28_11_Генетическое консультирование при муковисцидозе 27 ноября 2017 г посл111


Чтобы посмотреть презентацию с картинками, оформлением и слайдами, скачайте ее файл и откройте в PowerPoint на своем компьютере.
Текстовое содержимое слайдов презентации:

Генетика. Возможности диагностики муковисцидоза в условиях РФ (инициатива РАН и МГНЦ) Елена Ивановна Кондратьева, научно-клинический отдел муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ» Показания к медико-генетическому консультированию Наследственное заболевание в семьеНеблагоприятное течение беременностиПовторные спонтанные аборты, мертворожденияБлизкородственные бракиВозраст матери старше 35 лет, возраст отца Рождение ребенка с врожденными пороками развития (множественными и изолированными) Задержка/опережение физического развития пре- и постнатальная Задержка темпов психо-моторного развития, утрата ранее приобретенных навыков Внезапное ухудшение состояния ребенка (рвота, судорожный синдром, потеря сознания, нарушение мозгового кровообращения) Необычный запах от тела, волос, биологических жидкостей Мышечная слабость, мышечная гипотония Нарушение пигментации кожи  1959 Разработка МВ диагностических тестов и критерии Потовый тестGibson & Cook 1959 1983 Разность назальных потенциаловKnowles, Gatzy, Boucher Тесты диагностики МВ Потовый тестGibson & Cook 1989 1959 1983 Разность назальных потенциаловKnowles, Gatzy, Boucher Тесты диагностики МВ Потовый тестGibson & Cook Ген CFTRRiordan et al. 1989 1959 1983 Разность назальных потенциаловKnowles, Gatzy, Boucher Тесты диагностики МВ Потовый тестGibson & Cook Ген CFTRRiordan et al. Разность кишечных потенциаловVeeze et al. 1991 1989 1959 1983 Разность назальных потенциаловKnowles, Gatzy, Boucher Тесты диагностики МВ Потовый тестGibson & Cook Ген CFTRRiordan et al. Разность кишечных потенциаловVeeze et al. 1991 ИРТ Неонатальный скринингHammond et al. Консенсус по диагностике МВ-временная шкала Критерии диагностики 1998:Фенотипические характеристики, МВ у родственников или положительный неонатальный скринингЛабораторное подтверждение мутации CFTR: потовый тест Cl- > 60mmol/lили: определение мутаций в гене CFTRили: разность назальных потенциалов, характерная для МВ 1998 Американский фонд МВ (CFF) консенсус по диагностикеRosenstein et al. 1989 1959 1983 Разность назальных потенциаловKnowles, Gatzy, Boucher Потовый тестGibson & Cook Ген CFTRRiordan et al. Разность кишечных потенциаловVeeze et al. 1991 ИРТ Неонатальный скринингHammond et al. Консенсус по диагностике МВ-временная шкала 2006 1989 1959 1983 Разность назальных потенциаловKnowles, Gatzy, Boucher Потовый тестGibson & Cook Ген CFTRRiordan et al. Разность кишечных потенциаловVeeze et al. 1991 ИРТ Неонатальный скринингHammond et al. Американский фонд МВ (CFF)-консенсус по диагностикеRosenstein et al. Европейское общество по муковисцидозу (ECFS) алгоритм диагностикиDe Boeck et al. Консенсус по диагностике МВ-временная шкала 1998 2006 2008 Американский фонд МВ (CFF)-консенсус по диагностикеRosenstein et al. 1989 1959 1983 Разность назальных потенциаловKnowles, Gatzy, Boucher Потовый тестGibson & Cook Ген CFTRRiordan et al. Разность кишечных потенциаловVeeze et al. 1991 ИРТ Неонатальный скринингHammond et al. Американский фонд МВ (CFF)-консенсус по диагностике, включая неонатальный скринингFarrell et al. Европейское общество по муковисцидозу (ECFS) Алгоритм диагностикиDe Boeck et al. 1 или > симптомов МВилиродственники с МВилиположительный неонатальный скрининг И Потовый тест 2x Cl- > 60 mmol/lили2 мутации гена CFTR, приводящие к МВилиCFTR функция типичная для МВ Rosenstein 1998 De Boeck 2006 Farrell 2008 Castellani 2008 Mayell 2009 Критерии диагностики MВ De Boeck et al. Thorax 2006 Дисфункция CFTR Основные положения:Потовый тест: пограничные значения Cl-30-60 mmol/lРекоммендуется измерение разности назальных потенциалов; указывается разность кишечных потенциаловПограничная категория: дисфункция/неклассический МВ Европейское общество по муковисцидозу (ECFS) Рекоммендации по диагностике (2006) Американский фонд МВ (CFF) Рекоммендации по диагностике (2008) Farrell et al., J Pediatr 2008 Основные положения:Потовый тест: пограничные значения Cl- 40-60 mmol/lУказывается измерение разности назальных потенциалов/разность кишечных потенциалов не используетсяПограничная категория: неопределенный диагноз МВ Основные документы Муковисцидоз- рецессивное заболевание ЗдоровыйНоситель МВ CFTR N/N CFTR N|mut CFTR mut|mut CFTR N|mut CFTR N|mut * Классификация мутаций гена CFTR2ст №2 N I II III IV V-VI Нет синтезаТерапия разрабатывается Нарушена сборка белкаКорректоры VX-809 (люмакафтор)VX-661 N6022  (+противовоспалительное действие) Блок канала Быстрое закрытие канала Снижено кол-во N белка Потенциаторы –восстановление (активация) функции ионного каналаКалидеко (ивакафтор,VX-770) Виды мутаций В настоящее время известны 2019 мутацииПо состоянию на 17 марта 2017 года на веб-сайте CFTR2 аннотируемая 322 варианта: CF-клинически значимые мутации: 281Варианты различного клинического значения: 21Не связанные с заболеванием: 12Варианты неизвестного значения: 8 * 2011 2012 2013 2014 2015 Генетическое исследование охват, %доля выявленных мутаций, %*– две выявленные мутации, %*– одна выявленная мутация, %*– обе мутации не выявлены, %*F508del / F508del,%*F508del / неF508del, %*неF508del / неF508del, %*F508del, аллельная частота, %*СFTRdele2,3, аллельная частота, %*E92K, аллельная частота, %* 91,1 80,4 69,2 22,4 8,4 30,3 44,5 25,2 52,85 5,91 2,64 2011-2015гг Список мутаций ( регистр 2015) № mutations Frequent,% № mutations Frequent,% № mutations Frequent,% 1 F508del 51,67 2 CFTRdele2,3 5,68 3 E92K 2,43 4 3849+10kbC>T 2,10 5 2143delT 1,90 6 W1282X 1,82 7 2184insA 1,80 8 N1303K 1,35 9 1677delTA 1,29 10 G542X 1,18 11 L138ins 1,07 12 394delTT 0,82 13 R334W 0,80 14 3821delT 0,45 15 S1196X 0,33 16 2789+5G>A 0,33 17 3272-16T>A 0,31 18 W1282R 0,29 19 3944delGT 0,29 20 S466X* 0,27 21 R1066C 0,26 22 c.1243-1247del 0,22 23 R553X 0,18 24 712-1G>T 0,16 25 3849G>A 0,16 26 621+1G>T 0,16 27 S945L 0,12 28 4015delA 0,12 29 S1159F 0,10 30 R1162X 0,10 31 CFTRdup 6b-10 0,10 32 R347P 0,10 33 L1335P 0,10 34 W1310X 0,10 35 1898+1G>A 0,10 36 G85E 0,10 37 E217G 0,08 38 S1159P 0,08 39 1716+1G>A 0,08 40 R1158X 0,08 41 1898+1G>C 0,08 42 Q98R 0,08 43 3659delC 0,06 44 1248+1G>A 0,06 45 R785X 0,06 46 I506T 0,06 47 R114H 0,06 48 604insA 0,06 49 4428insGA 0,06 50 D1152H 0,06 51 Y84X 0,06 52 1898+2T>C 0,06 53 4382delA 0,06 54 CFTRdel4-11 0,06 55 R75X 0,04 56 624delT 0,04 57 3085-3088delTTGA 0,04 58 681delC 0,04 59 D579Y 0,04 60 Y569H 0,04 61 Q493R 0,04 62 A96E 0,04 63 4022insT 0,04 64 R792X 0,04 65 2183AA>G 0,04 66 CFTRdele8 0,04 67 D110H 0,04 68 175delC 0,04 69 2184delA 0,04 70 574delA 0,04 71 p.I1328K 0,04 72 K598ins 0,02 73 A120T 0,02 74 W79X 0,02 75 R117C 0,02 76 I148T 0,02 77 G27X 0,02 78 A141D 0,02 79 1660delG 0,02 80 2118del4 0,02 81 CFTRdele2 0,02 82 R1066H 0,02 83 -741T>G 0,02 84 E1104X 0,02 85 W496X 0,02 86 W227X 0,02 87 T388M 0,02 № Мутация Частота,% № Мутация Частота,% № Мутация Частота,% 88 p.E1433G 0,02 89 Q290X 0,02 90 L863R 0,02 91 W401X 0,02 92 4005+1G>A 0,02 93 185+1G>T 0,02 94 c.1580dupA 0,02 95 L568F 0,02 96 P988R 0,02 97 1717-1G>A 0,02 98 1525-1G>A 0,03 99 K1468R 0,02 100 L1093P 0,02 101 R851X 0,02 102 R709X 0,02 103 G551D 0,02 104 W19G 0,02 105 3272-26A>G 0,02 106 L812X 0,02 107 c.3532-3535dup 0,02 108 4005+1G>T 0,02 109 Q1412X 0,02 110 CFTRdele19-22 0,02 111 D572N 0,02 112 G480S 0,02 113 3272-11A>G 0,02 114 4374+1G>A 0,02 115 G461E 0,02 116 T604I 0,02 117 Y1032C 0,03 118 CFTRdele2-8 0,02 119 E92A 0,02 120 G1249E 0,02 121 296+1G>T 0,02 122 c.1679+1G>T 0,02 123 R1102X 0,02 124 Q359K-T360K 0,02 125 p.I530T 0,02 126 2790-2A>G 0,02 127 E403D 0,02 128 p.F1078I 0,02 129 p.Q1038X 0,02 130 4095+1G>T 0,02 131 S549N 0,02 132 Y569D 0,02 133 p.W361X 0,02 134 Q1476X 0,02 135 406-1G>A 0,02 136 P205S 0,02 137 CFTRdele1-11 0,02 138 p.T1036N 0,02 139 c.1219delG 0,02 140 541del4 0,02 141 c.869+2T>G 0,02 142 324delC 0,02 143 4040delA 0,02 144 3791delC 0,02 145 2114delT 0,02 146 4025delG 0,02 147 3457delA 0,02 148 1027delG 0,02 149 3321delG 0,02 150 1366delG 0,02 151 2043delG 0,02 152 1680-1G>C 0,02 153 663delT 0,02 154 3359delCT 0,02 155 583delC 0,02 156 CFTRdele18-20 0,02 Алгоритм ДНК-диагностики Таргетный анализ (поиск частых мутаций)Российская панель частых мутаций гена CFTR содержит 30 мутацийСуммарная доля мутаций составляет 80% от общего числа мутантных аллелелей гена CFTR, встречающихся у больных муковисцидозом России Секвенирование гена CFTR Включая кодирующие и регуляторные области генаЧастота выявления мутаций 98,7% Пациент и его семья Значение ДНК-диагностики для пациента Подтверждение диагнозаОпределение прогноза течения заболеванияНовые возможности терапии Rowe SM et al., New Engl J Med 2005 Потенциаторы – мишенью данных препаратов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III-IV классов) - Генистин; Калидеко (VX-770). Корректоры – лекарственные средства, позволяющие мутантному белку CFTR пройти через систему внутриклеточного качественного контроля и занять правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса) - 4-фенилбутират/генистин; аналог силденафила-КМ11060; куркумин; VX-809. Вещества, способствующие «прочитыванию» стоп-кодонов в CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка, используются при лечении пациентов, имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса). CFTR - модуляторы Клинические исследования по муковисцидозу ( 01.06.2016) Вид количество 1 2 3 4 СFTR модуляторы 10 2 4 4 0 Антибактериальные препараты 2 0 1 1 0 Противовоспалительные 2 0 1 1 0 Нутритивная поддержка 2 1 –на животных 0 1 0 Муколитики 3 0 2 1 0 Наблюдательные 3 3 Всего 22 2 9 8 3 ДНК-диагностика в жизни семьи Для родителей ребенка:Прогноз потомстваВозможность пренатальной диагностикиИспользование репродуктивных технологий (ЭКО)Для братьев, сестер и других родственниковВыяснение статуса носителя мутации Фармакогенетика при муковисцидозе 2ст №3 УЛЬТРАБЫСТРЫЙ БЫСТРЫЙ(НОРМАЛЬНЫЙ) ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ МЕДЛЕННЫЙ ДНКтест БЕЗОПАСНОЭФФЕКТИВНО БЕЗОПАСНОНЕЭФФЕКТИВНО НЕБЕЗОПАСНОНЕЭФФЕКТИВНО НЕБЕЗОПАСНОЭФФЕКТИВНО В зависимости от активности ферментов биотрансформации выделяют фенотипы Разработки научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ « МГНЦ» и отделения муковисцидоза ГБУЗ МО «МО КДЦД» позволяют определить тактику терапии:2ст №4 Стандартная дозировка Увеличить дозу Снизить дозу Альтернативные методы терапии Панкреатит может быть обусловлен мутациями в ряде генов и встречаться как у людей без МВ, так и на его фоне. Мутации в гене CFTR встречаются у 32-48% больных с хроническим панкреатитом с аутосомно-рецессивный типом наследования и у 10-15% больных МВ с сохранной функцией поджелудочной железы. Больные МВ с «мягкими» мутациями чаще имеют панкреатит. Помимо мутаций в гене CFTR при панкреатите встречаются мутации в генах SPINK1 (ингибитор сериновой протеазы, тип Казал 1; serine protease inhibitor, Kazal type 1), PRSS1 (катионный трипсиноген), A1AT (α1-антитрипсин). Предполагают возможность дигенного наследования панкреатита: часто у пациентов с панкреатитом обнаруживают гетерозиготное носительство мутаций в генах CFTR и PRSS1 или SPINK1 Ген CFTR и рецидивирующий (или хронический) панкреатит Куда обращаться : За направлением на генетическую диагностику - в отделение муковисцидоза ГБУЗ МО «МОКДЦД»Для проведения ДНК диагностики и генетического консультирования - в ФГБНУ "Медико-генетический научный центр" , Поликлиническое отделение, 115478, Москва, ул. Москворечье д.1. www.med-gen.ru, Тел. 8 (495)111-03-03 * За направлением на генетическую диагностику - в отделение муковисцидоза ГБУЗ МО «МОКДЦД» Правила записи на консультативный прием и в дневной стационар в отделение муковисцидоза ГБУЗ МО «МОКДЦД» Часы работы отделения с 9 до 18 часов. Телефон регистратуры: тел.8 (495) 587-33-66. Часы записи на прием с 9.00 до 15.00.Прием пациентов производиться согласно микрофлоре дыхательного тракта. При записи необходимо назвать дату последнего бактериологического анализа и его результат, а также иметь в распечатанном виде на прием. Анализ должен быть сдан за 2 недели до приема в одной из двух бактериологических лабораторий г. Москвы:1. ГКБ №15 им. О.М. Филатова, ул. Вешняковская 23, бактериологическая лаборатория, тел. 8 (495) 375 12 242. Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф.Гамалеи Российской академии медицинских наук, лаборатория молекулярной эпидемиологии госпитальных инфекций (адрес: улица Гамалеи 18, тел. 8 (499) 193 55 94, 8 (903) 536 62 37)Для прикрепления к центру необходимо:1. Получить в поликлинике направление по форме 057у в отделение муковисцидоза ГБУЗ МО «МОКДЦД» по адресу: МО, г. Мытищи, ул. Коминтерна, д.24а, стр.1. В направлении должно быть указано: для консультации, динамического наблюдения, обследования и лечения. Обязательно наличие даты, подписей, печатей. 2. Предоставить копии документов: паспорт родителя, свидетельство о рождении ребенка, страховой полис ребенка (если полис в виде пластиковой карты, то необходимо сопроводительное письмо страховой компании с датой получения полиса), СНИЛС, справка об инвалидности (при наличии), последняя выписка из стационара или амбулаторного приема в центре муковисцидоза, а для детей, которым необходимо исключить или подтвердить муковисцидоз - выписка из амбулаторной карты, справку о прививках, соскоб на энтеробиоз и кал на яйца глистов. Куда обращаться:для проведения ДНК диагностики и генетического консультирования Взять направление в МГНЦ в отделении муковисцидоза ГБУЗ МО «МОКДЦД» Записаться на прием в ФГБНУ "Медико-генетический научный центр" , Поликлиническое отделение, 115478, Москва, ул. Москворечье д.1. www.med-gen.ru, Тел. 8 (495)111-03-03 ( четверг – Шабалова Лидия Абрамовна)При необходимости секвенирования гена CFTR отделение муковисцидоза ГБУЗ МО «МОКДЦД» сделает консилиум специалистов. Забор крови на ДНК диагностику – 1 раз Не нужна подготовка.В отделении муковисцидоза до 16.00.В поликлинике МГНЦ до 13.00.Количество минимально 3 мл.Пациент, родители, братья и сестры * Важная информация для родителей:  В центре муковисцидоза проводится диагностика и лечение заболевания в рамках консультации или дневного стационара и с 15 января –суточного пребывания.Организовано обследование новорожденных по программе неонатального скрининга, детей любого возраста из групп риска по направлению участковых педиатров, узких специалистов. Потовые пробы проводятся с применением трех современных методик по определению проводимости пота на аппаратах - Нанодакт, Макродакт и модифицированный классический метод. Консилиумы специалистов центра проводятся 1 раз в неделюКонсультации диетолога, кинезиотерапевта проводятся по предварительной записи.Работает горячая линия по всем вопросам, связанным с диагностикой, обследованием и лечением. Телефон горячей линии 8-495-228-33-88(пн-пт 10:00-14:00)

Приложенные файлы

  • ppt 4010195
    Размер файла: 7 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий