механизмы иммунного ответа


Чтобы посмотреть презентацию с картинками, оформлением и слайдами, скачайте ее файл и откройте в PowerPoint на своем компьютере.
Текстовое содержимое слайдов презентации:

Figure 12-2 part 1 of 2 Figure 12-2 part 2 of 2 Type I Hypersensitivity Normal larynx Laryngeal oedema Contact Hypersensitivity Poison Ivy-Mediated Contact Hypersensitivity Reaction Figure 12-4 House dust mite and its feces L. destructor G. domesticus D. pteronyssinus D. pteronyssinus A. siro T. putrescentiae Figure 12-5 Enzymatic activity of some allergens enables penetration through epithelial barriers Allergens of Dermatophagoides pteronyssinus Proteinase allergens are common and widespread:Fungi, insects, plants, parasites, drugs(but…most allergens are not proteases) Der p 1 Cysteine protease Der p 2 ? Der p 3 Trypsin (serine protease) Der p 4 Amylase Der p 5 ? Der p 6 Chymotrypsin (serine protease) Der p 7 ? Der p 8 Glutathione transferase Der p 9 Collagenase (serine protease) Der p 10 Tropomyosin Der p 14 Apolipophorin like protein Figure 12-1 Sensitization stage of Type I Hypersensitivity Early Effector stage of Type I Hypersensitivity Cellular culprits of allergy: Mast cells Most informative early analysis conducted in patients with asthma Early studies (pre-1980) implicated mast cells and histamine as part of an archetypal immediate type I hypersensitivity Provoked by allergenic and non allergenic substances Explained atopic and non-atopic asthma Explained why mast cell stabilising drugs worked Figure 12-11 Figure 12-12 Molecules released by mast cells Resting Mast cell Degranulated mast cell Mediators released include: Leukotriene C4 & D4, Prostaglandin D2 Platelet Activating Factor, Chymase, Tryptase, Heparin, Histamine IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-a IL-4, IL-5 IL-4 is not only a product of Th2 cells IL-4 from the innate immune system Tracheal Dendritic Cells Langerhan’s cells In-vitro differentiated monocyte-derived Dendritic Cell More information than is provided by the antigen is exchanged between the DC and T cell DC have a profound influence on the properties of the T cell that develops Cellular culprits of allergy: T cells Wider analysis of cytokines in atopy showed that BAL T cells that expressed elevated levels of IL-5, also expressed IL-4 - a profile typical of Th2 cells in mice Th2 IL-3Growth of progenitor haemopoeitic cellsGM-CSFMyelopoiesis.IL-4B cell activation and growthIgE isotype switch.Induction of MHC class II.Macrophage inhibitionIL-5Eosinophil growthIL-6B cell growthAcute phase protein releaseIL-10Inhibits macrophage activationInhibits Th1 cellsTGF-Inhibits macrophage activation The hygiene hypothesis (Strachan, 1989)Based upon the epidemiology of hay fever“Declining family size, improved household amenities, and higher standards of personal cleanliness have reduced the opportunities for cross-infection in young families. This may have resulted in more widespread clinical expression of atopic disease" ..can be interpreted in terms of a failure to microbially modulate default Th2 responses in childhood young families Explains how Th2 arise, but… …does not explains why some individuals are allergic and others are not and why the incidence of allergy is increasing.Reduced numbers of IL-12 producing cells?Reduced ability to produce or respond to IL-12?Reduced stimulation of IL-12 by microbial substances? Атопия как системное страданиеТерминология.Термин «атопия» (от греческого atopia – странность) был впервые использован Coca и Cooke (1923) при описании повышенной способности развивать реакцию ГНТ по отношению к обычным аллергенам.После открытия IgE было доказано, что реакция ГНТ реализуется под влиянием связывания IgE со специфическим аллергеном.Атопия – это мультифакториальная генетически обусловленная предрасположенность, главным проявлением которой является повышенная продукция общего и специфического IgE.Атопические заболевания – заболевания, обусловленные IgE-опосредованным механизмом развития, реализующимся под воздействием определенных условий окружающей среды (дерматит, ринит, астма, конъюнктивит, крапивница, отек Квинке, анафилаксия). Атопия как системное страданиеТерминологияАллергия – измененная реактивность (К.Пирке).Аллергические заболевания – более широкое понятие, чем атопическая патология, включает не только IgE-опосредованный механизм, но и другие, как правило, ІІІ или IV типы реакции по классификации Джела и Кумбса (аллергический альвеолит, целиакия, контактный дерматит и др.). Атопия как системное страдание ТерминологияСуществуют противоречия в точном определении понятия «атопический больной».Доминирующая точка зрения.Все лица, у которых выявляется положительная кожная проба на аллерген, независимо от того, есть ли у них клиническая симптоматика, относятся к атопическим больным.Другая точка зрения.Определение «атопический больной» может быть использовано только тогда, когда есть клинические проявления атопического заболевания. Допускается, что у некоторых из них могут быть отрицательные кожные пробы. Атопия как системное страданиеЧастота атопических заболеваний.Частота атопических заболеваний во всем мире неуклонно растет.По данным из США:1. Аллергический ринит – 40 млн больных. Ежегодные медицинские затраты - $ 4,5 биллиона. Ежегодно 3,5 млн пропущенных рабочих дней. Ежегодно 2 млн пропущенных занятий в школе.2. Астма – 10 млн взрослых, 5 млн детей. Ежегодные медицинские затраты - $ 10 биллионов. Ежегодно 10,4 млн. визитов к врачу и 1,8 млн вызовов скорой помощи.3. Атопический дерматит – 15% детей. Из них в последующем астма развивается у 50%, а ринит – у 75%. Характерные признаки атопической болезни1. Генетическая детерминированность.2. Наличие триггеров (факторы окружающей среды).3. IgE-опосредованный механизм развития.4. Эозинофильно-лимфоцитарный тип воспаления.5. Системность поражения (кожа, слизистые).6. Возрастная динамика.7. Атопическое заболевание не может «пройти» или «быть вылеченным»; можно говорить о ремиссии - спонтанной или индуцированной, кратковременной или длительной. Атопия как системное страдание Генетические маркеры атопии. Атопия; общий и специфический IgE; АД; БГР-бронхи-альная гиперреактив-ность Высокоафинный рецептор к Fc-фрагменту IgE (FCER1B) 11q13 Специфический IgE Неизвестен 8p23-p21 Специфический IgEОбщий IgE МНС класс II – локусы –DR; - DQ; - ОНФ 6p21.1-p23 Общий IgE; бронхиальная гипер-реактивность; астма ИЛ-3; 4; 5; 9; 13; глюкортикоидный рецептор; 2-адренергический рецептор; СД-14-рецептор к эндотоксину 5q23-q33 Специфический IgE CД-28 молекула костимуляции Т-клеток 2q21-q23 Фенотип Ген-кандидат Регион Атопия как системное страданиеГенетические маркеры атопии Астма; БГР Рецептор к ИЛ-9 Xq28-Yq28 Общий IgE Рецептор  к ИЛ-4 16p11.2-12.1 Атопия; специфический IgE Тяжелые цепи IgG 14q32 Специфический IgEАтопический дерматит Т-клеточный распознающий рецептор Химаза тучных клеток 14q11.2-q13 Атопия; общий IgE; астма STAT-6 – трансдуктор сигнала и активатор транскрипции;LTA4H – гидролаза лейкотриена А4;NFYB – нуклеарный фактор Y;INF – интерферон гамма 12q14-q24.33 Атопия как системное страданиеГенетические маркеры атопии.Интерлейкин-9- Т-клеточный ростовой фактор.- Регулятор протеаз тучных клеток.- Регулятор гранзима В.- Активатор STAT1; STAT3; STAT5.- Индуцирует инфильтрацию эозинофилами легких у мышей. ГЕНЕТИКА -Атопия является результатом сложныхвзаимоотношений большого числа генов; Атопия не наследуется по доминантному типу.-Если оба родителя имеют Атопию -развитие Атопии у ребенка составляет 81%.-Если у одного родителя наблюдается кожная Атопия, а у другого респираторная - у 59% отмечали преимущественно кожную Атопию.-Если у одного родителя атопия (кожная или респираторная ) - у 50% отмечали кожную Атопию. Атопия как системное страданиеВлияние окружающей среды и стиля жизни.Стресс, гормоны.1. Стресс: под влиянием глюкокортикоидов изменяется баланс Th1/Th2 в сторону Th2.2. Катехоламины, увеличивая в клетках цАМР, способствуют усилению синтеза ПГЕ2, приводят также к активации функции Th2.3. Женские половые гормоны (например, прогестерон) усиливают функцию Th2. Особенно это следует учитывать при использовании контрацептивов. Атопия как системное страданиеВлияние окружающей среды и стиля жизниСнижение частоты бактериальных и вирусных инфекцийВ семьях, где много сиблингов, частота атопических заболеваний ниже. Это связывают с большей инфекционной нагрузкой. Согласно «гигиенической» гипотезе, высокая инфекционная нагрузка в раннем детском возрасте предотвращает развитие атопии за счет более быстрого созревания Th1 и повышения продукции ИНФ.- коревая инфекция;- энтеровирусы- гепатит А - ротавирус- положительный ответ на туберкулин;- преждевременные роды на фоне инфекции (у мамы – Th1) энтеровирусы Атопия как системное страданиеВлияние окружающей среды и стиля жизниСнижение частоты бактериальных и вирусных инфекций Однако для некоторых вирусов данные противоречивы.- RSV способен индуцировать астму.- Herpes simplex, chickenpox – часто сопровождают атопии.- Вирус Эпштейна-Барр индуцирует высокую продукцию IgE.- Больные с атопией развивают на вирусную инфекцию (например, RV) вместо Th1-ответа (т.е., ИНФ), повышение Th2 ответа (т.е., ИЛ-5). (W.Busse, 2001 г.).- Больные с атопией более чувствительны к риновирусам (молекула ICAM; рецептор к RV). Атопия как системное страданиеПочему атопия проявляется в первую очередь поражением кожи и ЖКТ?Существует гипотеза, объясняющая первоначальное вовлечение в атопическую патологию кожи и кишечника по сравнению с верхними и нижними дыхательными путями. Она базируется на данных, согласно которым иммунная система кожи и ЖКТ (SALT и GALT) созревают еще до рождения и структурно весьма похожи. В то же время, иммунная система бронхолегочного тракта (BALT) созревает через некоторое время после рождения. Атопия как системное страданиеВлияние окружающей среды и стиля жизниКишечная микрофлора- Эндотоксин грамм- флоры, связываясь с СD14, индуцирует IL-12 и активацию Th1 (ИНФ).- Иммуностимулирующие нуклеотиды бактериальной ДНК, содержащие CpG-мотив, активируют Th1.- В кишечной микрофлоре детей из Эстонии преобладали лактобацилы (низкая частота атопии), а у детей из Швеции – клостридиум (высокая частота).- У детей фермеров ниже частота атопии (влияние эндотоксина, содержащегося в воздухе).- Применение в первые 2 г антибиотиков длительно повторными курсами способствует реализации атопии за счет изменения кишечной микрофлоры. Атопия как системное страданиеВлияние окружающей среды и стиля жизниКишечная микрофлора.Сегодня кишечная бактериальная микрофлора рассматривается как интегральный компонент защитной системы человека.Важное значение придают первому дню жизни ребенка, когда начинается колонизация кишечника. Слизистая кишечника 400м2, колонизирована 1014 микроорганизмов, которые весят  1 кг Продукты кишечной микрофлоры способствуют созреванию иммунной системы ребенка и перехода от Th2 к Th1-ответу Атопия как системное страданиеВлияние окружающей среды и стиля жизни.Влияние пищевого рациона.Повышение потребления продуктов, содержащих линоленовую (омега-6) жирную кислоту, ассоциируется с повышением частоты атопических заболеваний.Линоленовая кислота (омега-6)арахидоновая кислота ПГЕ2. ПГЕ2 подавляет продукцию ИНФ и умеренно стимулирует ИЛ-4, т.е. сдвигает баланс Th1/Th2 в сторону Th2.Омега-3, конкурируя с омега-6, не дает возможности синтезировать большое количество арахидоновой кислоты. - повышено содержание ИЛ-4; ИЛ-5; ИЛ-13;- высокое содержание хемокинов: ИЛ-8 и RANTES.2) Снижение потребления с пищей антиоксидантов.Свободные радикалы кислорода, являющиеся сильными оксидантами, существенно снижают продукцию ИНФ (за счет снижения функции и количества ЕК-клеток). Атопия как системное страданиеВлияние окружающей среды и стиля жизни.Влияние пищевого рациона Атопия как системное страданиеОсобенности иммунной системы ребенка.1. Учитывая взаимоотношения мать – плод, иммунная система родившегося ребенка в норме ориентирована на Th2-ответ.2. В течение первых лет жизни постепенно иммунный ответ сдвигается в сторону Th1.3. У детей - будущих атопиков, по сравнению с другими детьми:- секреция ИНФ достоверно ниже;- в пуповинной крови повышен IgE;- секреция ИЛ-4 повышена. Псевдоаллергическая реакция – патологический процесс, клинически похожий на истинную аллергическую реакцию, но не имеющий иммунологической стадии своего развития. Механизмы псевдоаллергии1.Гистаминовый механизм, обусловленный увеличением концентрации гистамина:>   в результате высвобождения под влиянием различных либераторов, >   при нарушении механизмов его инактивации, в частности, при длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков, антибактериальных средств,>   при поступлении гистамина и других аминов с пищей,>   при усиленном его образовании из гистидинина, фенилаланина, тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активностью, например, при дисбактериозе. 2.  Механизм, обусловленный нарушением активации системы комплемента.Механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты. (Prof. Wahn, German multicenter atopy study).- Различные виды атопической патологии стартуют в различном возрасте, поражая различные органы (кожа, нос, глаза, бронхи, ЖКТ).По данным Kьster et al (1990) у детей на фоне АД:симптомы ринита выявляются у 36%симптомы астмы выявляются у 28%симптомы ринита и астмы выявляются у 15% Ринит Астма Дерматит Пищеваяаллергия Атопия как системное страданиеВажнейшее условие реализации атопии в атопическое заболевание – окружающая среда и стиль жизни.- Симптомы атопических заболеваний, как правило, проявляются в первое десятилетие жизни и это обусловлено особенностями иммунной системы ребенка. частота Генетическая предрасположен-ность (атопия, гиперреактивно-сть) Климатические факторы Сенсибили-зация Ирританты Аллергены Факторы окружающей среды:Аллергены, в том числе профессиональ-ные;Вирусы;Поллютанты SO2; NO2;Дизельные частицы;Табачный дым и др. Хроническое течение, рецидивы Повторное воздействие Аллергичес-кое воспалениеНачало заболевания Этапы развития аллергопатологии Эмоциональ-ный стресс Физическая нагрузка Инфекции Атопия как системное страданиеСовременные принципы предотвращения атопической патологии. U. Wahn (Университет Гумбольта, Германия).1. Прежде всего пользоваться семейным анамнезом для выявления детей с риском развития атопии. Строго рекомендовать в таких случаях в качестве первичной профилактики:- кормление грудью; - прикорм не ранее 4 месяца (твердая пища);- исключение курения матери и пассивного курения у ребенка.2. В семьях у детей из групп риска рекомендовать мероприятия по снижению уровня бытовых аллергенов. 3. В качестве вторичной профилактики считать методом выбора максимально полное снижение контакта с бытовыми аллергенами, а также с табачным дымом.4. При необходимости:- ранняя фармакотерапия (антигистамины системные и топические, топические стероиды, кромоны)и/или- ранняя иммунотерапия Атопия как системное страданиеСовременные принципы предотвращения атопической патологии. U. Wahn (Университет Гумбольта, Германия). ЧТО НЕОБХОДИМО ДЛЯПОСТАНОВКИ ДИАГНОЗА? Идентификация виновного аллергенаСвязь между контактом с аллергеном и развитием симптомов аллергииИдентификация иммунологических механизмов аллергии ДИАГНОСТИКА АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ • АНАМНЕЗ- АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ (СОБСТВЕННЫЙ И СЕМЕЙНЫЙ)- ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ- ПИЩЕВОЙ АНАМНЕЗ• КОЖНЫЕ ТЕСТЫ- АППЛИКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ- СКАРИФИКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ- ПРИК-ТЕСТЫ- ВНУТРИКОЖНЫЕ ТЕСТЫ- КАПЕЛЬНЫЕ ТЕСТЫ• ПРОВОКАЦИОННЫЕ ТЕСТЫ- НАЗАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ- КОНЪЮНКТИВАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ- ИНГАЛЯЦИОНЫЕ ТЕСТЫ- ПЕРОРАЛЬНЫЕ ТЕСТЫСУБЛИНГВАЛЬНЫЕ • ТЕСТЫ IN VITRO- КЛЕТОЧНЫЕ ТЕСТЫ (КАСТ)- ТЕСТ ДЕГРАНУЛЯЦИИ БАЗОФИЛОВ (ТБТШЕЛЛИ)- ТЕСТ ДЕГРАНУЛЯЦИИ ТУЧНЫХ КЛЕТОК- ТЕСТ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ГИСТАМИНА- РАДИОАЛЛЕРГОСОРБЕНТНЫЙ ТЕСТ (РАСТ)- ИММУНОФЕРМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ- МНОЖЕСТВЕННЫЙ АЛЛЕРГОСОРБЕНТНЫЙ ТЕСТ С ПРИМЕНЕНИЕМХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНТНОГО АНАЛИЗА (МАСТ) Тесты in vivo Кожные тесты– прик-тесты и внутрикожные тестыПровокационные тесты- высокочувствительные, но могут проводиться не со всеми аллергенами, например: интраназальные, брохиальные и пищевые тесты- требуют больших временных затрат- потенциально опасны для жизни Кожное тестирование Кожное тестирование • Преимущества– Высокая чувствительность– Дешевизна– Пациент видит результаты теста • Недостатки– Чувствительность зависит от концентрации аллергена– Субъективизм интерпретации– Зависимость от локализации– Зависимость от лечения– Зависимость от подготовки персонала Ограничения аллергодиагностики in vivо Противопоказания для провокационных и скарификационных проб:(абсолютные и относительные):• беременность и период лактации;• приём противоаллергических препаратов;• пожилой или ранний возраст, т. к. есть особенности функционирования иммунной системы;• болезнь в стадии обострения;• дерматиты различной этиологии. Вследствие этих причин приобретают особую значимость лабораторные методы диагностики in vitro аллергических заболеваний, позволяющие быстро и безопасно получить наиболее полную и достоверную информацию. Поэтому чувствительность и специфичность метода диагностики, себестоимость, а также другие характеристики выходят на первый план. Тесты in vitro • Преимущества– Высокая специфичность и чувствительность– Удобство для пациента врача и лаборанта– Возможность перестановки теста– Не зависят от лечения– Не зависят от состояния кожных покровов • Недостатки– Относительная дороговизна– Разные методы – разная чувствительность Клиническое значение определениясывороточного IgE • Оправдано определение сывороточного IgE только к причинным аллергенам . • Назначение множественного аллергосорбентного теста на IgE к большому количеству аллергенов предпочтительнее вследствие своей относительной дешевизны и информативности по сравнению с другими тестами. Скрытая сенсибилизация Тесты in vitro на IgE антитела нельзя рассматривать как окончательные тесты на наличие или отсутствие аллергииIgE присутствует в нормальных концентрациях у бессимптомных пациентовВозможно обнаружение специфических IgE у здоровых лиц Перекрестная аллергия • В основе этого феномена лежит IgE-опосредованная перекрестная реактивность, обусловленная наличием в аллергенов белков, имеющих сходство аминокислотной последовательности и пространственной конфигурации молекул.• В большинстве случаев перекрестная реактивность возникает при гомологии аллергенов, составляющей 70% и более; реже ее вызывают аллергены с менее чем 50 %-ной идентичностью, поскольку связанные с тучными клетками IgE-антитела обладают высокой специфичностью.• Но необходимо учитывать что любая перекрестная реакция не приводит неизбежно к перекрестной аллергии, а только увеличивает вероятность возникновения сенсибилизации к перекрестным аллергенам. Клинические проявленияперекрестной аллергии • От 40 до 70 % больных поллинозом страдают от сенсибилизации к аллергенам различных фруктов и овощей, как синдром оральной аллергии (СОА);• Гастроинтестинальные симптомы;• Острая крапивница и отек Квинке- наиболее частые кожные проявления немедленных аллергических реакций на пищевые аллергены;• Контактная крапивница у больных поллинозом; • Анафилактические реакции. Перекрестно-реагирующие аллергены

Приложенные файлы

  • ppt 896128
    Размер файла: 10 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий