гены наследственно дискретны;
каждый ген имеет определенное место (локус) в хромосоме;
гены относительно стабильны;
гены могут изменяться (мутировать);
гены, локализованные в одной хромосоме, наследуются совместно, образуя группу сцепления;
число групп сцепления равно гаплоидному набору хромосом и постоянно для каждого вида организмов;
признаки, зависящие от сцепления генов, наследуются совместно;
сцепление генов может нарушаться процессом кроссинговера, в результате образуются рекомбинантные хромосомы;
частота кроссинговера является функцией расстояния, между генами: чем больше расстоя-, ние, тем больше величина кроссинговера (прямая зависимость);
частота кроссинговера зависитют силы сцеп-, ления между генами: чем сильнее сцеплены.гены, тем меньше величина кроссинговера (обратная зависимость);
сцепление генов и кроссинговер позволяют производить картирование хромосом.
На современном этапе развития хромосомная теория наследственности получила дальнейшее развитие благодаря изучению тонкой структуры и функции генов про- и эукариот. Эволюционировали наши представления о гене как о неделимой структуре. Открыты дробные структуры эукариоти-ческих генов, механизмы их регуляции и т.д. Созданы искусственные гены. Все эти знания позволили сформулировать один из фундаментальных принципов генетики о единстве дискретности и непрерывности генетического материала.

9.5. Задание

1. У человека катаракта и многопалость вызываются доминантными аллелями двух сцепленных генов. Здоровая женщина выходит замуж за мужчину, страдающего этими признаками (многопалость унаследовал от отца, а катаракту от матери). Оцените вероятность того, что их ребенок будет: а) одновременно страдать обеими аномалиями; б) страдать одной из двух аномалий; в) полностью здоров? Допустите, что кроссинговер не происходит.
2. У человека резус-Положйтёльность и элипто-цитоз Определяются сцепленными доминантными! генами (расстояние 3 мортаниды). В брак вступает мужчина с элиптоцитозом и резус-положительным фактором (мать которого имела отрицательный резус-фактор, а отец был болен элиптоцитозом) и здоровая женщина, имеющая отрицательный резус-фактор. Определите вероятность возможных фенотипов детей в этой семье.
3. Гены А и В относятся к одной группе сцепления, расстояние между генами 40 морганид. Оцените вероятность рождения детей в браке, где оба родителя дигетерозиготны, при этом женщина получила доминантные гены от отца, а мужчина один от отца, другой от матери.
4. В брак вступают родители, страдающие катарактой и полидактилией (оба дигетерозиготны). Оба родителя получили катаракту от матерей, а полидактилию от отцов. Каков прогноз в отношении здоровья детей, если допустить, что кроссинговер не наблюдается?
5. Гены цветовой и ночной слепоты рецессивны, сцеплены и находятся в Х-хромосоме на расстоянии 50 морганид. Девушка с нормальным зрением (отец которой страдал двумя формами слепоты) выходит замуж. Определите вероятность появления возможных фенотипов у детей в этой семье, если: а) юноша здоров? б) страдает двумя формами слепоты?
6. У здоровой женщины родились сын-гемофилик с нормальным зрением и дальтоник-дочь с нормальной свертываемостью крови. Определите возможные генотипы родителей указанных детей. Оцените вероятность рождения следующего ребенка здоровым.
7. Классическая гемофилия и дальтонизм наследуются рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой. Расстояние между генами 9,8%. Женщина, мать которой была дальтоник, а отец гемофилик, вступила в брак со здоровым мужчиной. Определите I вероятность рождения в этой семье детей с двумя аномалиями одновременно.
8. У человека мышечная дистрофия Дюшена и полная цветовая слепота (протанопия) наследуются сцепленно с полом, рецессивно. Здоровая женщина с нормальным зрением (отец страдал мышечной дистрофией, а мать протанопией) вышла замуж за мужчину, страдающего обоими заболеваниями. Какой прогноз рождения здоровых детей в этом браке?
Примечание. При решении задач № 58 необходимо помнить, что кроссинговер в половых хромосомах у мужчин практически не наблюдается.


Глава 10 ГЕНЕТИКА ПОЛА

10.1. Хромосомный механизм определения пола

В кариотипе человека из 46 хромосом 44 одинаковы у всех особей, независимо от пола (эти хромосомы называют аутосомами), а одной парой хромосом, называемых половыми, женщины отличаются от мужчин. Это общебиологическая закономерность для всех живых организмов, размножающихся половым путем. У женщин 2 половые хромосомы одинаковы (гомологичны), их называют Х-хромосомами. У мужчин пара половых хромосом представлена гетерохромосомами, так как они неодинаковы: одна из них Х-хромосома (т.е. такая же, как у женщин), другая У-хромосома. В основе определения пола у человека лежит хромосомный механизм, реализующийся в момент оплодотворения. Поскольку у женщин половые хромосомы одинаковы, то каждая яйцеклетка несет Х-хромосому, такой пол называют гомогаметным. У мужчин в процессе гаметогенеза формируется два типа гамет в равной пропорции: Х-сперматозоиды и У-сперматозоиды. Это биологическая закономерность, обусловленная механизмом мейоза. Мужской пол называется гетерогаметным. Хочется отметить, что теоретически соотношение полов должно быть 1:1 Это статистическая закономерность, обеспечиваемая условием равновероятной встречи гамет. Пол будущего потомка всегда определяет гетерогаметный пол (т.е. мужской). При патологии нерасхождения половых хромосом в гаметогенезе решающим фактором в определении пола у человека является наличие У-хромосомы или ее фрагмента. В таких случаях при любом числе Х-хромосом будет формироваться мужской пол. В случае отсутствия У-хромосомы или ее фрагмента будет формироваться женский пол (табл. 10.1).

Таблица 10.1 Хромосомный механизм определения пола у человека в норме и при нерасхождении Х-хромосом




·

·
X
XX
0





X
XX
нормальная
женщина
XXX трисомия по Х-хромосоме
ХО синдром
Шерешевского-
Тернера





У
ХУ
нормальный мужчина
ХХУ синдром Клайнфельтера
УО гибнет на эмбр.уровне



В настоящее время принято различать следующие уровни половой дифференцировки:
1. Хромосомное определение пола 46, XX или 46, ХУ.
2. Определение пола на уровне гонад (яичники, или семенники).
3. Фенотипическое определение пола (мужчина или женщина, формирование вторичных половых признаков
4. Психологическое определение пола.
5. Социальное становление пола.
Анализ нарушений числа и структуры половых хромосом позволил понять не только хромосомный механизм определения пола, но и получить информацию о гонадном и фенотипическом уровнях становления.
Было показано, что инициация роста и созревание тестикул, их дифференцировка и сперматогенез связаны с эухроматиновым районом У-хромосомы (Эйчвальд и Силмсер, 1955), контролирующим трансплантационный антиген (Н-У антиген). Миграция первичных клеток зародышевого пути в гонады не зависит от пола. В норме направление развития определяется наличием У-хромосомы (мужской пол) или ее отсутствием (женский пол). Это развитие зависит от Н-У антигена. В настоящее время существует гипотеза, подтвержденная экспериментальными данными (Ohno, 1976), о том, что Н-У рецепторы имеются на поверхности клеток гонад обоих типов. Совместная инкубация с Н-У антигеном индуцирует семенники, но если активность Н-У антигена подавлена, то индуцируются яичники. Предполагается, что Н-У антиген кодируется не У-хромосомой, как думали ранее, а структурным аутосомным геном, находящимся под контролем У-хромосомы. У всех организмов, не имеющих У-хромосомы, этот структурный аутосомный ген не активируется. Экспрессия этого гена индуцируется факторами, которые в норме определяются У-хромосомой. Следовательно, возможны мутации, при которых будет синтезироваться Н-У антиген, даже в случаях, когда клетки лишены У-хромосомы. Наблюдения показали, что для превращения
зачатка в семенники необходима определенная минимальная концентрация Н-У антигенов.
Развитие вторичных половых признаков обусловлено дифференцировкой гонад. Человек по своей природе бисексуален. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфовых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы атрофируются. У мужчин вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки. Под влиянием хорионического гонадотропина матери в эмбриональных семенниках клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны (тестостерон). В клетках Сертоли синтезируется гормон, называемый мюллеровым ингибирующим фактором (MIF). Эти гормоны действуют на зачатки внешних и внутренних половых органов. Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все элементы «срабатывают» в определенное время в заданном месте (рис. 10.1).
Незначительные отклонения в работе на различных уровнях становления вторичных половых признаков приводят к неполному развитию мужского фенотипа в организме с мужским генотипом (мужской псевдогермафродитизм).
При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые признаки, следовательно, становление женских половых признаков не нуждается в специальных регуляторных механизмах и является «конститутивным». В связи с этим Джост писал: «Становление мужского организма это длительное, нелегкое и рискованное предприятие, своего рода борьба против имманентного стремления к женственности».

Описано не менее 19 различных дефектов генов как сцепленных с Х-хромосомой, так и аутосомно-рецессивных, приводящих к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков: нарушения синтеза андрогенов и хорионического гонадотропина, отсутствие рецепторов на клетках Лейдига, дефекты ферментов, участвующих в синтезе тестостерона, нечувствительность клеток вольфовых протоков или мочеполового синуса к тестостерону и т.д. (Фогель и Мотульски, 1990).

10.2. Соотношение полов

Различают первичное соотношение полов, точнее соотношение эмбрионов и вторичное соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных.
Оказалось, что первичное соотношение полов асимметрично: эмбрионов мужского пола в 1,5 раза больше, чем эмбрионов женского пола (А.Балахонов, 1990). Вторичное соотношение полов, например, среди белого населения США, примерно 1,06 (В.Мак-Кьюсик, 1967), аналогичные данные имеются и по другим странам, в том числе и в нашей стране. Почему на момент зачатия У-сперматозоиды имеют большие преимущества перед Х-сперматозоидами? Чем вызвано уменьшение этого соотношения в период между зачатием и рождением? Что подтверждает диагностика пола плода при самоабортах?
В последнее время накопился большой материал об индивидуальных, возрастных, видовых и, главное, половых различиях реактивности организмов. Средняя продолжительность жизни женщин на 1011, а в Европе и Америке на 710 лет выше, чем мужчин. Разрыв этот в последние годы продолжает увеличиваться. На сегодняшний день эти факты интерпретируют следующим образом. Мальчиков на момент зачатия значительно больше, так как Х-сперматозоиды значительно тяжелее, чем У-сперматозоиды (Х-хромосома значительно больше по размерам и относится к группе крупных хромосом, а У-хромосома самая малая в кариотипе), в связи с чем У-сперматозоид, имея меньшую массу, имеет большую скорость передвижения и скорее достигнет цели, чем Х-сперматозоид.
Низкая жизнеспособность мужских эмбрионов и в последующем особей мужского пола объясняется другой гипотезой, связанной с уровнем метаболических процессов в организме, формирующем быстрый тип старения (короткожительство) и медленный тип старения (долгожительство). Мужской пол физически сильнее женского, но генетически
слабее, что связано, возможно, с разной биологической значимостью полов. Считают (статистические исследования ВОЗ в 10 странах Западной Европы), что тип старения связан с Х-хромосомами: долгожительство доминантно, а короткожительство рецессивно. У мужчин только одна Х-хромосома, значит, если она может обеспечивать альтернативно с равной вероятностью доминантность и рецессивность, то генетическая вероятность долгожительства 0,5 и короткожительства 0,5. У женщин пара Х-хромосом, здесь вступают в силу законы Менделя (см.выше), значит, соотношение в популяции доминантных и рецессивных фенотипов будет 3:1, то есть среди женщин вероятность встречаемости долгожителей 0,75 и короткожителей 0,25.
Кроме этой гипотезы существуют и другие:
более активный образ жизни у мужчин приводит к быстрому изнашиванию организма;
высокая устойчивость женского пола связывается с дополнительным биоритмом эстрагени-тальными ритмами жизнедеятельности (связанными с колебаниями уровня половых гормонов в период половозрелости); в связи с этим рекомендуют мужчинам создавать искусственные ритмы, например, подвергаться периодическим нагрузкам физическим (бег, прыжки и т.д.) и даже нервным.

10.3. Наследование признаков, сцепленных с полом

Известно, что Х-хромосомы генетически активны, как любая из аутосом. У-хромосомы генетически инертны, у человека лишь некоторые гены, не являющиеся жизненно важными, локализуются в ней (гипертрихоз волосатые уши, некоторые формы аллергий, диспепсии), такие признаки передаются только от отца к сыну. Такой тип наследования по мужской линии называют голандрический (рис.10.2).

Законы передачи признаков, сцепленных с X-хромосомами, были впервые изучены Т.Морганом на дрозофилах. Кариотип самца дрозофилы несет пару различных хромосом, получивших название половых (ХУ), а самки пару одинаковых половых хромосом XX. Самки образуют только один тип гамет X, а самцы два типа гамет Х- и У. Ген, определяющий белый цвет глаз, находится у дрозофил в Х-хромосоме (рецессивный аллель), доминантный формирует красные глаза. При скрещивании мух с белыми глазами (white) «w» и мух с обычными темно-красными глазами W+ были обнаружены различия результатов реципрокных скрещиваний.
Два скрещивания, которые характеризуются взаимно противоположным сочетанием анализируемого признака и пола, называются реципрокными скрещиваниями:


При скрещивании красноглазой самки и белоглазого самца (гомогаметный пол доминантен) в F, все мухи были красноглазые, а в F2 происходило расщепление 3 красноглазых : 1 белоглазой. Значит, если гомогаметный пол доминантен, то соблюдаются все законы Менделя: единообразие первого поколения и расщепление во втором поколении по фенотипу 3:1. При реципрокном скрещивании, когда гомогаметный пол был рецессивен (белоглазая самка и красноглазый самец), в первом поколении наблюдались иные результаты: все самки в F, были красноглазыми, а все самцы белоглазыми. Такое наследование получило название крисс-кросс (или крест-накрест) наследования: сыновья наследуют фенотипический признак матери, а дочери признак отца. Полученные результаты Морган объяснил тем, что ген «w» находит+ся в Х-хромосоме, а У-хромосома генетически инертна или, по крайней мере, не содержит гена «w».
Этот тип наследования получил название наследования, сцепленного с полом. Таким образом, ген «w» сцеплен с полом, т.е. находится в Х-хромосоме. Установленные Т.Морганом законы справедливы и для человека.
Проиллюстрируем законы наследования признаков, сцепленных с полом, установленные Морганом, на следующем примере. В брак вступают женщина-дальтоник (рецессивный признак) и мужчина с нормальным цветовосприятием (рис.10.3). Изучая цитологическую схему данного брака, видим, что сыновья единственную Х-хромосому получают от матери, следовательно, будут иметь ее фенотип по данному признаку (дальтоники). Дочери получают одну Х-хромосому от матери (несущую рецессивный аллель дальтонизма), а другую Х-хромосому от отца (несущую доминантный аллель цветовосприятия) и будут иметь нормальное зрение. Следовательно, фенотипический признак отца перешел к дочерям, а от матерей к сыновьям (крисс-кросс наследование).

В случае, если мать имеет нормальное зрение, а отец дальтоник, все дети будут иметь нормальное цветовосприятие (рис. 10.4а), а если дочь с нормальным цветовосприятием, но носитель гена дальтонизма, выйдет замуж за здорового мужчину, то возможное соотношение фенотипов у детей будет 3 ; 1 (рис. 10.46).
Сотрудник Т.Моргана КБриджес обратил внимание на редкие отклонения от схемы крисс-кросс наследования. Бриджес предположил, что такие отклонения в наследовании могут быть связаны с нарушением расхождения хромосом в мейозе. Он исследовал хромосомы таких исключительных мух и убедился, что белоглазые самки имеют У-хромосому наряду с двумя XX, а красноглазые самцы одну Х-хромосому. Тем самым было впервые доказано, что определенный ген w находится в конкретной хромосоме X.

В F, от скрещивания красноглазой самки и белоглазого самца изредка встречались мухи, у которых один глаз белый, а другой красный. При более внимательном рассмотрении оказывается, что эти мухи симметрично представлены женской и мужской половинками тела. Таких мух называют билатеральными гинандроморфами. При этом белый глаз находится на мужской половине. Эти особивозникают в результате потери одной Х-хромосомы при первом дроблении зиготы, которая должна дать начало самке. Потери хромосом могут происходить и на более поздних стадиях развития. Тогда появляются организмы-мзаики, у которых в разных пропорциях представлены участки тела, состоящие из клеток с неодинаковым числом хромосом.
Бриджес в 1922 г. показал, что пол у дрозофилы определяется не числом Х-хромосом, а зависит от соотношения половых Х-хромосом и наборов ауто-сом (А). Такое соотношение было названо половым индексом. Если это соотношение равно : 2Х:2А=1, то из зиготы развивается самка, если оно равно 1Х:2А=0,5, то самец. При этом У-хромосома в определении пола роли не играет. При промежуточном соотношении развиваются (2Х:ЗА=0,67) ин-терсексы, мухи, имеющие промежуточный фенотип.
У части животных (пчел, муравьев и ос) существует особый тип определения пола, названный гапло-диплоидным. У этих особей нет половых хромосом. Самки развиваются из оплодотворенных яиц и диплоидны, а самцы из неоплодот-воренных яиц и гаплоидны. При сперматогенезе число хромосом не редуцируется.
Человек является исключением из этого правила (см. раздел 10.1).

10.4. Наследование, ограниченное и контролируемое полом

Гены, имеющиеся в кариотипе обоих полов, но проявляющиеся преимущественно лишь у одного пола, называются ограниченные полом. Эти гены могут быть не сцеплены с половыми хромосомами и локализованы в любой аутосомной хромосоме.
Вот пример строгой ограниченности полом. Если S и s представляют собой два аллеля, выражение которых ограничено полом, то три генотипа SS; Ss; ss оказываются неразличимыми у одного пола, но дают два или три различных фенотипа у другого пола в зависимости от того, сходна ли гетерози-гота с одной из гомозигот или отличается от обеих. Различные анатомические и физиологические черты, присущие женскому полу, такие, например, как ширина таза или возраст начала менструации, контролируются генами, получаемыми от обоих родителей. Такие сугубо мужские черты, как характер роста волос на лице или количество и распределение волосяного покрова на теле также контролируются генами, общими для обоих полов. Здесь следует подчеркнуть, что ограниченность полом не то же самое, что сцепление с полом. Последний термин касается локализации генов в половых хромосомах; первый термин проявления генов только у одного из двух полов.
Ограниченное полом наследование представляет собой крайний пример контролируемости полом. Если генотип проявляется у обоих полов, но по-разному, принято говорить о проявлении гена, контролируемого (зависимого) полом, или модифицируемого полом.
Контролируемая полом доминантность, по-видимому, лежит в основе характера облысения. Изучение этой черты представляет существенные трудности в связи с тем, что фенотип облысения различно проявляется. Облысение может быть слабым или полным, лысина может локализоваться по-разному, проявляться в раннем или пожилом возрасте, иногда облысение связано с нарушением функции щитовидной железы или последствиями инфекционных болезней. У большинства наследственная этиология. Признак может проявляться у обоих полов, но чаще и выраженнее проявляется у мужчин.
Основоположником изучения признаков, контролируемых полом, является Бернштейн, который проанализировал наследование певческих голосов у взрослых европейцев. Его вывод шесть различных певческих голосов (бас, баритон, тенор, сопрано, меццо-сопрано и альт) контролируются одной парой аллелей. Более поздние исследования показали, что тип голоса контролируется половой конституцией, начиная с периода полового созревания находится под влиянием половых гормонов.

10.5. Дополнение. Возможно ли предопределить пол у человека?

В прошлом веке индейцы племени хавасупаи обладали удивительной способностью влиять на пол своих будущих детей. Сходный эффект неслучайного распределения полов известен у филиппинцев, индейцев Венесуэлы, аборигенов Австралии. Они не испытывали влияния цивилизации и практически не пользовались контрацепцией. Во Франции и Англии сразу после каждой из двух мировых войн наблюдалось странное возрастание числа мальчиков из числа новорожденных, отцы которых были солдатами. Отмечено, что профессия родителей или их заболевания могут влиять на пол детей. Например, среди детей водолазов, анестезиологов, пилотов и священников чаще встречаются девочки. Как и у мужчин, больных лимфо-мой Ходжкинса. У женщин с гепатитом А или
шизофренией чаще рождаются дочери, чем сыновья. Существуют несколько гипотез, объясняющих, как происходит предопределение пола у человека.
Гипотеза Мартина: среди сперматозоидов выделяют «зайцев» У-сперматозоиды и «черепах» Х-сперматозоиды. У-сперматозоиды активнее, чем Х-сперматозоиды, но быстрее погибают. Если яйцеклетка готова к оплодотворению, то первыми ее оплодотворяют У-сперматозоиды, а если нет, то вероятность оплодотворения Х-сперматозоидом возрастает, т.к. У-сперматозоиды быстро погибают. У молодоженов, часто занимающихся сексом, У-сперматозоиды постоянно присутствуют в половых путях женщины и оплодотворяют яйцеклетку. Спустя несколько лет ситуация меняется (когда секс становится эпизодическим) и яйцеклетки оплодотворяются более долгоживущими Х-сперматозоидами. Поэтому первые дети после свадьбы обычно мальчики, а более поздние девочки. Аналогично в ситуациях в семьях вернувшихся с фронта солдат.
Другая гипотеза была предложена Джеймсом (Лондонский университетский колледж), утверждавшим, что закономерности распределения полов обусловлены гормональными изменениями в организме родителей. Он считает, что повышение уровня тестостерона и эстерогенов у обоих родителей увеличивает вероятность рождения мальчиков, а возрастание уровня гонадотропина девочек. Предложения основаны на клинических наблюдениях: лечение бесплодия гонадотропинами у женщин приводило к рождению дочерей, а у мужчин сыновей. Джеймс, как и Марти, считает, что при быстром оплодотворении чаще рождаются мальчики, но связывает с соотношением половых гормонов в момент зачатия. В первой половине менструального цикла до момента готовности яйцеклетки к оплодотворению уровень тестостерона и эстрогенов высок, что приводит к рождению мальчиков. Далее по циклу возрастает уровень гонадот-ропинов, которые обуславливают зачатие девочек.
Доминирование в поведении и агрессивность связывают с высоким уровнем тестостерона в крови. Предварительные данные говорят о положительной зависимости между высоким социальным статусом женщины и рождением у нее сыновей, хотя исследования по выявлению влияния уровня тестостерона на пол будущего ребенка не проводились.
Третья гипотеза выдвинута Триверсом и Вил-лардом (Гарвард). Они предположили, что соотношение полов у млекопитающих объясняется адаптивными механизмами (особенно у полигамных, проявляющих заботу о потомстве). Если самка ослабленная, то пол скорее всего будет женским (будущая самка, даже не очень сильная, сможет найти себе супруга). Если же у матери прекрасное физическое здоровье, то, скорее всего, это будет самец (сильный самец сможет иметь много детенышей, а слабый у полигамных видов часто не имеет потомства).-Гипотеза была подтверждена при изучении паукообразных обезьян. В применении к человеческому обществу эта гипотеза позволяет найти определенную взаимосвязь между социальным статусом человека и полом его детей.
Мюллер (Германия) собрал данные о статистически достоверном преобладании сыновей среди детей, рожденных в семьях с высоким социальным статусом. Обратная тенденция наблюдается среди людей низкого социального положения.
Лоррен и Столковский (Франция) предложили метод, с помощью которого можно планировать пол будущего ребенка. Его суть в особом режиме питания, при котором в течение 6 недель, предшествующих зачатию, необходимо отдавать предпочтение определенным пищевым продуктам. Им была обследована экспериментальная группа женщин, из которых 87% родили ребенка запланированного пола. Оказалось, что женщины, которые хотят иметь сыновей, должны употреблять острые продукты с повышенным содержанием солей (натрия и калия). Женщины, желающие иметь дочерей, должны есть больше молочных продуктов, богатых кальцием и магнием. Женщины обязаны придерживаться установленного рациона. Те, кто уже имеет несколько дочерей, но хотят сына, должны выдержать рацион в течение 3-4 месяцев. Пока не ясно, каким образом рацион влияет на пол эмбриона.
Возможно, в будущем человечество сумеет влиять на баланс своего потомства.

10.6. Задание

1. Мужчина-гемофилик женится на здоровой женщине. У них рождаются здоровые дети, вступающие в брак с лицами, не страдающими гемофилией. Обнаружится ли у внуков гемофилия, если да, то с какой вероятностью возможно появление больных внуков и внучек?
2. У человека в У-хромосоме локализован ген, определяющий развитие перепонок между вторым и третьим пальцами ног. Определите, какие будут дети и внуки в браке мужчины, имеющего этот признак, и здоровой женщины.
3. Ангидрозная эктодермальная дисплазия
(отсутствие эмали на зубах) передается как рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой признак. В браке здоровой женщины и мужчины, больного ангид-розной эктодермальной дисплазией, рождаются больная девочка и здоровый сын. Определите вероятность рождения следующего ребенка здоровым.
4. Одна из форм гемералопии (куриная слепота) наследуется как рецессивный, сцепленный с X-хромосомой признак. У здоровых родителей рождается сын с гемералопией. Оцените вероятность рождения в этой семье здоровых дочерей и сыновей.
5. В семье, где отец имел гипертрихоз (сцеплен с У-хромосомой), а мать полидактилию (аутосом-но-доминантный признак), родилась нормальная в отношении двух признаков дочь. Какова вероятность того, что следующий ребенок будет без аномалий, каков пол возможен у этого ребенка?
6. В браке здоровых родителей родился сын-альбинос (аутосомно-рецессионный признак), страдающий гемофилией. Определите вероятные генотипы родителей, а также оцените вероятность рождения второго сына здоровым?
7. Женщина, страдающая катарактой (доми-нантно-аутосомная форма), с нормальной свертываемостью крови выходит замуж за гемофилика, имеющего нормальное зрение. У них родился сын-гемофилик. Каков прогноз в отношении здоровья детей в этой семье?
8. Талассемия неполностью доминантный аутосомный признак (гомозиготы почти всегда погибают). Дальтонизм рецессивен, сцеплен с X-хромосомой. Дигетерозиготная женщина вступает в брак с мужчиной, страдающим легкой формой талассемии, но с нормальным зрением. Какова ве-
роятность рождения полностью здоровых детей в этой семье?
9. Гипертрихоз сцеплен с У-хромосомой, а ихтиоз сцеплен с Х-хромосомой. В семье, где мать здорова по двум признакам, а мужчина обладатель гипертрихоза, родился мальчик с признаком ихтиоза. Определите вероятность рождения здоровых детей.
10. В брак вступают родители с нормальной свертываемостью крови, имеющие II и III группы крови. У них рождается сын-гемофилик, имеющий I группу крови. Укажите генотипы родителей и генотипы детей, возможных в этой семье.
11. В предложенной табл. 10.2 по вертикали указаны генотипы и фенотипы женщин, а по горизонтали указаны только фенотипы мужчин. Таблица предполагает равновероятность возможных сочетаний генотипов мужчин и женщин. Все возможные потомки мужчины (от предполагаемых браков с перечисленными женщинами) указаны в столбце под его фенотипом. Необходимо определить генотип каждого из мужчин, анализируя приведенные соотношения фенотипов детей. Студенту необходимо выбрать правильный ответ возможного потомства для каждой из возможных пар и проставить цифры ответов (соответствующих номеру строки, где они стоят) в месте пересечения фенотипов родителей. Например, в браке голубоглазых родителей-дальтоников все возможные дети будут голубоглазыми дальтониками (правильный ответ надо искать во втором столбце под фенотипом мужчины, он расположен в третьей строке сверху, цифру 3 надо проставить в эталоне для ответа на пересечении указанных фенотипов родителей).






























Глава 11 НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И СРЕДА

Изменчивость способность организмов приобретать новые или утрачивать прежние признаки или свойства. Изменчивость обеспечивает способность организма адаптироваться и существовать в различных жизненных формах, порождая колоссальное многообразие живого.
Индивидуальную изменчивость легко обнаружить у организмов любых видов, стоит лишь подвергнуть их тщательному обследованию. В человеческих популяциях наблюдается изменчивость по характерным чертам лица, цвет

Приложенные файлы

  • doc 408893
    Размер файла: 7 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий