УЧЕБНИК ПАТОЛОГИЯ А.И. Тюкавина — копия

6 «ПАТОЛОГИЯ» Учебник для студентов фармацевтических факультетов и вузов (Под ред. А.И. Тюкавина, А.Г. Васильева , Н.Н. Петрищева) Предисловие Патология в фармацевтическом вузе - это дисциплина, при освоении которой студенты впервые соприкасаются с фундаментальными и прикладными проблемами медицины. Современный провизор должен быть универсальным специалистом в сфере оборота лекарственных препаратов и медицинских изделий. Без твердых медицинских знаний, обеспечивающих понимание актуальных проблем здравоохранения, невозможно решение задач, стоящих перед отечественной фармацией. Выход в свет учебника по Патологии для фармацевтических вузов и факультетов, нацеленного на формирование современных компетенций будущего провизора, - веление времени. Этот учебник подготовлен под эгидой старейшего фармацевтического вуза России – Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии. В его написании приняли участие ведущие отечественные ученые и педагоги высшей школы, имеющие богатый опыт преподавания физиологии и патологии будущим провизорам. Поэтому этот учебник написан просто, но он содержит всю необходимую информацию для успешного освоения учебной программы по патологии, а также закладывает основы для освоения курса фармакологии и фармакотерапии. Главы учебника подробно рубрифицированы. Это позволит студентам быстро ориентироваться в трудном для их восприятия и обширном материале предмета. Все основные понятия и определения патологии являются общепринятыми и устоявшимися в медицинской науке и практике. На важных для фармаколога ключевых звеньях патогенеза, конкретных механизмах нарушений функций, принципах фармакологической коррекции сделаны необходимые акценты. Профессия провизора не предполагает последующего усовершенствования по педиатрии, подростковой медицине, гериатрии, акушерству и другим врачебным специальностям. Поэтому, где это уместно, представлена информация об особенностях механизмов и проявлений заболеваний в разные возрастные периоды (внутриутробный период, детство, зрелость, старость). Важное место в главах учебника отводится освещению молекулярных аспектов патологии, а также ключевым механизмам нарушений функций при наиболее распространенных заболеваниях. Следует ожидать, что по мере освоения учебного материала будет происходить удивительное превращение вчерашнего школьника в современного провизора-профессионала, способного на основе современных знаний о механизмах болезней и принципах их лечения рекомендовать врачам и другим потребителям лекарств оптимальный набор современных фармакологических препаратов, обеспечивающих максимальный лечебный эффект. Этот учебник поможет будущим провизорам анализировать и понимать основные тенденции и перспективы развития фармацевтического рынка во взаимосвязи с изменениями медицинских приоритетов и социальной значимости заболеваний. Он позволит студенту ориентироваться в широкой палитре современной патологии и видеть пути к новым стратегиям фармакологической коррекции нарушений при самых различных заболеваниях. Ректор СПХФА, профессор И.А.Наркевич Оглавление РАЗДЕЛ I . ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ Глава 1. Общая этиология и патогенез ( Н.Н. Пе трищев, А.Г. Васильев, А.И. Тюкавин). 1.1. Введение 1.2. Общая нозология 1.2.1.Здоровье и норма 1.2.2. Болезнь 1.3. Этиология 1.4. Патогенез 1.5. Реактивность и резистентность 1.6. Конституция 1.7. Роль наследственности в патологии 1.7.1. Хромосомные болезни 1.7.2.Генные наследственные болезни 1.7.3. Мультифакторные болезни 1.7.4. Генетические факторы и индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам 1.8. Принципы профилактики и лечения наследственных заболеваний РАЗДЕЛ II . «ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ» Глава 2. Повреждение клетки, дистрофия, некроз ( В.И. Николаев , Н.П. Денисенко) 2.1. Этиология 2.2. Механизмы повреждения клеток 2.3. Механизмы гибели клеток 2.3.1 Гипоксический некробиоз 2.3.2 Свободно-радикальный некробиоз 2.3.3. Апоптоз 2.3.4. Некроптоз 2.4. Защитные и адаптивные процессы 2.4.1. Внутриклеточные механизмы адаптации клеток 2.4.2. Особенности действия лекарственных средств на поврежденные клетки ГЛАВА 3. НАРУШЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ( А.И. Тюкавин, Т.Д. Власов, В.Ф. Митрейкин, Б.Я. Сыропятов) 3.1. Артериальная гиперемия 3.2. Венозная гиперемия 3.3. Ишемия 3.4. Синдром «ишемия-реперфузия» 3.5. Стаз 3.6. Т ромбоз 3.7. Эмболия Глава 4. РАССТРОЙСТВА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ( Т.Д. Власов, Н.Н. Петрищев, В.Ф. Митрейкин) 4.1. Типовые нарушения микроциркуляции 4.1.1. Внутрисосудистые нарушения 4.1.2. Нарушения микроциркуляции при повреждении сосудистой стенки 4.1.3. Внесосудистые расстройства микроциркуляции 4.1.4. Нарушения функций эндотелия 4.1.4.1. Механизмы нарушений функции эндотелия 4.1.4.2. Механизмы нарушения сосудистого тонуса 4.1.4.3. Механизмы нарушений гемостаза 4.1.4.4. Коагуляционный гемостаз 4.1.4.5. Фибринолиз 4.1.4.6. Гемодинамические факторы и секреция тромборегуляторов 4.2. Принципы коррекции расстройств микроциркуляции Глава 5. Воспаление ( В.А. Черешнев , Т.Д. Власов ) 5.1. Этиология 5.1.1. Признаки (симптомы) воспаления 5.2. Патогенез воспаления 5.2.1. Альтерация 5.2.1.1. Медиаторы воспаления 5.2.1.2. Характеристика основных медиаторов воспаления 5.2.1.3. Механизмы местных проявлений воспаления 5.3. Сосудистые реакции и экссудация 5.3.1. Сосудистые реакции 5.3.2. Образование отека и экссудация 5.3.3.Эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления 5.4 . Пролиферация 5.5. Особенности течения воспаления в раннем онтогенезе 5.6. Исходы острого воспаления 5.7. Хроническое воспаление 5.8. Системные изменения при остром и хроническом воспалении 5.9. Классификация воспаления 5.10. Принципы фармакологической коррекции воспаления 5.11.Раневой процесс Глава 6. Лихорадка и гипертермия ( В.А. Черешнев , А.И. Тюкавин ) 6.1. Лихорадка 6.1.1. Этиология 6.1.2. Патогенез 6.1.3. Стадии и типы лихорадки 6.1.4. Изменения функций органов и физиологических систем при лихорадке 6.1.5. Особенности лихорадки у детей и пожилых людей 6.1.5. Использование лихорадки в медицине (пиротерапия) 6.1.5.1. Искусственный антипирез 6.2. Гипертермия Глава 7. Инфекционный процесс (Т.Д. Власов , Б.И. Джурко) 7.1. Этиология 7.2. Патогенез 7.3. Синдром системного воспалительного ответа 7.4. Защита организма от инфекции 7.5. Принципы лечения и профилактики инфекционных болезней 7.6. Применение лекарственных препаратов для профилактики инфекций Глава 8. Иммунопатология ( В.А. Черешнев , А.Г. Васильев ) 8.1. Иммунодефициты 8.1.1. Первичные В-клеточные иммунодефициты 8.1.2. Первичные Т-клеточные иммунодефициты 8.1.3 Смешанные первичные иммунодефициты 8.1.4. Ранний и поздний онтогенез и иммунопатология 8.1.2 Вторичные иммунодефициты 8.1.2.1. ВИЧ ВИЧ -инфекция и СПИД 8.2. Аллергия или гиперчувствительность 8.2.1. Этиология 8.2.3. Патогенез 8.2.3.1. Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ). 8.2.3.2. Гиперчувствительность замедленного типа (IV тип). 8.3. Аутоиммунитет и аутоаллергия 8.4. Принципы иммунокоррекции Глава 9. Гипоксия (и.В. Зарубина, В.Н. Кудрин, А.И. Тюкавин) 9.1. Этиология и патогенез гипоксии 9.1.1. Экзогенная гипоксическая гипоксии 9.1.2. Эндогенный тип гипоксии 9.1.2.1. Респираторная гипоксия 9.1.2.2. Гемическая (кровяная) гипоксия 9.1.2.3. Циркуляторная (сердечно-сосудистая) гипоксия 9.1.2.3. Цитотоксическая (тканевая) гипоксия 9.1.3. Внутриклеточные механизмы гипоксии 9.1.3.1. Биоэнергетическая гипоксия 9.1.4. Смешанная форма гипоксии 9.2. Чувствительность органов и тканей к гипоксии 9.3. Нарушения функций органов и тканей при гипоксии 9.4. Механизмы компенсации гипоксии 9.5. Механизмы срочной адаптации к гипоксии 9.6. Долговременные механизмы адаптации к гипоксии 9.7. Принципы профилактики и повышения устойчивости к гипоксии Глава 10. Экстремальные и терминальные состояния ( Г.С. Мазуркевич, а.и. Тюкавин, Б.И. Джурко, И.В. Крецер) 10.1. Экстремальные состояния 10.1.1. Этиология и патогенез 10.1.2. Экстремальные состояния, требующие неотложной помощи 10.2. Терминальные состояния Глава 11. Патология обмена веществ (А.И. Тюкавин, О.Ю. Кудрицкая, М.Н. Калинкин, Н.В. Буркова, Н.В.Леонтьева) 11.1. Изменения основного обмена при патологии 11.2. Патология углеводного обмена 11.2.1 Гипогликемия 11.2.2. Гипергликемия 11.2.3. Сахарный диабет 11.2.3.1. Сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый) 11.2.3.2. Сахарный диабет типа 2 (инсулиннезависимый) 11.2.4. Диабетический кетоацидоз 11.3. Нарушения липидного обмена 11.3.1. Транспорт холестерина 11.3.2. Атеросклероз 11.3.2.1. Липидный состав плазмы и атеросклероз 11.3.2.2. Патогенез 11.3.3. Принципы профилактики и лечения атеросклероза 11.4. Нарушения водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния 11.4.1. Дегидратация 11.4.2. Гипергидратация 11.4.3. Принципы коррекции нарушений водно-электролитного баланса 11.5. Нарушения кислотно-основного состояния 11.5.1. А цидоз 11.5.2. Алкалоз 11.6. Нарушение обмена витаминов 11.6.1. Гиповитаминозы 11.6.1.1. Нарушение обмена водорастворимых витаминов 11.6.1.2. Нарушение обмена жирорастворимых витаминов 11.6.1.3. Возрастные особенности витаминной недостаточности 11.6.1.4. Профилактика витаминной недостаточности 11.6.2 Гипервитаминозы 11.6.3. Витамины и перспективы их применения в медицине Глава 12. Патология тканевого роста (А.Г.Васильев, А.П. Трашко в ) 12.1. Опухолевый процесс 12.2. Этиология опухолей 12.3. Патогенез опухолевого роста 12.4. Принципы профилактики и лечения онкологических заболеваний РАЗДЕЛ III . ПАТОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ Глава 13. Патология внешнего дыхания (А.И. Тюкавин, В.В. Грызунов, А.В. Дергунов, В.Ю. Шанин) 13.1. Этиология и патогенез патологии внешнего дыхания 13.2. Типовые формы нарушений внешнего дыхания 13.2.1. Вентиляционные формы дыхательной недостаточности 13.2.2. Диффузионная форма дыхательной недостаточности 13.2.3. Перфузионная форма дыхательной недостаточности 13.3. Нарушения метаболических функций легких при дыхательной недостаточности 13.4. Мукоцилиарная дисфункция эпителия слизистой оболочки верхних дыхательных путей 13.5. Заболевания органов дыхания 13.6. Принципы профилактики и лечения заболеваний органов дыхания Глава 14. Патология крови ( И.В.Беляева , А.Г. Васильев) 14.1. Патологические изменения объема циркулирующей крови 14.2. Патология «красной» крови 14.2.1. Анемии 14.2.1.1. Постгеморрагическая анемия 14.2.1.2. Гемолитические анемии 14.2.1.2.1. Наследственные анемии 14.2.1.2.2. Приобретенные гемолитические анемии 14.2.1.3. Анемии вследствие нарушения продукции эритроцитов 14.2.2. Полицитемия (эритроцитоз) 14.2.2.1. Истинная полицитемия ( эритремия, болезнь Вакеза) 14.2.2.2. Вторичная полицитемия 14.3. Патология «белой» крови 14.3.1. Лейкоцитоз 14.3.1.1. Изменения лейкоцитарной формулы 14.3.2. Гемобластозы 14.3.2.1. Лейкозы 14.4. Патология гемостаза 14.4.1. Гемостазопатии 14.4.1.1. Геморрагические синдромы 14.4.1.2. Коагулопатии Глава 15. Патология сердечно-сосудистой системы (А.И. Тюкавин, О.Ю. Кудрицкая, М.М. Галагудза) 15.1. Недостаточность кровообращения 15.1.1. Острая недостаточность кровообращения 15.1.2. Хроническая сердечная недостаточность 15.1.3. Сердечная недостаточность при патологии клапанов сердца (пороки сердца) 15.2. Аритмии сердца 5.2.1. Виды аритмий 15.2.1.1. Нарушение автоматизма 15.2.1.2. Нарушение возбудимости 15.2.1.3. Нарушения проводимости 15.3. Принципы коррекции сердечной недостаточности 15.4. Ишемическая болезнь сердца 15.4.1. Стенокардия 15.4.2. Инфаркт миокарда 15.4.2.1.. Повышение устойчивости миокарда к ишемии 15.4.3. Нарушения артериального давления 15.4.3.1. Артериальная гипертензия 15.4.3.2. Принципы лечения и профилактики артериальных гипертензий 15.4.4. Артериальная гипотензия Глава 16. Патология пищеварения (М.М. Галагудза) 16.1. Общая этиология и патогенез расстройств пищеварения 16.1.1. Нарушения аппетита 16.1.2. Патология пищеварения в ротовой полости 16.1.2.1. Патология слюнных желез. 16.1.3. Патология пищевода 16.1.4. Патология желудка 16.1.4.1. Нарушение секреторной функции 16.1.4.2. Расстройства моторной функции 16.2. Заболевания пищеварительной системы 16.2.1. Болезни желудка 16.2.2. Патология кишечника 16.2.2.1. Нарушение всасывания 16.2.2.2. Дисбактериоз или дисбиоз кишечника 16.2.2.3. Нарушение двигательной функции кишечника 16.2.2.4. Хронические заболевания кишечника 16.2.3. Патология экзокринного отдела поджелудочной железы 16.2.3.1. Панкреатит 16.2.3.2. Опухоли поджелудочной железы Глава 17. Патология печени (А.И. Тюкавин, Васина Е.Ю., В.В. Давыдов) 17.1. Этиология 17.2. Патогенез 17.3. Клинико-биохимические синдромы при патологии печени 17.4. Кома и клинические печеночные синдромы 17.4.1. Портальная гипертензия 17.4.2. Гепатолиенальный синдром 17.4.3. Желтуха 17.5. Заболевания печени и желчевыводящих структур 17.5.1. Гепатит 17.5.1.1. Острые гепатиты 17.5.1.2. Хронические гепатиты 17.5.2. Гепатоз 17.5.3. Цирроз печени 17.5.4. Патология желчевыводящих структур 17.5.4.1. Холангит 17.5.4.2. Холецистит 17.5.4.3. Желчнокаменная болезнь 17.6. Принципы профилактики и лечения заболеваний печени Глава 18. Патология почек (А.И. Тюкавин, М.Э. Колпакова , В.В. Давыдов) 18.1. Этиология 18.2. Патогенез нарушений выделительной функции почек 18.2.1. Нарушения клубочковой фильтрации 18.2.2. Нарушение реабсорбции и секреции 18.3. Почечная недостаточность 18.3.1. Острая почечная недостаточность 18.3.1.1. Этиология и патогенез 18.3.1.2. Периоды острой почечной недостаточности 18.3.2. Хроническая почечная недостаточность 18.3.2.1. Стадии и синдромы при хронической почечной недостаточности 18.3.2.2. Уремия 18.4. Нефропатии 18.5. Мочекаменная болезнь и воспалительные заболевания почек и мочевыводящих путей 18.6. О пухоли почек и мочевыводящих путей. Рак простаты 18.7. Принципы лечения болезней почек Глава 19. Патология эндокринной системы (В.В. Давыдов , М.Л. Степанян, А.И. Тюкавин) 19.1. Этиология 19.2. Патогенез 19.2.1. Нарушения трансгипофизарного пути регуляции эндокринных желёз 19.2.2. Нарушения парагипофизарного пути регуляции эндокринных желёз 19.2.3. Расстройства механизмов обратной связи 19.2.4. Расстройства периферического отдела эндокринной системы 19.2.5. Расстройства внежелезистого отдела эндокринной системы 19.2.6. Расстройства гормонального транспорта 19.2.7. Нарушения метаболизма гормонов 19.2.8. Расстройства процессов выведения гормонов 19.2.9. Нарушения эффекторного звена эндокринной системы 19.2.9.1. Роль эндокринных расстройств в развитии патологии 19.3. Патология гипоталамо – гипофизарной системы 19.3.1. Гипофункция гипоталамо-гипофизарной системы 19.3.2. Гиперфункция гипоталамо-аденогипофизарной системы 19.4. Патология гипоталамо-нейрогипофизарной системы 19.5. Патология надпочечников 19.5.1. Надпочечниковая недостаточность 19.5.2. Гиперфункция коры надпочечников 19.5.3. Недостаточность надпочечниковых катехоламинов 19.5.4. Гиперфункция мозгового вещества надпочечников 19.6. Патология щитовидной железы 19.6.1. Гипертироз 19.6.2. Гипотирозы 19.7. Патология околощитовидных желёз 19.7.1. Г иперпаратироз 19.7.2. Гипопаратироз 19.8. Патология половых желёз 19.8.1. Нарушения половой функции женского организма 19.8.2. Нарушения половой функции мужского организма 19.8.3. Раннее половое созревание мужского и женского организма 19.9. Принципы терапии эндокринных расстройств Глава 20. Патология нервной системы (А.Т. Давыдов, А.И. Тюкавин) 20.1. Общая этиология и патогенез 20.2. Патология нейрона 20.2.1. Механизмы повреждения нейронов 20.2.2. Причины и механизмы расстройств возбудимости и проводимости нервной клетки 20.2.3. Нарушения синтеза, транспорта и депонирования медиатора 20.2.4. Нарушения функции синапсов 20.2.5. Гибель нейронов 20.3. Типовые патологические процессы 20.3.1. Дефицит процесса торможения в ЦНС 20.3.2. Денервационный синдром 20.3.3. Синдром деафферентации 20.3.4. Нейродистрофический процесс 20.4. Расстройства интегративной деятельности нервной системы 20.4.1. Патологический рефлекс 20.4.2. Патологический парабиоз 20.4.3. Патологическая доминанта 20.4.4. Генератор патологически усиленного возбуждения в ЦНС 3.4.5. Патологическая детерминанта 20.4.6. Патологическая система 20.4.7. Недостаточность антисистемы 20.5. Основные соматические проявления патологии нервной системы 20.5.1. Основные формы нарушений чувствительности 20.5.1.1. Патология боли 20.5.2. Расстройства двигательной функции 20.5.3. Травматические поражения мозга 20.5.4. Сосудистые поражения нервной системы 20.5.5. Инфекционные и инфекционно-аллергические поражения мозга 20.5.6. Опухоли мозга 20.5.7. Невропатии 20.6. Расстройства вегетативной нервной системы 20.6.1. Основные нарушения вегетативных функций нервной системы 20.6.2. Нарушения нервной системы при эмоциональном стрессе и панических состояниях 20.7. Основные расстройства высшей нервной деятельности 20.7.1. Неврозы 20.7.2. Психопатии 20.7.3. Психозы 20.7.3.1. Шизофрения 20.7.3.2. Маниакально-депрессивный психоз 20.7.3.3. Эпилепсия 20.7.3.4. Олигофрении 20.7.4. Алкоголизм, наркомании, токсикомании 20.8. Принципы терапии и профилактики расстройств нервной системы Глава 21. Патология кожи ( О.Ю . Кудрицкая , А.И. Тюкавин) 21.1. Этиология и патогенез 21.1.1. Признаки заболеваний кожи 21.2. Повреждения и заболевания кожи 21.2.1. Патология, вызванная внешними воздействиями 21.2.2. Заболевания кожи, вызванные эндогенными факторами 21.2.2.1. Идиопатические заболевания кожи 21.2.2.2. Нарушения функций сальных желез 21.2.2.3. Нарушения функций потовых желез 21.2.2.4. Аномалия строения, роста и болезни ногтей 21.2.2.5. Аномалия строения, роста и болезни волос 21.3. Особенности патологии кожи у детей 21.4. Принципы лечения заболевания кожи и ее придатков РАЗДЕЛ I . ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ Глава 1. Общая этиология и патогенез 1.1. Введение Пато логия (греч. “ pathos ” – болезнь, страдание; “ logos ” – учение) – наука о природе возникновения, развития и исходах болезней . Она объ единя ет биологические дисциплины (анатомия, биохимия, физиология и др.) и клинически е (внутренние болезни, хирургические болезни и др. ) разделы медицины. Объектом изучения пато логии является болезнь человека, а основным методом – научный эксперимент по моделированию болезней , а также изучение причин и механизмов их развития. В фармацевтическом вузе учебная дисциплина Патология включает 3 раздела: общая нозология (этиология и патогенез, роль реактивности и резистентности, конституции, наследственности в патологии), типовые патологические процессы (воспаление, опухолевый рост, лихорадка и др.) и частная патология, рассматривающая типовые формы нарушений функций органов и систем, а также принципы профилактики и лечения различных заболеваний. Краткая история . Первый учебник по о бщ ей патологи и и патологическ ой физиологи и был издан L . Galliot ( 1819 ). В XIX веке начали стремительно развиваться патологическая анатомия и экспериментальная медицина, которые стали преемницами общей патологии. В России экспериментальное направление в медицине получило в конце XIX века название патологическая физиология, патофизиология. Основателем российской школы патофизиологов является выдающийся ученый В.В. Пашутин (1845-1901), издавший «Лекции по общей патологии (патологической физиологии)». Современная пато логия изучает как природу отдельных болезней, так и общие закономерности возникновения и развития заболеваний . Основная тенденция развития пато логии — от феноменологического подхода к молекулярно-генетическому, а также все более тесная связь с клиникой и другими медико-биологическими науками. Задачи пато логии: - Изучение причин возникновения болезни. - Изучение механизмов развития болезни. - Изучение особенностей функционирования органов и систем организма в условиях патологии. - Экспериментально -клиническое обоснование методов диагностики и лечения. Методы пато логии. О сновным методом патологии остается моделирование болезней человека и их отдельных проявлений на различных биологических объектах. И в настоящее время остаются справедливыми слова И.П.Павлова: «… хотя клиника своими тысячелетними трудами тонко уловила образы различных болезней, однако, полный анализ, полное значение механизма болезненного процесса с начала и до конца получается только из рук экспериментатора». Воспроизведение патологических изменений достигается различными методами: · воздействие физических факторов внешней среды (высотн ая болезн ь в условия гипобарии, лучев ая болезн ь при облучении животных -лучами); · воздействие химических факторов (экспериментальный рак при введении канцерогенных веществ и др. ); · воздействие биологических факторов (модели инфекционных болезней); · количественные и качественные изменения питания (авитаминозы, атеросклероз); · оперативные вмешательства: удаление органа или его части, денервация, перевязка сосудов ; · молекулярно-генетические методы: использование инбредных животных, у которых с высокой частотой возникают те или иные заболевания (высокораковые линии мышей, линия гиперплазивных крыс и др. ), а также трансгенных животных, которые создаются путем выключения генов, введени я чужеродной ДНК в зиготу эмбриональных стволовых клеток. · зоосоциальные методы для моделирования проявлений психических патологий (агрессивность, депрессия и др. ); · сравнительно-эволюционный (сравнительно-патологический) метод – изучение особенностей развития идентичных патологических процессов у животных, стоящих на разных ступенях развития. Сравнительно-эволюционный метод широко используется при изучении опухолевого роста, лихорадки, гипоксии; · методы клинического исследования. В настоящее время все большее развитие получила клиническая патофизиология, особенность которой заключается в том, что основные задачи пато логии решаются непосредственно в клинике. Современные технологии позволяют достаточно полно оценить состояние органов и систем у больного, выявить степень компенсации и декомпенсации функций, резервные возможности. В клинической патофизиологии большое значение имеет использование функциональных нагрузок (принцип реактивности) для оценки состояния организма в целом и отдельных систем. Реакция на воздействие – объективный показатель состояния. «Больной является предметом научного исследования, обогащенного всеми современными методами» (С.П.Боткин). Сущность моделирования как главного метода патологии заключается в том, чтобы в процессе исследования модели , воспроизводящей болезнь или отдельные ее компоненты, получить необходимые знания о моделируемых болезнях. Необходимость проведения того или иного эксперимента или клинического наблюдения вытекает, как указывал С.П. Боткин, из практического опыта, т.к. определяется потребностями клиники. Экспериментальное воспроизведение болезни человека у животных имеет целью решение ряда практических задач медицины: – определение причинной значимости различных факторов в возникновении болезни; – выяснение закономерностей развития болезни, особенно на раннем этапе; – обоснование методов профилактики и лечения болезней. 1.2. О бщая нозология Общая нозология включает учение о болезни ( общие положения о сущности болезни, теории медицины, классификаци я и номенклатур а заболеваний ), а также ключевы е понятия: норма, здоровье, болезнь, патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние . Кроме этого в рамках общей нозологии рассматриваются учение о причинах болезни (общая этиология) и механизмах их развития (общий патогенез). 1.2.1.З доровье и норма Болезнь – своего рода альтернатива здоровья, поэтому, прежде чем рассмотреть представление о сущности болезни, целесообразно остановиться на трактовке понятия «здоровье». О пределение здоровья, приведенное в Уставе ВОЗ: «здоровье – это не отсутствие болезни, как таковой, или физических недостатков, а состояние хорошего общего физического, умственного и социального самочувствования». Физическое здоровье – естественное состояние организма, характеризующееся оптимальной саморегуляцией функций организма и максимальной адаптацией к изменениям окружающей среды. В.В.Пашутин рассматривал здоровье, как «состояние максимальной гармонии (уравновешенности) всех клеток организма, всегда создающих дружный отпор зловредным влияниям, при этом, каждая из них способствует успеху по-своему». Физическое здоровье в значительной степени зависит от образа жизни (характер питания, занятия спортом, вредные привычки), наследственности, экологических факторов. Широкий подход к пониманию здоровья предполагает не только оценку биологического здоровья, но и психического, нравственного и социального. Психическое здоровье – состояние общего душевного комфорта, обеспечивающее адекватное поведение. Оно характеризуется уровнем и качеством мышления, внимания, памяти, степенью эмоциональной устойчивости, развитием волевых качеств. Совокупность этих качеств является основой душевного комфорта и позволяет индивиду адаптироваться к среде, реализовывать свои внутренние биологические и социально значимые потребности. Нравственное здоровье включает систему ценностей, установок и мотивов поведения индивида в обществе. Социальное здоровье – социальная активность, трудоспособность, как форма деятельного отношения к окружающему миру. С оциальные факторы, в том числе, состояние здравоохранения, также влияют на биологическое здоровье человека. Многоплановый подход к пониманию сущности здоровья, отражен в определении, данном известным российским патофизиологом А.Д. Адо (1985): «здоровье – это форма жизни, обеспечивающая наиболее совершенную деятельность и адекватные условия существования». Как синоним понятия «здоровье» часто используется понятие «норма» ( « здоровье – нормальное состояние организма » ). О состоянии организма судят по значению параметров, характеризующих его жизнедеятельность. Нормальными считаются наиболее часто встречающиеся значения или диапазон значений этих параметров в данной популяции, с учетом возраста, пола и расовой принадлежности. Различают статистическую и динамическую норму. Статистическая норма – значения показателей жизнедеятельности организма, присущие большинству популяции и отражающие наиболее типичные значения того или иного параметра (рост, вес, артериальное давление, пульс и т.д.). Статистическая норма устанавливается по результатам обследования соответствующего контингента здоровых людей. Динамическая норма описывает нижние и верхние границы функций организма, в пределах которых он является здоровым. Для оценки динамической нормы, используют функциональные нагрузки, позволяющие оценить резервные возможности физиологическ их систем. Каждый человек характеризуется индивидуальной реакцией на воздействие внешней среды или изменение внутренней среды (норма реакции генотипа), отражающей предел изменчивости. У людей, имеющих наследственную предрасположенность к заболеваниям, а тем более, у больных, норма реакции изменена – как правило, имеет место уменьшение предела изменчивости. При воздействии на здоровый организм возмущающих факторов, некоторые показатели могут изменяться в широких пределах (например, частота сердечных сокращений, минут ный объем сердца, потоотделение ), другие - в очень узком диапазоне ( pH , pO 2 и др.). Последние параметры относят к гомеостатическим показателям. Значения статистической и динамической нормы позволяют оценить здоровье, которое, однако, не сводится к совокупности норм. 1.2.2. Б олезнь Болезнь – центральное понятие медицины , о днако безукоризненное определение этого понятия – пока нерешенная задача. На первый взгляд, больного человека от здорового отличить не трудно : д остаточного узнать, что у человека повышена температура тела , появилась желтуха, общее недомогание, и ответ на вопрос ясен. Однако внешние проявления не всегда отражают сущность болезни. Одна из задач общей нозологии и состоит в том, чтобы изучить сущность болезни. После достаточно умозрительных и несколько наивных представлений о болезни древних ученых, н епреходящая ценность идей которых состоит в том, что они пытались выявить общие механизмы развития заболеваний, а болезнь рассматривали, как нарушение жизнедеятельности всего организма , медики XVIII - XIX веков концентрировались на анатомических изменени ях при различных заболеваниях. В работах Морганьи, Биша, Вирхова было дано детальное описание морфологических изменений в органах и тканях при различных заболеваниях. В ирхов связывал представления о болезни с материальным субстратом – клеткой. Во второй половине XIX века возникает новое функциональное направление в учении о болезни . Рассматривая болезнь с позиций целого организма, К лод Бернар признавал, что «болезни, какой бы общий характер они не имели, должны быть всегда связаны с материальными изменениями, происходящими в органах, однако, поражения, не сопровождающиеся общими симптомами, не могут рассматриваться, как болезни». Он же подчеркивал, что «каждый больной болеет согласно своей конституции, и двое больных никогда не бывают вполне идентичные». С.П.Боткин, В.В.Пашутин, И.П.Павлов и многие другие отечественные ученые особое значение придавали реакциям организма на повреждение, как неотъемлемой и важнейшей составляющей болезни. По мнению И.П.Павлова, всякая болезнь возникает, как следствие чрезвычайных раздражителей, но в необычных условиях и в необычных количественных отношениях, под влиянием которых возникает комплекс функциональных и структурных нарушени й – «пол о м». Пол о м вызывает нарушение равновесия, и формируется реакция – «физиологическая мера защиты» . Благодаря этой мере происходит «отбитие врага» или заболевание прогрессирует. Болезнь следует рассматривать как форму жизни в особых условиях существования – в условиях повреждения. Основными компонентами болезни являются: – повреждение, нарушающее жизнедеятельность в целом; – комплекс защитных, компенсаторных реакций, без которых жизнь организма в условиях повреждения становиться невозможн ой ; – изменение реактивности организма и уменьшение адаптации, как к факторам внешней среды, так и социальной. Таким образом, в биологическом плане болезнь – форма жизнедеятельности поврежденного организма при участии процессов компенсации нарушенных функций, характеризующихся ограничением его адаптивных возможностей. Периоды болезни . Д ля болезни характерна периодичность течения, особенно ярко проявляющаяся при острых заболеваниях. Выделяют 4 периода в течение болезни: латентный, продромальный, период разгара и исхода болезни. Латентный (скрытый, доклинический) период характеризуется отсутствием какой-либо симптоматики, характерной для данного заболевания. Однако при специальном исследовании можно выявить маркеры заболевания: увеличение титра антител, свидетельствующее о реакции иммунной системы, появление в крови специфических для злокачественных опухолей белков и другие. Этот период может длиться от нескольких секунд (острое отравление сильнодействующим ядом) до нескольких лет (например, при проказе). Продромальный (греч. prodromas – предвестник) период характеризуется появлением симптомов болезни, которые не являются для неё специфичными (головная боль, повышенная утомляемость, вариабельность пульса, незначительное повышение температуры тела , снижение трудоспособности и др. ). В механизме неспецифических изменений в организме в этом периоде имеют значение активация симпат ико -адреналовой системы, механизмов доиммунной защиты, интоксикация. В этом периоде включаются защитные, компенсаторные и приспособительные реакции организма. Период разгара характеризуется появлением специфических (патогномоничных) признаков , типичн ых для данного заболевания. Продолжительность этого периода сильно варьирует, зависит от многих факторов, в том числе, от своевременности и эффективности лечения. Исходы болезни могут быть различными : выздоровление (полное и неполное), переход в хроническую форму и дальнейшее течение заболевания с ремиссиями и рецидивами , а также смерть. Ремиссия – это временное облегчение состояния больного вплоть до полного исчезновения симптомов заболевания. Рецидив – возврат болезни, т.е. повторение заболевания после или во время выздоровления. Наряду с болезнью, как явлением, общая нозология изучает и другие формы патологии – патологические реакции, патологические процессы и патологические состояния. Патологические реакции – биологически нецелесообразный ответ организма или отдельных его систем на воздействие обычных или патогенных факторов. Реакция выходит за пределы нормы – пониженная, повышенная, парадоксальная. Патологические реакции, в отличие от физиологических ответов , могут возникать в ненадлежащем месте (гетеротопия), в ненадлежащее время (гетерохрония), в ненадлежащей силе (гетерометрия). Примером патологических реакций являются аллергические реакции, патологические рефлексы при органических поражениях центральной нервной системы, неадекватные поведенческие реакции и другие. Патологические реакции являются компонентом болезни, патологического процесса, они вносят свой вклад в симптоматику заболевания, а в некоторых случаях, могут вызывать повреждение, т.е., быть аутоагрессивными (например, аутоиммунные реакции ). Патологический процесс – закономерно развивающ аяся организме совокупность последовательн ых реакций на повреждение, вызванн ых патогенным фактором. Патологический процесс представляет собой динамический комплекс, который объединяет противоположные по своей биологической сущности явления : патологические реакции с одной стороны и защитно-компенсаторно-приспособительные ответы организма – с другой. По течению патологические процессы могут быть острыми и хроническими, по распространенности – локальными ( воспаление роговицы глаза ) и генерализованными ( нарушение свертывания крови и др.). Патологические процессы лежат в основе болезни , являются ее обязательными компонентами , но возникновение патологического процесса не обязательно приводит к развитию заболевания . Некоторые патологические процессы называются типовыми , поскольку основные закономерности их развития не зависят от причины, локализации, биологического вида, у которого они развиваются. К типовым патологическим процессам относятся воспаление, лихорадка, аллергия, гипоксия, опухолевый рост и другие. Патологическое состояние – относительно устойчивое отклонение от нормы, имеющее биологически отрицательное значение для организма. Патологическое состояние может быть следствием генетических факторов, пороков развития (волчья пасть, заячья губа и др . ) или исходом патологических процессов (например, травма глаза и слепота). Характерным для патологического состояния является стабильный характер изменений, отсутствие выраженной динамики, ограничение функции соответствующего органа. Признаком патологического состояния, патологического процесса или болезни является симптом . Повышенная температура тела или головная боль могут быть симптомами многих инфекционных и неинфекционных заболеваний (грипп, сотрясение головного мозга и др.). Совокупность симптомов болезни или патологического процесса, объединенных общим патогенезом называется синдромом или симптомокомплексом . Например, при ряде заболеваний почек может наблюдаться « нефротический с индром» , включающий такие симптомы как появление белка в моче, уменьшение протеинов в плазме крови и характерные для патологии почек отеки. Иногда термином синдром обозначают самостоятельные заболевания (нозологические единицы) или стадии (формы) какой-либо болезни: синдром Дауна, синдром хронической усталости, ДВС вЂ“ синдром, СПИД. 1.3. Э тиология Общая этиология – учение о причинах и условиях возникновения б о лезней. Термин “этиология” ввел в медицину Гален. В течение длительного времени представления о причинах болезней носили умозрительный характер, и только в XIX века в связи с успехами бактериологии возникло научное направление в этиологии, получившее название монокаузализм. Внедрение инфекционного начала в организм человека и животных, с позиции монокаузализма, неотвратимо должно вести к развитию болезни, т.е., причинность отождествляется с необходимостью. Однако такой подход оказался несостоятельным при анализе причин многих заболеваний как инфекционной, так и неинфекционной природы. Во-первых, далеко не все заболевания вызываются микроорганизмами; во-вторых, с позиций монокаузализма, невозможно объяснить явление бациллоносительства; в-третьих, установлена роль реактивности и резистентности организма , наследственных факторов в возникновении ряда патологических процессов . В начале XX века сформировалось учение о реактивности организма . Б ыло установлено, что индивидуальные анатомо-физиологические особенности организма, его конституция, возраст, пол оказывают существенное влияние на развитие болезней, стала очевидной роль наследственности в патологии. Именно в это время возникло новое направление в учении о причинах болезни – кондиционализм. Основные положения кондиционализма сводятся к следующему: причина заменяется условиями , все условия равны и одинаково необходимы , задача медицины – описание условий. Однако современная патология, признавая существенное значение условных факторов, тем не менее, считает недопустимым исключение причины болезни. Причин а болезни (патологического процесса) – патогенный фактор, без которого она не может возникнуть ни при каких условиях. Наиболее очевидна эта закономерность при таких заболеваниях (патологических процессах), как инфекционные, лучевая болезнь, горная болезнь, травматический шок, определенные фо рмы неврозов . Некоторые, “ абсолютно ” патогенные факторы могут вызвать болезнь даже без учета условий (возбудители особо опасных инфекций, экстремальные травмирующие воздействия). Большинство же заболеваний возникает под влиянием относительно патогенных факторов, а для проявления их повреждающих эффектов требуются определенные условия. По происхождению выделяют экзогенны е (внешни е ) и эндогенны е (внутренни е) патогенные факторы . Среди эк зогенны х фактор ов различают : 1) физически е (радиация, высокая и низкая темпера тура, механическое воздействие) ; 2) химически е (лекарства , органические и неорганические соединения) ; 3) биологически е (бактерии, вирусы, яды животных и растений) , а также социальны е (психогенные перегрузки) . Иногда различные причины вызывают один и тот же клинико-анатомический синдром, действуя на разные пусковые механизмы, например, повышение артериального давления (при гипертонической болезни, гломерулонефрите и др. ), бронхоспазм при различных формах бронхиальной астмы. Использование термина «полиэтиологичность», по мнению многих ученых, отражает лишь уровень современных знаний о причинах того или иного заболевания и свидетельствует о необходимости дальнейших исследований для выявления действительной причины заболеваний. Вместе с тем, причина заболевания у каждого конкретного человека только одна, но она включает в себя этиологический (причинный) фактор, условия, в которых он подействовал на организм, а также реакции взаимодействия причинного фактора с организмом в определенных условиях. 1.4. П атогенез Общий патогенез – комплекс взаимосвязанных механизмов , лежащих в основе возникновения, развития и исходов болезней и патологических процессов. Начальным звеном в развитии многих заболеваний является первичное повреждение, которое может быть локальным и генерализованным. Важнейшим звеном патогенеза является генерализация повреждения, механизмы которой могут быть следующие: - непосредственное распространение патогенного фактора из зоны первичного повреждения в другие регионы. Например, метастазирование опухолей, жировые эмболии при травме длинных трубчатых костей, бактери е мия при воспалении; - гуморальный механизм ( интоксикация продуктами распада клеток, образующимися в зоне первичного повреждения ) . Например, эндотоксикоз при распаде злокачественных опухолей , обширных ожогах и р азмозжении тканей; образовании актив ированными м акрофаг ами в зоне повреждения большого количества межклеточных медиаторов (цитокинов), вызываю щих повреждение эндотелия, внутрисосудистое свертывание крови; - нейрогенный механизм: раздражение рецепторов в зоне первичного повреждения, ведущее к развитию болевого синдрома, рефлекторному нарушению функции внутренних органов; - аутоиммунный механизм – на фоне генерализации патологического процесса в организме развиваются вторичные повреждения , вызванные собственными антителами в различных органах и тканях, вплоть до развития полиорганной недостаточности. В ответ на повреждение в организме развиваются три основных вида реакций: защитные , компенсаторные и приспособительные. Защитные реакции направлены на уничтожение, изоляцию, элиминацию патогенного фактора. Наиболее яркими примерами защитных реакций являются фагоцитоз, уничтожение вирусинфицированных клеток клетками иммунной системы , биотрансформаци я и обезвреживание ксенобиотиков, в том числе лекарственных веществ, кашель при раздражении слизистых дыхательных путей, рвота при попадании токсических веществ в желудок. Компенсаторные реакции направлены на восстановление или замещение нарушенных функций за счет структурно-функциональных перестроек поврежденных и неповрежденных клеток, органов и систем организма. Компенсация нарушенной функции может быть полной и частичной ( неполной ). Полная компенсация – восстановление нарушенных функций до физиологического уровня. Частичная компенсация – неполное восстановление функции или значительное ограничение границ её приспособительных изменений . В этих случаях воздействие внешних и внутренних патогенных и даже непатогенных факторов (нарушение питания, физическая нагрузка, стресс) может вызвать декомпенсацию и развитие патологии . Приспособительные реакции направлены на адаптацию организма к изменениям окружающей среды. Например, усиление эритропоэза и увеличение количества эритроцитов в условиях высокогорья, увеличение потоотделения при повышении температуры окружающей среды, переход на эндогенное питание при голодании . В условиях патологии возможности приспособительных реакций ограничены, поэтому способность больных адаптироваться к изменениям окружающей среды существенно снижена . Процесс формирования динамического комплекса защитных и приспособительных механизмов, направленных на сохранение и восстановление здоровья называется саногенезом . Однако, з ащитные и компенсаторные реакции, являясь составной частью болезни, могут иметь не только положительное (саноген н ое), но и отрицательное (патоген н ое) значение. Например, потеря кальция с мочой при хронической почечной недостаточности приводит к компенсаторному увеличению продукции паратгормона и поступлению кальция из костей в кровь, но при этом развивается остеопороз и повышенная ломкость костей . Р еакции , направленные на восстановление гомеостаза (саногенные), ограничивают повреждение и способствуют выздоровлению; патоген ные , напротив, усугубляют повреждение, что приводит к еще большим структурно-функциональным нарушениям – углублению патологического процесса. При развитии заболевания в организме возникает цепь патологических изменений, связанных между собой причинно-следственными отношениями. В цепи этих события выделяют главное и второстепенные звенья патогенеза. Главное звено патогенеза – явление, которое совершенно необходимо для развертывания всех звеньев патогенеза и предшествует им (например, уменьшение объема циркулирующей крови при кровопотере). Главное звено патогенеза – пусковой фактор, который определяет развитие болезни со всеми характерными для него проявлениями. Остальные патогенетические изменения относятся к второстепенным звеньям патогенеза. Главное и второстепенные звенья на различных стадиях болезни могут неоднократно меняться местами, а для патогенеза многих болезней характерно формирование порочного круга. Порочный круг - это замкнутая цепь причинно-следственных отношений, возникающая в патогенезе заболевания, в которой причина и следствие, меняясь местами, приводят к утяжелению патологического процесса (состояния, болезни). Например, при инсулиновой недостаточности (сахарный диабет) развивается метаболический ацидоз, на фоне которого усиливается разрушение инсулина ферментом инсулиназ ой , что усугубляет инсулиновую недостаточность. Знание этиологии и патогенеза позволяет эффективно лечить болезни, а также осуществлять их профилактику. Лечение заболеваний проводят с помощью оперативных методов (хирургических вмешательств), а также консервативно, используя медикаментозные и немедикаментозные методы терапии. Одним из важнейших методов лечения является фармакотерапия – лечение с помощью лекарств. Применяют 3-и основных принципа фармакотерапии : этиотропный , патогенетический и симптоматический. Этиотропная фармакотерапия направлена на устранение причины заболевания или на ограничение ее действия. Такой подход применяется, если известна причина болезни, и она продолжает оказывать повреждающее действие в процессе заболевания. Например, применение антимикробных препаратов для лечения бактериальных инфекций. Патогенетическая фармакотерапия направлена на устранение или ограничение действия отдельных звеньев патогенеза заболевания. Она является наиболее распространенной в медицинской практике. Патогенетическая терапия используется в тех случаях, когда причина болезни неизвестна или действие причинного фактора, вызвавшего патологический процесс, кратковременное (ожог, радиационное поражение). Патогенетическая терапия бывает наиболее эффективной, если действие лекарств направлено на основное звено патогенеза болезни. Например, использование сердечных препаратов при хронической сердечной недостаточности или применение ферментных препаратов при недостаточности пищеварения (заместительная терапия). Симптоматическая терапия позволяет ограничить или устранить отдельные проявления (симптомы) болезни, но она не затрагивает причин или механизмов, вызвавших ее. Вместе с тем, симптоматическая терапия может существенно улучшать субъективное состояние больного, качество его жизни. Например, использование слабительных препаратов при запорах или вяжущих средств при поносах (диарее), применение наркотических анальгетиков при болевом синдроме у онкологических больных и пострадавших с тяжелыми травмами. Профилактика заболеваний предусматривает устранение, ослабление или предотвращение действие причинного фактора (соблюдение личной гигиены, иммунизация, ношение защитных масок и др.). Устранение неблагоприятных условий, способствующих возникновению болезни, и формирование среды, препятствующей развитию и распространению заболеваний (ограничение личностных контактов, соблюдение коммунальной гигиены и др.). 1.5. Р еактивность и резистентность П омимо внешних условий, которые могут влиять на реализацию действия причинного фактора , необходимо учитывать и внутренние условия, зависящие от свойств самого организма. В системе человек – факторы среды, в том числе патогенные , организм не является индифферентным объектом, т.к. обладает неотъемлемым качеством – реактивностью , т.е. способностью к адекватным ответным реакциям на различные воздействия. Реактивность организма может различаться в зависимости от вида, расы, пола, возраста, индивидуальных особенностей, а также от приобретаем ого в процессе индивидуального развития опыт а ответных реакций (эпигенетическая составляющая). Такая реактивность называется физиологической. Реактивность детей резко отличается от таковой у взрослых, у молодых людей ответные реакции качественно иные, чем у индивидуумов зрелого, а тем более пожилого и старческого возраста. Мужская реактивность иная, чем женск ая. Однако ни одн о из проявлений этих видов реактивности не лучше и не хуже, они просто разные : мужчины лучше справляются с тяжелыми физическими нагрузками, они легче преодолевают интоксикацию, зато женщины более эффективно переносят кровопотерю и голодание. Д ети, особенно новорожденные, гораздо лучше взрослых справляются с кислородной недостаточностью, а взрослые – с пониженной и повышенной температурой тела ( гипо- и гипертерми я). Лица старческого возраста очень восприимчивы к инфекции . И з-за ослабления иммунитета у них часто развиваются воспалительные процессы в легких, поражения кожи и слизистых оболочек . Патологическая реактивность возникает под воздействием на организм болезнетворных факторов и характеризуется понижением приспособительных возможностей организма. В клинической медицине для общей оценки состояния больного и его реактивности принято употреблять термины нормергия, гип(о)ергия и гиперергия. Гип(о)ергия – состояние пониженной реактивности, характерное для заболеваний с вялым течением, неясными стертыми признаками, слабыми механизмами защиты от микробов. Она возникает при длительном голодании, гиповитаминозе, а также после курса терапии цитостатиками и другими препаратами, угнетающими иммунную систему организма. Гиперергия – характеризует болезни с более быстрым, бурным течением, сопровождающиеся выраженными изменениями функций органов и систем организма (аллергия, невроз и др.). Лекарство в одной и той же дозе может вызвать лечебный эффект у человека с нормальной реактивностью и тяжелую аллергическую реакцию у пациента с гиперергическим состоянием. Повышение индивидуальной чувствительности к лекарствам и появление патологических реакций на медикаменты называется идиосинкразией . Полагают, что в основе идиосинкразии лежат не иммунные реакции, а ферментопатии, приводящие к нарушению метаболизма и появлению в организме токсических веществ. Количественн ой мер ой реактивности к конкретному неблагоприятному фактору является резистентность (устойчивость). Собственно, реактивность в интегративной форме отражает совокупность всех видов проявлений резистентности организма к действию многочисленных факторов среды. Именно количественные различия в мере устойчивости к конкретным факторам обусловливают неодинаковую качественную индивидуальную, групповую и видовую реактивность организма. Повышенная резистентность плода и новорожденного ребенка к гипоксии обусловлена высоким сродством фетального гемоглобина к кислороду, а также больш ей, чем у взрослых, устойчивостью ферментов будущего ребенка к продуктам нарушенного метаболизма (ацидозу). В силу особенностей реактивности, выражающихся в низкой резистентности к инфекциям из-за слабого активного гуморального иммунного ответа , новорожденные и дети первых лет жизни чаще, чем взрослые болеют инфекционными заболеваниями. Высокая резистентность женщин репродуктивного возраста к развитию атеросклероза и другим заболеваниям обусловлена защитным эффектом женских половых гормонов . С другой стороны в силу особенностей реактивности , также определяющихся действием женских половых гормонов на иммунитет, у женщин чаще , чем у мужчин, возникают аутоиммунны е поражения щитовидной железы , воспаление поджелудочной железы (панкреатит) и желчного пузыря (холецистит), анемии, связанные с дефицитом железа в организме. Мужчины в большей степени, чем женщины подвержены заболеваниям сердечно-сосудистой системы, бронхов и легких, они чаще страдают от травм. 1.6. К онституция Вне зависимости от индивидуальн ых , возрастн ых , полов ых и иных особенностей ответов организма на действие патогенных факторов среды существуют люди, которые облада ют схожей реактивност ью, и , в результате, одинаковой предрасположенностью к тем или иным болезням. Группы таких индивидуумов называются конституциональными типами , а устойчивая совокупность морфологических, физиологических, биохимических, психических особенностей, сложившаяся в ходе фенотипической реализации наследственных свойств и определяющая групповое своеобразие реактивности, называется конституцией организма. Конституциональными являются те признаки, полиморфизм которых определяется , в первую очередь , генотипом, а не внешними условиями (тип сложения, ростовесовые соотношения, особенности поведения, склонность к определенным видам патологии). Начиная с самых первых классификационных систем, учитывалась связь конститу ции человека с наиболее характерными для этих типов болезнями. В начале прошлого века даже возникло особое течение в патологии, ставящее конституцию на первое место в возникновении болезней – конституционализм. В соответствии с основными принципами этой доктрины, являющейся разновидностью кондиционализма, конституциональные особенности неизбежно приводят к развитию соответствующей патологии, совершенно не меняясь на протяжении жизни. При всей своей ограниченности кондиционализм высветил важную роль конституции в возникновении и развитии болезней. Механизмы взаимосвязи между конституцией и склонностью к развитию той или иной патологии основываются на морфологических, функциональных и метаболических особенностях различных конституциональных типов. В месте с тем, соответствие между конституциональными типами и болезнями не являются абсолютными, поскольку конституция – всего лишь одно из внутренних условий для развития болезней, имеющих свою причину. Конституционализм интересен также одним из своих ответвлений, породившим понятие о диатезах – пограничных с патологией вариантах конституции. Люди с диатезом не являются больными, но их устойчивость к действию патогенных факторов резко снижена , а риск развития соответствующих заболеваний - максимал ьный . Одним из наиболее известных и широко-распространенных вариантов диатезов является экссудативный диатез . Для него характерн ы повышенная раздражительность кожи и слизистых оболочек и пониженная сопротивляемость инфекциям. Экссудативный диатез , прежде всего , встречается у детей первого года жизни. Он проявляется кожным зудом, потливостью, легким возникновением опрелостей, повышенной раздражительностью. У детей старше 1 года часто возникают узелковые сыпи, частые и длительные фарингиты, ангины, синуситы, риниты и конъюнктивиты. В основе экссудативного диатеза лежит склонность к развитию атопических аллергических процессов из-за избыточной продукции иммуноглобулинов Е, превалирования Т-хелперов 2-го типа, а также преобладания на клетках Н 1 гистаминовых рецепторов . При лимфатико-гипопластическом диатезе наблюдается гиперплази я тимико-лимфатический аппарат а ( увеличение миндалин, лимф атических узлов, носоглоточной миндалины ) и недостаточное развитие эндокринных желез ( надпочечник ов , щитовидн ой желез ы , гонад) , а также внутренних органов. Часто этот диате з развивается в комбин аци и с экссудативным типом изменения конституции . У детей с таким типом диатез а снижены адаптационные возможности, они плохо п ереносят стресс. Факторы, безопасные или малопатогенные для большинства людей, у лиц с лимфатико-гипопластическим диатезом могут выз ы вать серьезные болезни . Н ервно-артритическ ий диатез характер изуется повышенн ой возбудимость ю и лабильность ю нейровегетативной регуляции , а также высок ой интенсивностью метаболизма белков, приводящей к усиленной продукции мочевой кислоты. Данный диатез предрасполагает к нарушениям функций желудочно-кишечного тракта ( дискинезиям ) , образованию камней в почках и желчных протоках, мигрени, невралгии, воспалениям суставов ( артрит ы) и подагре, а также способствует развитию хронической почечной недостаточности и атеросклероз а . Высокая возбудимость лиц подверженных диатезу связана с кофеиноподобным возбуждающим эффектом мочевой кислоты на нервную и мышечную ткань, а также с накоплением солей мочевой кислоты ( уратов ). 1.7. Роль наследственности в патологии Возникновение и развитие болезней зависит не только от воздействия внешних патогенных факторов . Важную роль играют морфофункциональны е (конституциональны е ) особенност и организма, которые формируются на основе генотипа. Наследственность может предрасполагать к развитию патологии (повышать вероятность возникновения болезни). В этом случае причина болезни не связана с генотипом, однако наследственный фактор повышает вероятность ее развития. Иногда наследственность с высокой вероятностью определяет развитие болезни п ри патологическом изменении генотипа . В последнем случае возникают заболевания, которые называют ся наследственными. Изменения генотипа являются следствием мутаций – нарушений в генах и хромосомах. Причиной мутаций могут быть экзогенные и эндогенные факторы – мутагены. Э кзогенным и мутагенам и являются физические факторы (ионизирующие излучени е , коротковолновое ультрафиолетовое излуч ение, экстремальные температуры ), химические факторы (алкилирующие вещества, нитриты, ионы тяжелых металлов, азотистые основания нуклеиновых кислот - 5-бромурацил, 2-аминопурин), а также некоторые лекарственные средства вещества и биологические факторы (ДНК или РНК вирусов – кори, краснухи, гриппа и других). Из лекарственных препаратов наиболее выраженным мутагенным действием обладают цитостатины и антиметаболиты, которые использу ются для лечения онкологических заболеваний и подавления иммунитета ( тиофосфамид, циклофосфан, тренимон и иммунодепрессант ы) , некоторые антибиотики (актиномицин D , адриамицин, блеомицин и др.), барбитураты, некоторые психотропные (клодитен), а также гормоны (эстрадиол, прогестерон) . Мутагенный эффект противоопухолевых препаратов – это основной механизм их лечебного действия; в отношении большинства других препаратов он является побочным и нежелательным. Применение лекарственных средств во время беременности повышает риск развития врожденных пороков развития плода (тератоген ий ). Лекарственные тератогены, это соединения, проникающие через плаценту, накапливающиеся в тканях плода и оказывающие повреждающее действие на плод (андрогены, стрептомицин, хинин, талидамид и др.). Повреждение лекарственными препаратами клеток плод а происходит независимо от их токсического действия в отношении материнского организма. Тератогенный эффект лекарств вызывает различные аномалии развития плода (отсутствие конечностей, неправильное строение органов и др.). Характер пороков внутриутробного развития плода определяется сроком беременности, химической структурой лекарств, способностью их проникать через плацентарный барьер, дозой препарата, скоростью его метаболизма в организме матери. Проверка на мутагенность и тератогенность – обязательное условие при рассмотрении вопроса о разрешении использования лекарственных препаратов в клинике. Э ндогенным и мутагенам и являются свободные радикалы (гидроксильный, супероксид-анион, синглетный кислород), образующиеся в процессе перекисного окисления липидов при повреждении клето чных мембран. Мутагенными эффектами обладают н екоторые метаболиты аминокислот, желчных кислот и холестерина, образующиеся под действием бактерий кишечника , а также продукты метаболизма микрофлоры, обитающей в организме. Мутации могут возникать и без видимых причин, спонтанно , например, в ходе клеточного деления. Частота спонтанных мутаций очень мала. Экзогенные и эндогенные мутагены повышают число нарушений наследственных структур, за счет индуцированных ими мутаций. Мутации, возникающие в соматических клетках, называются соматическими . Они не передаются потомству, но опасны для организма-носителя. Соматические мутации вызывают морфологическую и функциональную атипию клеток и тканей и опухолевый рост. Мутации, возникшие в половых клетках (гаметические), передаются по наследству, но не опасны для самого носителя мутаций. Мутации подразделяются на геномные (изменение числа хромосом), хромосомные (изменение структуры хромосом) и генные (изменение структуры генов). Возникающие при этом наследственные болезни подразделяются на хромосомные (геномные и хромосомные мутации) и генные болезни (генные мутации). 1.7.1. Хромосомные болезни . В основе развития этой патологии лежит изменение числа хромосом или их структуры, возникающие в гаметах одного из родителей или на ранней стадии дробления зиготы. В настоящее время описано более 700 хромосомных болезней (синдромов). Хромосомные мутации возникают значительно чаще, чем генные. Среди 1000 родившихся живыми детей от 4 до 7 – имеют хромосомные аномалии. У женщин после 35 лет резко (в 10 раз) возрастает риск рождения детей с хромосомными болезнями, а после 45 лет каждая пятая беременность завершается рождением ребенка с хромосомной патологией. Все аномалии хромосом являются вновь возникшими. Числовые аномалии хромосом возникают при нарушении расхождения хромосом в мейозе и проявляются в изменении числа аутосом (аутосомные синдромы), половых хромосом (гоносомные синдромы) или увеличением кратности полного набора хромосом (полиплодия). Зиготы, в которых число хромосом меньше нормального (гаплоидного), а также при полиплодии (например, триплоидия: 69 хромосом вместо 46) обычно не развиваются. Полная моносомия у живорожденных наблюдается только по Х-хромосоме (Х0, 45 хромосом) – синдром Шерешевского-Тернера. Зиготы с лишними хромосомами (трисомия) иногда способны к развитию. Наиболее частыми формами числовых аномалий хромосом являются потеря одного из аллелей (моносомия) или появление дополнительного аллеля (трисомия). Примеры наиболее часто встречающихся хромосомных заболеваний, связанных с геномными мутациями, приведены в таблице 1.1 . Таблица 1.1. Основные хромосомные наследственные заболевания Название заболевания Генетически е нарушения Возраст манифестации Основные клинические проявления Частота заболеваний Нарушение числа аутосом Синдром Дауна Трисомия хромосомы 21 Пороки выявляются на пренатальной стадии Тяжелые комбинированные поражения многих органов и систем 1 : 700 Нарушения числа половых хромосом Синдром Кляйнфельтера XXY Подростковый Признаки феминизации 1 : 500 Дисомия хромосомы Y XYY Не ранее подросткового Отсутствуют, или склонность к агрессии 1 : 1 000 Трисомия Х XXX Не ранее подросткового Отсутствуют, или умеренные нарушения репродуктивной системы и ЦНС 1 : 1 000 Синдром Тернера- Шерешевского XO Ранний детский Гипогонадизм, низкий рост, множественные пороки развития 1 : 2 000 Нарушение структуры хромосом (хромосомные абберации) возникают до репликации ДНК. Выделяют следующие типы хромосомных мутаций: делеция (выпадение участка хромосом); дубликация (удвоение участка хромосомы); инверсия (поворот участка на 180 0 ); транслокация (перенос участка на другую хромосому). При хромосомных болезнях генетическая программа развития организма нарушается на ранних этапах эмбриогенеза, и поэтому наблюдается множественность дефектов развития (до 20 у одного больного). П ри синдроме Патау (трисомия по 13-й паре) у больных имеются микроцефалия, микроофтальмия, складчатость кожи, пороки развития сердца, почек, пищевода, деформация лицевого черепа, полидактилия, фиброкистозные изменения поджелудочной железы, добавочная селезенка, пороки развития половых органов и т.д. При хромосомных болезнях имеются не только множественные нарушения структуры и функции различных систем организма (аномалии конституции), но и снижение резистентности, задержка физического и психического развития. В таблице приведены данные о некоторых наиболее часто встречающихся хромосомных болезнях. Хромосомные нарушения обусловливают около 50% спонтанных абортов и около 7% всех мертворождений. Продолжительность жизни больных с хромосомными аномалиями чаще всего не превышает нескольких лет и лишь в некоторых случаях они доживают до зрелого возраста (синдром Дауна, Шерешевского-Тернера и др.). Обычно эти больные не имеют потомства и, таким образом, аномалии хромосом элиминируются в первом поколении и существуют с той частотой, с которой возникают. 1.7.2. Генные наследственные болезни Генные наследственные болезни – разнообразная по клиническим проявлениям группа заболеваний, вызванных мутацией в индивидуальных генах. Общая распространенность моногенных заболеваний составляет 10 на 1000 новорожденных, а количество описанных заболеваний более 4000. По современным данным в каждом гене, а их у человека 31000, может возникать до нескольких сотен вариантов мутаций разного типа и в разных участках. Одним из наиболее частых типов мутаций является замена оснований в ДНК . Например, при таком распространенном заболевании, как серповидноклеточная анемия, имеет место однонуклеотидная замена урацила на аденин (16-я хромосома); в результате, ген синтезирует цепь молекулы глобина с глютамином вместо валина, что изменяет свойства гемоглобина. В гене муковисцедоза (7-я хромосома) описано свыше 200 мутаций, вызывающих болезнь. Во всех случаях нарушается синтез трансмембранного регулятора – белка, регулирующего транспорт ионов через мембраны клеток. В результате нарушается функция экзокринных желез. В ген е фенилкетонурии , кодирующего синтез фенилаланингидроксилазы, выявлено б олее 30 мутаций . В отсутствии этого фермента происходит накопление в крови больших количеств фенилаланина, фенилпировиноградной и других кислот, оказывающих токсический эффект на головной мозг ребенка. 1.7.3. Мультифакторные болезни Болезни , обусловленные только наследственной патологией, встречаются относительно редко. Гораздо чаще возникают болезни, имеющие существенную зависимость, как от генетических, так и средовых факторов, то есть мультифакторные . При этом генетический компонент включает более, чем 1 ген (полигенность), поэтому менделевские законы наследования признаков практически не соблюдаются. Мультифакторные заболевания характеризуются высокой частотой встречаемости, разнообразием клинических проявлений, значительными возрастными и половыми различиями по частоте встречаемости отдельных видов болезней, а также сходством симптомов у больного и его ближайших родственников. К мультифакторным относятся болезни, занимающие первое место по показателям смертности людей : атер о склероз и злокачественные опухоли. Полигенными заболеваниями являются язвенная болезнь, сахарный диабет, шизофрения и другие заболевания. 1.7.4. Генетические факторы и индивидуальная чувствительность к лекарственным препаратам Лекарственные препараты, попадая в организм, включаются в метаболические реакции. Разнообразие генов метаболизма является одной из причин индивидуальной чувствительности пациентов к лекарственным препаратам. Различают фенотипы с медленным и быстрым метаболизмом. Наиболее часто это связано с полиморфизмом генов, кодирующих синтез ферментов, участвующих в биотрансформации ксенобиотиков В биотрансформации практически всех известных химических соединений участвуют цитохромы Р 450 – группа ферментов, осуществляющих гидроксилирование. При некоторых формах полиморфизма генов цитохрома Р 450 нарушается биотрансформация опиатов, антидепрессантов, бензодиазепинов, некоторых антигистаминных, антиаритмических препаратов, блокаторов кальцевых каналов . В результате эти препараты могут накапливаться в организме и вызвать побочны е нежелательные эффект ы . Наследственный дефицит метгемоглобинредуктазы повышает чувствительность действия метгемоглобинобразующих препаратов (нитраты, сульфаниламиды, парааминосалициловая кислота, антипирин и др.). Мутация генов, кодирующих синтез белковой части псевдохолинэстеразы приводит к образованию атипичной формы фермента. При низкой активности псевдохолинэстеразы у носителей мутантного гена резко нарушается гидролиз и инактивация деполяризующего миорелаксанта сукцикилхолина (дитилин, листено н , миорелаксин), и развивается длительный паралич мускулатуры и остановка дыхания после введения обычной дозы препарата. 1.8. Принципы профилактики и л ечени я наследственных заболеваний Лечение моногенных наследственных заболеваний может быть патогенетическим, когда известен первичный биохимический дефект, или симптоматическим. В настоящее время разработаны методы лечения около 30 наследственных заболеваний, главным образом, связанных с нарушением обменом веществ. В качестве примеров можно привести следующие: – исключение из продуктов питания веществ, являющихся субстратом для мутагенного гена (фенилаланина при фенилкетонурии ) ; – введение больших доз кофакторов, восстанавливающих функцию мутантного фермента (например, витамина В 6 при гомоцистинурии ); – введение недостающих продуктов мутантного гена (например, ф VIII при гемофилии). Перспективным методом коррекции дефектов на генном уровне является генная терапия – введение генов в клетки пациентов с целью направленного изменения генных продуктов. При этом необходимо решить 3 задачи: 1) обеспечение эффективной доставки чужеродного гена в клетки-мишени; 2) обеспечение длительного функционирования гена в этих клетках; 3) создание условий для полноценной экспрессии гена. Доставку гена в клетку (трансфекцию) можно проводить с помощью чистой ДНК, встроенной в соответствующую плазмиду комплементарной ДНК (плазмидная ДНК, соединенная с белками, например, трансферрином, органическими полимерами, липосомами) или ДНК в составе вирусных частиц (вирусных векторов), предварительно лишенных способности к репликации. Перспективным методо м лечения наследственных заболеваний является фетальная ген ная терапия , суть которой состоит во введени и чужеродной ДНК в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития. При этом, ожидается, что введенный материал попадет во все клетки реципиента (в том числе, и половые), обеспечивая тем самым передачу следующему поколению. Один из способов переноса генов – рецептороопосредованный: ДНК-последовательность нужного гена соединяется с определенным веществом (например, гликопротеином), которое обладает сродством к определенному рецептору клетки-мишени. Полученный комплекс соединяется с аденовирусом, обеспечивающим проникновение конструкции в ядро клетки. Таким образом, обеспечивается адресная доставка гена в определенную клетку-мишень. РАЗДЕЛ II . «ТИПОВЫЕ ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ» Глава 2. Повреждение клетки, дистрофия, некроз Живая клетка – это универсальная биосистема, в которой все разнообразие функций организма проявляется в минимальном количестве связей и отклонений. Клетка как целостная система осуществляет свою деятельность в среде, обеспечивающей ее существование и функционирование, перестраивая, организовывая свои элементы в зависимости от характеристик среды. Непремен н ым условием жизнедеятельности клетки является её обмен с окружающей средой веществом, энергией и информацией . 2 .1. Этиология П овреждение организма на любом уровне (молекулярном, клеточном, органном) представляет собой такое изменение его структуры и функции, которое ограничивает существованию организма в окружающей среде. Причины повреждения клеток могут быть экзогенны ми или эндогенны ми , инфекционны ми (вирусы, эндо- и экзотоксины микроорганизмов, много- и одноклеточные паразиты ) или неинфекционны ми ( агенты физической, химической или биологической (но неинфекционной) природы ) . П овреждения бывают обратимы ми и необратимы ми . Например, п осле прекращения интоксикации лизосомы в цитоплазме поврежденной клетки восстанавливаются. Необратимые повреждения клеток может вызвать вирусная инфекция. Действие повреждающих факторов на клетки осуществляется прямо (первичные факторы повреждения) или опосредованно. В последнем случае речь идет о формировании цепи вторичных реакций, реализующих повреждающее влияние так называемых первичных патогенных факторов . Многие из вышеперечисленных агентов или воздействий, участвующих в развитии различных форм патологии клетки, получили название посредников — медиаторов повреждения. Примерами могут служить медиаторы воспаления, аллергии, канцерогенеза, лихорадки. 2.2. Механизмы повреждения клеток Повреждение клеток выражается нарушением структуры и функции мембран . Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов (ПОЛ), активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение пептидной основы мембран (рис.2.1). Суммарным выражением патологии клеточной мембраны может служить нарушение ее основных функций: 1) мембранного транспорта; 2) изменение проницаемости мембраны; 3) изменение коммуникации клеток и их "узнавания"; 4) изменение подвижности мембран и формы клеток; 5) изменение синтеза и обмена в мембран ах . Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента концентрации. При этом нарушается функция клеточных насосов и угнетаются процессы регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой. Энергетической основой их работы являются процессы фосфорилирования и дефосфорилирования ферментов - аденозинфосфатаз за счет энергии АТФ. Эти ферменты "вмонтированы" в белковую часть клеточных мембран. Там же работают ионные каналы, через которые проходят в клетку и из клетки ионы, вода и другие вещества (например, аминокислоты). Повреждение Na-K-насоса вызывает освобождение ионов К + из клетки и накопление в ней ионов Na + , что характерно для гипоксических состояний, токсических повреждений клетки (яд кобры, каракурта), инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры внешней среды. С транспортом ионов Na + и К + тесно связан транспорт ионов Са ++ . Интегральное выражение этих нарушений иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая, прежде всего, проявляется патологией митохондрий. П овреждение мембран митохондрий является ключ евым в повреждении клето к . Ишемическое по в реждение митохондрий приводит к нарушению функции Na-К-АТФазного насоса, постепенному накоплению в клетке Na + и потере калия, что в совокупности ведет к вытеснению Са ++ из митохондрий. В результате повышается уровень иониз ированного кальция в цитоплазме , что, в свою очередь, приводит к расхождению клеточных стыков, активации фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением рН. Таким образом, накопление Са ++ в клетке можно считать универсальным механизмом клеточной деструкции. Проницаемость мембран позволя ет поддерживать : 1. О бмен клетки со средой и осуществлять контроль "перекрытых каналов", связанный с метаболизмом энергии и конформацией белка , 2. П остоянство электролитного состава клетки и обеспечивать выраженные различия ионного состава внутри - и вне клеточной среды. Для к леточно го "общени я " и "узнавани я " необходимы различия во внешних поверхностях плазматических мембран и мембран внутриклеточных органелл. В этом отношении особый интерес представляет гликокаликс мембраны с поверхностными антигенами-маркерами определенного типа клеток. При различных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) поверхностные антигены могут изменяться . Коммуникабельность клеток определяется также состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях. Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток тесно связаны с клеточной рецепцией и медиацией . Нарушение межклеточного взаимодействия ведет к разнообразной патологии клеток. Одним из неспецифических проявлений повреждения клетки является потенциал повреждения (мембранный потенциал), который представляет собой разность потенциалов между неповрежденной и поврежденной поверхностями клетки . Поврежденная ткань (клетка) становится электроотрицательной по отношению к своим неповрежденным участкам. Разность потенциалов обусловлена уменьшением количества ионов К + на поврежденной поверхности. Одним из важнейших неспецифических проявл ений повреждения тканей и клеток является нарушение обмена воды . В поврежденной клетке вода из цитоплазмы выходит в окружающую среду , что приводит травматическ ому отек у . П овреждение тканей сопровождается увеличением концентрации протонов клеток (ацидоз) . Различают ацидоз первичный, возникающий независимо от вида повреждающего агента - вследствие активации протеолиза, гликогенолиза и гликолиза в поврежденной клетке (большое значение при этом имеет повреждение лизосом); и ацидоз вторичный – развивающийся при воспалени и (через несколько часов после повреждения). 2.3. Механизмы гибели клеток Л юбая клетка функционирует либо в условиях нормы (гомеостаз), либо приспосабливается к экстремальны м условия м (адаптация) существования , либо гибнет при прев алирова нии повреждения над адаптивны ми возможност ями (некроз) или при воздействии соответствующего сигнала (апоптоз). Гомеостаз (гомеорез) — метаболическое и информационное равновесие клеток друг с другом, а также с межклеточным матриксом, жидкостями организма и гуморальными факторами. Жизнь клетки — это постоянное приспособление к различным воздействиям. Сигналы, изменя ющие гомеостаз клетки, действуют либо извне (гормоны, цитокины, хемокины), либо изнутри клетки (например, экспрессия генов, ведущая к синтезу ферментов, регулирующих внутриклеточные реакции). При стимуляции различными сигналами клетка может перейти на новый уровень интенсивности своего функционирования. Т акой ответ может быть назван клеточной адаптацией. Увеличение или усложнение программ жизнедеятельности приводит к возраста нию синтеза и сборки органоидов , в результате чего увелич ивается размер клетки и количество функционирующих структур в ней – адаптация в форме гипертрофии. В ряде случаев управляющий сигнал включ ает программу деления - происходит адаптация в форме увеличением числа клеток – гиперплазия. Несмотря на существование множества разных типов клеток адаптивные реакции в них как правило развиваются в виде ст андарт ных изменений (набухания клеток и клеточных структур, их гиперфункции, атрофии, гипертрофии, гиперплазии, метаплазии). Если адаптационные возможности недостаточны или если применяемые для адаптации и защиты программы несовершен ны и сами порождают вторичные нарушения, происходи т повреждение клетки . Процесс, предшествующи й гибели клетки , представля ет собой обратим ую стади ю её повреждения – паранекроз . Глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти , именуется некробиозом. По цитологическим критериям клетка считается погибшей, если имеет место конденсация ядра ( кароипикноз ) с последующим его растворением ( кариолизис ) или распадом на конденсированные глыбки ( кариорексис ). Гибель клетки происходит вследствие её значительного повреждения (некроз) или активации специализированной программы смерти (апоптоз). Понятие «некроз» рассматривается как синоним термина «гибель клетки от повреждения». Одним из основных механизмов гибели клетки является лизис (рис.2.2) Выделяют две основные разновидности некроза – коагуляционный и коликвационный. При коагуляционном или сухом некрозе в клетке происходит коагуляция белков и выраженное накопление кальция с агрегацией элементов цитоскелета. Очаги такого некроза легко кальцифицируются. Ядро удаляется, а протеолиз блокируется или носит ограниченный характер, вокруг возникает воспаление с выраженным отложением фибрина и набуханием межклеточного вещества. Данный тип некроза – самый частый. Он провоцируется тяжелой гипоксией в клетках миокарда при инфаркте, моделируется при действии концентрированной кислоты и высокой температуры на ткани. При колликвационном некрозе доминируют гидролитические процессы лизосомального аутолиза или гетеролиза при участии фагоцитов. Ткань размягчается, процессы коагуляции менее выражены, отмечается значительное накопление активных гидроксильных радикалов и эндогенное омыление клеток, разрушаю щее мембраны. К олликвационн ый некроз развивается в ткани мозга при инсульте, и в тканях, богатых липидами (как при травме жировой клетчатки или при тяжелом панкреат ите ). Разновидностью бактериального некроза с преобладанием колликвационного процесса является влажная гангрена . Некробиоз с последующим некрозом – не единственный путь, приводящий к разрушению клеток в живом организме. Существует два основных механизма некробиоза: «гипоксический» и «свободнорадикальный». 2.3.1 Г ипоксическ ий некробиоз На начальном этапе гипоксии любой этиологии в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к уменьшению количества АТФ и увеличению содержания аденозиндифосфата (АДФ) и аденозинмонофосфата (АМФ). Снижаются функциональные возможности клетки, например, сократимость кардиомиоцитов, но для клетки это повреждение не является летальным. А даптация к гипоксии п роисходит ценой истощени я запасов гликоге на в клетке. Острая гипоксия создает условия для увеличения содержани я лактата и свободного фос фата в клетках (и в крови) и привод ит к развитию ацидоза. Прогрессирующий ацидоз внутри клеточной среды может вызвать денатурацию некоторых белков и формирование в цитоп лазме зерен («мутное набухание», «зернистая дистрофия»). Усиленное освобождение лактата при гипоксии формирует метаболи ческий ацидоз. Но наиболее фундаментальное значение для клетки имеет влияние ацидоза на фруктофосфокиназу ( ФФК ) . В зрелых клетках ФФК - кислотоугнетаемый фермент лимитирует адаптацию: гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз. В результате в клетке формируется настоящий дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный - из-за ацидоза. Наиболее страдают основ ны е потребител и энергии — градиентсоздающи е и сократительны е систем ы клетки. При д ефицит е энергии утра чивается нормальн ый калий - натриев ый градиент . Возникает недостаток ион ов калия в клетках и их избыток во внеклето чной среде. Уменьшается потенциал покоя . И збыт ок натрия в клетк е приводит к гипергидратаци и (появление «мутно го набухания » и образование вакуолей - «баллонн ой дистрофи и » ) и расстр ойствам работ ы цитоскелета – происхолит денатураци я , декомпозици я и коагуляци я внутриклеточных элементов. Ключевую роль в про цессе гипоксического некробиоза играет и збыт о к ионизированного внутриклеточного кальция . Кальций проникае т в клетку через потенциал-зависимые входные кальциевые каналы. Возбуждение кальций мобилизующих рецепторов ведет к активации фосфолипазы С и продукции липидных внутриклеточны х посредник ов. Липидные внутриклеточны е посредник и взаимодейству ют с мембранами митохондрий и цистерн гладкого эндоплазматического ретикулума, вызыва я выход депонированного там кальция в цитоплазму. Активация кальцием мембранных фосфолипаз способствует дезинтеграции клеточных мембран и выработке липидных медиаторов воспаления — производных арахидоновой кислоты , что может привести к развити ю перифокального воспаления в очаге некробиоза. Кроме того, и збыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК, а также нейтральные протеазы способны е разруш и ть цитоскелет и наруш и т ь передачу информации к клет ке . При необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количество кальция, это приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ даже при восстановлении притока кислорода . 2.3.2 Свободно-радикальный некробиоз Активные кислородсодержащие радикалы (АКР) – это высокотоксичные химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов. Отнимая электроны у различных органических молекул, свободные кислородные радикалы могут превратить их в перекисные соединения и запустить своего рода цепные реакции внутри клетки. АКР - физиологические метаболиты , образую щие ся в клетке при нормальном обмене веществ. Они вырабатываются в клеточных органеллах в ходе работы микросомальной окислительной системы цитохрома Р 450 . Многие процессы, например образование конечных продуктов пуринового обмена и распад дофамина, обязательно сопровождаются выработкой АКР. Некоторые паракринные регуляторы (окись азота) являются свободными радикалами и усиливают образование АКР. Адренэргическая стимуляция приводит к усилению, а холинэргическая - к ослаблению продукции эндогенных АКP. АКР способны взаимодействовать с сульфгидрильными группами в составе белков, изменяя биологические функции фер ментов и рецеп торов. Благодаря этому АКР, изменя я активность протеинкиназ , с пособ н ы модулировать клеточные ответы на раз личные сигналы. Осуществляя защитные реакции, клетки ( особенно специализированные мезенхимальные элементы — макрофаги и гранулоциты ) могут многократно усиливать продукцию АКР. В фагоцит ирующей клетке происходит так называемый «метаболи ческий взрыв» , то есть многократное усиление потребления энергии . Значительная часть этой энергии расхо ду ется на образование супероксидного радикала: О 2 + з = О 2 АКР осуществляют бактерицидный эффект в фаголизосомах. Миелопероксидаза фагоцитов превра щает перекись водорода и ионы хлора в вы соко бактерицидный гипохлорит-анион: Н 2 О 2 + Cl - = Cl О - + Н 2 О АКР также секретируются в процес се экзоцитоза, разрушают причинны е агент ы первичной аль терации и, путем перекисного окисления мем бран соседних клеток, осуществляют вторич ное самоповреждение . Под влиянием активных радикалов кислорода : 1) возрастает п ерекисное окисление липидов клеточных мембран, приводящее к освобождению медиаторов воспаления и токсинов; 2) нарушается с шивка мембранных, внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с инактивацией ферментов и рецепторов ; 3) п оврежд ается ДНК, происходит остановка ее репликации и мутагенез ( тератогенный или канцерогенный, а также цитостатический эффект ) . Разрушающее действие АКР является ранним и мощным . Оно выходит на первый план, п режде всего , в тех случаях , когда резко ускоряется собственная продукция АКР– воспаление, инфекционное повреждение клеток, иммунопатологический цитолиз, разрушение опухолевых, микробных и зараженных вирусами клеток иммунной системы, травматический шок и синдром длительного раздавливания . К таким случаям относятся и те , когда повреждающий агент сам превращает воду и органические моле кулы в свободные радикалы (радиацион ное поражение клеток, отравление кислородом и озоном, вклю чая гипербарическую окси генацию, отравление двухвалентным железом ) . Наконец, это могут быть химическ ие повреждени я клеток , при котором свободные радикалы фор мируются из молекул токсина или лекарства при их метаболизме (например, отравление четы реххлористым углеродом). В ысоки м концентраци ям АКР препятствуют механизмы антиоксидантной системы . Антиоксидаты — это молекулы, с об щим лабильным водородным атомом с неспа ренным электроном . Имеются три класса антиоксидантов . В первую очередь, это к аталаза и глютатионпероксидаза . Данные энзимы являются ферментами предупредительного действия, поскольку они восстанавливают п ep екись водорода, провоцирующую цепной свобод но-радикальный процесс, до неактивного сос тояния. Ферментом, прерывающим цепную реакцию перексидации, является супероксиддисмутаза. Она превращает супероксидный анион в менее активную перекись водорода, разрушаемую каталазой. И наконец, развовидностью антиоксидантов , связыва ющих железо и другие металлы, являю тся хелатирующие агенты . Главны ми антиоксидантны ми субстрат ами клеток являются тиоловые соединения (глютатион, цистеин, Д-пенициламин). Протективное действие от АКР оказывают также витамины (Е, РР, С, В 2 ), микроэлементы (селен), биофлавоноиды и др. 2.3.3. Апоптоз Апоптоз — это программированная форма гибели клетки, проявляющаяся уменьшени ем ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выхода содержимого клетки в окружающую среду. Структурно-функциональные изменения клеток при апоптозе . На ранних этапах развития апоптоза (до возникновения структурных изменений) происходит синтез ферментов, необходимых для осуществления гибели клетки. Наиболее ранним морфологическим проявлением апоптоза, выявляемым на электронно-микроскопическом уровне, служит утрата клетками специализированных структур на их поверхности (например, микроворсинок и межклеточных соединений) , а также уплотнение ядра (в котором накапливаются крупные глыбки хроматина) и конденсаци я цитоплазмы . Изменения в ядре при апоптозе обусловлены активацией эндогенной Ca 2+ / Mg 2+ -зависимой эндонуклеазы, что приводит к упорядоченному расщеплению геномной ДНК на отдельные нуклеосомные сегменты. Хроматин укладывается в ядре в виде крупных полулуний, после чего ядро распадается на фрагменты, окруженные мембраной. Таким образом, в отличие от некроза, изменения ядра при апоптозе включают только кариопикноз и кариорексис (без разрушения кариолеммы) . Образование и удаление апоптозных тел . Выпячивания, содержащие жизнеспособные органеллы, а также фрагменты ядра, отшнуровываются, формируя крупные окруженные мембраной фрагменты округлой или овальной формы - апоптозные тела. Апоптозные тела быстро захватываются соседними клетками посредством фагоцитоза и перевариваются ими (Рис.2.3). Процесс апоптоза развивается сравнительно быстро и обычно длится от нескольких минут до нескольких часов . Причины апоптоза. Феномен апоптоза является результатом действия различных факторов, приводящих к гибели клетки. К ним относятся неспецифические факторы, такие как температура, токсические агенты, свободные радикалы, гамма- и УФ- излучение, бактериальные токсины и др. Во всех этих случаях происходит индукция апоптоза, но при увеличении дозы соответствующего агента развивается некроз клетки. К настоящему времени известно, что апоптоз могут вызывать как внутриклеточные сигналы, так и внешние, опосредующие свое действие через рецепторные системы, которые сами по себе не являются токсическими или деструктивными. Важным фактором регуляци и апоптоза клеток являются гормон ы . В эндокринологии давно известно, что удаление эндокринной железы приводит к массовой инволюции клеток-мишеней. Механизм этого явления долго не был известен, и только открытие явления апоптоза дало толчок к изучению процессов, лежащих в основе действия гормонов на жизнеспособность клеток. Так, кастрация приводит к атрофии железистых клеток простаты. Введение андрогенов предотвращает этот процесс. т .е. андрогены являются ингибиторами апоптоза для клеток простаты. В тоже время они являются индукторами апоптоза для фолликулярных клеток яичника. На данном примере можно видеть, как одни и те же гормоны являются ингибиторами апоптоза для одних клеток и индукторами апоптоза для других. Другими важными физиологическими регуляторами апоптоза являются цитокины. В отличие от гормонов, цитокины действуют, в основном, на пара- и аутокринном уровне. К апоптогенным цитокинам относятся ростовые факторы (колониестимулирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.д.), се мейство ф актора некроза опухоли (ФНО) и спиральные цитокины (интерлейкины, интерфероны). Эффект цитокинов на клетки также неоднозначен: для одних клеток они выступают в роли индуктора апоптоза, для других - в роли ингибитора апоптоза. Это зависит от типа клетки, от стадии ее дифференцировки, от функционального состояния клетки. Таким образом, апоптоз является механизмом, обуславлива ющим элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. Реализация п рограмм ы гибел и клетки зависит от соотношения факторов, вызывающих апоптоз и предотвращающих его, а также от регуляторных внутриклеточных механизмов. Роль протеолиза в развитии апоптоза. При апоптозе действуют свои, характерные только для программированной гибели , специализированные необратимые реакции протеолиза, катализируемые специфическими протеазами. Эта группа протеаз, названная каспазы (caspases), существует обособленно и функционирует как медиатор сигнала смерти. Каспазы образуют ферментативн ую систему , подобно ферментативному каскаду свертывающей системы крови или системы комплемента. Среди каспаз различают ферменты эффекторы, непосредственно гидролизующие структурные белки клетки, и индукторы , принимаю щие апоптотический сигнал и передаю щие его на эффекторы. Среди молекулярных мишеней каспаз-эффекторов известны многие белки, деградация которых вызывает развитие необратимых процессов, характерных для апоптоза. Каспазы присутствуют в клетке изначаль но, что позволяет индуцировать апоп тоз быстро Рис.2.4. Механизмы индукции апоптоза при повреждении ДНК. В индукции зап рограмм ированной гибели клеток ( при наличии повреждений в ДНК клетки ) важная роль принадлежит белку р53 ( с молекулярной массой 53 кД ), локализован ному в ядре клетки . П ри действии генотоксических агентов р53 не только увеличивает время репарации ДНК, но и защищает организм от клеток с опасными мутациями. Блокирование процесса апоптоза на разных стадиях канцерогенеза приводит к снижению способности трансформированных клеток активировать программу клеточной гибели, что способству ет прогресс ирования опухолевого процесса . Роль белков семейства Вс1-2 в регуляции апоптоза клетки . Процесс регулированной клеточной гибели условно может быть разделен на несколько различных фаз: инициации апоптоза, проведение сигнала, активация каспаз, активация эндонуклеаз и специфическая деградация ДНК, в результате чего наступает гибель клетки. Последняя фаза универсал ь н а для большинства клеток и является переходом к необратимой - терминальной стадии апоптоза, которую контролируют белки семейства Вс1-2, производные одноименных генов . Б елки этого семейства относятся либо к индукторам апоптоза (Bad, Bax, Bcl-X s , Bik, Bid, Bak), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-X L ). Э ти белки являются перспективной мишенью для различных манипуляций с целью воздействия на желаемую судьбу клетки. Апоптоз – один из фундаментальных и универсальных биологических механизмов тканевого гомеостаза, поэтому он в той или иной степени связан со всеми проявлениями жизнедеятельности тканей в норме и патологии. Особенно значима роль апоптоза в следующих процессах: (1) эмбриональном развитии; (2) удалении стареющих клеток в зрелых тканях; (3) инволюции зрелых тканей; (4) иммунных реакциях; (5) реакциях тканей на действие повреждающих факторов; (6) развитии ряда дегенеративных и инфекционных заболеваний; (7) опухолевом росте. Индукци ю апоптоза возможн о использовать , как метод лечения опухолей. Установлено, что лечебный эффект при химиотерапии и радиотерапии новообразований обусловлен не развитием тяжелых необратимых нарушений генома опухолевых клеток (как полагали ранее), а относительно небольшими повреждениями ДНК, которые, однако, достаточны для запуска программы апоптоза в опухолевых клетках. Одним из перспективных направлений генной терапии опухолей может служить внесение в их клетки неизмененного гена р53 с целью индукции апоптоза. Многообещающими являются также подходы, связанные с регуляцией апоптоз - специфических генов и реализующиеся, в частности, в генной терапии - одной из самых перспективных областей современной медицины - при лечении заболеваний, вызванных нарушением функционирования отдельных генов. Идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза должна в перспективе способствовать более глубокому пониманию механизмов патогенеза заболеваний, улучшению дифференциальной диагностики и созданию принципиально новых направлений терапии. Аутофагия – это эволюционно консервативный механизм самопереваривания повреждённых белков и органелл и высвобождения энергии и аминокислот, при помощи которого поддерживается клеточный гомеостаз. При повреждении клеток активируются лизосомальные гидролазы, которые осуществляют локализованный в аутофагосомах процесс расщепления разрушающихся органоидов клетки (по образному определению К. де Дюве – «мешок самоубийства»). Система аутофагии не только сама устраняет патогенные микроорганизмы, она также принимает участие в иммунном ответе на них. Аутофагия участвует в предотвращении превращени я нормальной клетки в раковую клетку. Оксиданты мо гут индуцировать повреждения ДНК ядерного аппарата клетки. Система аутофагии способна расщепля т ь токсические продукты метаболизма и удалят ь поврежденные митохондрии. Количественное (медленное или быстрое развитие) или качественное нарушение аутофагии способствует повреждени ю клеток. Аутофагия может приводить к гибели клеток двумя путями. Первый из них состоит в неограниченном «переваривании» содержимого цитоплазмы вплоть до гибели клетки, второй заключается в стимулировании апоптоза. А утофагия является механизмом выживани я опухолевых клеток после лучевой терапии или при воздействии химиопрепаратов, иници ирующих апоптоз, путем экспрессии гена р53. Правильное представление о работе системы аутофагии не только поможет понять, как функционирует клетка, но и послужит основой в поиске лекарственных веществ, способных стимулировать или подавлять ее . 2.3.4. Н екроптоз Одним из альтернативных пут ей гибели клеток является некроптоз . При некроптозе механизмы разрушения клетки запускаются с «рецепторов домена смерти» , но по морфологическим признакам этот процесс не отличается от классического некроза. Установлено, что в ажной морфофункциональной характеристикой некроптоза является аутофагия. Наиболее отчетливо н екроптоз проявляется в нервной ткани при отсроченном ишемическом повреждении нейронов. Понимание того, что при определенных условиях клетки могут гибнуть путем некроптоза, очень важно, поскольку при менение в этом случае препаратов , направленных на торможение апоптоз а , может не да вать ожидаемых лечебных эффектов ( нейродегенеративны е заболевания, инфаркт миокарда и др.). Достижения последних десятилетий в области цитологии и патологии клетки свидетельствуют, что механизмы гибели клеток в организме очень разнообразные и они, скорее всего, не ограничиваются видами, перечисленными выше. В настоящее время создан специальный Номенклатурный комитет по гибели клеток ( The Nomenclature Committee on Cell Death – NCCD ) , одной из задач которого является унифи кация критери ев для определения клеточной гибели и ее видов (2009 г.). 2.4. З ащитные и адаптивные процессы Наряду с механизмами повреждения, в клетке существуют и параллельно протекают защитные и адаптивные процессы , без которых полноценное функционирование клеток просто невозможно. 2.4.1. М еханизмы адаптации клеток Весь комплекс адаптивных реакций условно можно разделить на две группы: внутриклеточные и межклеточные. Внутриклеточные механизмы адаптации обеспечивают: 1. Компенсаци ю нарушений энергетического обеспечения кл еток. 2. Защиту мембран и ферментов клеток. 3. Уменьшение степени или устранение дисбаланса ионов и жидкости в клетках. 4. Устранение нарушений генетической программы клеток. 5. Компенсацию расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов. 6. Снижение функциональной активности клеток. 7. Регенераци ю . 8. Гипертрофи ю . 9. Гиперплазию . Патология клетки понятие не однозначное, охватывающее различные стороны структурных функциональных нарушений как самой клетки, так и ее кооперативных связей с другими клетками. В основе всех типических патологических процессов лежит патология клетки как базиса морфогенеза общепатологических проявлений, как дистрофия, стаз, тромбоз, инфаркт, репарация, метаплазия, неоплазия и др. Учение о повреждении клетки имеет особое значение. Это определяется, по меньшей мере, тремя обстоятельствами: 1. Данное учение тесно связано с разработкой вопросов возникновения, развития и прогнозирования исходов болезней, поскольку любая из болезней сопровождается повреждением клетки. 2. Интенсивное внедрение в клиническую практику различных способов восстановления жизнедеятельности повреждённых органов и тканей ставит задачи по исследованию механизмов устранения или уменьшения степени их альтерации, а также по разработке методов активации адаптивных реакций в клетках с целью оптимизации процесса выздоровления. 3. Понимание многих открытий молекулярной патологии становится возможным при условии определения их места и значения с позиций патологии клетки, а также межклеточных взаимодействий. Таким образом, патология клетки как интегративное понятие - необходимая база общей патологии, без которой не возможно понимание и, главное, адекватная коррекция нарушений на уровне целого организма 2.4.2. Особенности действия лекарственных средств на поврежденные клетки Наиболее част ой причин ой изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств (ЛС) при повреждении клеток является нарушени е превращений препаратов в процессе метаболических реакций (биотрансформация) или в результате соединения с различными химическими группами и молекулами (конъюгация). Нарушение превращений лекарственных средств в повреждённых клетках может привести к разным последствиям: 1. О бразованию соединений высокой токсической активности (фенетидина из фенацетина); 2. И зменению характера действия лекарственных средств (например, метаболит антидепрессанта ипразина — изониазид обладает противотуберкулёзной активностью); 3. Н акоплению (кумуляции) препарата в органах и тканях. Существенным фактором, влияющим на эффекты лекарственных средств, является изменение реактивных свойств клеток, повреждённых в результате болезни или патологического процесса. Так, эффекты дыхательных аналептиков (лобелина, цититона), проявляющиеся на фоне нормального дыхания или при умеренной гипоксии при тяжелом процессе нередко вызыва ю т угнетение дыхательного центра. При п овторно м применени и ЛС эффекты в условиях повреждения клеток при различных патологических процессах существенно снижаются по мере нарастания степени гипоксии. Некоторые лекарственные средства оказывают действие лишь на изменённые или повреждённые клетки (например, сердечные гликозиды наиболее эффективны в условиях сердечной недостаточности; жаропонижающие средства оказывают более выраженное влияние при лихорадке). Это обусловлено тем, что дейст вие лекррственных средств связано в основном с подавлением звеньев патогенеза, формирующихся при данном заболевании или патологическом процессе. Например, при сердечной недостаточности нарушается транспорт Са 2+ в кардиомиоциты. В этих условиях сердечные гликозиды, тормозя активность Na + ,K + -ATФазы, препятствуют выходу Са 2+ из клеток, что способствует активации актомиозинового взаимодействия и как следствие — повышению сократительной функции миоцитов. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) тормозит или блокирует развитие лихорадки, снижая или подавляя активность циклооксигеназы (повышенную при лихорадке). В результате аспирин уменьшает образование Pg группы Е ( Pg Е), являющихся одним из медиаторов развития лихорадочной реакции. К о сновны м фармакологическим эффектам, направленным на уменьшение повреждения клетки и/или блокирова ние механизм ов развития патологического процесса, относ ится с нижение степени или устранение нарушений процессов энергетического обеспечения клеток ( увеличение транспорта кислорода и субстратов биологического окисления , активаци я механизмов ресинтеза, внутриклеточного транспорта и усвоения энергии АТФ , снижение расхода энергии ). Важная роль принадлежит з ащит е мембранного аппарата и ферментов ( снижение интенсивности свободнорадикальных и перекисных реакций , увеличени е утилизации кислорода митохондриями и повышени е сопряженности окисления и фосфорилирования , стабилизаци я мембран лизосом и предотвращение выхода из них гидролитических ферментов ). Для ослабления или предотвращения повреждений клеток необходимы к оррекци я и защит а механизмов трансмембранного переноса, внутриклеточного распределения ионов и контроля объёма клеток , а также п редотвращение повреждения генетического аппарата ( активаци я неспецифических механизмов и снижения чувствительности клеток к мутагенным факторам ) . . Г ЛАВА 3. Н АРУШЕНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ Кровь циркулирует в единой замкнутой с исте ме и деление системы кровообращения на центральный и периферический отделы является условным. При расстройствах центральной гемодинамики ( сердечной недостаточно сть, гиповолемия и др. ) возникают наруше ния кровообращения на перифе рии - местные расстройства циркуляции (регионарные, органные, микроциркуляторные). В свою очередь, расстройства периферическ ого кровообращения и тромбоз, например, легочной артерии, могут приводить к тяжелым нарушениям кровотока в мало м круг е и системе кровообращения в целом. Тем не менее, термин “ периферическое кровообращение ” в физиологии и патологии устоялся и широко используется в медицине . Основными (типовыми) формами нарушения периферического кровообращения являются: гиперемия (артериальная и венозная), ишемия, стаз, тромбоз и эмболия. Типовые нарушения местного кровообращения развиваются при различных патологических процессах и заболеваниях и, порой, определяют патогенетические механизмы развития различных видов патологии. Кроме того, регионарные расстройства кровотока являются универсальными объектами лечебных, в том числе фармакологических, корригирующих воздействий для восстановления нарушенных функций органов и систем организма. 3.1. А ртериальная гиперемия Артериальная гиперемия – увеличение кровенаполнения ор ганов или тканей в результате усиления артериального кровотока и увеличени я количества функционирующих капилляров. Отток крови при артериальной гиперемии практически равен притоку. Причинами артериальной гиперемии могут быть физиологические стимулы и патогенные факторы. А ртериальн ая гипереми я, направленая на обеспеч е ние повышенной функции органа или ткани (усиление кровоснабжения поджелудочной железы при пищеварении, увеличение крово тока в скелетной мышце при физической нагрузке и др.), адекватная раздражителю по силе и продолжительности , называется физиологической или функциональной . Артериальная г иперемия при патологии возникает под действием патогенных факторов, она может не завис е т ь от функционального состояния организма , проявляться более длительн о , чем физиологи ческая, и им еть негативные последствия в виде нарушений структуры и функции органов и тканей. В то же время эта реакция и при патологии она может иметь защитно-приспособительное значение. Например, способствовать теплоотдаче при лихорадке, перегревании, а также усилению снабжения кислородом и субстратами метаболизма поврежденных при воспалении тканей. Отрицательные эффекты артериальной гиперемии наиболее отчетливо проявляются в случае нерегулируемой гиперперфузии (усиление кровотока в головном мозге при гипертоническом кризе), а также при запуске, сопряженных с нею патологических процессов (активация перекисного окисления липидов, реперфузионные повреждения и др.). Главным звеном патогенеза артериальной гиперемии является снижение тонуса артер иальных сосудов, прежде всего артериол и прекапиллярных сфинктеров. Усиленный приток крови по артериям приводит к увеличению количеств а функционирующих капилляров и повышению гидростатического давления в них. Объём крови, протекающей через каждый капилляр в единицу времени, увеличивается, вследствие чего утилизация кислорода тканями из протекающей крови уменьшается, а содержание кислорода в венозной крови увеличивается – происходит её артериализация. Повышение количества функционирующих капилляров приводит к увеличению общего поперечного сечения капиллярного русла (кровенаполнению), развивается полнокровие органов или тканей (гиперемия). Повышен ие количеств а функционирующих капилляров , площади их поверхности и увеличение внутрикапиллярного гидростатического давления являются главными факторами усилен ия фильтрации жидкости из микроциркулятор ного русла в межклеточное пространство . Однако накопления интестициальной жидкости в тканях не происходит, поскольку возрастает отток жидкости по лимфотической системе . П ри артериальной гиперемии об мен веществ в органах и тканях активируется и усиливается выведение продуктов клеточного метаболизма из тканей че рез венулы и лимфатиче ские капилляры . В зависимости от ведущего механизма развития различают нейротоническую, нейропаралитическую и гуморальную (миогенную) формы артериальной гиперемии. Нейротоническая (рефлекторная) артериальная гиперемия возникает вследствие преобладания в регуляции просвета артериол центрогенных и/или периферических сосудорасширяющ их (холинергических) влияний над сосудосуживающими стимулами. Типичным примером нейротонической артериальной гиперемии являются покраснение лица и шеи при выраженных эмоциях . Такая гиперемия блокиру ю тся анестетиками и нейролептиками. Центрогенные механизмы опосредуют усиление кровотока в мышцах спортсменов перед физической нагрузкой. Нейротоническая гипе ремия наблюдается при заболеваниях внутренних органов (например – односторонн яя гиперемия лица при односторонней пневмонии ) . Она же способствует теплоотдач е и фильтрации мочи при лихорадке . Нейропаралитическая артериальная гиперемия возникает в результате ограничения или прекращения импульсации по симпатическим волокнам . Это происходит вследствие повреждения сосудосуживающих нервов или их центров , а также из-за истощения запасов вазоконстрикторных медиаторов в нервно-мышечных синапсах и снижения количества постсинаптических вазопрессорных рецепторов под действием токсинов и лекарств. В органах брюшной полости артериальная нейропаралитическая гиперемия возникает после пересечения ветвей чревных симпатических волокон, а в нижних конечностях – в результате удаления симпатиче ских узлов. Хирурги широко использу ют этот прием для усиления кровоснабжения нижних конечностей при нарушении пр о ходимости сосудов (о блитерирующ ий эндартерии т и атеросклероз ) . Нейропаралитическая артериальная гиперемия возникает при действии на сосуды токсинов дифтерии, пнев мококков, а также после повреждения симпатических вазомоторны х центр ов при травмировании ш ейного и грудного отделов спинного мозга . Артериальную гиперемию нейропаралитич еского типа вызвают фармакологически е средств а , блокиру ющие передачу импульсов в области симпатических ганглиев (ганглиоблокаторы) и на уровне симпатических нервных окончаний (симпатолитики, адреноблокаторы) . Мио генная артериальная гиперемия развивается в результате прямого ( не опосредованного иннервацией) сосудорасширяющего действия гуморальных веществ на гладкомышечные элементы сосудистой стенки . В качестве факторов гиперемии выступают углекислот а , молочн ая кислот а , органически е кислот ы цикла Кребса, ион ы калия, АТФ, АДФ, аденозин, а также местны е биологически активны е веществ а (гистамин, серотонин, аденозин, простагландины, оксид азота, холецистокинин и другие). При воспалении и ожоге в развитии гиперемии участвуют нейропаралитический и гуморальный механизмы. Под действием высокой температуры гуморальные механизмы вазодилатации активируются (кинины, гистамин, дофамин), а симпатические влияния, опосредующие вазоконстрикцию, угнетаются. Исход артериальной гиперемии при патологии неоднозначный. Ее положительным эффектом является усиление доставки в очаг повреждения кислорода, продуктов для метаболизма, биологически активных и других веществ. На этом эффекте основаны многие физиотерапевтические процедуры: тепловое облучение, УФО, УВЧ-терапия, гидротерапия, грязелечение, использование горчичников. Помимо позитивного действия, артериальная гиперемия может усугублять расстройства, вызванные повреждением. Это связано с резкой активацией процессов перекисного окисления белков и липидов в клетках при возоб новлении кровотока после длительного кислородного голодания тканей (реперфузион ный синдром). 3.2. Венозная гиперемия Венозная гиперемия – увеличение кровенаполнения ткани или органа и уменьшение их кровоснабжения вследствие затруднения оттока крови по венам. В зависимости от причины, вызвавшей затруднение оттока крови, выделяют обтурационную, компрессионную и застойную виды венозной гиперемии. Обтурационная гиперемия возникает при закупорке вен тромбом (при воспалении стенки вен – тромбофлебит) или эмболом, а также при сгущении крови. Компрессионная гиперемия развивается при сдавливании вен опухолью, рубцом, увеличенным органом, например, беременной маткой, лимфатическими узлами. Застойная гиперемия является следствием различных заболеваний или патологических состояний, при которых нарушается отток крови по венам. Венозная г иперемия в системе вен большого круга возникает в результате уменьшения присасывающего действия грудной клетки (экссудативный плеврит, пневмоторакс, гемоторакс), а также при первичной правожелудочковой недостаточности. Застой крови в сосудах малого круга возникает при заболеваниях легких (эмфизема, пневмосклероз) и последующей правожелудочковой недостаточности (“легочное сердце”), а также при острых миокардитах, пороках сердца, кардиомиопатии, приводящих к левожелудочковой недостаточности (сердечная астма). Застойная венозная гиперемия при варикозной болезни нижних конечностей, геморрое и других локальных проявлениях патологии связана с врожденн ой несостоятельность ю клапанного аппарата , снижение м тонуса гладкомышечных элементов вен, а также с особенностями профессиональной деятельност и - длительн ое пребывани е в положении стоя. Патогенез. Основным звеном патогенеза венозной гиперемии является нарушение оттока крови из органа или ткани, привод ящим к п овышени ю давления крови в венулах и их растяжению , раскрыти ю ранее не функционирова вших вен и расширени ю капилляров. В связи с уменьшением градиента перфузионного давления и увеличением площади поперечного сечения венозных сосудов резко снижается линейная скорость, а также уменьшается объёмная скорость кровотока. Уменьшение градиента давления в капиллярах и скорости кровотока в микрососудах сопровождается нарушением распределения форменных элементов крови в просвете сосуда, повышению агрегации эритроцитов , вязкости крови и ухудшению её текучести . В результате венозной гиперемии равивается венозный застой, повыш а е тся гидростатическое давление в капиллярах (расширение вен, увеличение коллатералей). Повышается сосудистая проницаемость, прогрессируют отёки, развивается гипоксия тканей и метаболические нарушения. Наблюдается пигментация покровных тканей, нарушение питания и дистрофия, прежде всего, паренхиматозных клеток. Происходит р азрастание соединительной ткани, склероз, цирроз и уплотнение (индурация) органов, а также нарушение их функции. Следствием венозной гиперемии является варикозно е расширение сосудов ( например, вен пищевода и прямой кишки – ге моррой ). 3.3. И шемия Ишемия ( местное малокровие ) – уменьшение кров енаполнения органа или ткани, а также количества протекающей через них крови вследств ие затруднения притока крови по артериальным сосудам. Это типовое нарушение местного кровообращения противоположное артериальной гиперемии. Ишемия является важнейшей типовой формой нарушения местного кровообращения, одной из самых частых причин гипоксии и повреждения клеток организма. Ишемия играет важную роль в патогенезе многих наиболее распространенных заболеваний человека (ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь головного мозга, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей и другие). В зависимости от механизма развития выделяют компрессионную, обтурационную и ангиоспастическую ишемию. Компрессионная ишемия возникает при сдавливании артериальиого сосуда. Обтурационная ишемия является следствием частичного или полного закрытия просвета артерии изнутри атеросклеротической бляшкой, тромбом или эмболом. Ангиоспастическая ишемия возникает в результате спазма артериальных сосудов, вызванного психогенными воздействиями (стресс, боль, гнев), физическими факторами (холод, травма), химическими агентами (никотин, кофе, лекарства – адреналин, эфедрин и другие, биологически активные вещества - вазопрессин, тромбоксан А 2 , эндотелин), а также биологическими раздражителями (токсины микроорганизмов). Кроме того, ишемия может развиваться при шунтировании кровотока в системе микроциркуляции (при шоке и кровопотере). Патогенез . При ишемии сужаются а ртериолы и венулы, количеств о функционирующих капилляров уменьшается, давление в артерио лах и венулах снижается . Н аруш ается обмен ве ществ в орган е, ограничивается его функци я, поврежд ается структура . Выраженность этих изменений определяется степенью кислородного голодания, тяжесть которого зависит от скорости разви тия, вида и продолжительности ишемии , а также от состояния коллатерального кровообращения в органе. Вследствие уменьшения доставки кислорода в тканях возникает несоответствие между потребностью в нём и его доставкой , развивается гипоксия , актив ируются анаэробн ые механизм ы получения энергии (гликолиз) . В результате усиления гликолиза о бразу ю тся недоокисленны е продукт ы обмена (молочная и пировиноградная к ислота и другие), развивается метаболическ ий ацидоз. Э нергетический дефицит может прив ести в итоге к необратимым струк турным повреждениям ткан ей . При ишемии образуются БАВ (брадикинин, субстанция Р, биогенные амины), раздраж ающие нервны е окончани я и вызывающие ишемические бол и (загрудинные боли при стенокардии и инфаркте миокарда, боли в мышцах нижних конечностях при атеросклерозе и другие) . Последствия ишемии зависят от чувствитель ности тка ней и органов к гипоксии , степен и развития коллатерального кровообращения , длитель ности ишемии и гипоксии тканей. Чувствите льность тканей к ишемии неодинаковая. Самыми чувствительными к кислородному голоданию являются клетки центральной нервн ой системы, а наиболее устойчивые - клетки соединительн ой и костн ой ткан и . Нейроны коры головного мозга погиба ю т че рез 5-6 мин ише мии, в то время как миоциты с келет ной мускулатур ы перенос ят полное обескровливание на протяжении 2 часов и более . При ишемии головного мозга возникает инсульт, проявля ющийся нарушениями памяти, двигательными расстройствами (парез, паралич), нарушения ми речи (при ишемическом инсульте). Длительная и шемия конечности сопровождается появлением мышечных болей при ходьбе и перемежающей хромоты . Затянувшаяся ишемия сердца приводит к некрозу миокардиоцитов и развитию острого инфаркт а миокарда. Неполная ишемия длительностью более ч аса способствует переходу клеток миокарда в состояние гибернации ("спящий " миокард) , п ри котором миоциты остаются потенциально жизнеспосо бными, хотя функция миокарда нарушается . Кратковре менная (минуты) ишемия миокарда стимулирует синтез БАВ, имеющих защитное значение при развитии гипоксии сердечной мышцы (аденозин, протеинкиназа С, белки теплового шо ка, оксид азота, кинин ы ). Действие этих факторов предохраняет миокард от п ролонгирования ишемии (явление ишемической адаптации). У больных со стенокардией этот механизм более эффективен и доля летальных исходов при остром инфаркте миокарда среди них ниже, чем у пациентов без проявлений ишемической болезни сердца. К оллатеральный кровоток хорошо развит в лёгких и конечностях, в меньшей степени в сердечной мышце и практически отсутствует в головно м моз ге и селезёнк е . Последствия ишемии зависят также от диаметра поражённого артериального сосуда. 3.4. С индром « ишемия-реперфузия » Возобновление артериального кровотока (реперфузия) в ишимизированных органах и тканях приводит к постишемической артериальной гипе ремии. У силен ное кровоснабжени е направлено на быстрое устранение последстви й кислородного голодания , активизацию тканевого метаболизма за счет интенсификации доставки кислорода и питательных веществ, а так же эффективного удалени я продуктов, нарушенного при ишемии, обмена веществ ( рис. 3.1 ). П омимо положительных эффектов п остишемическая реперфузия имеет и существенные негативные стороны. При реперфузии формируется состояние относительной гипероксии, поскольку ограничиваются возможности утилиза ции кислорода (задерживается ресинтез АМФ и АДФ из аденозина). Происходит накопление токсичных св ободных радикалов при инакти ва ции фактор ов антиоксидантной защиты. Продукты перекисного окисления, действуя на эндотелий сосудов микроциркуляции, угнетают выработку эндотелиоцитами факторов, ответственных за вазодилатацию и сдерживание агрегации клеток крови на эндотелиоцитах (оксид азота, простациклин и др.). Этот процесс сочетается с резким усилением в стенке микрососудов синтеза вазоконстрикторов и факторов клеточной адгезии (эдотелин, тромбоксан А 2 , интегрин ы, P и E селекти ны). Выраженные внутрисосудистые нарушения микроциркуляции способны заблокировать позитивные эффекты постишемической реперфузии и усугубить местные расстройства метаболизма. Нередко повреждение тканей при постишемической реперфузии превышает таковое во время ишемии – “реперфузионный парадокс”. 3.5. С таз Стаз – прижизненная остановка кровотока в сосудах микроциркуляторного русла. По этиологии различают три вида стаза: 1) ишемический (артериальный) - при закрытии просвета артериального сосуда 2) венозный (застойный) - при нарушении оттока крови по венам 3) капиллярный (истинный) - при нарушении тока крови в капиллярах. Причиной истинного стаза может быть сгущение крови (дегидратация, увеличение числа и размеров эритроцитов), повышение агрегационных и агглютационных свойств эритроцитов (образование конгломератов), а также дисфункция эндотелия. Стаз может быть обратимым и необратимым. На начальных этапах стаза грубых нарушений свертывающей системы крови в микрососудах не происходит, поэтому он обратим - при устранении причины капиллярный кровоток возобновляется. При длительно й остановке кровоток а в мелких сосудах эритроциты склеиваются друг с другом, набухают и гемолизиру ются. Образование устойчивых эритроцитарных конгломератов – слад жей, приводит к необратимости стаза. Патологическое значение стаза определяется функциональной значимостью органа или ткани , в которых он возник ает . Необратимый стаз особенно опасен в системе микроциркуляции органов с ограниченными возможностями коллатерального кровообращения ( головн ой мозг, сердц е, почк и). 3.6. Т ромбоз Тромбоз – процесс прижизненного образования на внутренней поверхности стенки сосудов или сердца конгломератов, состоящих из белков и элементов крови. Тромб следует отличать от кровяного сгустка . Сгустки кро ви могут образоваться посмертно и внеорганизма (in vitro) , а тромбы только прижизненно и в системе циркуляции крови и лимфы. Тромбоз может иметь приспособительное значение , он предотвраща ет опасную для жизни кровопотерю при нарушении целостности сосудистой стенки (менструальный цикл , роды ). Тромбоз при патологии не играет приспособительной роли, поскольку возникает неадекватно , вследствие повышенной способности крови к свертыванию, и может приводить к местным или системным нарушениям кровообращения. Наиболее часто тромбоз развивается при заболеваниях, протекающих с повреждением внутренней поверхности сосудистой стенки. В артериях к ним, в первую очередь, относится атеросклероз, а в венах и сердце – заболевания воспалительной природы (тромбофлебит, ревматический эндокардит и другие). Увеличение тромбогенной активности сосудов и повышение агрегационной активности тромбоцитов наблюда ю тся при гипертонической болезни и злокачественных опухолях. В образовани и тромбов участвуют механизмы тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза. Тромбоцитарно-сосудистый (первичный) гемостаз про исходит обычно в сосудах микроциркуляторного русла, в артериолах и артериях при участии активаторов тромбообразования - адреналина, серотонина, тромбоксана А 2 , АДФ, фактора Виллебранда, коллагена. Процесс первичного гемостаза протекает в 4-и стадии (Рис. 21 ). 1) Повреждение и активация механизмов тромбоцитарно-сосудистого гемостаза (выделение из эндотелия и сопряжённых структур АДФ, тромбоксана А 2 , адреналина и других факторов активации). 2) Активация тромбоцит ов под действием АДФ, тромбоксана А 2 , адреналина, тромбина, коллагена. 3) Адгезия тромбоцитов. В этой стадии происходит экспрессия адгезионных молекул на поверхности тромбоцитов. Динамика адгезии и агрегации тромбоцитов в значительной степени определяется эндотелиальными факторами. 4) Агрегация тромбоцитов и формирование тромбоцитарно-сосудистого тромба происходит при участии фактора Виллебранда, образования фибрина из фибриногена, и их взаимодействии с рецепторами на мембране тромбоцитов . Коагуляционный (вторичный) гемостаз протекает в 3 фазы: 1) образование активного тромбопластина (тромбокиназы); 2) образование из протромбина тромбина , 3) образование из фибриногена фибрина и на его основе - коагуляционного тромба. Формирование коагуляционного тромба происходит при активации XII фактора и включении каскада прокоагулянтов плазмы крови . Повреждение тканей и стенки сосудов приводит к массивному образованию тканевого активатора системы свёртывания крови, активации VII плазменного фактора. Активированный IX или VII фактор активируют X и V плазменные факторы и в комплексе с фосфолипидами и ионами кальция образуют протромбиназу. Этот комплекс способствует превращению протробина в тромбин. Под действием тромбина из фибриногена образуется фибрин-мономер и затем активированный XIII плазменный фактор способствует полимеризации фибрина и его превращению в нерастворимый фибрин. Система гемостаза находится в динамически равновесии с системой фибринолиза. Образующийся из плазминогена плазмин инактивирует фибриноген, а также разрушает избыток нерастворимого фибрина, обеспечивая текучесть крови при наличии слоя фибрина между поверхностью эндотелия и плазмой крови. В отличие от вен, а ртериальные сосуды имеют более высокие тромбогенные и тромборезистентные свойства. Тромбы могут быть пристеночными и закупоривающими (обтурирующими). Пристеночные тромбы обычно образуются в сердце и крупных сосудах. Закупоривающие тромбы чаще всего формируются в мелких сосудах. В зависимости от того, какие компоненты, преобладают в структуре тромба, различают белые, красные и смешанные тромбы. Белые тромбы образуются при медленном свертывании крови и состоят в основном из тромбоцитов и лейкоцитов, а также небольшого количества эритроцитов и белков плазмы. Они формируются преимущественно в сосудах с быстрым кровотоком, поэтому находящиеся в осевом слое эритроциты имеют наименьшее представительство в белом тромбе. Красные тромбы образуются при быстром свертывании крови и состоят, главным образом, из эритроцитов, скрепленных нитями фибрина. Красные тромбы образуются в присутствии большого количества тканевых активаторов свёртывающей системы крови и фибрина. Для красных тромбов характерна рыхлая структура и слабое сцепление со стенкой сосуда, поэтому они легко отрываются и циркулируют с током крови. Смешанные тромбы состоят из всех элементов крови. Исходы тромбоза определяются состоянием противосвертывающей системы и сосудистой стенки. При высокой активности фибринолитической системы тромб может подвергаться лизису (раствориться), а кровоток восстановиться. Частично кровоток в сосуде возобновляется при реканализации тромба. Активация фибринолитических процессов в тромбе приводит к образованию каналов, обеспечивающих частичную проходимость сосуда. Коагуляционный тромб способен организоваться или кальцифицироваться. В этом случае тромб фиксируется, замещается соединительной тканью или пропитывается изнутри солями кальция (обызвествление). К наиболее неблагоприятным исходам относятся тромбоэмболия и септическое расплавление тромба. При тромбоэмболии происходит отрыв тромба и превращение его в эмбол – инородную частицу, циркулирующую в системе кровообращения. Особенно опасна эмболия сосудов мозга, коронарных сосудов, крупных сосудов лёгких. Тромб является хорошей питательной средой для размножения микроорганизмов. У больных с сопутствующий инфекцией (тонзиллит, аднексит, холецистит, пиелит и другие) микроорганизмы из очага хронического воспаления могут проникать в кровь и фиксироваться на поверхности тромба. С помощью ферментов микробы расплавляют тромб и вместе с его остатками распространяются по организму с кровью , вызывая диссеминированную инфекцию (сепсис, септикопиемия). 3.7. Э мболия Эмболия – перенос током крови или лимфы тел (эмболов), отсутствующих в организме в физиологических условиях, и закупорка ими кровеносных или лимфатических сосудов. Э мбо лы могут быть единичны ми и множественны ми ( капельки жира, пузырьки газа , а при разрушении тромб а и конгломерата – мелкие фрагменты) . Наиболее актуальна проблема тромбэмболии. Оторвавшиеся тромбы в большинстве случаев не проходят через капилляры и в зависимости от размеров застревают в сосудах органов и тканей различных регионов тела. Их фиксация происходит в большом и малом кругах кровообращения, а также в системе воротной вены. Источником тромбоэмболии является оторвавшийся тромб или его часть. В большинстве случаев неполноценные тромбы образуются в венах большого круга (вены нижних конечностей, органов таза). Поэтому эмболия сосудов малого круга кровообращения встречается чаще. Причиной отрыва тромбов могут быть активация системы фибринолиза или гнойное расплавление тромба. При эндокардите, атеросклерозе тромбы образуются в сердце и артериях большого круга, после отрыва от стенки двигаются с током крови и застревают в мелких артериальных сосудах органов и тканей. Жировая эмболия возникает при попадании в кровоток капелек жира при переломах крупных трубчатых костей (бедренной, плечевой), размозжении костного мозга и подкожной клетчатки, а также при удалении последней с целью коррекции фигуры . Жировая эмболия может возникнуть при неправильном введении лекарств, например масляных растворов в вену. Тканевая эмболия возникает при попадании в систему кровообращения обрывков тканей (мышцы, печень, трофобласт) . Отрыв кашицеподобных жировых масс атером в изменённой артериальной стенке приводит к эмболии артерий большого круга. Особое место занимает эмболия сосудов клетками злокачественных опухолей, так как является одним из механизмов их метастазирования. Э ндогенная эмболия околоплодными водами возникает при проникновении околоплодных вод во время родов в повреждённые сосуды матки. П лотные частицы амниотической жидкости задерживаются артериолами и капил лярами лёгких , что нередко приводит к активаци и фибринолитической системы крови и развитием тяжёлого осложнения – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Бактериальная эмболия развивается при проникновении микробов через стенку сосуда в кров оток ( бактериеми я) . Бактериальная эмболия наблюдаться при абсцессах, остеомиелитах , эрозии сосудов и может привести к развитию сепсис а . Паразитарная эмболия возникает при проникновении в кровоток паразитов или их личинок (например, эмболизаци я капилляров лёгких личинками при глистной инвазии – аскаридозе ) . Воздушная эмболия возникает при попадании в кровь пузырьков воздуха при ранении крупных вен – ярёмной, подключичной, синусов твёрдой мозговой оболочки. Если сосуды не спадаются или плохо спадаются ( так как проходят в костной ткани или в плотн ом соединительнотканном футляре), эмболизации подвергается капиллярная сеть малого круга. При ранениях лёгких , деструктивных процессах в легочных сосу дах, а также при попада ни и пузырьков воздуха в вену при введении лекарств и растворов наблюдается воздушная эмболия большого круга кровообращения (табл.3.1). Таблица 3.1. Эффекты различных по локализации эмболий Характе- ристика ЭМБОЛИЯ большого круга кровообращения малого круга кровообращения воротной вены Источник эмболов a) левая половина сердца (при эндокардите, инфаркте и др.) b) аорта и артерии большого круга кровообращения (при атеросклерозе дуги аорты и др.) c) вены малого круга кровообращения a) правая половина сердца b) артерии малого круга кровообращения c) вены большого круга кровообращения (при варикозно расширенных венах, тромбофлебите и др.) a) вены непарных органов брюшной полости (желудка, кишечника, поджелудочной железы, селезенки и др.) Локализация эмболов А ртериолы и капилляры большого круга кровообращения (сосуды сердца, мозга, печени, почек, селезенки и др.) С осуды легких К рупные сосудистые стволы системы воротной вены Послед ствия И шемические нарушения вплоть до инфарктов в органах большого круга кровообращения. Тяжесть клинической картины зависит от достаточности коллатерального кровообращения и рефлекторного спазма сосудов – резкое снижение АД в сосудах большого круга кровообращения коллапс; – повышение АД в системе легочной артерии за счет рефлекторного спазма легочных сосудов; – ослабление работы сердца часто причина смерти повышение центрального венозного давления + нарушение дыхания (одышка) – синдром портальной гипертензии; – застой крови в органах брюшной полости ОЦK АД (гипотензия) ослабление работы сердца; – нарушения дыхания; – нарушения ЦНС паралич дыхания смерть Газовая эмболия может быть следствием быстрого перехода организма из среды с повышенным атмосферным давление м в среду с низким парциальным давлением газов ( подъем водолазов после работы на глубин е на поверхность моря , разгерметизация летательных аппаратов на большой высоте). В этих ситуациях растворимость газов (О 2, СО 2 , N 2 ) в крови резко уменьшается и о ни “вскипают” подобно шампанскому после открывания пробки. При газовой эмболии подвергаются преимущественно капилляры большого круга кровообращения. Не зависимо от происхождения и локализации закупорка сосудов приводит к полному прекращению или нарушению кровоснабжения органов и тканей, а также рефлекторным изменениям тонуса сосудов в мест е или за пределами поврежденного сосудистого бассейна, например в парном или каком-либо другом органе . Таковыми являются рено-ренальные рефлексы, когда внезапно возникающие расстройства в одной почке (травма, эмболия) вызывают аналогичные нарушения в другой или когда эмболия и инфаркт какого-либо участка легкого вызывают тяжелые нарушения кровообращения в миокарде. Поэтому, в отдельных случаях, даже микроэмболия может привести к глубоким расстройствам кровообращения, например, многочисленным микроинфарктам миокарда, почек и головного мозга. Глава 4. Р АССТРОЙСТВА МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ Система микроциркуляции реализуется конечную цель кровообращения: обеспечение тканевого гомеостаза за счёт массопереноса между кровью и клетками. В систему микроциркуляции включают артериол ы, капилляр ы (в том числе лимфатически е ), венул ы и артерио ло- венулярны е анастомоз ы. Кроме того, ее составным элементом является – основное вещество межклеточного пространства. Микроциркуляция обеспечивает массоперенос субстратов метаболи зма и регуляторных веществ по микрососу дам, транспорт газов, воды и растворенных в ней питательных веществ через сосудистую стенку и межклеточное пространство из кровеносного русла в клетки органов и тканей, а также выведение неутилизируемых продуктов метаболизма из периваскулярного пространства в кровь, в том числе по лимфатической системе. 4.1. Типовые нарушения микроциркуляции Расстройства микроциркуляции возникают при большинстве патологических процессов и заболеваний, в том числе, прямо не связанных с патологией системы кровообращения. От них зависит выраженность нарушений массопереноса между клетками кровеносными сосудами, а, следовательно, и жизнеспособность организма. Выделяют три вида преимущественных нарушений микроциркуляции: внутрисосудистые (интраваскулярные), внутристеночные (трансмуральные) и внесосудистые (экстраваскулярные). 4.1.1. Внутрисосудистые нарушения Внутрисосудистые нарушения кровотока возникают в результате изменений тонуса микрососудов и/или текучести крови. Изменения просвета с осудов микроциркуляции могут быть вторичными – обусловленными нарушениями кровообращения на системном уровне, а также первичными – как самостоятельный локальный ответ микроциркуляторного русла на повреждение (например, при воспалении, ожоге и т.д.). Расстройства микроциркуляции, возникающие в ответ на уменьшение сердечного выброса и системного АД (шок, коллапс, острая сердечная недостаточность ) обусловлены рефлекторным увеличением тонуса артериол и венул. Нарушения местного кровотока происходят преимущественно в органах и тканях (кишечник, кожа и другие), в которых плотность симпатической иннервации, а также рецепторов, опосредующих вазоконстрикцию, наибольшая. В связи с этим тканевой кровоток в других, менее зависимых от симпатических влияний, жизненно важных органах (мозг, сердце и другие) страдает в меньшей степени. В дальнейшем повышенный сосудистый тонус поддерживается гуморальными механизмами – стимуляцией рецепторов микрососудов катехоламинами, вазопрессином и другими биологически активными веществами. По мере замедления тканевого кровотока важным фактором расстройств микроциркуляции становится повышение вязкости крови. При малых скоростях сдвига резко интенсифицируются процессы агрегации форменных элементов крови и их пристеночной адгезии. Ключевая роль в повышении пристеночной адгезии принадлежит механизмам дисфункции эндотелия – своеобразной “тени” локальной ишемии. В случае применения больших доз гипотензивных лекарственных препаратов, оказывающих паралитическое действие на миогенные элементы сосудов, происходит резкое расширение прекапилляров и замедление кровотока. При этом объемный кровоток через систему микроциркуляции может не изменяться, но количество функционирующих капилляров возрастает. При резком повышении системного АД ( гипертоническом кризе ) в органах и тканях (головной мозг, сетчатка глаза и др.), обладающих меньшей способностью противостоять гипертензии, по мере увеличения перфузионного давления интенсивность кровотока, а также гидростатическое давление в капиллярах возрастают. Это может привести к разрыву стенки микрососудов и кровоизлияниям в ткань мозга (особенно, если стенки его сосудов патологически изменены), отеку головного мозга (особенно при патологии гематоэнцефалического барьера), а также к спазму приводящих мозговых артерий. Местные нарушения микроциркуляции , не связанн ые непосредственно с изменениями параметров системного кровообращения (первичные) , возникают при воспалении, инфекционных заболеваниях, аллергии и других патологических процессах. В ответ на действие повреждающих факторов первоначально местно развивается рефлекторный спазм артериол, приводящий к временной, а иногда – к длительной ишемии . В результате ишемии запускаются гуморально-метаболические вазодилататорные механизмы (образование недоокисленных продуктов и сосудорасширяющих ФАВ), а также комплекс нейрогенных влияний (ограничение сосудосуживающих, активация сосудорасширяющих и других факторов), приводящих к усилению притока крови по артериям – артериальной гиперемии. Нарушение структуры стенки венул, их нервно-мышечного регуляторного аппарата, а также активация эндотелиальных и плазменных процессов адгезии, агрегации и агглютинации клеток крови приводят к затруднению оттока крови. Вследствие несоответствия между усиленным притоком и сниженным оттоком крови возникает венозная гиперемия, которую завершает стаз – сначала венозный, а затем и капиллярный (истинный). Нарушения реологических свойств крови (повышенная вязкость , пониженная суспензионная стабильность) могут выступать в качестве самостоятельных внутрисосудистых факторов расстройств микроциркуляции. Вязкость во многом зависит от соотношения между жидкой частью (плазма) и клетками (в основном эритроциты) крови – с увеличением долевого содержания в крови эритроцитов текучесть крови снижается. В норме эритроциты составляют 45% объёма крови (гематокрит – 0,45). Существенное значение для кровотока в микроциркуляторной сети имеют размеры и качественные характеристики клеток крови, а также качественный и количественный состав плазмы. Повышение вязкости крови, часто встречающийся механизм нарушений функций организма при различных формах острой (при шоке, коллапсе) и хронической недостаточности кровообращения (заболевания сердца, гипертоническая болезнь и другие). При выраженных расстройствах тканевого обмена внутрисосудистая жидкость перемещается в интерстициальное пространство, в результате чего концентрация эритроцитов увеличивается , а их способность оказывать сопротивление кровотоку по капиллярам возрастает. Повышение гематокрита (сгущение крови) наблюдается при выраженной и/или неадекватно компенсируемой потере жидкости и обезвоживании организма (диарея, неукротимая рвота, работа в жарких помещениях). Гемоконцентрация характерна для заболеваний, связанных с избыточной продукцией костным мозгом клеток крови, в первую очередь эритроцитов (полицитемия и другие). При этих видах патологии эритроциты могут составдять 70% процентов объема крови, а величина гематокритного показателя достигать 0, 7. Дополнительными факторами, снижающими текучесть крови, являются микроэмболы (ДВС - синдром, жировая эмболия), а также повышение концентрации белков (фибриноген, другие глобулины) и липидов плазмы, увеличивающих вязкость жидкой части крови (коллагенозы, болезни иммунных комплексов и другие заболевания). Интенсивность кровотока по сосудам микроциркуляции также зависит от способности эритроцитов изменять свою форму (деформабельность), а также от их размеров. Чем меньше эластичность эритроцитов, тем они быстрее и легче застревают в капиллярах. Размер нормальных эритроцитов в 2 раза превышает диаметр самых мелких капилляров – 3-4 мкм. Для прохождения через них эритроциты за счет своей эластичности изменяют форму таким образом, что становятся соизмеримыми с просветом капилляров. Деформабельность эритроцитов регулируемый процесс. Простагландин Е 1 увеличивает пластичность клеток, а простагландин Е 2 её уменьшает, повышая жесткость эритроцитартных мембран. Нарушения деформабельности эритроцитов при патологии могут быть наследственными и приобретенными. Повышенная жесткость (ригидность) возникает при наследственных дефектах мембран, гемоглобина, ферментов эритроцитов. Как правило, в дополнение к уменьшению эластических свойств, такие эритроциты обладают и повышенными агрегационными свойствами. В результате, совокупные нарушения свойств эритроцитов приводят к тяжелым расстройствам микроциркуляции (серповидно-клеточная анемия и др.). При анемии связанной с дефицитом витамина B 12 и фолиевой кислоты также наблюдаются нарушения кровотока в микроциркуляторной сети. В результате нарушения эритропоэза в крови появляются ригидные эритроциты (мегалобласты), размеры которых существенно превышают диаметр капилляров - 10 мкм и более. Выраженное снижение деформабельности эритроцитов и расстройства микроциркуляции возникают при тяжелой лихорадке, системной воспалительной реакции организма, интоксикации. Одним из механизмов уменьшения эластических свойств клеток красной крови при этих видах патологии является резкое увеличение в плазме концентрации одного из медиаторов воспаления - простагландина Е 2 . Тяжелым внутрисосудистым нарушением микроциркуляции является сладж – образование в микрососудах “ монетных столбиков ” из эритроцитов. Сладж возникает в результате избыточной активации процессов адгезии, агрегации и агглютинации клеток. Образовавшиеся в результате сладжирования клеточные конгломераты, застревают в сосудах микроциркуляторной сети и мозаично выключают капиллярный кровоток в тканях. В этих участках микроциркуляции кровоток идет в обход капилляров - по артерио-венулярным шунтам. Снабжение тканей кислородом и другими веществами, необходимыми для поддержания клеточного метаболизма, резко нарушается. Феном сладжа наблюдается при выраженных нарушениях системного и периферического кровообращения, а также вследствие повреждений клеток крови и стенок микрососудов (сердечная недостаточность, воспаление, ожоговая болезнь, сепсис, интоксикация и др.). 4.1.2. Нарушения микроциркуляции при поврежде ни и сосудистой стенки Повреждения стенки сосудов приводят к нарушениям транскапиллярного обмена жидкости, прилипанию клеток крови к эндотелию, тромбозу и кровоизлияниям. Причинами патологии проницаемости сосудов микроциркуляции чаще всего являются воспаление, аллергия, тяжелые острые и хронические нарушения кровообращения (сердечная недостаточность, шок и др.), интоксикация. Нарушения транспорта жидкости через стенку капилляров возникают вследствие первичных изменений свойств эндотелия и базальных мембран сосудистой стенки, а также в результате нарушений кровотока в сети микроциркуляции. Основной формой нарушения свойств сосудистой стенки при патологии является повышение её проницаемости. Факторами, вызывающими нарушения проницаемости стенки сосудов при патологии, являются токсины, кинины, гистамин и другие ФАВ. Повышенная способность эндотелия и базальной мембраны пропускать воду и содержащиеся в ней вещества связана с активацией механизмов энергозависимого транспорта - фагоцитоз, пиноцитоз, внутриклеточные переносчики. При повреждении клеток капиллярной стенки также происходит усиление пассивного транспорта веществ через поры и эндотелиальные щели путем простой, облегченной и ионообменной диффузии, а также вследствие неадекватной фильтрации. Избыточная фильтрация (повышение внутрикапиллярного гидростатического давления и проницаемости стенки) и ослабление реабсорбции жидкости (увеличение коллоидно-осмотического давления внесосудистого пространства и др.), а также затруднение лимфатического оттока приводят к отеку межклеточных структур интерстиция. В результате отека стенки капилляров сдавливаются, а их просвет уменьшается. Это приводит к внутрисосудистым нарушениям микроциркуляции. В редких случаях повышение проницаемости сосудистой стенки не сопровождается межклеточным отеком. Отсутствие отека при хронических нейродистрофических процессах (рассеянный склероз и др.) связано с особенностями изменений физико-химических свойств межклеточного пространства, в результате чего “ спрос ” на воду интерстицием “ сдерживается ” . Нарушения проницаемости сосудистой стенки вызывают целый каскад внутри - и внесосудистых расстройств, сопряженных с дисфункцией эндотелия и активацией клеток крови (лейкоциты, тромбоциты). При воспалении и гипоксии адгезивные свойства эндотелия возрастают. На поверхности эндотелия происходит скопление и активация лейкоцитов и тромбоцитов. Их скопление, само по себе, нарушает кровоток в сосудах микроциркуляции. Кроме того, продукты активации клеток крови инициируют тромботические процессы. По мере развития расстройств микроциркуляции часть лейкоцитов и тромбоцитов выходит за пределы капилляров. Позднее, в процесс клеточной миграции включаются лимфоциты, а затем и эритроциты. Наиболее тяжелые повреждения капилляров приводят к разрыву сосудистой стенки (кровоизлияние) или выходу эритроцитов через нее (диапедез). 4.1.3. В несосудистые расстройства микроциркуляции Экстраваскулярные нарушения микроциркуляции связаны с затруднением оттока жидкости по системе лимфатических капилляров. Также они возникают в результате активации процессов, опосредующих избыточную продукцию клетками (тучные, макрофаги и др.) интерстиция биологически активных веществ (гистамин, серотонин, простагландины и другие). В результате нарушения дренажной функции лимфатических сосудов возникает межтканевой отек. По мере его нарастания и нарушения других (местных и системных) механизмов регуляции оттока лимфы расстройства микроциркуляции усиливаются. В нарушении способности лимфатических сосудов эффективно откачивать межклеточную жидкость важная роль принадлежит гидролитическим ферментным системам, а также протеазам системы комплемента, кининам и другим ФАВ. Продуцентами избыточного количества гистамина, серотонина и гепарина при воспалении, аллергических реакциях и гипоксии являются тучные клетки. Тучные клетки сосредоточены главным образом в периваскулярном пространстве кожи и слизистых оболочек. При патологии они подвергаются массированной дегрануляции. Высвободившиеся в результате дегрануляции тучных клеток физиологически активные вещества (гистамин, серотонин, гепарин) увеличивают проницаемость сосудистой стенки, а также вызывают дисфункцию эндотелия и активацию клеток крови (лейкоциты, тромбоциты). При различных видах патологии расстройства микроциркуляции могут проявляться в различных комбинациях и потенцировать механизмы повреждения. В конечном итоге, разнообразные нарушения микроциркуляции приводят к развитию и прогрессированию синдрома капиллярной недостаточности. В зависимости от выраженности и продолжительности расстройств микроциркуляции в клетках органов и тканей возникают обратимые (дистрофии, парабитические состояния клеток) и необратимые нарушения (некробиоз и некроз). 4.1.4. Нарушения функций эндотелия В эндо тели и кровеносных сосудов интенсивно протекают разнообразные метаболическ ие процессы. Одни из них направлены на обеспечение жизнедеятельности самих эндотелиоцитов, а другие - на осуществление гуморальной регуляции микроциркуляции в органах и тканях. Эндотелиальные к летки артерий участ вуют преимущественно в регуляции сосудистого тонуса и гемостаза . В связи с этим, о кси д азо та (NO) – вазодилататор, и простациклин – ингибитор агрегации тромбоцитов, в максимальной степени продуцируются в эндотелии артериальных сосудов и в меньшей мере в стенке капилляров и вен . Для эндотелия венозных сосудов приоритетным является участие в регуля ции процессов адгезии лейкоцитов. Молекулы адгезии лейкоцитов образуются преимущественно в эндо телии венул и вен и практически не экспрессируются на поверхности капилляров и артерий. Эндотелий продуцирует многочисленные цитокины: интерлейин-6 (ИЛ-6) , колоний-стимулирующий фактор мак рофагов и другие клеточные факторы. П ри изменении интенсивности и качества воздействия гемодинамических факторов на стенку сосудов эндотелиальные клетки способны функционально трансформироваться. Если венозный сосуд включить в артериальное русло, то через некоторое время эндотелий вены будет обладать свойствами типичными для эндотелия артерий. 4.1.4.1. Механизмы нарушений функции эндотелия Д исфункци я эндотелия может быть ведущим патогенным фактором спазм а сосудов и усиленно го тромбообразовани я при различных заболеваниях. Основными п ричинами её являются ишемия/гипоксия тканей , возрастные изменения , активация свободнорадикально го окисления, дислипопротеинемия (гиперхолестеринемия) , гипергликемия, артериальная гипертензия, эндогенн ая интоксикация - почечная, печеночная недостаточность, пан креатит и другие заболевания. Многообразные вариант ы изменени й функциональной активности эндотелия в большинстве случаев возникают одновременно и их разделить практически невозможно . В широком плане под э ндотелиальн ой дисфункци ей понимают неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии биологически активных веществ, приводящее к нарушению одной или нескольких функций микроциркуляции. Э ндотелиальн ую дисфункци ю, как правило, сводят к состояни ю эндотелия, при котором выявляется неадекватная продукция оксида азота. В едущим фактор ом нарушени я синтеза и/или био логической доступности оксида азота является избыточное образование свободных радикалов. Н арушение образования и/или био логической доступности оксида азота может выступать в качестве главн ого индикатора дис функции эндотелия . 4.1.4.2. Механизмы нарушения сосудистого тонуса В генезе острых и хронических нарушений кровообращения (системный воспалительный ответ, критическое течение лихорадки, ишемия, сердечная недостаточность, реперфузионный синдром, гипертоническая болезнь и др.) важная роль принадлежит дисфункции эндотелия, связанной, прежде всего, с избыточной или недостаточной продукцией оксида азота. Оксид азота (NO) образуется из аминокислоты L-аргинина при участии ферментов - NO-синтаз (NOS). Ферменты тонко регулируют образование необходимых количеств оксида азота, влияя тем самым на физиологические и биохимические процессы в клетках. При избыточной активации ферментов концентрация оксида азота увеличивается, а он из регуляторной молекулы превращается в свободный радикал, способный вызывать повреждение клеток. Для предовращения повреждающего эффекта оксида азота активность ферментов ( NO -синтаз), ответственных за его наработку блокируется. Ограничение избыточной продукции оксида азота может быть достиг нута с помощью блокаторов NO -синтаз. Наиболее эффективными из них являются метилированные формы L -аргинина. Эти соединения относятся к ложным субстратам NO -синтаз, а их действие сопровождается угнетением образования оксида азота. Дисфункции эндотелия, связанноя с дефицитом оксида азота, вызывается недостаточностью синтаз и L -аргинина, который является субстратом синтаза NO . Помимо оксида азота (NO), к продуцентам эндотелия с основным вазодилататорным эффектом относятся простациклин и эндотелиальный гиперполяризующий фактор. Простациклин, являясь метаболитом арахидоновой кислоты, образуется преимущественно в эндотелии. Интенсивность продукции простациклина регулируется активностью циклооксигеназ, образование которых (ЦОГ-2) стимулируется липополисахаридом, цитокинами и некоторыми гормонами. Простациклин вызывает вазодилатацию за счет стимуляции специфических рецепторов гладкомышечных клеток сосудов и повышения активности внутриклеточной аденилатциклазы, приводящих к увеличению образования в сосудистой стенке циклической АМФ. Эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF) является мощным вазодилататором. Действующее начало этого фактора пока не определено. На его роль могут претендовать эпоксиэйкозатриеновые кислоты (ЕЕТ) и продукты монооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Эндотелиальный гиперполяризующий фактор воздействует на Са +2 -зависимые К + -каналы гладкомышечных клеток сосудов и стимулирует выход из них ионов калия. Это приводит к гиперполяризации мембран и расслаблению гладкомышечных клеток сосудов – вазодилатации. Противоположные, с осудосуживающие эффекты, опосредованные эндотелиоцитами, вызывают эндотелины. Эндотелины – семейство пептидов, повышающих тонус гладкомышечных клеток сосудов. В эндотелии синтезируется только эндотелин-1 . По мере необходимости он быстро образуется под воздействием ангиотензина-II, адреналина, вазопрессина и других вазоконстрикторных факторов. Основным эффектом эндотелина-1 яв ляется выраженное сужение просвета сосудов. Эндотелиновый сосудистый эффект устойчив и не всегда «снимается» вазодилататорами, включая оксид азота. Сужение сосудов , вызванн ое избытком эндотелина , является одним из механизмов затяжной ишемии . 4.1.4.3. Механизмы нарушений гемостаза Вещества, секретируемые эндотелием , участвуют в реализации противоположных гемостатических эффектов – тромбогенны х и атромбогенны х. Для реализации физиологических функций эндотелия соотношение тромбогенных и атромбогенных факторов постоянно изменяется. Усиление выработки тромбогенных веществ и связанное с ними прилипание ( адгези я) тромбоцитов к неповрежденному эндотелию необходимо для обеспеч ения трофик и стенки капилляров. Для поддержания ж идко го агрегатного состояни я крови в эндотелии вырабатывается существенно больше веществ, препятствующих тромбозу, чем тромбогенных факторов. Тромбофилия , как правило, ограничивается зо ной, прилежащей к повреждению сосудистой стенки , что достигается локальным дисбалансом атромбогенны х и тромбогенны х свойств эндотелия в сторону тромбообразования. Это соотношение во многом опр еделяет тромборезистентность стенки кровеносных сосудов (Табл . 4.1). Т абл ица 4.1 Тромбогенные и атромбогенные факторы эндотелия Процесс Тромбогенные Атромбогенные Адгезия и агрегация тромбоцитов - Фактор Виллебранда ( ФВ ) · - Тромбоксан А2 ( TXA 2) · - Фактор активации тромбоцитов · (ФАТ), АДФ - Оксид азота ( NO ) - Простациклин ( PGI 2 ) - Экто-АДФаза Коагуляционный гемостаз - Тканевой фактор (TF) - Ингибитор тканевого фактора (TFPI) - Тромбомодулин - Протеины S и С - Гепариноподобные вещества Фибринолиз - Ингибиторы активатора фибринолиза -1 и 2 (PAI-1, PAI -2) - Тканевой активатор плазминогена ( t - PA ) - Урокиназный активатор плазминогена ( u - PA ) При повреждении сосуда ключевая роль в формировании пристеночного тромбоцитарного тромба принадлежит фактору Виллебранда (ФВ), тромбоксану А 2 (ТХА 2 ), АДФ, фактору активации тромбоцитов (ФАТ), а также другим активаторам агрегации и адгезии. Фактор Виллебранда (ФВ) образуется в эндотелии и мегакариоцитах, а секретируется , соответственно, в субэндотели альное пространство и плазму крови. О посредованная ФВ а дгезия тромбоцитов наиболее интенсивн а при высоких скоростях сдвига ( в артериях ) . Под влиянием катехоламинов и вазопрессина синтез и секре ция эндотелиального ФВ увеличиваются. При многих заболеваниях, сопровождающихся острым и хрониче ским повреждением эндотелия ( сахарн ый диабет, атеросклероз , злокачественные опухол и , патологи я беременности и другие), уровень ФВ в крови значительно повышается. Тромбоксан А 2 (ТХА 2 ) - продукт метаболизма арахидоновой кислоты обладает преимущественно местными эффектами. Взаи модействуя с рецепторами тромбоцитов, он вызывает увеличение внутриклеточной концентрации Са 2+ , их активацию и агрега цию. При повреждении сосудистой стенки из эндотелиоцитов и других клеток выделяется аденозиндифосфорная кислота (АДФ), связывающаяся с ре цепторами тромбоцитов. Под влиянием АДФ в кровяных пластинках также увеличивается концентра ция внутриклеточного Са 2+ , индуцирующая аг регацию тромбоцитов. Фактор активации тромбоцитов , образующийся в эндотелии, вызывает активацию адгезии и агрегации кровяных пластинок через взаимодействиет с рецепторами G – белков тромбоцитов. Интенсивность и распространенность тромбофилии сдерживается выработкой эндотелиальными клетками факторов, ингибирующих генерализацию тромбообразова ния – простациклина, оксида азота (NO) и других соединений. Простациклин (PGI 2 ) секретируется в кровь через поверхность эндотелия. В отличие от других простагландинов, в легких простациклин полностью не разрушается, а поэтому оказыва е т не только местные, но и системные эффекты. Простациклин ингибирует агрегацию и в меньшей степени – адгезию тромбоцитов. При повреждении эндотелия, гипоксии, под влиянием вазоактивных веществ (адреналин, гистамин, брадикинин, ангиотензин- II , эндотелин- 1), цитокинов, тромбина, гемодинамических фак торов про дукция простациклина увеличивается. Ингибирование адгезии и агрегации тромбоцитов оксидом азота происходит через активацию системы гуанилатциклаза - цГМФ. Оксид азота в чистом виде быстро инактивируется и поэтому его эффекты реализуются исключительно местно. Однако, при включ ении оксида азота в комплексные соединения (S-нитрозотиоловые и металлнитрозиловые), N О длительно циркулирует с кровью , что не исключает его системные эффекты. 4.1.4.4. Коагуляционный гемостаз Повреждение сосудистой стенки при гипоксии, а также влияние окисленных липопротеидов, провоспалительных цитокинов, эндотоксинов приводит к экспрессии синтеза и связыванию на поверхности эндотелия тканевого фактора (ТФ). Основным функциональным предназначением тканевого фактора яляется инициация внешнего (быстрого) пути свертывания крови и формирование тромбина. Интенсивность образования ТФ регулируется его ингибитором, тромбомодулином и другими атромбогенными эндотелиальными факторами. Ингибитор тканевого пути свертывания (ТFР I ) или ингибитор внешнего пути ( EPI ) – полипептид и относится к естественным антикоагулян там. Он синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами, содержится в плазме и тромбоцитах, а также в связанном виде на поверхности эндотелия. С поверхности эндотелиоцитов ингибитор тканевого пути свертывания мобилизуется гепарином. В плазме он подавляет начальный этап гемокоагуляции – образова ние протромбиназы. Тромбомодулин - гликопротеин мембраны эндотелия, способен угнетать наработку тромбина и его способность превращать фибриноген в тромбин, а также вызвать агрегацию тромбоцитов. При повреж дении сосудистой стенки ( респи раторн ый дистресс-синдром , тромбоэмболи я , васкулит, диабети ческая ангиопа тия , атеросклеро з коронар ных артерий ) тромбомоду лин «отделяется» от эндотелия и циркулир ует с кровью. 4.1.4.5. Ф ибринолиз Эндотелий играет важную роль в «судьбе» уже образовавшегося тромба, поскольку эндотелиоциты продуцируют активаторы (t-РА, u-PA) и ингибиторы (РАI-1 и РАI-2) фибринолиза. П ри повышении концентрации катехоламин ов в крови , венозной окклюзии, стрессе и на фоне физических нагруз ок продукция активаторов фибринолиза резко увеличивается. Продукция и секреция ингибиторов плазми ногена эндоте лиоцитами происходит постоянно, но большая часть его депонируется. Все это позволяет поддерживать высокую концентрацию ингибитора плазми но гена в определенном сосудистом регионе и ло кально сдерживать фибринолиз. Под влиянием атерогенных липопротеидов , цитокинов (ИЛ-1, -ФНО), а также эндотелина синтез и секреция ингибиторов увеличиваются, а фибринолитическая активность плазмы подавляется. 4.1.4.6. Гемодинамические факторы и секреция тромборегуляторов Эндотелиальные клетки постоянно испытывают воздействие гемодинамических факторов – пристеночное напряжение сдви га, трансмуральное давление, напряжение и изгибы в связи с пульсаци ей внутрисосудистого давления и кровотока. Между интенсивностью действия гемодинамических факторов на эндотелий и тромбогенными свойствами, а также тромборезистентностью сосудов существуют причинно-следственные отношения. Под влиянием гемодинамических факторов изменяется синтез и секреция тромбогенных и атромбогенных ве ществ. Согласно существующей гипотезе в эндотелии, в местах межклеточных соединений, расположены соответствующие «механосенсоры». При увеличении пристеночного напряжения сдвига «механосенсоры» одновременно запускают две группы реакций: 1) быстрое (в течение секунд) выделение N О, простациклина и 2) постепенное (в течение нескольких часов) усиление образования эндотелиальной N О-синтазы, активаторов фибринолиза и других эндотелиальных тромборегуляторов. Быстрые реакции реализуются через ак тива цию калиевых каналов , гиперполяризацию мем бран эндотелиоцитов, изменение концентрации Са 2+ и активацию G -белков , а м едленные – являют ся наследствен ными и связаны с увеличением синтеза тромборегуляторов , а также NO - синтазы . О бразование и выделение тромбогенных и атромбогенных веществ эндотелием - нормальный, постоянно протекающий во всех сосудах процесс. Количество и качественный состав эндотелиальных факторов гемостаза в различных сосудистых областях и даже в пределах одного региона существенно различаются. Гидродинами ческие характеристики сосудов, их принадлежность к артериальному или венозному отделу, их калибр и лока лизация в значительной степени определяют уровень тромбогенности и тромборезистентности эндотелия. 4.2. Принципы коррекции расстройств микроциркуляции Программы лечебной коррекции нарушений микроциркуляции при различных видах патологии направлены на оптимизацию реологических свойств крови (повышение текучести и суспензионной стабильности, предотвращение или ослабление образования сладжа и др.). Для этого используется комплекс фармакологических средств, направленных на: 1) повышение проницаемости мембран сосудов, 2) уменьшение адгезивных свойств эндотелия сосудистой стенки, 3) снижение агрегационной активности тромбоцитов и тромботического потенциала крови, 4) профилактику образования или растворение (фибринолиз) микротромбов и микроэмболов. Кроме того, лечение должно быть направлено на оптимизацию лимфодинамики и повышение устойчивости клеток и тканей к возникшим расстройствам местного кровотока. Принципы коррекции дисфункции эндотелия . Последствия недостаточности эндотелиальных факторов можно устранить либо прямым восполнением (заместительная терапия), либо опосредованно, поддерживая оптимальный баланс между интенсивностью их продукции и инактивации. Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия проводится по нескольким направлениям: 1) «заместительная» терапия (препараты t - PA , протеин С, нитраты, комплексные препараты [ NO -аспирин]); 2) влияние на синтез эндотелиальных факторов (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов 1 типа AT - II , -адреноблокаторы, эстрогены, L -аргинин, тетрагидробиоптерин, нитроаргинин, антагонисты кальциевых каналов, антагонисты эндотелина); 3) уменьшение связывание эндотелия с прокоагулянтами (гепарин, низкомолекулярные гепарины); 4) влияние на метаболизм липопротеидов в сосудистой стенке (статины, эстрогены); 5) влияние на экспрессию молекул адгезии ( L -аргинин, адреноблокаторы); 6) уменьшение действия повреждающих факторов (антиоксиданты, гепарин, низкомолекулярные гепарины, сулодексид, фолиевая кислота); 7) влияние на апоптоз эндотелиоцитов (статины, антиоксиданты). Практически все указанные направления действия препаратов не являются специфичными для эндотелия. Так, адреноблокаторы, антиоксиданты, нитраты, антагонисты калиевых каналов, фолиевая кислота одновременно влияют как на эндотелиоциты, так и на другие клетки, вызывая, таким образом, прямой и опосредованный эффект. Многие препараты, например, статины и другие, обладают множественным действием, включающим нормализацию функции эндотелия. Глава 5. Воспаление Одним из самых распространенны х па тологически х процессо в у человека является воспаление . Инфекци я , травма, атеросклероз, ишемическое повреждение органов, опухолевый рост и многие другие виды патологии: в каждом из них большое значение отводится воспалени ю . Однако роль этого патологического процесса в адаптации человека к среде неоднозначная. С одной стороны воспаление “мотор” и сущность многих заболеваний, оно может стать причиной смерти, но с другой – воспаление один из наиболее эффективных общебиологических способов восстановления целостности организма после повреждения. В оспаление ( inflammatio [лат.] или flogosis [греч.]) — эволюционно выработанный типовой патологический процесс, возникающий в организме в ответ на местное повреждение ткани. Воспаление развивается стадийно и характеризуется сочетанием альтерации, экссудации и пролиферации. Оно направлено на ограни чение, нейтрализацию и удаление последствий повреждения, вызванных флогогенным фактором, и восстановление целостности тканей. 5.1. Э тиология Воспаление вызывается внешними и внутренними причинными (флогогенными) факторами. Среди экзогенных воздействий выделяют инфекционные (вирусы, микробы, прочтейшие) и неинфекционные (физические, химические, биологические). К последним относятся механические, термические и радиационные поражажения, органические и неорганические соединения, яды насекомых и чужеродные белки. Эндогенные факторы представлены продуктами распада и нарушенного метаболизма клеток, антигенами, возникающими при аутоиммунных повреждениях, а также сапрофитной флорой. Помимо причинных факторов важнейшую роль в проявлении и исходе воспаления играют условия, в которых произошло повреждение. Воспаление легких, вызванное вирусом гриппа “испанка ” в начале прошлого века, стала причиной смерти более 20 млн. человек. С появлением специфическ их сывороток, повышающих иммунитет человека, число погибающих от вирусных пневмоний резко сократилось, а воспалительный процесс в легких при гриппе стал протекать более легко. Повреждение ультрафиолетовым излучением обратно пропорционально количеству меланина в коже, т.е. степени ее пигментации. Доза солнечного воздействия, котор ая вызывает тяжелый ожёг кожи у людей европиодной расы, практически оставляет без последствий кожу представителя негроидной расы. 5.1.1. Признаки (симптомы) воспаления Развитие воспаления сопровождается местными и общими проявлениями , представленными в табл.5.1. Таблица 5.1. Общие и местные признаки воспаления Местные признаки воспаления Общие симптомы воспаления Покраснение ( rubor ) Общая интоксикация Местное повышение температуры ( calor ) Лихорадка Отек ( tumor ) Лейкоцитоз Боль ( dolor ) Диспротеинемия (увеличение СОЭ) Нарушение функции ( functio laesa ) Анемии (при длительном течении) Однако, какими бы факторами воспаление не вызывалось и насколько ярко или вяло процесс проявлялся, если оно возникло, – его течение будет развиваться у животных и человека по единым, универсальным законам. 5.2. П атогенез воспаления Патогенез воспаления обязательно включает 3 стадии: альтерацию клеток и /или ткани (повреждение и реакции на него); экс с удацию (сосудистые реакции, поступление жидкой части крови в очаг воспаления, эмиграция клеток, фагоцитоз); пролиферацию (клеточные реакции размножения) . 5.2.1. Альтерация Альтерация ( alteration , лат, - изменение) – повреждение , возникающее под действием флогогенного фактора и в процессе развития воспаления. В стадии альтерации повреждения клеток быва ют первичным и и вторичным и . Первичные повреждения это те нарушения, которые возникают в тканях при непосредственном контакте клеток с флогогенны м фактор ом. В зависимости от природы флогогенного фактора первичное повреждение может происходить практически мгновенно (например, пулевое ранение или импульсное лазерно е воздействие ), но оно может быть и продолжительным (например, при туберкулезном процессе или хроническом гнойном заболевании ). Тяжесть первичного повреждения определяется преимущественно силой патогенного воздействия, а условия, в которых оно происходит, могут иметь второстепенное значение. Табл. 5.2. Структурные и метаболичекие изменения в клетках поврежденной ткани Структурные изменения Метаболические изменения Цитоплазматическая мембрана в†’'3e повышение проницаемости, инактивация ферментов, нарушение работы насосов, активация ПОЛ, деструкция Ионный баланс в†’'3e изменение клеточного ионного состава (выход К + и вход Na + , Cl - , C a ++ ) в†’'3e нарушение потенциала покоя, изменение активности ферментов. Митохондрии в†’'3e набухание, разрушение крист Энергетический обмен в†’'3e разобщение окислительного фосфорилирования в†’'3e уменьшение образования АТФ ЭПР в†’'3e изменение формы и величины цистерн, разрушение мембран, уменьшение количества рибосом Водный обмен в†’'3e накопление ионов натрия в†’'3e отек клетки Ядро в†’'3e скопление (конденсация) хроматина по периферии ядра, деструкция ядерной мембраны Кислотно-основной обмен в†’'3e накопление молочной и пировиноградной кислот в†’'3e ацидоз. Вторичные повреждения клеток вызываются реакциями самого организма; с вторичной альтерации, собственно и начинается процесс воспаления. Если при первичной альтерации тяжесть нарушений определяется силой флогогенного фактора, то вторичное – выраженностью и адекватностью ответа систем организма (клеточных, сосудистых, иммунных и др.) на него. Безобидный укус мелкого насекомого или инъекция сыворотки может вызвать опасный для жизни воспалительный ответ. Воспалительный ответ во многом определяется реактивностью систем организма. В норме (нормергическое воспаление) вторичное повреждение по своей выраженности адекватно первичному повреждению, вызванному флогогенным фактором. В этом случае его можно квалифицировать как защитную реакцию организма. При сниженной реактивности (гипергическое воспаление) вторичное повреждение снижено и не обеспечивает защиты. Это наблюдается у ослабленных больных или при иммунодефиците. При избыточной реактивности (гиперергическое воспаление), напротив, вторичное повреждение слишком велико . Оно встречается при аллергических реакц иях, а также у малолетних детей. Недостаточный и избыточный воспалительные ответы могут полностью утрачивать свою защитную сущность и приобретать исключительно патологическое значение. 5.2.1.1. М едиаторы воспаления В фазе альтерации в месте повреждения высвобождается большое количество биологически активных веществ – медиаторов воспаления. Им принадлежит к лючевая роль в развитии воспалени я. Медиаторы воспаления опред еляют характер течения патологического процесса, выраженность вторичного повреждения, клеточных и сосудистых реакций и других эффектов. Основные медиаторы воспаления представлены в табл. 5.3 . По месту образования они бывают клеточны ми и плазменны ми . Клеточные медиаторы исходно активные. Продуцентами этих медиаторов воспаления являются многие клетки (тучные клетки, эндотелиальные клетки, лейкоциты, тканевые макрофаги, тромбоциты, фибробласты и паренхиматозные клетки поврежденного органа) . Одни медиаторы воспаления образуются в различных клетках, другие вырабатываются только в одном типе клеток. Для участия клеточных медиаторов в воспалительном процессе требуется присутствие и активация соответствующих клеток в очаге повреждения. Гуморальные медиаторы воспаления постоянно циркулируют с кровью в неактивном состоянии, для их активации требуется контакт плазмы с очагом альтерации. Табл. 5. 3 . Гуморальные и клеточные медиаторы воспаления Группа Медиатор Источник образования Гуморальные медиаторы Система комплемента С5-С9,С3а, С5а,С3в Плазма крови Свертывающая система крови Факторы свертывания крови, Плазма крови Кининовая система Брадикинин Плазма крови Клеточные медиаторы Биогенные амины Гистамин Тучная клетка, базофил Серотонин тромбоцит Протеолитические ферменты желатиназа, эластаза, коллагеназа, катепсины и др Гранулоциты, макрофаги химаза, триптаза Тучная клетка Нейропептиды Субстанция Р Нейрокинины А и В Нервные окончания Цитокины Интерлейкины, фактор некроза опухоли, интерфероны хемокины Различные клетки Липидные медиаторы Фактор активации тромбоцитов Различные клетки Простагландины и тромбоксаны ПГ Е2, D 2, F 2 , простациклин, TXA 2 Различные клетки Лейкотриены ЛТ-В4 ЛТ-С4, D 4 , Е4 Различные клетки Активные формы кислорода перекись водорода [Н 2 О 2 ], супероксидный радикал [О 2 - ], гидроксильный радикал [ ОН], оксид азота [NO] Различные клетки По химической природе медиаторы воспаления являются белк ами и их производны ми , но они могут быть и небелковы ми вещества ми . По механизму действия выделяют медиаторы воспаления, действующие преимущественно на сосуды и ли на эмиграцию клеток. Практически все медиаторы воспаления обладают сразу несколькими эффектами и часто дублирую щими действие друг друга. 5.2.1.2. Характеристика основных медиаторов воспаления Гистамин. Гистамин образуется в тучных клетках и базофилах крови. Имеется 2 типа рецепторов к гистамину: первого типа (Н1) и второго типа (Н2). Гистамин вызывает расширение артериол , повышение их проницаемости, бронхоспазм (преимущественно через рецепторы 1-го типа) и потенцирует ощущение боли. Серотонин. Основной источник серотонина – тромбоциты. Серо тонин накапливается в тромбоцит ах и выделяется при их активации. Серотонин стимулирует агрегацию тромбоцитов, но также, влияет на сосудистый тонус, преимущественно как вазоконстриктор (в венулах) и вазодилататор (в артериях). Кроме того, серотонин повыш ает проницаемост ь сосудистой стенки и способствует развитию отека. Протеолитические ферменты. В очаг е воспаления выделяется большое количество ферментов из разных клеток: лейкоцитов (желатиназа, эластаза, коллагеназа, катепсины и др . ), из тучных клеток (химаза, триптаза), а также ферменты лизосом из поврежденных паренхиматозных клеток и друг ие. Протеолитические ф ерменты непосредственно повреждают клеточные мембраны, способны разрушат ь базальную мембрану сосудов, они вызывают нарушение энергетического обмена клеток. Брадикинин. Он активируется в плазме крови под воздействием фермента калликреина. При воспалении происходит активация калликреина, что сопровождается активацией сразу трех систем плазмы крови: калликреин-кининовой, свертывающей и фибринолитической. Брадикинин вызывает вазодилатацию, повышение проницаемости сосудов, бронхоспазм, является сильным медиатором боли. Простагландины и тромбоксаны – продукты метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути . При воспалении происходит мощная индукция образования ПГ-Е2, прежде всего в макрофагах. ПГ-Е2 вызывает вазодилатацию, повыш ает проницаемост ь сосудов, расширение бронхо в, он является сильным медиатором боли и лихорадки, а также тормозит агрегацию тромбоцитов. ПГ- D 2 – основной простагландин, образующийся в тучных клетках. ПГ- D 2 вызывает вазодилатацию, угнетает агрегацию тромбоцитов и оказывает выраженный хемотаксический и активирующий эффект на клетки иммунной системы, прежде всего на Т-клетки и эозинофилы. ПГ- I 2 образуется исключительно в эндотелиальных клетках и называется также «простациклин». Основными эффектами простациклина является вазодилатация и угнетение агрегации тромбоцитов. ТхА2 (тромбоксан А2) – образуется преимущественно в тромбоцитах и, в меньшей степени в эндотелиальных клетках, и является мощным активатором агрегации тромбоцитов и вазоконстриктором. Лейкотриены , как и простагландины , образуются в результате метаболизма арахидоновой кислоты. Основными источниками лейкотриенов являются тучные клетки, а также лейкоциты ( базофилы, эозинофилы, нейтрофилы ) и макрофаги. Лейкотриены обладают различной функцией: ЛТ-В4 – мощный хемоаттрактант и активатор лейкоцитов, в то время как ЛТ-С4, D 4 и Е4 – обладают мощным констрикторым действием на бронхи , и вызывают увеличение проницаемости сосудов. На тонус сосудов лейкотриены влияют неоднозначно, вызывая в сосудах одних органов констрикцию , а в сосудах других органов вазодилатацию. Активные формы кислорода ( АФК ) . При воспалении наибольшие количества образуются в макрофагах и нейтрофильных лейкоцитах, т.к. АФК являются важн ым инструментом их антимикробной активности. Одни активные формы кислорода не обладают свойствами свободных радикалов (перекись водорода [Н 2 О 2 ], пероксинитрит [ ONOO - ] и др.), другие являются свободными радикалами (супероксидный радикал [О 2 - ], гидроксильный радикал [ ОН], гидропероксильный радикал [НО 2 ]). Из всех перечисленных АФК необходимо особо отметить пероксинитрит, который образуется преимущественно при воспалении, т.к. является продуктом реакции супероксидного радикала [О 2 - ] с большим количеством оксид а азота [ N О] . Оксид азота. При воспалении цитокины и другие стимулы вызывают экспрессию индуцируемой NO -синтазы в самых разных клетках: макрофаг ах , эндотелиальны х клетк ах , паренхиматозн ых и други х клетках . Количество оксида азота, который образуется индуцируемой NO -синтазой, в несколько раз превышает его физиологические ко нцентрации , и он начинает проявлять свое повреждающее действие, обладая активностью свободных радикалов, что сопровождается выраженным вторичным повреждением. Фактор активации тромбоцитов (ФАТ). При воздействии фосфолипазы А2 на фосфолипиды клеточных мембран, в клетке (преимущественно в эндотелиоцитах и тромбоцитах) происходит образование фактора активации тромбоцитов . ФАТ активирует не только тромбоциты, но также и лейкоциты (преимущественно нейтрофильные), вызывает вазодилатацию . ФАТ синтезируется преимущественно в эндотелиоцитах, тромбоцитах, макрофагах, нейтрофильных лейкоцитах . Считается, что фактор активации тромбоцитов является одним из важных медиаторов воспаления, отвечающих за лейкоцитарную реакцию и связанное с ней вторичное повреждение тканей. Система комплемента. Система комплемента включает в себя комплекс плазменных белков – ферментов и участвует в иммунном ответе (мембраноатакующий комплекс, С3 b ), а также вызывает активацию тучных клеток, лейкоцитов, эндотелиоцитов и других клеток (С3а, С5а). Активация системы комплемента может происходить по «классическому» и «альтернативному» пути (рис. 1). Классический путь активации происходит после образования комплекса антиген-антитело. Альтернативный путь активации начинается с прямой активации С3 фрагмента на мембране микроорганизма. Фрагменты системы комплемента – С3а и С5а, вызывают активацию тучных клеток, усиливают вазодилатацию, повышают сосудистую проницаемость, способствуют активации и эмиграции нейтрофилов в очаг воспаления. Фрагмент С3 b необходим для успешного фагоцитоза, т.к. является важным опсонином . А комплекс С5b-С9 называется мембраноатакующим комплексом (МАК) и вызывает непосредственный лизис участка мембраны клетки – мишени, что очень важно для реализации противомикробного иммунитета. Цитокины . Главными их источниками я вляются макрофаги и тучные клетки; кроме них цитокины вырабатывают лейкоцит ы крови и фибробласт ы. Основными цитокинами являются интерлейкины (ИЛ), которых в настоящее время описано более 30, интерфероны альфа, бета и гамма (ИФ- , ИФ- , ИФ - ), а также альфа-фактор некроза опухоли (ФНО- ). И х основная функция - регуляция клеточной активности и кооперации, прежде всего клеток иммунной системы. Наибольшее значение для развития воспаления имеют ИЛ-1 , ИЛ-6, и ФНО- . Эти цитокины вызывают экспрессию индуцируемых циклооксигеназы ( ЦОГ-2 ) и синтазы оксида азота в различных клетках, стимулируют иммунный ответ, обеспечивают активацию эндотелия, индуцируют синтез белков острой фазы воспаления, вызывают лейкоцитоз и лихорадку . Хемокины. Хемокины также относятся к цитокинам, но с узкой направленностью действия. Х емокин ы привле кают клет к и , главным образом лейкоцит ы (хемотаксис) в очаг воспаления. Описано более 40 различных хемокинов: одни хемокины привлекают в очаг воспаления нейтрофильные лейкоциты, например ИЛ-8, другие – моноциты, например, моноцитарный хемотаксический протеин-1 ( MCP -1), эозинофилы (эотаксин). Нейропептиды. Н ейромедиатор ы образуются в некоторых центральных и периферических нейронах. Основными нейропептидами являются с убстанция-Р , нейрокинин-А и нейрокинин-В . Нейропептиды оказывают в целом сходный эффект: они вызывают выраженную вазодилатацию, констрикцию бронхов , активируют клетки иммунной систе мы, кроме того, являются медиаторами боли. При воспалении происходит повреждение и активация чувствительных нервных волокон , выделяются нейропептиды, которые становятся заметными медиаторами воспаления. 5.2.1.3. М еханизмы местных проявлений воспаления Выделяют пять местных признаков воспаления: покраснение ( rubor ), местное повышение температуры ( color ), ( tumor ), боль ( dolor ), нарушение функции ( functio laesa ). Все нарушения при воспалении , так или иначе связаны с образованием медиаторов воспаления , представленных в таблице 5.4. Табл . 5.4. Местные признаки воспаления и их связь с действием медиаторов воспаления Нарушение М естный признак воспаления Медиаторы воспаления Вазодилатация Покраснение М естное повышение температуры гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), нейропептиды, система комплемента Повышение проницаемости сосудов Отек гистамин, кинины, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов (ФАТ), нейропептиды, система комплемента Боль Боль простагландины, кинины, гистамин, субстанция Р Повреждение Нарушение функции Протеолитические ферменты, система комплемента, активные формы кислорода (АФК), некоторые цитокины, оксид азота Активация фагоцитов Нарушение функции (активаци я л ейкоцитов и выделени е л ейкоцитарных факторов) Система комплемента, цитокины, хемокины, ФАТ 5.3. Сосудистые реакци и и экссудация Сразу после повреждения и включения в процесс медиаторов воспаления разворачивается наиболее важная, с медицинской точки зрения, стадия сосудистых реакций и экссудации, поскольку именно на этом этапе начинают разворачиваться механизмы , которые являются главными объектами фармакологической коррекции при воспалении. 5.3.1. Сосудистые реакции Спазм сосудов . Сосудистые реакции после повреждения начинаются с кратковременного спазма сосудов. Спазм сосудов отмечается в течение нескольких секунд и имеет рефлекторый механизм (аксон-рефлекс). Такая реакция сосудов способствует более быстрой остановке кровотечения при механическом повреждении тканей. Артериальная гиперемия . Спазм сосудов сменяется их расширением и артериальной гиперемией. Артериальная гиперемия носит преимущественно миопаралитический характер и связана с образованием и выделением из клеток вазоактивных веществ – медиаторов воспаления. Медиаторы, вызывающие вазодилатацию, действуют не одновременно , а в разные сроки от начала воспаления. Гистамин имеет ведущее значение лишь в течение первых 30-60 мин от начала воспалительной гиперемии, а затем он очень быстро разрушается под действием гистаминазы. Следом за гистамином основное значение в развитии гиперемии приобретают брадикинин и простагландин-Е2. Именно поэтому антигистаминные препараты практически не эффективны при воспалении, т.к. они могут помочь только в течение первого часа. Кроме того, вазодилатация возникает вследствие повреждения гладкомышечных клеток протеолитическими ферментами и активными формами кислорода. Артериальн ый сосудистый ответ закономерно сменяется венозной гиперемией . Переход артериальной гиперемии в венозную обусловлен комплексом факторов : сдавление м венул экссудатом; сужение м внутреннего просвета венул из-за краевого стояния лейкоцитов; тромбоз ом венул из-за повреждения эндотелия и влияния тромбогенных факторов; спазм а венул под действием ТхА2 и серотонина . Стаз . При воспалении по краю поврежденного участка часто развивается стаз . Остановка кровотока в сосудах микроциркуляции является одной из причин развития вторичного повреждения. Возникающий стаз является преимущественно венозным (застойным), хотя в нем присутствуют элементы истинного стаза. Истинный капиллярный стаз развивается из-за увеличения относительной концентрации эритроцитов вследствие выхода плазмы за пределы сосудистого русла и сгущения крови. 5.3.2. Образование отека и экссудация При воспалении всегда возникает отек. Он обусловлен несколькими, связанными с действием медиаторов воспаления, факторов. Во-первых, артериальная г иперемия сопровождается повышением внутрикапиллярного г идростатического давления и увеличением площади фильтрационной поверхности . Во-вторых, при воспалении, под действием медиаторов воспаления происходит повреждение базальной мембраны сосудов и интерстициальной соединительной ткани. В - третьих, при воспалении повышается проницаемость сосудов . Она обусловлена прямым повреждением эндотелия медиаторами воспаления, изменение м формы эндотелиоцитов с образованием межклеточных каналов , а также формированием каналов сквозь эндотелиальные клетки. В результате повышения проницаемости сосудов жидкость и белки плазмы выходят за пределы сосудистой стенки, образуя экс с удат. Очередность выхода белков определяется их молекулярной массой : первыми покидают кровоток низкомолекулярные альбумины, затем глобулины и наконец, фибриноген . Экссудатом называется жидкость, содержащая белок и клеточные элементы, которая накапливается в ткани или на тканевой поверхности вследствие повышения проницаемости сосудов и/или их повреждения при воспалении . Если в ыход жидкости из сосудистого русла происходит без участия воспаления , то для ее характеристики используется другой термин – транссудат. Транссудат – жидкость, содержащая минимальное количество белк а и не содержащая клеточные элементы, которая накапливается в ткани или на тканевой поверхности вследствие повышения гидростатического давления в микрососудах. Экссудат отличается от транссудата тем, что в механизме его формирования основную роль играет именно повышение проницаемости сосудов, что приводит к выходу из плазмы крови белка и клеток . Выделяют серозный, фибринозный и геморрагический экссудат . Серозный экссудат. Серозный (от serum , сыворотка (лат.)) экссудат содержит компоненты сыворотки крови с малым количеством клеточных элементов. Этот тип экссудата возникает чаще всего при асептическом воспалении, например, аллергических реакциях, а также при вирусных инфекциях. Фибринозный экссудат. Основное отличие этого типа экссудата – содержание всех белков плазмы крови, включая фибриноген. Примерами фибринозного экссудата может быть отложение фибриновых пленок при дифтерии, выпадение фибрина в полость перикарда при развитии фибринозного перикардита, в плевральную полость при фибринозном плеврите . Геморрагический экссудат. В этом типе экссудата имеются все элементы крови, включая эритроциты. Геморрагический экссудат свидетельствует о тяжелом повреждении, часто разрыве стенок мелких сосудов и попадании в экссудат крови . Геморрагический экссудат, как правило, бывает при тяжелых инфекциях, как вирусных, так и бактериальных. Кроме этих типов экссудата выделяют также гнойный и гнилостный экссудаты, образование которых зависит не от выраженности повреждения сосудов, а от характера инфекционного агента, который вызвал данное воспаление. Гнойный экссудат. Отличительной особенностью гнойного экссудата является содержание в нем огромного количества лейкоцитов, в том числе и погибших (т.н. гнойных телец), наличие элементов поврежденных клеток, а также, нередко присутствие в нем микроорганизмов. Этот вид экссудата связан с бактериальной инфекцией . Гнилостный экссудат. Гнилостный экссудат содержит преимущественно продукты повреждения тканей вследствие воздействия анаэробных микроорганизмов . Как правило , экссудаты бывают смешанными, например, серозно-геморрагический экссудат, или гнойно-геморрагический экссудат. Соответственно типу экссудата выделяют серозное, фибринозное, гнойное, геморрагическое, гнилостное воспаление. 5.3.3. Эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления В процессе острого воспаления важную роль в течени е воспаления и его исходов имеет процесс выхода лейкоцитов из кровеносного русла – эмиграци я. Л ейкоциты – в очаге воспаления выполняют несколько важнейших функций. 1 – защитную; 2 – регуляторную; 3 – очищение зоны повреждения и подготовку к пролиферации . Эмиграция лейкоцитов при воспалении проходит в несколько этапов: адгезия лейкоцитов к эндотелию сосуда; прохождение лейкоцита через сосудистую стенку; движение лейкоцита в очаг воспаления. Адгезия лейкоцитов к эндотелию сосуда. Под влиянием медиаторов воспаления происходит активация эндотелия и стимуляция синтеза адгезивных молекул. Быстрее всех молекул адгезии (в течение нескольких мин) на эндотелии начинает функционировать Р-селектин , который ис ходно содержится в эндотелиальных клетках. Остальные эндотелиальные молекулы адгезии появляются последовательно в течение нескольких часов, поскольку требуется время для их синтеза эндотелием. В результате активаци и эндотелия и экспрессии на мембране Р-селектина возникает слабое взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов, что сопровождается «прокатыванием» (роллинг) лейкоцитов вдоль сосудистой стенки под действием тока крови. Выделение Е-селектина замедляет роллинг лейкоцитов, а после появления на эндотелиоцитах молекул адгезии ICAM -1 и VCAM -1 к летки закрепляются непосредственно на поверхности эндотелия для последующего выхода из сосудов в очаг воспаления. Клетки крови эмигрируют в очаг воспаления в определ е нной последовательности: сначала идут нейтрофильные гранулоциты, затем моноциты и наконец, лимфоциты. Очередность эмиграции клеток крови обусловлена последовательностью синтеза и экспрессии молекул адгезии на эндотелии. Д ля эмиграции нейтрофильных лейкоцитов достаточно их взаимодействи я только с Е-селектином, максимальная экспрессия которого происходит через 1-4 ч от начала воспаления. Для эмиграции моноцитов и лимфоцитов, а также для усиления адгезии нейтрофилов уже требуется взаимодействие с молекулами ICAM -1 и VCAM -1. Максимальная экспрессия этих молекул адгезии происходит через 12-24 ч . П оэтому выход моноцитов и лимфоцитов из сосудов отсрочен по сравнению с нейтрофилами, которые начинают эмигрировать в очаг воспаления практически сразу после его возникновения . При развитии аллергического воспаления в большом количестве могут эмигрировать эозинофильные лейкоциты. Многоступенчатый и сложный механизм взаимодействия лейкоцит ов и клеток эндотели я позволяет очень точно регулировать процесс эмиграции лейкоцитов. Адгезия лейкоцитов обеспечивается взаимодействием молекул адгезии на лейкоцитах с молекулами адгезии на эндотелиальных клетках венозных сосудов, поэтому в ыход лейкоцитов происходит только на уровне венул . Прохождение лейкоцита через сосудистую стенку. Все сегментоядерные гранулоциты проходят между эндотелиальными клетками, поскольку их ядро, способно изме нять форм ы , что позволяет им проходить через узкие щели. Мононуклеарные клетки ( моноциты и лимфоциты ) также способны про никать между эндотелиальными клетками , но для этого требуется выраженная активаци я эндотелия и изменени е его формы под влиянием воспалении. Э ти клетки могут проходить через эндотелиальные клетки, образуя трансэндотелиальный канал. Прохождение лейкоцитов через базальную мембрану затруднено связи с плотностью ее структуры. Однако, известно, что лейкоциты имеют рецепторы к элементам базальной мембраны, что обеспечивает их взаимодействие с сосудистой оболочкой . Кроме того, лейкоциты способны выделять протеолитические ферменты, в частности коллагеназу, которые разрушают элементы базальной мембраны, облегча я проход лейкоцитов через нее. Движение лейкоцита к очагу воспаления. Процесс движения лейкоцитов (микрофагов, макрофагов) в очаг воспаления называется хемотаксисом , а вещества, вызывающие направленное движение клеток - хемоаттрактантами. Хемоат т рактанты по происхождению бывают экзогенны ми и эндогенны ми . К экзогенным хемоаттрактантам относят ся продукты жизнедеятельности или структурные элементы микроорганизмов, а также другие чужеродные вещества. Основная же роль в стимуляции хемотаксиса лейкоцитов принадлежит эндогенным хемоаттрактантам. Эндогенные хемоаттрактанты бывают неспецифическими и специфическими. В качестве неспецифических хемоаттрактантов выступают большинство биологически активных веществ, а также продукты повреждения клеток и медиаторы воспаления (гистамин, серотонин, АТФ, ДНК, продукты деградации фибрина (ПДФ), продукты деградации коллаг ена, фибронектин, тромбин ). Некоторые вещества имеют принципиальное значение для хемотаксиса, а нарушение их образования существенно влияет на выход лейкоцитов из сосудов. Эти вещества получили название специфических хемоаттрактантов. К ним относятся: лейкотриен В4 и комплемент (С5а, С3а) (они определяют хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов); фактор активации тромбоцитов (влияет на хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов) Специфичность лейкотриена В4, комплемента и ФАТ достаточно условна, т.к. эти вещества имеют много других эффектов, из которых стимуляция хемотаксиса – одна из важнейших. При воспалении они образуются в большом количестве и привлекают в очаг воспаления преимущественно нейтрофильные лейкоциты. Важная роль в регуляции хемотаксиса принадлежит хемокинам – цитокин ам , которые образую тся для регуляции хемотаксиса. Наиболее важными химокинами для привлечения лейкоцитов в очаг воспаления являются: интерлейкин-8 (хемотаксис нейтрофилов); эотаксин (хемотаксис эозинофилов); моноцитарный хемотаксический протеин-1 ( MCP -1) (хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов). Хемокины отвечают за более точную регуляцию выхода из сосудов различных лейкоцитов, что способствует правильной последовательности эмиграции лейкоцитов. Точная регуляция последовательности выхода лейкоцитов из сосудов имеет важное биологическое значение. Первой линией защиты при любом воспалении выступают нейтрофильные лейкоциты, которые относятся к неспецифическому иммунитету. При невозможности быстрого уничтожения антигена происходит активное подключение специфического иммунитета, и в очаг воспаления выходят сначала антигенпрезентирующие клетки (моноциты крови), а затем лимфоциты. Механизмы фагоцитоза. Лейкоциты, выходящие из сосудистого русла , выполняют различные функции (защитная, регулирующая). Наибольшее значение при остром воспалении имеет защитная функция, которая преимущественно обеспечивается нейтрофильными лейкоцитами и моноцитами-макрофагами. Защитная функция этих клеток связана с их способностью к фагоцитозу. Фагоцито м з (Фаго – пожирать и цитос – клетка) – процесс захвата клеткой путем рецепторного эндоцитоза частиц (в том числе и микроорганизмов). Максимальная активность фагоцитов наблюдается в отношении частиц диаметром более 1 мкм. Однако, возможен фагоцитоз и более мелких частиц, диаметром до 100 нм. В роли фагоцитов выступают гранулоциты крови, преимущественно нейтрофилы, а также макрофаги (тканевые макрофаги и моноциты крови). Фагоцитоз протекает в несколько стадий: 1. П риближение лейкоцита к объекту фагоцитоза. Эта стадия определяется хемоаттрактантами, которые образуются в большом количестве в очаге воспаления и функциональной активностью лейкоцитов. 2. П рилипание лейкоцита к объекту фагоцитоза. Прилипание лейкоцита – рецепторопосредованный процесс. На мембране лейкоцитов можно обнаружить рецепторы ко многим антигенам микроорганизмов, которые относятся к рецепторам «первичного иммунитета». Однако, такой механизм связывания лейкоцита с антигеном ограничен и не позволяет осуществить полноценный иммунный ответ. Поэтому, в большинстве случаев прилипание лейкоцита к объекту фагоцитоза осуществляется с помощью универсальных «посредников», в качестве которых выступают иммуноглобулины (преимущественно IgG ) и система комплемента ( C 3 b ). Процесс связывания объекта фагоцитоза с такими белками для последующего фагоцитоза называется опсонизацией , а сами белки, выполняющие эту функцию – опсонинами . После опсонизации объекта фагоцитоза лейкоцит взаимодействует не с антигеном микроорганизма, а иммуноглобулином через соответствующий рецептор к Fc -фрагменту IgG или через рецептор к С3 b . Исходно в организме имеется недостаточное количество иммуноглобулинов, способных связаться с конкретным антигеном микроорганизма, поэтому максимальная активность фагоцитоза невозможна без образования достаточного количества специфических к данному антигену иммуноглобулинов. После распознавания антигена и наработки антиген-специфичных иммуноглобулинов (см. главу пато логия иммунитета ) процесс опсонизации усиливается, чем достигается уничтожение микроорганизма, в том числе с помощью фагоцитоза. 3. Стадия погружения объекта фагоцитоза завершается образованием фагосомы. Этот процесс энергозависимый, связан с работой сократительных белков фагоцита и происходит после взаимодействия опсонизированного микроорганизма с соответствующими рецепторами на мембране фагоцита . 4. Стадия переваривания. После погружения фагосомы внутрь лейкоцита образуется фаголизосома. Одновременно с этим происходит разрушение (киллинг) микроорганизма с помощью разнообразных механизмов. Они подразделяются на кислород-зависимые и кислород-независимые. Активация лейкоцитарных кислород-зависимых механизмов сопровождается возникновением т.н. «кислородного взрыва» , а потребление кислорода клеткой резко возрастает. В результате происходит импульсная генерация активных форм кислорода (О2-, 'О2, ОН-, Н2О2) и других продуктов перекисного окисления. После гибели микроорганизма происходит окончательное переваривание его структур ферментами фагоцита. К кислород - независимым механизмам относится воздействие таких веществ, как лизоцим, эластаза, коллагеназа, катепсины, лактоферрин, катионные белки (дефенсины, протегрины). Фагоцитоз, который завершился уничтожением микроорганизма и перевариванием объекта фагоцитоза называется завершенным . Фагоцитоз, при котором микроорганизм не погибает, и нередко продолжает жить внутри фагоцита, называется незавершенным. 5.4 П ролиферация Пролиферация – процесс размножения клеток в очаге повреждения, направленный на восстановление целостности тканей. Процесс восстановления структуры поврежденной ткани начинается через несколько часов после повреждения. Однако, цель пролиферации – восстановление целостности ткани, может быть достигнута только при условии, что дальнейшего разрушения клеток не происходит, в противном случае вновь образующиеся клетки будут также гибнуть под действием повреждающих факторов. Таким образом, процесс пролиферации и восстановления поврежденной ткани становится значимым лишь к моменту, когда основные процессы первичного и вторичного повреждения заверш ены . В процессе пролиферации выделяют 3 этапа : 1) очищение ткани от поврежденных клеточных элементов, микроорганизмов и других чужеродных элементов 2) стимуляция роста сосудов в поврежденной ткани 3) непосредственное восстановление дефекта ткани . Очищение ткани от поврежденных клеток и микроорганизмов осуществляют нейтрофильны е лейкоцит ы и макрофаг и, которые являются основными клетками острого воспаления. Нейтрофильные лейкоциты окружают очаг воспаления, созда вая барьер между зоной повреждения и здоровой тканью. Схожую функцию выполняют венозный застой и стаз, которые препятствуют распространению инфекции по сосудам. Рост сосудов в очаге повреждения (т.н. «неоангиогенез») происходит под влиянием факторов роста, которые вырабатываются различными клетками, преимущественно макрофагами и эндотелиальными клетками. Основными факторами роста для новых эндотелиоцитов являются сосудистый эндотелиальный фактор роста ( VEGF ), фактор роста фибробластов ( FGF ) . Формирование трубки будущего капилляра происходит из эндотелиоцитов под влиянием факторов роста . Эндотелиальные клетки в образованных вновь микрососудах, исходно функционально несостоятельны , поскольку они обладают очень высокой проницаемостью. Затем эндотелиальные клетки «созревают», происходит формирование базальной мембраны, и новые сосуд истые образования приобретают свойства нормальных капилляров. Восстановление дефекта ткани происходит за счет роста соединительной ткани и эпителиальной ткани, которые идут одновременно с ростом сосудов. По своей пролиферативной активности ткани делятся на 3 типа: с высокой пролиферативной активностью (костный мозг, эпителий кожи, желудочно-кишечного тракта, соединительная ткань); с возможной пролиферативной активностью в условиях повреждения (ткань печени, почки); и ткани практически с очень ограниченными возможностями для пролиферации клеток (нервная, мышечная). Восстановление дефекта ткани происходит преимущественно за счет основных структурных клеточных элементов, напр имер, эпителиальных клеток кожи или кишечника . Параллельно происходит активный рост соединительной ткани, поэтому при значительном объеме повреждения пролиферация завершается восстановлением целостности ткани со значительным изменением ее состава; как правило, с избыточным количеством соединительной ткани. Основой пролиферации являются молодые «камбиальные» клетки, которые присутствуют в большинстве пролиферирующих тканей. Однако, процессы пролиферации имеют не только механизмы стимулирующей регуляции, но и тормозной регуляции, что также очень важно. Так, фибробласты, участвующие в регенерации ткани, постепенно утрачивают свою пролиферативную активность, что предотвращает их чрезмерную пролиферацию. При этом происходит угнетение экспрессии факторов роста, рецепторов к факторам роста и другие процессы. Одним из механизмов такого угнетения пролиферативной активности достигается с помощью т.н. «контактного торможения», когда при достижении определенной плотности клеточных контактов начинается торможение пролиферативной активности на уровне регуляции генома клетки. Кроме того, меняется микроокружение клетки и условия метаболизма . При нарушении механизмов регуляции пролиферации, а именно при увеличении пролиферативной активности фибробластов и недостаточной тормозной регуляции возможна их избыточная пролиферация, что проявляется в виде гипертрофических и келоидных рубцов. Появление таких рубцов отчасти имеет генетическую предрасположенность, связанную с некоторыми генами по системе HLA ( HLA BW 16, HLA BW 21). Доказано, что фибробласты в гипертрофических и келоидных рубцах более активны, вырабатывают больше коллагена, фибронектина и протеогликанов, а также у них нарушен а чувствительность к действию регулирующих механизм ов. При недостаточной активности пролиферативных процессов на фоне хронической гипоксии ткани, например, при патологии микрососудов при диабетической микроангиопатии или при хронической венозной недостаточности, процессы пролиферации могут отставать даже от скорости естественной смерти старых клеток (апоптоза) (см. главу патология клетки) . Такое несоответствие между естественной убылью клеток и их восстановлением приводит к сохранению или повторному дефекту ткани , образованию язвы . 5.5. Особенности течения воспаления в раннем онтогенезе В процессе индивидуального развития человека выраженность фаз воспаления (альтерация, экссудация, пролиферация) неодинаковая. Через 2-11 недель после образования зиготы преобладающим ответом эмбриона человека на действие повреждающих факторов является вторичная альтерация . Это способствует возникновению в этот период пороков развития внутренних органов и является одним из механизмов врожденных видов патологии. На этапе «раннего плода» ( 11-25 недель ) воспалительный ответ человека характеризуется выраженной стадией альтерации и избыточной реакци ей клеток соединительной ткани (пролиферацией) на повреждени е . Пороки развития в период «раннего плода» возникают вследствие повреждений органоспецифических клеток , а также в результате разрастани я в органах и тканях соединительной ткани (поликистоз почек и др.). У «позднего» плода ( 25-30 недель) после повреждения проявляются все три фазы воспаления . Однако, в результате несовершенства гистогематических барьеров, механизмов регуляции сосудистого тонуса, низкой хемотаксической и бактерицидной активности фагоцитов, неразвитой цитокиновой системы, воспаление в этот период онтогенеза имеет склонность к генерализации, а при микробном воспалении – к развитию сепсиса и геморрагического синдрома. У новорожденных, также как и у “ позднего ” плода , перед родами, выражена склонность к генерализации воспалительного процесса, но без геморрагического синдрома. О собенности течения воспаления в первые недели жизни новорожденных связаны с послеродовым стрессом ребенка и низким уровень развития защитных систем ( пропердина С3 компонента комплемента ) недостаточной продукци ей IL12 , IL15 ответственных за индукцию IL-2 и гIF а также TNF б, GM-CSF . Тяжесть воспалительных заболеваний у детей варьирует от смертельного исхода при сепсисе до рецидивирующих хронических заболеваний органов дыхания, пищеварения, мочевой системы и кожи, а также локальных очагов инфекции в носоглотке и дисбиоза кишечника. Многие из них связаны с недостаточностью местного иммунитета слизистых оболочек и являются отражением вторичного иммунодефицита, вызванного действием на организм различных патогенных экологических факторов. 5.6. И сходы острого воспаления В зависимости от причин, вызвавш их воспаление и реактивности организма возможны следующие исходы острого воспаления: 1) Полное восстановление структуры и функции ткани п роисходит при воспалении в хорошо регенерирующих тканях при условии сравнительно небольшого объема поврежденной ткани (неглубокие повреждения кожи, слизистых оболочек). 2) Неполное восстановление структуры восстановленной ткани (рубец) наблюдается в любой ткани при обширной гибели клеток, либо при небольшом повреждении тканей с ограниченной или минимальной пролиферативной активностью тканей (рубцы на коже при глубоких ожог ах , постинфарктный кардиосклероз). 3) Гибель органа или ткани вследствие воспаления возникает при чрезвычайно сильном действии флогогенного фактора (первичное повреждение), или при нарушении реактивности организма (гангрена при нарушении кровообращения в конечности или действии анаэробных микроорганизмов, некротическая ангина и др. ). Генерализация воспаления, как правило, возникает при септическом воспалении и связана с двумя основными факторами: поступлением в кровь большого количества цитокинов (ИЛ-1 , ИЛ-6, ФНО- ) и развитием чрезмерно выраженных системных реакции организма – «синдром системного воспаления». Возможна генерализация (распространение) инфекции за пределы очага воспаления через лимфатические сосуды или кровь (сепсис) , а также п ереход о строго воспаления в хронический воспалительный процесс . 5.7. Х роническое воспаление Главной причиной, которая лежит в основе абсолютного большинства случаев перехода острого в хроническое воспаление, является длительное или постоянное повреждение ткани . Такое повреждение ткани может быть вызвано инфекционными либо неинфекционными факторами. Инфекционное (септическое) хроническое воспаление, как правило, возникает : 1 ) при развитии иммунодефицита, когда иммунная система организма не справляется с инфекцией; 2 ) при заболевании, вызванном специфической инфекцией и исходной несостоятельностью активности неспецифического иммунитета против возбудителя (микоплазмы, спирохеты, хламидии, простейшие и др.). Неинфекционное (асептическое) хроническое воспаление развивается по двум причинам: 1 – при длительном действии на ткань чужеродных эндо- или экзогенных повреждающих факторов (компоненты пыли, инородное тело в ткани и другие ); 2 – при развитии аутоиммунного процесса, когда происходит постоянное повреждение клеток аутоантителами или сенсибилизированными лимфоцитами. Механизмы хронического воспаления отличаются от механизмов острого воспаления . Если при остром воспалении основными участниками процесса являются нейтрофильные лейкоциты и тучные клетки, то при хроническо м воспаления преобладают моноциты/макрофаги, лимфоциты и фибробласты. Т-лимфоциты при хроническом воспалении становятся основными исполнительными клетками, которые ведут борьбу с хронической инфекцией либо с собственным антигеном при аутоиммунных процессах. Фибробласты также являются активными участниками хронического воспаления, выделяя цитокины, а также принимая участие в формировании соединительной ткани, которая является типичным компонентом этого типового патологического процесса (табл.5.5.) . Главными регуляторными клетками при хроническом воспалении являются тканевые макрофаги. В качестве ведущих медиаторов хронического процесса выступают цитокины, включая хемокины и факторы роста, продуцируемые активированными макрофагами и Т-лимфоциты.- интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6), фактор некроза опухоли (ФНО- ), интерфероны (ИФ- ), хемокины (моноцитарный хемотаксический белок -1 ( MCP -1), макрофагальный воспалительный протеин-бета ( MIP -1 ), факторы роста ( FGF , PDGF , TGF- ). Табл. 5.5 . Отличи тельные признаки острого и хронического воспаления Признак Острое Хроническое Характер течения Интенсивный Длительный Иммунный ответ Неспецифический Специфический Клетки Нейтрофилы, макрофаги Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты Сосудистые реакции Вазодилатация, отек Образование новых сосудов Местные и общие признаки Выражены Не выражены Последствия Не типичны Гранулема, капсула и др. Одним из наиболее информативных отличи тельных показателей хронического воспаления от острого является характерный «цитокиновый профиль» . Различия связан ы с тем, что преимущественным источником цитокинов при хроническом воспалении являются макрофаги и лимфоциты, а при остром - нейтрофилы и тучные клетки ( рис. 5.2.). Таким образом, о сновн ым проявлением хронического воспаления является процесс пролиферации, который развивается одновременно с повреждением и продолжающейся гибелью клеток . 5.8. С истемные изменения при остром и хроническом воспалении Воспаление, как правило, сопровождается не только местными, но и системными проявлениями ( SIRS – синдром системных проявлений при воспалении) . Системные реакции организма на воспаление преимущественно связаны с выделением в кровь цитокинов, которые оказывают влияние на различные органы, включая печень, центральную нервную систему . Главными индукторами системн ой воспалительной реакци и, являются интерлейкин 1 бета (ИЛ-1 , ИЛ-6), а также фактор некроза опухоли альфа (ФНО- ). Системные ответы организма на острое местное воспаление называются реакциями острой фазы воспаления. В результате сниж ается аппетит , ухудшается общее самочувствие, появляются сонливость, лихорадка, лейкоцитоз, тромбоцитоз, а при длительном течении воспаления – анемия . В печени интенсивно образуются белк и острой фазы . Проявление реакций со стороны центральной нервной системы связано с воздействием цитокинов на структуры головного мозга, в первую очередь, на гипоталамус. Часть цитокинов вырабатыва ет ся непосредственно в ЦНС глиальными клетками и макрофагами под действием провоспалительных стимулов. Цитокины влияют на функциональную активность ядер гипоталамуса, изменяя образование нейромедиаторов. Тормозятся центры, регулирующие процессы пищеварения, угнетается секре торная и моторная функции желудочно-кишечного тракта , стимулируются гипоталамические и другие структур ы ЦНС, отвечающи е за сон . Поэтому при остром воспалении больные, как правило, испытывают общую сонливость и недомогание, которые нередко называют признаками «интоксикации». Влияние цитокинов на центр терморегуляции в гипоталамусе приводит к развитию лихорадки. Реакции со стороны костного мозга проявляются в виде активации лейкопоэза (лейкоцитоз, тромбоцитоз) при угнетени и эритропоэза . Цитокины, в первую очередь интерлейкин-6 увеличивают образование в печени белков острой фазы. «Белки острой фазы» - общее название белков, образующихся в печени при воспалении, которые обладают защитной функцией. Они принимают участие в антимикробной, антиоксидантной, антитоксической защите и являются частью системы гемостаза, что предотвращает кровотечение при повреждении сосудов . Основные белки острой фазы и их функции представлены в таблице 5.6. Табл. 5.6. Б елки острой фазы воспаления и их основное действие Основное действие Белки острой фазы антиоксидантное церулоплазмин, амилоид А, гаптоглобин регуляция иммунной системы система комплемента, С-реактивный белок антимикробное лактоферрин, система комплемента антипротеазное б1- антитрипсин, 1 – антихимотрипсин регуляция гемостаза фибриноген и другие факторы 5.9. К лассификация воспаления Существует много различных классификаций воспаления, каждая из которых используется в зависимости от задач, котор ые ставя тся перед специалист ами . 1. По этиологи и воспаление бывает с ептическ им и асептическ им (инфекционн ым и неинфекционн ым ). С ептическое воспаление может быть специфическ им (т.е . вызванное специфической инфекцией, например возбудителем туберкулеза или бруцеллеза) и неспецифическ им ( т.е . вызванное стрептококками, стафилококками и другими возбудителями гнойной инфекции ) . 2. В зависимости от длительност и течения выделяют острое, подострое и хроническое воспаление . В основе данной классификации лежит не только продолжительность течения воспаления (острое – как правило, длится короткий период времени – не более 4 недель, а хроническое воспаление имеет длительное течение, до нескольких лет), но и различные механизмы, обуславливающие характер течения воспаления. 3. В зависимости от преобладания и выраженности одной из стадий патологического процесса в ыделяют альтеративное, экссудативное и пролиферативное воспаление . А льтеративно е воспаления характеризуется неадекватно избыточной вторичной альтерацией после механической травмы, инфаркта миокарда, или при феномене Артюса (особая форма аллергической реакции). Типичным пример ом экссудативного воспаления является образование пузырей при ожогах 2-й степени. Пролиферативное воспаление, как правило, возникает на фоне хронического процесса и проявляется в виде гипертрофических и келоидных рубцов. 4 . В зависимости от реактивности организма воспаление бывает гипергическ им (сниженная реактивность), номергическ им (нормальная реактивность) и гиперергическ им (повышенная реактивность организма). 5.10. П ринц и пы фармакологической коррекции воспаления Фармакологические методы лечения воспаления включают несколько основных направлений: э тиотропн ое, п атогенетическ ое и с имптоматическое лечение . Для воспаления инфекционной природы (септическое), главным методом этиотропного подхода является использование антибактериальных, противовирусных и противогрибковых препаратов (антибиотиков, сульфаниламидных препаратов и других). При открытых ранах, помимо антибактериальных средств, для лечения и профилактики воспаления используются местные антисептические препараты. Если воспаление асептическое и протекает с аутоиммунным компонентом, то для его коррекции применяют иммунодепрессанты, глюкокортикоидные гормоны и другие препараты, влияющие на активность иммунной системы, поскольку основной причиной воспаления в данном случае является чрезмерная активация иммунной системы. Нередко воспаление причиняет страдание больно му человек у , являясь источником боли, выраженного отека, покраснения кожи (косметический дефект), лихорадки и других местных и системных реакций. Практически во всех этих реакциях принимает участие простагландин Е2 и в меньшей степени другие метаболиты арахидоновой кислоты. Для устранения боли и других симптомов воспаления широко используются нестероидные противовоспалительные вещества, включая аспирин, которые блокируют ферменты-циклооксигеназы и уменьшают образование всех простагландинов и тромбоксанов, в том числе и простагландина Е2. С имптоматическое леч ение является основным методом терапии проявлений асептическо го воспалени я и очень важным дополнением этиотропн ого воздействия на септическ ий воспалительный процесс (табл.5.7.) . Таблица 5.7. Основные направления противовоспалительной терапии М едиатор воспаления Г руппа препаратов, угнетающих действие медиаторов воспаления Применение Простагландин Е2 и другие метаболиты арахидоновой кислоты Ингибиторы циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) (нестероидные противовоспалительные средства, НПВС). Имеют много побочных эффектов из-за блокады конститутивной ЦОГ-1. Любое острое воспаление Селективные ингибиторы ЦОГ-2. Имеют меньше побочных эффектов за счет сохранения активности ЦОГ-1. Любое острое воспаление Соединения НПВС с оксидом азота ( NO -НПВС). Имеют меньше побочных эффектов за счет положительного действия оксида азота. Любое острое воспаление 5.11.Раневой процесс Особой формой воспаления является раневой процесс. Рана – открытое повреждение тканей тела (кожи и слизистых оболочек), вызванное внешним воздействием (механическим, инфекционным, химическим и т.д.). Фазы раневого процесса и механизмы их развития . Традиционно выделяют три фазы раневого процесса: 1 – воспаление ; 2 – образование грануляционной ткани и реэпителизация ; 3 – сокращение (ретракция) краев раны, образование экстрацеллюлярного матрикса и ремоделирование (рис.5.3). Особенностью раны является грубое повреждение тканевых структур , а также контакт с внешней средой, что, за редким исключением, приводит к инфицированию раны. Даже разрез, нанесенный скальпелем хирурга, при соблюдении всех правил асептики и антисептики не может гарантировать стерильность раны, т.к. в рану попадают микроорганизмы, живущие на коже. Однако в таком случае их количество слишком мало и такую рану считают «чистой». При сопоставлении краев такой раны она заживает т.н. «первичным натяжением», т.е. с помощью механизмов пролиферации, описанных выше. При загрязнении раны, или при невозможности сопоставления ее краев, заживление раны первичным натяжением становится невозможным и происходит ее заживление т.н. «вторичным натяжением», через образование специфической грануляционной ткани. Срок заживления раны вторичным натяжением зависит от ее размеров, степени ее инфицированности и значительно превышает сроки заживления раны первичным натяжением. Особенностью заживления раны вторичным натяжением является более выраженная воспалительная реакция, что связано с присутствием инфекции в ране. Другой особенностью является длительное заживление такой раны. Уменьшение размеров открытой раны , заполненн ой грануляционной тканью, происходит медленно за счет сокращения ее краев с участием особых клеток, миофибробластов. Миофибробласты – измененные фибробласты, обладающие свойствами гладкомышечных клеток. За счет своей способности к сокращению они помогают сближению краев раны. В остальном процесс заживления открытой раны сходен с таковым при заживлении раны закрытой. Медицинская помощь заключается в обработке краев раны, удалении инородных тел (если они есть) и некротизированных тканей из раны и обработка краев раны антисептическими средствами. При сильном загрязнении раны и наличии больших некротических масс необходима первичная хирургическая обработка раны, которая заключается в иссечении ее краев, т.е. производится хирургическое удаление нежизнеспособных тканей. Важной частью лечения раны является необходимость сопоставления ее краев с помощью пластыря (небольшие раны) или шва , т.к. открытая рана заживает значительно дольше, чем рана, края которой сопоставлены. Глава 6. Лихорадка и гипертермия Повышение температуры тела является универсальным ответом высших гомойотермных животных и человека на воздействие различных патогенных факторов. Термин « лихорадка » издавна используется в медицине для обозначения некоторых инфекционных заболеваний, например, желтая лихорадка, лихорадка скалистых гор, лихорадка эбола и другие. Однако наибольшее распространение он получил, как симптом болезней, чаще всего инфекционно-воспалительной природы (пневмония, грипп, брюшной тиф и др.). Способностью повышать температуру тела в ответ на патогенное воздействие обладают только т еплокровные позвоночные. Причем, чем выше уровень их морфофункциональной организации, тем большей чувствительностью к патогенны м фактор ам и выраженностью лихорадки они обладают. Значительное у величение температуры тела способствует подавлению репродукции многих вирусов, опосредует бактериостатический эффект, усиливает фагоцитоз, активизирует выработку антител и образование интерферона , т.е. обеспечивает повышение устойчивости организма к инфекционным агентам в целом. Вместе с тем, при осложненном течении болезни и сниженной резистентности организма лихорад ка может носить патогенный характер , утяжеля я течение патологических процессов, и определять неблагоприятный исход заболевания. 6.1. Лихорадка Лихорадка ( febris , лат . или pyrexia , греч.- жар, огонь)- это типовой ( эволюционно выработанный ) патологический процесс, свойственный высшим теплокровным организмам, который характер изуется повышением температуры « ядра » тела за счет активной перестройки терморегуляции в ответ на действие пирогенов. 6.1.1. Этиология Вещества, которые вызывают лихорадку, называются пирогенами (рождающи е жар). Они могут иметь инфекционное или неинфекционное происхождение , поступать в организм из внешней среды ( экзогенные ) или приобретать пирогенные свойства в организме ( эндогенные ) . Экзогенными инфекционными пирогенами являются , прежде всего, микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности (токсины гемолитического стрептококка, дифтерийный токсин и др. ), а также вирусы, риккетсии, простейшие ( малярийные плазмодии ) . На ибольшими пирогенными свойствами среди микроорганизмов обладают грамотрицательные микробы. Это определяется наличием в их наружн ой мембран е молекул липополисахаридов (ЛПС), прежде всего липида А. Роль пирогенов у грамположительных бактерий выполняют липотейхоивая кислота и пептидогликаны. Пирогенными свойствами обладают также токсины стафилококков и стрептококков, инициирующих выработку вторичных пирогенов макрофагами при взаимодействии с Т-лимфоцитами. Пирогенные субстанции из вирусов, риккетсий и спирохет до сих пор не выделены. К экзогенным неинфекционным пирогенам относятся попадающие извне в организм вещества белковой природы, жиры, нуклеиновые кислоты, а также лекарства. Подъем температуры тела при введении лекарств (за исключением лекарственных пирогенов) является побочным и нежелательным эффектом. Эндогенные инфекционные пирогены появляются в организме при ряде патологических процессах (дисбактериоз и другие) и образовании продуктов жизнедеятельности сапрофитной аутофлоры пищеварительного тракта, дыхательных и мочевыделительных путей. В качестве эндогенных неинфекционных пирогенов выступают гормоны (например, половые гормоны, повышающие температуру тела у женщин после овуляции), продукты асептического распада тканей (при обширном инфаркте миокарда или кровоизлияниях в ткани – гематомах), комплексы антиген-антитело (при аллергическом воспалении) и другие. По механизму действия все пирогены подразделяются на первичные и вторичные . Первичны е пироген ы представляют собой экзогенные и эндогенные соединения инфекционной и неинфекционной природы. Они взаимодействуют с клетками иммунной системы, преимущественно с макрофагами и нейтрофилами, и вызывают экспрессию генов, ответственных за синтез полипептидных молекул семейства цитокинов ( вторичные пироген ы ). Именно они инициируют повышение температуры ядра тела. Вторичные (истинные) пирогены не обладают видовой специфичностью, не вызывают толерантности организма и оказывают стандартный ответ при их повторном введении. 6.1.2. Патогенез Липополисахариды ( первичные пирогены ) стенки грамотрицательных микроорганизмов присоединяются к специфическому белку плазмы, образуя ЛПС-белковый комплекс, который на мембране макрофагов взаимодействует с рецепторами типа CD14. В результате клетки активируются и выбрасывают в кровь вторичные пирогены - провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и фактор некроза опухолей (ФНО). Помимо этих цитокинов макрофаги секретируют интерфероны (ИФ б, ИФ в, ИН г), подавляющие репликацию ДНК в клетках, пораженных вирусами. Макрофаги и нейтрофилы выделяют и другие медиаторы воспаления: простагландины (ПГЕ2), фактор активации тромбоцитов (ФАТ), тромбоксан А2 (ТКА2), свободные радикалы кислорода и гидроперекись, а также оксид азота (NO). В отличие от микроорганизмов, вирусы проникают непосредственно в клетку, действуют на закодированный в геноме лейкоцитов синтез вторичных пирогенов, индуцируют выработку последних и запускают механизмы лихорадки. Выраженность активации макрофагов обусловливается содержанием выделенных ими биологически активных веществ. При увеличении концентрации интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) – вторичных пирогенов в крови, активность макрофагов возрастает ( положительная обратная связь ). Повышение концентрации других медиаторов воспаления (ФАТ, ТКА2, и др.) сдерживает активность иммунной системы. В выработке макрофагами провоспалительных цитокинов участвуют лимфоциты. Макрофаги продуцируют сигнальные молекулы – лимфокины, которые, взаимодействуя с лимфоцитами, вызывают их активацию и высвобождение собственных (лимфоцитарных) цитокинов, усиливающих функциональную активность макрофагов. Помимо Т- и В- лимфоцитов в эту систему включаются фибробласты и эндотелиоциты благодаря имеющимся на их мембранах рецепторам к эндогенным пирогенам (рис.1). Изменения концентрации вторичных пирогенов, медиаторов воспаления и др., направленные на активацию защитных сил организма, при неадекватном ответе макрофагов могут инициировать нарушения гомеостаза. Оптимальная концентрация провоспалительных цитокинов умеренно стимулирует иммунитет и подавление активности инфекционных агентов. Избыточная активация макрофагов и высокая концентрация биологически активных веществ могут вызвать нарушения сосудистого тонуса (артериальная гипотензия, коллапс) и гемостаза (диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови), а также другие осложнения. Выраженность и длительность лихорадки во многом определяются пирогенностью цитокинов . Наибольшей пирогенной активностью обладают ИЛ-1 и ИЛ-6, в меньшей степени она свойственна ФНО и ИЛ-8. Для повышения температуры тела необходимо взаимодействие вторичных пирогенов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и ФНО со структурами центра терморегуляции, расположенного в переднем гипоталамусе. Однако ни пирогенные интерлейкины, ни ФНО не проникают сквозь гематоэнцефалический барьер, поскольку для крупных гидрофильных молекул полипептидов он непроницаем. Полагают, что вторичные пирогены взаимодействуют с его небольшими участками, расположенными за пределами гематоэнцефалического барьера, в частности - с сосудистым органом конечной пластинки (СОКП). Под влиянием интерлейкинов и ФНО здесь усиливается синтез циклооксигеназы-2, которая активирует метаболизм арахидоновой кислоты и образование простагландинов (в частности, ПГЕ2). Простагландины, липофильные по своей природе соединения, легко проникают через барьер между СОКП и тканью мозга. Они быстро достигают преоптической зоны переднего гипоталамуса, где взаимодействуют с рецепторами нейронов центра терморегуляции. Образование и взаимодействие ПГЕ2 с нейронами центра терморегуляции является ключевым звеном патогенеза лихорадки (рис.6.1.). Наличие такого механизма лихорадки подтверждается блокированием пирогенного эффекта ИЛ-1 введенными в кровоток ингибиторами циклооксигеназ, например, нестероидных противовоспалительных средств, а также препаратов ацетилсалициловой кислоты. При этом увеличение концентрации ПГЕ2 в плазме крови не влияет на метаболизм нейронов центра терморегуляции. Под влиянием простагландинов (ПГЕ2), образованных в ткани мозга, в нейронах центра терморегуляции активируется аденилатциклаза и усиливается синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Вследствие этих метаболических сдвигов чувствительность холодовых рецепторов в гипоталамусе повышается, что приводит к увеличению величины физиологической константы температурного гомеостаза – “установочной точки” (в норме = 37 є С). Если установочная точка выше температуры ядра тела, то протекающая через гипоталамус кровь воспринимается им как холодная и он включает гомеостатические реакции, стимулирующие теплопродукцию и ограничивающие теплоотдачу. В результате температура ядра тела повышается. Таким образом, при лихорадке сохраняется независимость внутреннего температурного гомеостаза от температуры внешней среды (гомойотермия). Однако способность организма регулировать тепловой режим во взаимосвязи с внешней средой на основе анализа информации, поступающей от периферических и центральных температурных рецепторов, временно утрачивается. Температура ядра тела начинает определяться выраженностью метаболических изменений в нейронах гипоталамуса и обусловленным ими смещением «установочной точки» центра терморегуляции. Между выраженностью лихорадки (скорость повышения температуры и уровень гипертермии) и концентрацией лейкоцитарных (истинных) пирогенов в крови устанавливается прямая зависимость. 6.1.3. Стадии и типы лихорадки Температура ядра тела при лихорадке изменяется стадийно, а ее величина зависит от соотношения интенсивности процессов теплопродукции (ТП) и теплоотдачи (ТО). Выделяют три стадии лихорадки (рис.6.2). I стадия лихорадки характеризуется увеличением температуры ядра тела за счет активизации процессов теплообразования (повышение мышечного тонуса, дрожь, повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови) и ограничения теплоотдачи. В частности, в результате симпатоадреналовых влияний резко уменьшается кровоток в коже и прекращается потоотделение, кожа становится бледной и холодной. Уменьшение температуры кожи на несколько градусов приводит к возбуждению холодовых рецепторов и формированию в коре головного мозга чувства озноба. Начало лихорадки может быть различным. При некоторых заболеваниях повышение температуры тела происходит в течение нескольких часов и сопровождается, как правило, ознобом (например, при малярии). Для других болезней (брюшной тиф, пневмония) характерно повышение температура в течение нескольких дней. Если обусловленная лихорадкой активация иммунитета способствует повышению резистентности организма до уровня, достаточного для противодействия первичным патогенным факторам, увеличение содержания вторичных пирогенов и рост температуры ядра тела прекращается. II стади я лихорадки характеризуется стабилизацией температура тела на повышенном уровне. Соотношение количества тепла образующегося в тканях и тепла отводимого из организма выравнивается за счет перераспределение крови от органов ядра тела к коже и усиления теплоотдачи. Эта гемодинамическая реакция является отражением нарастающего влияния холинергических механизмов на процессы терморегуляции. В покровных тканях развивается артериальная гиперемия, усиливаются процессы конвекции и излучения тепла. Повышение температуры кожи приводит к возбуждению тепловых рецепторов, информация с которых в коре головного мозга формирует субъективное ощущение жара. Раз личают следующие типы повышенной температуры: субфебрильн ая (слабая) - 38 є C , фебрильн ая (умеренная) - 38-39 є C , пиретическая (высокая) - 39-41 є C , гиперпиретическая (чрезмерная) – свыше 41 є C . Субфебрильная температура характерна для риновирусной инфекции, краснухи, очаговых воспалительных процессов (хронический тонзиллит, пиелит, холангит). Большинству инфекционных заболеваний (ангина, грипп, корь, рожа) присуща умеренная лихорадка. С высокой температурой тела протекают геморрагические лихорадки, сепсис, легочные формы чумы. Температура тела редко повышается более 42 є C . Вызванное лихорадкой повышение резистентности организма может утратиться, а сама лихорадка может вызвать тяжелые нарушения гомеостаза, если температура ядра тела превысит 43-44 є С. В большинстве случаев такая лихорадка приводит к инактивации ферментных систем организма и тепловой смерти. Как исключение описаны подъемы температуры тела до 44-45 є С (у больных столбняком) с последующим выздоровлением. Выход температуры тела за безопасный для организма тепловой диапазон предотвращает антипиретическая система. Она представлена веществами пептидной природы, оказывающими центральное действие: АДГ (антидиуретический гормон или аргинин-вазопрессин), АКТГ (адренокортикотропин) и МСГ (меланоцитостимулирующий гормон или меланотропин). Потенциальная мощность этой системы чрезвычайно велика. Так, антипиретическое действие меланотропина в 20000 раз сильнее эффекта блокатора циклооксигеназ парацетамола. Полагают, что связующим элементом пиретической и антипиретической систем является многофункциональный цитокин – фактор некроза опухолей (ФНО), являющийся одним из эндогенных активаторов лихорадки. Он способен усиливать высвобождение в ткани головного мозга двух мощных антипиретических факторов : аргинин а -вазопрессина и меланотропина. Уместно заметить, что э ти же гормоны, но циркулирующие в крови, антипиретическими свойствами не обладают. Продолжительность гипертермии во многом определяется длительностью и интенсивностью выработки пирогенных полипептидов под действием первичных пирогенов. При большинстве острых инфекционных заболеваний (грипп, ангина, краснуха, скарлатина и др.) повышенная температура сохраняется не более 5 суток. Более длительная лихорадка (6-10 суток) свойственна острой пневмонии, инфекционному мононуклеозу и другим заболеваниям. Повышенная температура, как и «нормальная», подвержена суточным колебаниям: максимальная величина отмечается в период между 17 и 19 ч, а минимальная – в 4-6 ч утра. В III стадии лихорадки температуря «ядра» тела возвращается к исходным значениям (37 є С). Это связано с устранением иммунной системой первичных экзогенных или/и эндогенных факторов лихорадки, а также уменьшением лейкоцитарных пирогенных цитокинов. Активность циклооксигеназ и содержание ПГЕ2 в нейронах переднего гипоталамуса уменьшаются. Порог возбудимости холодовых рецепторов повышается, а «установочная точка» центра терморегуляции возвращается в физиологический диапазон. Для приведения температуры ядра тела в соответствие с «установочной точкой» активируются холинергические механизмы, опосредующие усиленное образование пота. Испарение жидкости с поверхности кожи обеспечивает эффективное отведение тепла и нормализацию температуры тела, которая может происходить постепенно (литическое снижение) в течение 3-12 суток и критически (кризис) - в течение нескольких часов. В последнем случае могут наблюдаться аритмии, артериальная гипотензия, коллапс. В старой русской медицине стадии лихорадки обозначались в соответствии с их основными симптомами: стади и озноба ( I ), жара ( II ) и пота ( III ). 6.1.4. Изменения функций органов и физиологических систем при лихорадке При лихорадке в организме человека формируется пиретическая функциональная система, которая, по конечной цели регулирования и влиянию на организм в целом, отличается от системы поддержания температурного гомеостаза в физиологических условиях. Для повышения резистентности организма к действию патогенных факторов пиретическая система активирует метаболические процессы за счет увеличения температуры внутренней среды. Перестройка терморегуляции происходит на фоне продолжающего воздействия инфекционных и неинфекционных агентов, неустойчивой температуры, активации стрессреализующих и других систем экстренной адаптации, что может стать причиной повреждения органов и тканей (табл.6.1.). Табл.6.1. Изменения функций физиологических систем при лихорадке Органы и системы I стадия II стадия III стадия ЦНС Возбуждение, галюцинации, бред Нормализация Эндокринная система ГГНС (стресс-гормоны) нормализация Сердечно-сосудистая система ЧСС (тахикардия), УО, МОК tє тела на 1 є С вызывает ЧСС на 10 уд. вазоконстрикция в коже, вазодилатация во внутренних органах, АД вазодилатация в коже, постепенное снижение АД вазодилатация, ОЦК, АД (возможен коллапс) Дыхательная система поверхностное дыхание ЧД поверхностное дыхание, «тепловая одышка» ЧД нормализация Пищеварительная система секреции соков, моторики, аппетита, рвота, запоры, дисбактериоз, аутоинтоксикация постепенная нормализация работы Почки ( диурез ) 6.1.5. Особенности лихорадки у детей и пожилых людей Новорожденный ребенок по уровню развития терморегуляции считается гомойотермным, однако, диапазон колебаний внешних температур, в пределах которого поддерживается относительное постоянство температуры тела, у него более узок, чем у детей старшего возраста и у взрослых. Новорожденные, а особенно недоношенные дети, склонны к переохлаждению и к перегреванию и в большой степени зависят от температурных условий окружающей среды. Нормальная температура тела у новорожденных детей изменяется в диапазоне 37,0 ± 0,5°С : максимум т емператур ы наблюдается с 18 до 22 часов вечера, а минимум – в ранни е утренни е час ы . Появление правильного суточного ритма изменений температуры тела свидетельствует о созревании центральных гипоталамических механизмов терморегуляции у детей ( 1,5 – 2-месячн ый возраст ). С уществует мнение, что у новорожденных, якобы в силу «недоразвития» центров теплорегуляции , не может формироваться полноценный лихорадочный ответ. Н оворожденные дети реагируют на вирусную и бактериальную инфекцию повышением температуры, но есть сомнения, что механизмы лихорадк и в раннем постнатальном периоде такие же, как и у взрослых . Сепсис – нередкая причина лихорадки у новорожденных детей, но у них может развиваться пародоксальный ответ организма на пирогены – гипотермия. Конечный эффект пирогенов зависит от баланса между теплопродукцией и теплоотдачей, что , в свою очередь , в высшей степени зависит от размеров тела новорожденного и температуры окружающей среды. У новорожденных и детей первых месяцев жизни возможно повышение температуры в связи с перегреванием и чрезмерным возбуждением . Подобные ситуации чаще возникают у недоношенных детей. В некоторых случаях повышенная температура наблюдается у новорожденных, перенесших травмы и внутричерепное кровоизлияние . Высокая температура у новорожденного может встречаться при эндокринных заболеваниях, при обезвоживании, неврозах, повышенной физической и эмоциональной активности. Жаропонижающие средства , эффективные у взрослых, в этих случаях не оказывают антипиретического действия , следовательно, патогенез такого повышения температуры иной, чем при лихорадке. У пожилых и старых людей эффективность системы терморегуляции понижается (уменьшается теплопродукция, ослабевает реакция перераспределения кровотока, снижается интенсивность обмена), что приводит и к уменьшению выраженности лихорадочной реакции. 6.1.5. Использование лихорадки в медицине (пиротерапия) Свойство лихорадки повышать общую и специфическую резистентность организма используется в лечении хронических заболеваний (туберкулеза, сифилиса, псориаза и других). Гипертермию, как следствие лихорадки, применяют для рассасывания рубцов и предотвращения развития спаек при воспалительных заболеваниях органов брюшной полости и других полостных хирургических вмешательствах. Пиротерапия применяется для оптимизации репаративных процессов после механических повреждений и ожогов. Лихорадочную реакцию используют у онкологических больных для повышения чувствительности клеток опухоли к химиопрепаратам и ионизирующему излучению. Лекарственные препараты, вызывающие лечебную лихорадку, выполняют функцию первичных (пирогенал, Россия; пирексаль, Германия и др.) или вторичных (очищенные и рекомбинантные формы ИЛ-1) пирогенов. 6.1.5.1. Искусственный антипирез При большинстве инфекционных заболеваний выраженность лихорадки коррелирует с уровнем бактериемии (вирусемии), в связи с чем снижение температуры тела достигается не симптоматической терапией, а воздействием на ее причину, то есть – бактериемию (вирусемию). Своевременное назначение адекватной противомикробной и антивирусной терапии, даже без использования жаропонижающих препаратов, в течение нескольких часов или суток приводит к нормализации температуры тела. При лихорадке неинфекционного происхождения лечебные мероприятия направлены на прекращение попадания в организм пирогенных веществ (вакцин, сывороток и др.), а также снижение концентрации первичных пирогенов в крови воздействием на очаг их образования (некротизированная ткань, абсцесс др.). Жаропонижающие препараты применяют, когда повышение температуры тела превышает оптимальный уровень и ведет к нарушению функций сердечно-сосудистой, центральной нервной и других систем организма. Антипиретическая терапия направлена на коррекцию активности центральных и периферических механизмов лихорадки. Вне зависимости от происхождения первичного пирогенна целесообразна фармакологическая коррекция интенсивности синтеза и эффектов лейкоцитарных пирогенов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, а также ФНО). В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1993), показаниями для назначения антипиретиков детям являются: повышение подмышечной температуры тела более 38,5 є П№ (ректальная 39 є П№), врожденная патология сердца и легких, склонность к фебрильным судорогам и возраст (первые 2 месяца жизни). Недопустимо курсовое применение антипиретиков без уточнения причин лихорадки. К числу наиболее широко используемых в педиатрии лекарственных средств относятся ибупрофен и парацетамол. Несмотря на высокую эффективность антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Прием ацетилсалициловой кислоты повышает риск развития воспалительных изменений желудочно-кишечного тракта, а у новорожденных способен вызывать билирубиновую энцефалопатию. Амидопирин из-за своей высокой токсичности исключен из номенклатуры лекарственных средств. У детей эффективны физически е метод ы повышения теплоотдачи: обтирание легко испаряющимися эфир- или спирт содержащими жидкостями , прикладывание пузыря со льдом на област ь проекции крупных сосудов (например, бедренных артерий) . К новым методам воздействия на лихорадку относится предотвращение размножения бактерий за счёт подавления синтеза липида А; введение в организм человека фрагментов липида А с целью подавления способности липида А (выделяемого бактериями) вызывать образование вторичных пирогенов; блокада синтеза и активности вторичных пирогенов или рецепторов, через которые они действуют на клетки, в том числе центров терморегуляции. 6.2. Гипертермия Гипертермия (перегревание) – патологический процесс, развивающийся в результате значительного увеличения содержания тепла в организме (не обусловленного лихорадкой) и неспособности терморегуляторных систем организма к адекватной теплоотдаче. Гипертермия не имеет адаптивного значения и сопровождается нарастающими нарушениями функций органов при повышении температуры «ядра» тела выше 38,0 є С. Гипертермия вызывается факторами внешней среды (экзогенная) и явиться следствием первичного нарушения механизмов терморегуляции (эндогенная). Экзогенная гипертермия (перегревание в жаркой среде) проявляется в виде теплового утомления, теплового истощения, теплового обморока, теплового (солнечного) удара. Наиболее частыми причинами экзогенной гипертермии является длительное и неподвижное пребывание в среде с повышенной температурой и влажностью воздуха ; прямое воздействие солнечных лучей или инфракрасного излучения раскаленных объектов . Перегреванию способствует алкогольная интоксикация и употребление некоторых лекарственных средств (нейролептики, антидепрессанты и др.). Тепловое утомление является наиболее легкой формой перегревания. Характеризуется жаждой, сухостью слизистых оболочек губ, полости рта и глотки. Содержание воды в тканях мозга и сердца не изменяется. Тепловое истощение возникает под воздействием на организм избытка тепла и потоотделением в объёме 5-6% массы тела. При длительном нахождении в жарком помещении или на солнце резко усиливается кровоснабжение покровных тканей (оболочки тела) за счет ограничения кровотока в органах «ядра» тела (головной мозг, печень и др.). Это может привести к значительному снижению артериального давления, нарушению функций ЦНС, тепловому обмороку или коллапсу . Теплово й и солнечн ый удар ы сходны по механизму развития и проявлениям. Возникают при тепловых воздействиях, вызывающих денатурацию протоплазматических белков. Ткань мозга наименее устойчива к воздействию повышенной температуры. В тяжелых случаях тепловой удар может вызвать мозговую форму комы. Перегревание развивается стадийно. Первая стадия развив ается при температуре окружающей среды (в тени) около 40 є C . В этих условиях теплоотдача за счёт теплового (инфракрасного) излучения с поверхности тела прекращается (температура кожи при максимальном кровоснабжении не может превышать 35 є C ), а основным механизмом выведения избытка тепла является испарение влаги с поверхности тела и дыхательных путей. Для этой стадии характерны тепловой дискомфорт, вялость, сонливость. Вторая стадия возникает при температуре воздуха около 50 є C , когда тепловая нагрузка не компенсируется испарением влаги и в организме накапливается тепло. Температура тела в подмышечной впадине достигает 38,5 є C . Характерно значительное учащение пульс, профузное потоотделение, гиперемия кожи и ощущение жара. Третья стадия развивается в среде с температурой воздуха свыше 60 є C (например, в неприспособленных к условиям жаркого климата помещениях). Температура внешней среды существенно преобладает над теплоотдачей за счёт испарения жидкости. Подмышечная температура достигает 39,5-40,0 є C , возникает ощущение жара, сильная головная боль и беспокойство. В четвертой стадии перегревания температура в подмышечной впадине превышает 40 є C . Возникают тяжелые нарушения функций ЦНС и кровообращения, развивается кома. Эндогенн ую гипертерми ю подразделяют на «злокачественную гипертермию» и гипертермический синдром. Злокачественная гипертермия возникает вследствие органических поражений головного мозга (травма, опухоли, инфекция, кровоизлияния), при которых нарушается функция гипоталамических центров терморегуляции. Это приводит к чрезмерному усилению теплопродукции в скелетной мускулатуре. Такой тип гипертермии может развиться после окончания наркоза как осложнение общей анестезии с применением миорелаксантов. Температура тела достигает 42-43 є C . Ведущая роль в возникновении злокачественной гипертермии при наркозе принадлежит, по-видимому, наследственным факторам. Анестетики и миорелаксанты повреждают генетически неполноценные мембраны мышечных клеток, вызывая генерализованное тоническое сокращение мышц и неадекватное потребностям организма теплообразование. Табл. 6.2. Отличия лихорадки от гипертермии Показатели Лихорадка Гипертермия Этиология Пирогенны Без воздействия пирогенов, а за счет ТО при T Патогенез Активная перестройка ЦТР работа на новом более высоком уровне Нарушение функции ЦТР, перегревание организма Терморегуляция Активное Т Противодействие Т Участие организма Создается организмом Возникает вопреки организму Биологическое значение Преимущественно адаптационное Дезадаптация Повреждение организма Редко Всегда Течение Стадийное Нет стадийности, возрастание Т и симптоматики Филогенез Только у гомойотермных животных У гомо- и пойкилотермных животных Онтогенез Развивается к концу первого года жизни Имеется и у новорожденных Гипертермический синдром возникает при острых и хронических заболеваниях головного мозга, характеризуется периодическими подьёмами температуры тела до высоких значений. При этом самочувствие не страдает. Механизмы гипертермического синдрома во многом неясны. Температурный г омеостаз обеспечивает оптимальные условия для метаболических процессов при изменениях температуры внешней и внутренней среды (табл.6.2.). При патологии увеличение температуры тела – лихорадка способствует повышению резистентности организма к действию повреждающих факторов. Однако, неконтролируемое повышение температуры тела, обусловленное неспособностью организма вывести избыток тепла – перегревание является всегда патологическим, угрожающим жизни состоянием. Глава 7. Инфекционный процесс Инфекционные заболевания являются одной из основных причин смертности. Возбудители особо опасных инфекционных заболеваний, таких как чума, оспа, сибирская язва до недавнего времени рассматривались в качестве биологического оружия. В последние десятилетия человечество сталкивалось как с открытием новых опасных возбудителей, так и с мутацией известных. О ткрыт вирус, вызывающ ий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), а также бактерия ( Helicobacter pylori ), способствующая поражению слизистой оболочки желудка и развити ю язвенной болезни. В настоящее время представления о роли инфекции в качестве причины развития заболеваний значительно расширились. Доказано её существенное влияние на развитие некоторых онкологических заболеваний , в частности, рака шейки матки и печени. Нередко инфекция провоцирует развитие аутоиммунных заболеваний, например вирус Коксаки может быть фактором развития сахарного диабета 1 типа, а стрептококковая инфекция - провоцировать аутоиммунное поражение сердца и почек. Имеются экспериментальные и клинические данные об участии инфекции в развитии таких неинфекционных заболеваний как атеросклероз , синдром хронической усталости и многих других видов патологии . Инфекционный процесс – типовой патологический процесс, возникающий под действием внедрившихся в организм патогенных микроорганизмов и характеризующийся комплексом реакций, направленных на уничтожение возбудителя и восстановление гомеостаза. Инфекционный процесс составляет основу инфекционных заболеваний. Основными видами инфекционного процесса являются: сепсис - генерализованный инфекционный процесс, обусловленный размножением микроорганизмов в крови и, нередко, в других биологических жидкостях организма; септикопиемия - характеризуется вторичным развитием гнойных очагов в различных тканях и органах у пациентов с сепсисом. И нфекционный процесс, вызванный одновременно двумя или более возбудителями называется микстинфекци ей. Под реинфекци ей понимают повторное (после выздоровления) возникновение инфекционного процесса, вызванное тем же микроорганизмом; суперинфекция – повторное инфицирование организма (до выздоровления) тем же возбудителем; вторичная инфекция - инфекционный процесс, развивающийся на фоне инфекцион н ой болезни, вызванной другим микроорганизмом. 7.1. Этиология Инфекционный процесс вызывается патогенными микроорганизмами, основными из которых являются бактерии, вирусы и грибы (табл.7.1) . Таблица 7. 1. Основные микроорганизмы, вызывающие инфекционный процесс Группа (семейство) Размер Характер повреждения Вирусы 20-300 нм Внутриклеточное Хламидии 200-1000 нм Внутриклеточное Риккетсии 300-1200 нм Внутриклеточное Микоплазмы 100-300 нм Внеклеточное Бактерии 1-15 м Внеклеточное, внутриклеточное Грибы 2-200 м Внеклеточное, внутриклеточное Простейшие 1-50 м Внеклеточное, внутриклеточное Патогенность (способность вызывать заболевание) определяет: проникновение микроорганизма в макроорганизм (инфективность), размножение в нём, развитие болезни с характерным для данного возбудителя патогенезом. Выделяют непатогенные, условно патогенные и патогенные микроорганизмы . Условно патогенные микроорганизмы могут вызвать заболевание только при иммунодефицитных состояниях или при наличии особых условий. Мерой патогенности микроорганизмов является вирулентность. Под в ирулентность ю понимают свойство, характеризующее степень болезнетворности микроорганизма. Она зависит от характеристик микроорганизма , а также от резистентности макроорганизма. Факторы распространения инфекционного процесса обеспечивают или облегчают проникновение возбудителя в организм и распространение в нём. К ним относятся: ферменты (гиалуронидаза, коллагеназа, нейраминидаза); специальные органы- жгутики (имеются у холерного вибриона, кишечной палочки, протея); ундулирующая мембрана (есть у спирохет и некоторых простейших). Однако даже при высокой степени патогенности и вирулентности микроорганизма для развития инфекционного процесса необходимы определенные условия : 1) в заимодействие патогенного микроорганизма со своими «входными воротами», т.е. контакт с теми клетками, с которыми он может связаться, взаимодействуя со структурами клеточной мембраны ; 2) н арушение барьерных систем, препятствующих внедрению микроорганизмов ( кож а и слизисты е оболочк и , мукоцилиарный клиренс, бактерицидное действие компонентов слюны, желудочного и кишечного соков, выведение микроорганизмов из организма – мочеиспускание и дефекация) ; 3) Н едостаточность систем неспецифическог о или специфического иммунитета ; 4) В ысокая индивидуальная восприимчивость к инфекции зависит от пола, возраста, конституции и наследственности. Основными являются возраст и наследственный фактор. Развитие инфекционного процесса обусловлено индивидуальной чувствительностью организма к возбудителю, определяющейся наследственным фактором. Состояние здоровья, характер питания, наличие сопутствующих заболеваний также влияют на развитие инфекционного процесса. 7.2. Патогенез Патогенез инфекционного процесса зависит от множества факторов, в первую очередь от вида и свойств возбудителя, определяющих его повреждающую способность, а также от реактивности организма. Повреждающее воздействие микроорганизмов обусловлено их следующими свойствами: способностью внедряться в клетку ; образованием токсинов, особенно экзотоксинов, вызывающих повреждение клеток (например, токсин возбудителя газовой гангрены) или резкое нарушение их функции (например, токсин возбудителя холеры) ; способностью изменять антигенную структуру клетки, что приводит к повреждению клетки иммунной системой (например, вирус гепатита В при попадании в клетки печени не вызывает их повреждения, но вызывает реакцию иммунной системы и повреждение гепатоцитов происходит Т-лимфоцитами и тканевыми макрофагами – клетками Купфера. Вторым важнейшим фактором, определяющим развитие инфекционного процесса, является активация защитных реакций организма, направленных на обнаружение, уничтожение и/или удаление возбудителя, а также на восстановление структурно-функциональных нарушений. Механизмы, препятствующие проникновению возбудителя в организм и развитию инфекционного процесса, подразделяют на две группы: н еспецифические (играющие роль при контакте со всеми или многими возбудителями) и с пецифические (направленные против конкретного микроорганизма). И нфекционный процесса развивается стадийно : происходит п роникновение возбудителя в организм , р азмножение микроорганизма и выделение продуктов его жизнедеятельности (инкубационный период) , а также возникает н еспецифический ответ организма (повышение активности нервной, эндокринной, иммунной систем) на последствия жизнедеятельности микроорганизма (продромальный период). В зависимости от вида возбудителя продромальный период может быть различной длительности и выраженности (может даже отсутствовать). Наиболее тяжело протекает период разгара заболевания, то есть максимального патогенного воздействия микроорганизмов и максимальной ответной реакции организма. Исходы инфекционного процесса зависят от типа возбудителя, реактивности и резистентности организма, а также от качества лечения. И нфекционн ый процесс мо жет завершиться : 1 ) полн ым выздоровление м ; 2 ) выздоровление м с последствиями (дефект ткани, формирование рубца, уменьшение количества функционирующих клеток органа с развитием его недостаточности, например, сердечной недостаточности вследствие миокардита); 3 ) переход ом инфекционного процесса в хроническую форму ( специфически е инфекци и - туберкулез, неспецифически е инфекци и, например, при гнойных заболеваниях, когда вокруг гнойного очага формируется соединительнотканная капсула ) и 4 ) генерализаци ей инфекции – наиболее опасн ый для жизни вариант развития процесса. Инфицирование сопровождается воспалением - защитной реакцией организма. Локализация (нераспространение) инфекции обеспечивается в основном с помощью системы неспецифического иммунитета и в меньшей степени - специфического иммунитета. При несостоятельности системы иммунитета происходит распространение инфекции (генерализация инфекционного процесса) по кровеносным и лимфатическим сосудам, вдоль нервных стволов . Клинически генерализация инфекции проявляется в виде следующих состояний (по мере их утяжеления): с индром системного воспалительного ответа (ССВО) , с епсис , с ептический шок , п олиорганная не достаточность. 7.3. Синдром системного воспалительного ответа Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) – комплекс симптомов, включающих лихорадку, высокую частоту сердечных сокращений и/или дыхания, выраженный лейкоцитоз. Этот синдром развивается вследствие повышения содержания цитокинов в крови, прежде всего тех, которые являются эндогенными пирогенами (ИЛ-1 и ФНО- ). Сепсис – состояние, обусловленное попаданием в кровь бактерий из гнойного очага и распространением их по другим органам и тканям. Практически всегда в клиническую картину сепсиса входит синдром системного воспалительного ответа. Септический шок – острая недостаточность кровообращения, развивающаяся на фоне генерализованного инфекционного процесса, как правило, сепсиса. Полиорганная не достаточность – тяжелое осложнение септического шока, синдром сопровождающ ийся развитием острой почечной, печеночной, дыхательной, сердечной недостаточности. 7.4. З ащит а организма от инфекции Защита организма от инфекции обеспечива е тся физиологическими барьерами, а также неспецифически м ( нейтрофилы , тканевые макрофаги и дендритные клетки , натуральные киллеры , система комплемента ) и специфически м иммунитет ом ( Т-лимфоциты; В-лимфоциты ) . «Барьерными» функциями обладают следующие ткани и органы: 1) Кожа в ыполняет функцию механической защиты, поскольку ее эпителий имеет плотное строение и подавляющее количество микроорганизмов не способно проникнуть через неповрежденную кожу. Исключение составляют возбудители сибирской язвы и чумы. Кроме того, постоянное обновление эпителия (десквамация) способствует очищению от патогенных микроорганизмов. Барьерной функцией обладает и секрет кожных желез (потовых и сальных). 2) Слизистая оболочка ротовой полости является мощным барьером для различных микроорганизмов. Барьерные свойства ротовой полости связаны как с защитными свойствами слюны, так и со структурными особенностями слизистой оболочки ротовой полости. Поддержание барьерных свойств эпителия обеспечивается регенерацией, дифференцировкой и десквамацией (удалением с поверхности эпителия поврежденных клеток и клеток, содержащих на своей поверхности микроорганизмы). Очищению поверхности способствует ток слюны, содержащей антибактериальные факторы. Важную роль в поддержании нормального состава микрофлоры играют процессы самоочищения полости рта. Основную роль играет слюноотделение. Слюна обладает выраженными бактерицидными свойствами. Наиболее значимой антибактериальной активностью в ротовой полости обладают иммуноглобулины (преимущественно IgA), лизоцим и другие ферменты слюны, и, наконец, лейкоциты и лейкоцитарные факторы. Слизистая дыхательных путей обладает неиммунологической (механической, химической) и иммунологической защитой. К защитным неимунным механизмам относятся кашель, чихание, мукоцилиарный транспорт , лизоцим, лактоферин, 1– атитрипсин, сурфактант. Мукоцилиарный транспорт – основной механизм очищения дыхательных путей. Нарушение нормальной работы реснитчатого эпителия и увеличение вязкости слизи могут быть важнейшим фактором ослабления мукоцилиарного транспорта и развития инфекционного процесса в дыхательных путях (например, при переохлаждении организма). В барьерной функции слизистой дыхательных путей имеют значение такие факторы как иммуноглобулины, лизоцим, лактоферин, 1– антитрипсин . Слизистая желудочно-кишечного тракта ( ЖКТ) . Основными механизмами защиты являются физико-химические и биологические. Мощным барьером для микробов является желудочный сок, содержащий соляную кислоту . Пепсин и другие ферменты желудочного сока также являются агрессивной средой для микроорганизмов. В проксимальном отделе тонкой кишки защитное значение имеет желчь, содержащая желчные кислоты, а также ферменты сока поджелудочной железы. В её дистальном отделе важнейшим фактором защиты являются Пейеровы бляшки, располагающиеся в стенке кишки и являющиеся местом скопления лимфоидных клеток. Основным механизмом защиты в толстой кишке является собственная микрофлора, конкурентно взаимодействующая с патогенными микроорганизмами. Нарушение барьерных систем – одно из условий развития инфекционного процесса. Так, повреждение кожных покровов может привести к развитию инфекции кожи и подкожной клетчатки, нарушение барьеров дыхательных путей – к их инфекционному поражению . Важнейшее значение для защиты от патогенных микроорганизмов имеет иммунная система. Неспецифический или врожденный иммунитет реагирует на попадание в организм любого антигена. На многих клетках, в первую очередь на фагоцит ах, имеется особый класс рецепторов (рецепторы распознавания образа патогена, PRR-рецепторы). Эти рецепторы взаимодействуют с основными антигенами и белками микроорганизмов. Неспецифический иммунитет имеет большое значение при нарушении барьеров и проникновении инфекции во внутреннюю среду организма (в кожу, в слизистые оболочки и т.д.) . Неспецифический иммунитет обеспечивает : уничтожение инфекции (фагоцитоз, повреждение мембраны микроорганизма ферментами системы комплемента и другими механизмами); ограничение распространения инфекции за пределы места внедрения (воспалительный отек, создание лейкоцитарного вала вокруг инфекта); подготовк у к специфическому иммунному ответу (фагоцитоз с последующей презентацией антигена). Неспецифический иммунитет играет важную роль при заболеваниях, вызванных неспецифической бактериальной флорой и практически неэффективен при заболеваниях, вызванных вирусами и грибами. Специфический иммунитет – ведущий механизм защиты от вирусов, грибов и специфической бактериальной флоры. Основой специфического иммунитета является образование специфических, сенсибилизированных к конкретному антигену Т-эффекторов или специфических антител, которые связываются с антигеном возбудителя, вызывающего инфекционный процесс. Необходимым этапом образования специфических Т-лимфоцитов и иммуноглобулинов является презентация антигена антиген-презентирующими клетками (макрофагами и дендритными клетками) Т-хелперам, которые затем стимулируют дальнейший рост, созревание и «специализацию» Т-эффекторов и иммуноглобулинов. Для развития полноценного специфического иммунного ответа требуется нескольких дней. 7.5. Принципы лечения и профилактики инфекционных болезней Мероприятия, направленные на профилактику инфекционных заболеваний, называются противоэпидемическими. Противоэпидемические мероприятия – это комплекс мероприятий по предупреждению и снижению заболеваемости инфекционными болезнями. Профилактика инфекционных болезней проводится по следующим направлениям: ограничение контактов с источником инфекции; иммунизация; химиопрофилактика (применение лекарственных препаратов для предотвращения заражения инфекций); укрепление неспецифического иммунитета. Ограничение контактов с источником инфекции достигается изоляция больных и инфицированных лиц. В особых случаях вводится карантин или проводится госпитализация больных. Иммунизация обеспечивает создание искусственного иммунитета против конкретной инфекции. Иммунизация возможна только против наиболее опасных и заразных инфекций. Она может быть активной и пассивной. Активная иммунизация достигается введением вакцины (антигена возбудителя инфекционного заболевания). Часто в качестве вакцины используется либо убитая, либо ослабленная инфекция. В ответ на введение вакцины (антигена) у человека вырабатывается специфический иммунитет к данной инфекции. Традиционными являются иммунизации детей и некоторых категорий взрослых против таких инфекций как туберкулез, грипп, коклюш, паротит, дифтерия, краснуха, гепатиты А и В, грипп и некоторых других. Иногда этот иммунитет сохраняется в течение десятков лет (например, иммунитет против паротита), а иногда – требуется частые повторные вакцинации (например, иммунитет против гриппа, гепатита). Пассивная иммунизация – введение человеку готовых антител (иммуноглобулинов) к антигенам возбудителя. Иммунитет, полученный с помощью пассивной иммунизации, непродолжителен и воспроизводится либо при высоком риске развития инфекционного заболевания, либо в его начальной стадии для ускорения выздоровления. 7.6. Применение лекарственных препаратов для химиопрофилактик и инфекций Одним из основных способов профилактики инфекционн ых заболеваний является применение лекарственных препаратов. Он используется против возбудителей вирусных инфекций: гриппа, парагриппа, аденовирусной, энтеровирусной и других инфекций. При высоком риске заражения проводится химиопрофилактика ВИЧ инфекции. Для предупреждения бактериальной инфекции используются антибиотики и другие антибактериальные вещества. Наиболее часто их назначают в качестве профилактики при уже развившейся вирусной инфекции, поскольку бактериальная инфекция – частое осложнение вирусных заболеваний, таких как грипп и другие респираторные инфекции. Еще одной профилактической мерой является применение противогрибковых препаратов при лечении антибиотиками. Длительное применение антибактериальных препаратов нарушает состав собственной микрофлоры, что приводит к росту грибов (преимущественно рода Candida) на слизистых оболочках или на коже и требует применения противогрибковых средств. Неспецифическое укрепление иммунитета осуществляется комплексом мероприятий, включающих в себя: соблюдение правил личной гигиены, отказ от курения и других вредных привычек, рациональное и полноценное питание (с достаточным количеством белков), витаминизация, дозированные физические нагрузки, закаливание организма и некоторые другие. Это направление эффективно предупреждает сезонную заболеваемость респираторными вирусными некоторыми другими инфекциями, особенно в сочетании с другими мерами профилактики. Глава 8. Иммунопатология Иммунитет относится к главным регуляторным и защитным системам организма. Иммунная система тесно взаимодействует с нервной и эндокринной системами. Реагируя на различные антигены, иммунитет обеспечивает чистоту внутренней среды от патоген ных веществ, поступающих извне или образующихся внутри него в процессе жизнедеятельности. Главными задачами иммун ной системы являются: поддержание клеток органов и тканей в нормальном морфофункциональном состоянии за счет своевременно го удаления стареющих, поврежденных , больных и опухолевых клеток , а также уничтожени е или сдерживани е размножения патогенных микроорганизмов при индиферентности к собственной эндогенной микробиоте . И ммунная система обеспечивает толерантность материнского организма к вынашиванию плода, который является неидентичным по антигенн ому составу по отношению к матери. И наконец, иммунная система способна регулировать активность к леток через поверхностные рецепторы или напрямую , вмешиваясь в процессы передачи информационных сигналов в цитоплазме , а также влияя на биосинтез информационных молекул внутри ядра. Для выполнения этих функций иммунная система располагает гуморальными и клеточными, специфическими и неспецифическими механизмами. Иммунные механизмы в силу высокой надежности и эффективности сохраняют организменный гомеостаз даже при резких и выраженных изменениях среды. Однако эти же механизмы способны запускать и иммунопатологические процессы, которые лежат в основе многих заболеваний. Антитела, взаимодействующие со строго специфически ми антиген ами, могут вызвать неадекватную, избыточную а ктивацию систем уничтожения и связывания антигенов (систему комплемента, образование иммунных комплексов и другие), следствием которого является повреждения клет о к . Иммуноглобулины класса Е, необходимы е для правильного развития беременности и формирования плаценты , при наличии дефектов иммунной системы могут инициировать анафилактически е реакции. В периоде внутриутробного развития человека функциональная активность его иммунной системы существенно изменена. Сохранение иммунологической супрессии плода предотвращает возможность его реакции на материнские антигены , а нарушение супрессии иммунитета – приводит к преждевременным родам. Иммунопатология как раздел медицины объединяет большую группу заболеваний человека, в основе которых лежат дефекты иммунитета, а также неадекватные реакци и иммунной системы, опосредованные гуморальными ( антиген-антитело ) или клеточны ми механизмами. Различают первичные (наследственн ые , врожденн ые ) и вторичн ые (приобретенн ые ) нарушения иммунитета. Первичные виды иммунопатологии проявляются обычно в детском возрасте и часто передаются по наследству, а вторичные - развиваются под действием различных повреждающих экзогенных и эндогенных факторов . По изменению реактивности иммунного ответа выделяют гипоергические (иммунодефициты) и гиперергические состояния (аллергия). Такое разделение достаточно условное, поскольку б ольшинство иммунодефицитов наряду с классическими проявлениями гипоергии имеют признаки аллергически х реакций . Г иперчувствительность и иммунофдефицит – отнюдь не противоположности, поскольку аллергия , по существу, всегда есть результат выпадения и недостаточности (дефицит) того или иного иммун ного механизма. Многие нарушения иммунитета проявляются в виде аутоиммунных заболеваний, в основе которых лежат реакции иммунной системы против нормальных компонентов собственных здоровых клеток. 8.1. Иммунодефициты Иммунодефицитами называется разнородная группа заболеваний, проявляющихся нарушением иммунитета вследствие первичных или вторичных дефектов иммунной системы. Дефекты иммунитета могут приводить к нарушениям отдельны х компонент ов иммунных взаимодействий или быть комбинированными, а также избирательно повреждать специфически е звенья (гуморальные и клеточные) или неспецифические механизмы ( фагоцитоз и систем а комплемента ). В современной классификаци и иммунодефицитов ключевая роль отводится нарушения м специфического иммунного ответа , а все иммунодефициты п одразделя ют на первичные и вторичные . Хотя р асстройства фагоцитоза и дефекты системы комплемента т акже приводят к значительному снижени ю устойчивости организма к инфекциям и опухолевой патологии, однако формально иммунодефицитами они не считаются . 8.1.1. Первичные В-клеточные иммунодефициты Плазматические клетки, специализированные на синтез е одного из классов иммуноглобулинов, образуются из В-лимфоцитов, а последние развиваются из своих предшественников в костном м озг е. При нарушениях костномозгового созревания и дифференцировки В-лимфоцитов возникают иммунодефициты, проявляющиеся нехваткой или грубыми нарушениями спектр а синтезируемых иммуноглобулинов. И ммунитет , опосредуемый Т-лимфоцитами, при этом может быть относительно сохранен . О днако, из-за неполноценности регуляторных механизмов , реализуемых через иммуноглобулины, возникают дизрегуляторные заболевания . Больные, имеющие аномалии антителогенеза, имеют повышенную уязвимость при инфекция х , вызванны х капсульными бактериями (стафилококки, стрептококки, пневмококки; менингококки и гонококки, и др.). Для В-клеточн ого иммунодефицита характерны рецидивирующие инфекции ЛОР-органов и дыхательной системы , а также заболевания кож и и желудочно-кишечн ого тракт а . С амы м часты м вариант ом первичной недостаточности иммунного ответа у представителей европеоид ной расы является дефицит IgA, выявляемый в 20% случаях у д лительно и часто болеющи х детей . М онголоид ы подвержены этому заболеванию в 300 раз реже, а среди негроидов первичный д ефицит IgA, практически не выявляется . Дефект синтеза IgA приводит к нарушени ям нормальных соотношений других изотипов антител в крови , в частности, увеличивается содержание IgE и IgM . Избыток реагиновых иммуноглобулинов предрасполагает пациентов, в том числе детей, к анафилактическим реакциям, а также повышает риск развития бронхиальной астм ы . Сочетание низкой концентрации антител с резко увеличенной фракцией IgM встречается только при наследственной патологии. Больные страдают бактериальными инфекц иями и аутоиммунными нарушениями (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения), вследствие появления аутореактивны х макроглобулин ов . Изолированный дефицит IgM проявляется в виде тяжелейших бактериальных поражений бронхолёгочного аппарата, глаз, мозговых оболочек и ЛОР-органов, часто встречается сепсис. Разнородная групп а нарушений гуморального иммунитета, проявляющихся замедлением перехода зрелых В-лимфоцитов в плазматические клетки , получила название п росто го вариабельн ого иммунодефицит а (CVI CVI -синдром) . Этот вид иммунопатологии обнаруживается в зрелом возрасте ( старши е подростк и или молоды е взрослые) снижен ием концентрации антител всех классов. У больных часто возникают бактериальные инфекции и хронический лямблиоз кишечника, аутоиммунные заболевания, а также повышается риск возникновения опухолей лимфо идной ткани (лимфом) . 8.1.2. Первичные Т-клеточные иммунодефициты Т-клеточные иммунодефициты х арактеризу ю тся снижением или отсутствием Т-клеточного иммунитета при сохранной функции В-лимфоцитов. Для этих иммунодефицитов характерна наклонность к хроническ и прогрессирующему течению тяж е л ых инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами и внутриклеточными паразитами (микобактерии, грибки, вирусы, простейшие), а также повыше ный риск развития онкологическ их заболевания и задержк а физического развития . Классическим изолированным нарушением тимус-зависимого иммунитета является синдром Ди Джордж и - врождённая гипоплазия вилочковой железы. В результате эмбриопати и, возникшей в результате хромосомной аберрации, развиваются тяжелые нарушения органогенеза (двойная дуга аорты и декстропозиция сердца) и нарушения обмена кальция. Пациенты страдают грибковыми заболеваниями внутренних органов ( кандид о микоз и другие), туберкулёз ом и вирусны ми инфекци ями. 8.1.3 Смешанные первичные иммунодефициты Для полноценного иммунного ответа требуется кооперация Т-хелперов с В-клетками, поэтому любой тяжелый дефицит Т-клеток влечет за собой нарушения и гуморального иммунитета. Однако к смешанной группе принято относить лишь иммунодефицитные расстройства, при которых имеется выраженный сочетанный первичный дефицит и Т-лимфоцитов и антител. При т яжел ом комбинированн ом иммунодефицит е (ТКИД ТКИД ) наблюдается полн ое отсутствие всех специфических иммунологических функций. Это самая тяжел ая из всех форм врожденных первичных иммунодефицитов . Р едко кто-либо из детей, страдающих ТКИД, доживает до двух лет. Смешанная иммунологическая недостаточность менее тяжёл ая, чем при ТКИД , встречается при таких первичны х генетически х расстройства х как ТКИД синдром ы Вискотта-Олдрича , Иова и другие. Иммунодефициты смешанного генеза наблюдаются у пациентов, страдающих болезнью Дауна, альбинизм ом , миотоническ ой дистрофи ей и другие редки ки врождённы ми аномали ями развития . 8.1.4. Ранний и поздний онтогенез и иммунопатология Функции и ммунн ой систем ы здорового ребенка сразу после рожде ния существенно угнетены и по формальным признакам это физиологическое состояние напоминает первичный иммунодефицит. Однако, это впечатление ошибочное, поскольку д ля каждого периода развития ребенка изменения иммунитета биологически целесообразны, совершенны и вполне достаточны. Вместе с тем, изменения иммунитета в раннем онтогенезе тесно связаны с частотой возникновения и видом иммунопатологии у детей и подростков. В раннем онтогенезе в ыделяют пять «критических переходных периодов» формирования иммунитета : период новорожденности ( первый месяц ); З вЂ“ 6 месяцев; 2-ой год жизни; 6 – 7 лет и подростковый возраст. Эти периоды обусловлены внутренними факторами – нелинейным включением механизмов генетической программы, регул ирующей развити е иммунной системы человека . В первый месяц после рождения (первый переходный период) иммунитет ребенка отличается от взрослого несовершенством рецепторов клеточной адгезии и недостаточностью механизмов презентации антигенов , угнетением функци и натуральных киллеров ( NK ) уменьшением концентраций IgM, IgA , а также пониженной способностью иммунных клеток продуцировать провоспалительные цитокины ( ИЛ-2 , гIF TNFб и другие). Благодаря этому у новорожденных уменьшается риск тяжелых иммунопатологических реакций, неизбежных при контакте ребенка с огромным числом антигенов окружающей среды. Одн ако супрессия иммунитета является и одной из главных причин высокой подверженности новорожденных инфекци онным заболеваниям. В этот период специфическ ий иммунитет младенца обеспеч ивается пассивн о иммуноглобулинами ( IgG ), поступившими от матери через плаценту, но они же служат фактором, сдерживающим совершенствование собственных процессов антителообразовани я. Преимущественное развитие получает клеточное звено иммунитета, так как в процессе катаболизма IgG образуется гормоноподобн ая субстанци я ( тафцин ) , стимулирующая тимус ребенка. Благодаря активности тимуса н оворожденны е обладают реакциями гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), без которых вакцинаци я BCG и против гепатита В невозможны . Через 3 – 6 месяцев функциональный резерв пассивного гуморального иммунитета , приобретенный плодом от матери, уменьшается, но супрессия собственной иммунной системы ребенка сохраняется (второй переходный период) . Происходит преобладание пролиферации лимфоцитов ( Тh2 хелперов ) , с которыми связано развитие аллергических реакций. При повышенной проницаемост и стенки кишечника для нерасщепленных пищевых веществ, свойственной этому возрасту, у ребенка во время прикорма увеличивается вероятность пищевой аллергии . Важнейшим фактором защиты новорожденных от инфекции служит секреторный IgA (S I gA) , поступающий с молоком матери, поскольку с обственный секреторный компонент Ig А у него практически отсутствует . В связи с этим без грудного вскармливания у младенца резко повышается риск развития инфекционных заболеваний. Тр етий переходный период начинается на втором году жизни ребенка. В это время актив ируются функци и Тh1 хелперов и созрева ют рецептор ы адгезии, обеспечивающи е кооперацию Т и В клеток. Процесс формирования иммунной системы завершается в основном к 5 – 7 годам жизни ( четвертый переходный период) . С редняя концентрация Ig М и IgG устанавливается на уровн е взрослых, но содержание Ig А в плазме остается пониженным. Концентрация Ig Е наоборот в этот период достигает максимальн ого значения , что связ ано с частыми в эти годы паразитарными инфекциями (гельминтозами). Роль гельминтозов в развитии иммунитета у детей неоднозначная. Наряду с отрицательным влиянием на организм ребенка, паразиты выступают в качестве важного природного биологического фактора, способствующего формированию такого соотношения в субпопуляциях лимфоцитов, при котором иммунитет человека на протяжении всей последующей жизни приобретает высокую устойчивость к аллергии. У подростков уровень Ig Е снижается до нормы взрослых. Наступает завершающий, пятый переходный период, когда формир уется сильн ый и слаб ый тип иммунного ответа, а отличия в клинической картине иммунопатологических состояний у детей и взрослых практически исчезают. Аллергия, проявившаяся у ребенка в возрасте до 2-3 лет, у подростков вследствие заве ршения формировани я пищевого барьер а, а также иммунной системы в целом, как правило, исчезает. У пожилых и старых людей , в отличие от детей и подростков , иммунитет действительно часто бывает неполноценен ным и подавленным. Это в равной степени связано с нейроэндокринн ой перестройкой, происходящей в организме, а также с приобретенными в процессе жизни нарушениями обмен а, присущими этому возрасту. В целом иммунн ую систем у пожилых людей можно характериз овать как смешанный иммунодефицит легкой степени. Этим объясняется менее успешные результаты вакцинации у стариков , низкий естественн ый антиинфекционн ый и антиопухолевый иммунитет в пожилом и старческом возрасте. Иммун ная система уже не в состоянии вовремя распознавать и элиминировать поврежденные, больные и стареющие клетки . Т акие сенесцентные клетки , в соответствии с одной из сущес твующих теорий старения, обусловливают отравление и повреждение организма . Вместе с тем, иммунная система соматически здоровых лиц и весьма преклонного возраста функционирует вполне адекватно и эффективно. 8.1.2 Вторичные иммунодефициты Вторичные иммунодефициты встречаются гораздо чаще, чем первичные. Основны ми причин ами вторичной иммунологической недостаточности являются патогенные воздействия на систему иммунитета инфекционных (герпе с, гепатит , корь, мононуклеоз, микобактериозы, сифилис) и неинфекционных факторов (ионизирующее излучение, хими ческие соединения, лекарства - цитостатики) , а также аутоиммун ные процессы и злокачественные заболевания ( миеломная болезнь, лимфолейкоз и другие). В торичный иммунодефицит возникает вследствие избыточного выведения из организма иммуноглобулинов при заболеваниях почек ( нефротическ ий синдром ) , печёночной недостаточности , а также при массивной потере лимфы или плазмы (обширные ожоги, тяжелая травма) или угнетении синтеза иммунных белков в костном мозге при эндогенной интоксикации (почечная недостаточность и другие). И ммунодефицит может возникнуть при голодании и ли диет е , неполноценной по белку, незаменимым аминокислотам, витаминам и микроэлементам ( желез о, цинк ) . Особую актуальность среди вторичных иммунодефицитов представляет широкораспространенн ый и чрезвычайно опасн ый синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД СПИД ) , вызываемый вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). 8.1.2.1. ВИЧ ВИЧ -инфекция и СПИД Первые сообщения о новой болезни, обнаруженной всего у нескольких пациентов, ВИЧ появились в США США в июне 1981 год а . В течение последующих 10 лет инфекция уже распространилась по всей планете. К началу 2009 года по официальной статистике в мире зарегистрировано около 50 миллионов ВИЧ инфицированных пациентов и больных СПИД . В ближайшие годы от начала эпидемии свыше 90% больных были мужчины, а в настоящее время соотношение случаев заболеваний между мужчинами и женщинами выравнялось до 1:1. Наибольшее распространен ие болезнь имеет в странах тропической Африки . Быстрый прогресс эпидемии ВИЧ наблюдается в Индии и странах Юго-Восточной Азии. В странах европейск ого сообщества вирусом заражено более полумиллиона человек, но наибольшее число случаев СПИД приходится на Франци ю . Одним из последних регионов, куда распространился ВИЧ, является Россия. В Росси йской Федерации в 2010 г. официально зарегистрировано более 500 000 случаев заражения ВИЧ-инфекцией , но полагают, что фактическое число заболевших намного больше. Т емпы роста СПИД в России превышают аналогичные показатели в африканских стран ах. К настоящему времени в сего в мире от СПИД а умерло свыше 30 миллионов ВИЧ-инфицированных человек. По решению ВОЗ болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека, называется “ ВИЧ-инфекция ” , а ее заключительная стадия обозначается как СПИД. Причиной ВИЧ-инфекци и являются СПИД РНК РНК -вирус ы (ВИЧ-1, ВИЧ-2) из семейства ретровирусов, подсемейств а лентивирусов. Благодаря специфическому белку вирус соединяется с мембранной молекулой CD 4 и проникает в Т-лимфоциты хелперы и в макрофаги. Обратная транскиптаза копирует в виде ДНК ДНК геном вируса, а интеграза позволяет копии вирусной программы встроиться в геном хозяйских клеток. Активация зараженных лимфоцитов и макрофагов способствует синтезу и сборке компонентов новых вир усов . Источником инфекции является больной человек на всех стадиях инфекционного процесса ВИЧ. Вирус находится СПИД в крови, сперме, влагалищном секрете, материнском молоке и в слюне. Однако инфекция передаётся только половым путём, парентерально, трансплацентарно и через материнское молоко. Около 30% плодов больных матерей инфицируются через плаценту внутриутробно. Заражение может произойти при трансплантации орг а нов и переливании крови от инфицированного донора, а также через сперм у при искусственном оплодотворении. К компонентам крови, которые не являются перносчиками вируса, относятся иммуноглобулин ы , альбумин и антитромбин . Группу риска составляют гомо- и бисексуальные мужчины, наркоманы, рецепиенты крови, трансплантируемых органов и больные гемофилией. В течение ВИЧ-инфекции выделяют острый период развития инфекции, бессимптомный период заболевания, а также стадию развития симптомокомплекса приобретенного иммунодефицита (СПИД). В ближайший период после заражения ВИЧ наблюдается выраженная вирусеми я , характеризующаяся появлением вирионов в крови и ростом содержания лимфокинов , а также активацией клеток иммунной системы . На протяжении первых 6 месяцев в организме формируются антитела к вирусу . В абсолютном большинстве случаев заражения они не способны остановить инфекцию, но благодаря их наличию возможна иммунологическая диагностика ВИЧ. Типичной клинической картиной острой ВИЧ-инфекции в 50-70% случаев является гриппоподобный синдром: общее недомогание, увеличение лимфатических узлов, лихорадка, боли в мышцах. ВИЧ ВИЧ эффективно инфицирует макрофаг и , в них он развивается и разносится по организму , АПК но к линические проявления острой инфекции исчезают. В зависимости от дозы полученного при заражении вируса, исходного здоровья и образа жизни пациента скрытый бессимптомный период болезни продолжается от 2 до 12 лет. В этом периоде заболевания прогрессивно снижаются число и функциональн ая активность CD 4 -положительных лимфоцитов. Однако только 20% лимфоцитов погибает вследствие инфицирования клеток вирусом, а остальные лимфоциты гибнут, не будучи инфицированными, по механизму апоптоза, вызванного белком вируса. При Т-хелперской недостаточности эффективность воздействия В-лимфоцит ов по отношению антиген ов вирусов снижается , но клетки продолжают усиленно продуцировать антител а и цитокин ы. В р езультат е появляется избыт о к IgM низкой аффинности и провоспалительный ИЛ-6, а также ФНО ФНО . Макрофагальные функции, включая представление антигена и продукцию монокинов, также подавляются. Однако под влиянием ФНО ФНО , в избытке продуцируемого макрофагами и тучными клетками, репликация ВИЧ резко усиливается, а эффективность натуральных киллеров, лишенных Т-хелперной поддержки, снижается. Когда число CD 4 -лимфоцитов становится меньше, чем 200 клеток на микролитр плазмы, развивается симптомокомплекс СПИД . У больных СПИД СПИД резко усилива ются процессы катаболизм а, наблюдается кахексия, повышается восприимчивость организма к инфекции, возникают тяжелые грибков ые поражения , сначала кожы, а затем и внутренних органов. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями являются пневмони я , кандидамикоз пищево да, бронхов, легочный туберкулез, атипичные микобактериозы и герпетическая инфекци я. СПИД может продолжаться от 2 до 4 лет. В 7% случаев СПИД СПИД выявляется “саркома” Капоши . На самом деле это образование не является сарком ой и вообще опухоль ю , а представляет собой реактивн ую гиперплазию сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Патогенез клеточной пролиферации Капоши связан с действием вирусного ростового фактора tat и паракринных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1 , ГМ-КСФ основного фактора роста фибробластов и онкостатина М) на сосудистые клетки. Вместе с тем, СПИД сопровождается увеличением частоты возникновения истинны х злокачественных опухолей ( неоплазм ) – наблюдается необычно высокая встречаемость В-лимфом головного мозга , а у женщин - рака шейки матки. 8.2. А ллергия или гиперчувствительность Термином аллергия или гиперчувствительность обознача ю т большую и разнородную группу типовых иммунопатологических процессов, которые развиваю тся в сенсибилизированном организме . Под с енсибилизаци ей понимают п риобретение организмом специфической повышенной чувствительности к определенным антигенам - аллергенам. Суть аллергии заключается в том, что биологически безопасные антигены и патогены в равной степени могут вызывать реакции организма, неадекватные дозе попавшего во внутреннюю среду антигена и приводить к тяжелым заболеваниям. В экономически развитых странах число аллергических заболеваний в течение ХХ столетия резко выросло. В настоящее время там они встречаются почти у 20% населения. 8.2.1. Этиология Этиология аллергии до сих пор до конца не ясна. Полагают, что рост аллергии во многом обусловлен цивилизационными (антропогенными) факторами (изменение характера пищи, создание и использование новых лекарств и материалов, “ санитарный ” образ жизни). Среди западных австралийцев бронхиальная астма обнаружена у 28% взрослого населения и у 7% детей, в то время как среди аборигенов Папуа у взрослых она встечается у 0,3%, а у детей такого заболевания вообще не вывлено. Причина аллергии состоит в аномальном взаимодействии иммунной системы с антигеном. При этом имеет значение вид антигена, путь его внедрения, срок персистирования в организме АПК , доза и ритм введения при первом и повторном контакте, а также общее состояние иммунной системы и индивидуальная реакция на конкретный антиген. Аллергия всегда развивается на фоне какого-либо дефекта иммунитета , т.е. иммунодефицита , и складывается из усиленного и неадекватного иммунного ответа и последующего усиленного и плохо отрегулированного воспаления или нарушения регуляторных процессов. Любой аллерген является антигеном, но не наоборот: не всякий антиген вызывает аллергические реакции. Аллергены – это вещества антигенной природы, которые в организме с повышенной к ним чувствительностью вызывают аллергические реакции. Аллергены, являющиеся неполными антигенами (гаптенами) способны образовывать химические комплексы, соединяясь с собственными белками организма. Аллергены могут быть экзогенными (инфекционной и неинфекционной природы) и эндогенными (первичные – естественные и вторичные – приобретенные). К веществам, наиболее часто вызывающим аллергические реакции, относятся белки, гаптены и полисахариды. Среди белков выделяют некоторые пищевые продукты (яйца, молоко, орехи, рыба, моллюски и др.). Аллергенными являются компоненты вакцин (против кори, гриппа). Свойствами белковых аллергенов обладают гормоны и ферменты (инсулин, АКТГ, химопапин и другие), сыворотка и препараты крови, ферментные препараты (стрептокиназа и другие), а также латекс (хирургические перчатки, презервативы). Гаптенами являются антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), витамины (тиамин и др.), цитостатики и опиаты. Антибиотики из группы бета - лактамов, вызывают 40-50% всех случаев аллергических реакций, а психотропные препараты – 10-12 %. Наиболее аллергенным полисахаридами являются декстран, декстран-железо, полиген. 8.2.3. Патогенез В зависимости от скорости развития и механизмов иммунного ответа сенсибилизированного организма на повторый контакт с аллергеном все аллергические реакции принято подразделять на: · Реакции гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ ГНТ ) с преимущественно гуморальными механизмами и · Реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ ГЗТ ) с преимущественно клеточного типа механизмами. Аллерги и как типово му патологическ ому процесс у свойственнена стадийно сть. В пато генезе аллергических реакций различают три стадии: 1 ) иммунологическую; 2 ) патохимическую и 3 ) патофизиологическую (табл.8 . 1). Аллергии предшествует сенсибилизация , т.е. первичная встреча организма с антигеном. После контакта с антигеном иммунная система вырабатывает избыточное количеств о или качественно необычные специфически е иммуноглобулин ы (ГНТ) ГНТ и/или сенсибилизированны е Т-лимфоцит ы (ГЗТ) ГЗТ . Сенсибилизация – чрезмерно сильный, либо недостаточно отрегулированный , но всегда неадекватный первичн ый специфический иммунн ый ответ организма . Сенсибилизации, необходимая для ГНТ, включает процесс кооперации Т- и В- лимфоцитов, а впоследствии еще и образование плазматических клеток и производство антител, поэтому она длится не менее 10 – 15 дней. При ГЗТ на накопление сенсибилизированных Т-лимфоцитов требуется вдвое меньше времени - около 1 недели. Иммунологическая стадия аллергии развивается при повторном попадании аллергена в организм. При ГНТ на этой стадии аллергены соединяются с антителами, при ГЗТ вЂ“ они взаимодействуют с Т-лимфоцитами. На образование иммунных комплексов при ГНТ требуется обычно несколько десятков секунд или минут, а взаимодействие с аллергеном Т-лимфоцитов происходит гораздо медленнее и требует нескольких часов, дней или даже недель. Патохимическая стадия характеризуется вы свобождением, активацией и синтезом биологически активных веществ (БАВ БАВ ) . Эти медиаторы аллергии образуются в результате взаимодействи я аллергена с антителами (ГНТ ГНТ ) или с сенсибилизированными Т-лимфоцитами (ГЗТ ГЗТ ) . Далее к биологическим эффектам первичных медиаторов аллергии присоединяются вторичные медиаторы воспаления. Таблица 8.1 Особенности ГНТ и ГЗТ (по стадиям) ГНТ ГЗТ СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ («предаллергия») развивается при первичном контакте организма с аллергеном Время, необходимое для синтеза антител, - 10 – 15 дней иммунитет : гуморальный результат : появление аллергических антител Время накопления сенси-билизированных Т-лимфо-цитов 1 неделя иммунитет : клеточный результат : появление сенсибилизированных Т-лимфоцитов СТАДИИ АЛЛЕРГИИ Развиваются при повторном попадании антигена в сенсибилизированный организм I стадия - Иммунологическая Соединение аллергена с антителами Взаимодействие аллергена с сенсибилизированными Т-лимфоцитами II стадия - Патохимическая (выделение БАВ) Скорость развития секунды, минуты комплекс Allg + At БАВ: гистамин, серотонин, гепарин, простагландины, кинины, система комплемента и др. часы, дни, недели комплекс Allg + T - Lymph БАВ: Цитокины, интерлейкины, факторы миграции макрофагов, цитотоксические факторы, лейкотриены и др. III стадия - Патофизиологическая (воспалительные и невоспалительные эффекты БАВ) Ответные реакции на БАВ в органах и тканях-мишенях анафилактический шок, сенная лихорадка, аллергический ринит, крапивница, отек Квинке, бронхиальная астма, полиноз, феномены Артюса, Овери и др. бактериальная аллергия, контактный дерматит, гранулемы, туберкулиновые пробы, поздние реакции отторжения трансплантата и пр. Патофизиологическая стадия аллергии неспецифическая. Она отражает результат взаимодействия медиаторов с клеточны ми рецептор ами - ответную реакцию организма на повреждение . Для развития клинических проявлений реакций ГНТ требуется всего несколько минут. Патофизиологические проявления р еакции ГЗТ ГЗТ возникают позднее , спустя 48 – 72 часов после повторного контакта сенсибилизированного организма с антигеном. Реакции ГЗТ могут воспроизводиться и без участия аллергена, пассивн ым перенос ом клеток , поскольку в них основную роль играют сенсибилизированные Т-лимфоциты. Некоторые вещества, не относящиеся к аллергеным, способны без участия иммунных механизмов уже при первом контакте с организмом вы свобожд ать или стимулировать синтез медиатор ов гиперэргического воспаления . В результате их действия развивается клиническая картина, по симптомам напоминающая аллергию, однако это не аллергия, а аллергоподобные или аллергоидные реакции. За счет таких реакций аспирин и нестероидные противововспалительные средства вызывают до 25% всех неблагоприятных реакций при приеме всех лекарств. К веществам, часто провоцирующим аллергоидные реакции, относятся также и зоцианат ы , содержащиеся в синтетических клеях, герметиках и нитроэмалях . Они вызывают дегрануляци ю тучных клеток и базофилов , что приводит к появлению симптомов аллергоидн ого астматическ ого бронхит а . 8.2.3.1. Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) . По механизму иммунологического повреждения тканей ГНТ ГНТ подразделяют на три основные категории: анафилактические ( I типа); цитотоксические – антитела к клеточным и матриксным антигенам АЗКЦ ( II тип ) ; иммунокомплексные ( III тип ) . Анафилаксия и атопические реакции (I тип). Анафилактические реакции – это проявления гиперергического воспаления, вызванного массивным выбросом в ткани (местные) или в кровоток (системные) биологически активных веществ (лейкотриены, простагландины, вазоактивные амины, ферменты, цитокины) из гранул тучных клеток и базофилов. Активация и дегрануляция этих клеток обусловлена присоединением поливалентных антигенов к иммуноглобулинам, фиксированных на их мембранах. Под атопией понимают анафилактические реакции, опосредованные иммуноглобулинами IgE. В меньшей степени в анафилаксии участвуют иммуноглогулины IgG 4 , которые также связаны с клетками, содержащими медиаторы воспаления. Эти субпопуляции иммуноглобулинов (IgE и IgG 4 ) называются реагинами или гомоцитотропными антителами. Анафилаксия не является разовым эпизодом болезни, она возникает как закономерное проявление хронического системного иммунопатологического процесса. При первичном попадании аллергена, ответственного за сенсибилизацию организма и последующую анафилаксию, иммунная система из 2-х видов ГКГС лимфоцитов начинает преимущественно нарабатывать Т-хелпер ы 2-го типа . Увеличение Т-хелпер ов 2-го типа приводит к усилению синтез а цитокинов ( ИЛ-4 , ИЛ-13 ). Основной биологический эффект этих цитокинов заключается в сдвиге дифференцировки лимфоцитов в сторону Т-хелпер ов 2-го типа . Так возникает устойчивый внутренний механизм развития иммунной реакции организма на аллерген, где главная роль принадлежит Т-хелпер ам 2-го типа Плазматические клетки, развившиеся из В-лимфоцит ов в условиях преимущественного стимулирования Т-хелпер ами 2-го типа , начинают вырабатывать не свойственные им иммуноглобулины - IgG 2a , а продуцир овать в аномально высоких концентрациях реагины ( IgE , IgG 4 ). Полагают, что в плазмоцитах лиц страдающих атопией подавляются механизмы апоптоза, в результате чего они функционируют не 8 недель, как обычно, а несколько меяцев. Развитие Т-хелперов 1-го типа, которые тормозят развитие иммунн ого ответ а по анафилактическим “рельсам”, сдерживается. В д ифференцировк е лифицитов этого типа решающее значение принадлежит интерлейкин у -12 . Его концентрация зависит от уровня интерферонов ( ИФН ИФН ), которые продуцируют мононуклеарны е фагоцит ы. Однако, у лиц, предрасположенных к анафилаксии , секреция ИФН- , а также функции супрессорных лимфоцитов резко снижены. Таким образом, в организме человека, склонного к анафилаксии, после первого контакта с антигеном запускается устойчивый патологический механизм поддержания аномально высокой концентрации реагиновых антител в крови. Иммуноглобулины IgE постоянно перемещаются из кровотока за пределы сосудистого русла. Во внесосудистом пространстве они своими Fc - фрагментами связываются с Fc - рецептора ми базофилов и тучных клет ок рыхл ой соединительн ой ткан и кожи, бронхов, желудочно-кишечного тракта и других клеточных образований. IgE , находясь на мембранах этих клеток до 1 года, постоянно поддерживают их избыточную реактогенность. При повторном попадании антигенов в организм они прямо, без взаимодействия с антиген-преставляющими клетками, направляются к мастоцитам и базофилам, покрытыми реагинами. На поверхности клеток антиген входит между д в умя рядом расположенными молекул ами IgE и фиксируется связями, возникающими между участками (эпитонами) аллергена и активными центрами иммуноглобулинов. Патохимическая стадия анафилаксии представлена ранней и поздней фаз ами . Ранняя фаза анафилаксии развивается в перв ый час после контакта с аллергеном . Она обусловлена реагин-зависимой дегрануляци ей тучных клеток соединительной ткани и слизистых оболочек и СЛМ СТМ базофилов. Первыми выбрасываются гистамин, гепарин, ферменты ( триптаза и др.), а также цитокин T NF -альфа. В результате резко повышается проницаемость стенок микрососудов, а также происходит сокращение гладкой мускулатуры бронхиального дерева или стенки кишки . Наблюдается активация эндотелия и интенсивная выработка провоспалительных цитокинов. В соединительной ткани происходит перестройка (ремоделирование) матриксного вещества. Поздняя фаза анафилаксии чаще всего порождается ранней фазой и следует за ней, но она может возникать как самостоятельная, изолированная реакция. Поздний ответ наблюдается в сроки 4 - 48 часов после введения аллергена, а достигает максимума к 6 - 12 часам . В патогенезе поздней фазы анафилаксии, ведущая роль принадлежит медиатор ам второго порядка, а также эозинофил ам и мононуклеар ам , инфильтрирующих очаг анафилактического воспаления. Вторая группа медиаторов вступает в процесс позднее, через несколько часов от начала реакции: это липидные медиаторы – продукты внутриклеточной активации фосфолипазы А2 (простагландины, лейкотриены и др.), а также цитокины тучных клеток. В соединительной ткани при участии циклооксигеназы образуется большое количество простагландинов. Простагландин F 2 и тромбоксан А 2 - короткоживущие констрикторы гладкой мускулатуры бронхов. Простагландин E 2 - расширяет бронхи. Кроме того, члены семейства простагландинов усиливают активность слизистых желез и вязкость их секрета , они вызыва ю т быструю агрегацию тромбоцитов и активиру ю т процессы коагуляци и крови . Под воздействием липооксигеназы в слизистых оболочках образуется много лейкотриенов. Комплекс л ейкотриен ов ( C 4 ,E 4 ,D 4 ) называют медленно реагирующ ей субстанци ей анафилаксии (МРСА МРСА ) . Он способен вызвать сокращени е мельчайших бронхов в 100-1000 раз сильнее, чем гистамин. Поэтому МРСА рассматривают как один из ведущих патогенных факторов при бронхиальной астме. Большое значение в генезе анафилаксии принадлежит фактору активации тромбоцитов ( PAF ) ФАТ . Фактор активации тромбоцитов вырабатывается в большей степени не тучными клетками, а активированным эндотелием и базофилами. Это самый мощный из всех известных активаторов тромбоцитов и нейтрофилов , обладающий выраженным бронхоспастическим эффектом. В поздней фазе тучные клетки продуцируют цитокины ( ИЛ- 4, ИЛ- 13), которые продолжпют поддерживать иммунное отклонение в дифференцировке субпопуляций Т-лимфоцитов в пользу Т-хелперов 2 типа, а также нарабатывают регуляторные молекулы (ИЛ-5, ИЛ-3 и др.), стимулирующие дифференцировку и активность эозинофилов. Анафилаксия клинически может проявлят ь ся как местн ыми (на коже и слизистых) , так и системными реакциями. В зависимости от локализации местного патологического процесса м ожет возникать крапивница, вазомоторный ринит, атопическая бронхиальная астма, желудочно-кишечные расстройства, отек Квинке и другие. Наиболее опасным системным проявлением а нафилакси и является анафилактическ ий шок. Спектр заболеваний, в основе которых лежит анафилаксия, намного шире традиционных представлений об аллергии. Встречаются даже анафилактические реагин-зависимые формы мигрени и стенокарди я. Они связанны с аллергической активацией тромбоксан-лейкотриеновых вазоконстрикторных и тромбогенных механизмов. Диагностика реагиновых реакций предусматривает определение титров иммуноглобулинов ( IgE ) в крови , а также обнаружение специфических IgE к наиболее актуальным аллергенам иммуноферментным способом. Цитотоксические реакции ГНТ ( II тип). Цитотоксические аллергические реакции опосредованы взаимодействием антител с антигенами, первично расположенными на поверхности клеток, или появившимися на мембране в процессе жизнедеятельности клетки вторично. Решающую роль в цитотоксических реакциях играют антитела классов G и M, которые для деструкции антигена активируют систему комплемента. При цитотоксических реакциях, в отличие от анафилаксии ГНТ , антитела взаимодействуют с антигенами клеток не константным Fc-фрагментом, а своими антиген-специфическими частями - Fab-фрагментами. При цитотоксических реакциях образование комплекс а антиген-антитело происходит на мембране клетки. Иммунный комплекс запускает механизмы активации системы комплемента по классическому пути (C1-C9). Образова вший в ходе активации системы комплемента белковый комплекс (МАС) атакует участок клеточной мембраны, после чего поврежденная клетка становиться мишенью для фагоцитов. Клетки, носители комплексов с участием цитотоксических антител (IgG , Ig A ) , могут разрушаться при участия системы комплемента также путем антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ АЗКЦ ). Реализация механизма АЗКЦ возможена в случае, если цитотоксические антитела связываются с антигенами клеточной мембраны иммуноспецифичными Fab-фрагментами , а Fc-фрагмент ы остаются свободными. Лимфоциты (NK) и все известные лейкоциты, имеющие на своей поверхности рецептор ы ( FcR ) специфические к Fc-фрагменту антител , присоединяются к нему, образуя комплекс клетка-мишень – антитело - клетка– эффектор. В результате его активации клетка-эффектор запускает перфориновый механизм порообразования в мембране клетки-мишени, после чего последняя погибает путем апоптоза. Механизм АЗКЦ универсальный, он играет важную роль в генезе аутоиммунных заболеваний (хронический прогрессирующий гепатит, язвенный колит, тироидит, и пр.), паразитарных и вирусных инфекций, поддержании антиопухолево го иммунитет а, а также в развитии реакци й отторжения трансплантата. Аллоиммунные цитотоксические реакции наблюдаются при трансфузиях крови, несовместимой по системе АВ0. У каждого человека в сыворотке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВ0, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. Д ля выработки антител - агглютининов против антигенов AB0 не требуется предварительной иммунизации несовместимой кровью. Эти антитела - изогемагглютинины класса IgM, обладают высокой комплементсвязывающей способностью. При переливании несовместимой крови изогемагглютинины провоцируют цитотоксическую реакцию, которая сопровождается аг г лютинацией эритроцитов, микротромбоз ом и внутрисосудистым гемолизом. Н есовместимость плода и матери по Rh Rh -фактору часто вызывает гемолитическую болезнь новорожденных или эритробластоз плода. При развитии в организме резус-отрицательной женщины беременности резус-положительным плодом возможна сенсибилизация ее организма эритроцитами плода. Антирезусные антитела, образующиеся у матери, относятся к классу IgG. Они способны переходить через плаценту, связываться с антигеном, активировать систему комплемента и таким образом приводить к развитию гемолитической болезни новорожденных, чаще при повторной беременности. Эффективн ым способом профилактики сенсибилизации является введение женщинам , отрицательным по Rh Rh -фактору , антисыворотки сразу после рождения резус-положительного ребенка. В этом случае резус-положительные эритроциты плода , попавшие в кровоток матери , будут устран ены прежде, чем наступит сенсибилизация материнского организма . Некоторые лекарственн ые препараты способны связываться с белками сывортки крови или поверхности клеток и выступать в роли гаптенов – провокаторов цитотоксической аллергии. К ним относятся пенициллин, альфа-метилдопа, гидрохлортиазид, сульфонамиды, противотуберкулезные срества, квинидин, противосудорожные средства, тиотентал натрия. Н а поверхности к леток крови они образуют неоантигены и запускают иммунный ответ, приводящий к разрушению клеток крови. Цитотоксические реакции играют важную роль в генезе специфических поражений органов при инсулинозависим ом сахарн ом диабет е , аутоиммунн ой апластическ ой анемии, синдром е Шихана . Ц итотоксические реакции против белков э пителия , а также эндотелия сосудов почечных клубочков наблюдается при гломерулонефрит е. Диагностика цитотоксических реакций требует определения наличия и титров специфических циркулирующих антител. Иммунокомплексные реакции (III типа). Связывание антигенов антителами и доставка иммунных комплексов к мембранам собственных клеток, имеющих рецепторы к иммуноглобулинам, это один из главных мехинизмов удаления патогенов из внутренней среды организма. В норме иммунные комплексы при участии системы комплимента фиксируются на эритроцитах. Это практически исключает их контакт с сосудистой стенкой, поскольку основная часть красных кровяных клеток движется в осевом потоке крови. В синусоидах селезенки и печени, где кровоток становится турбулентным, нагруженные иммунными комплексами эритроциты захватываются макрофагами и уничтожаются. Однако у некоторых людей, имеющих наследственные и п риобретенные дефекты иммунитета (недостаточность Fc-рецептор ов макрофагов, СR1 - рецептор ов эритроцитов , самого Fc-фрагмента антител и др.) в различных звеньях этого сложнейшего конвейера элиминации антигенов, возникают патологические иммунокомплексны е реакции ( III тип ) . Недостаточность элиминационных механизмов приводит к резкому увеличению количества иммунных комплексов, циркулирующих в крови вне связи с эритроцитами. Растворимые иммунные комплексы могут возникать в кров и (антиген и антитела одновременно находятся в плазме крови) . В этом случае свободно циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) вступают в контакт с эндотелием и фиксируются на его поверхности, что приводит к иммуному воспалению стенки сосудов (васкулит). Если антитела циркулируют в кровотоке , а антиген находится во в несосудистом пространстве, то п роисходит их встречная взаимная диффузия и соединение в ткани . В этом случае развивается реакция типа феномена Артюса. Образованию циркулирующих иммун ных комплекс ов способствуют хронические инфекции (например, малярия и легочные микозы) , а также аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка - СКВ СКВ ). Высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов ( ЦИК ) не всегда означает высок ий риск возникновения иммунокомплексн ых заболевани й . Опасность иммунопатологии велика, когда при интенсивном развитии аллергии концентрация ЦИК снижается, а количество иммунных комплексов, фиксированных на эндотелии сосудов, увеличивается. Р астворимы е и ммунные комплексы, образовавшиеся при не большом избытке антигена, мал ого и средн его размер а , как правило, облада ю т наиболее выраженным цитотоксическим действием. Фиксации иммунных комплексов способствует высокое кровяное давление и турбулентный кровоток, поэтому типичными зонами их скопления , при разной природе антител, служат одни и те же сосудистые области: клубочки почек, ресничные тела глаз, сосудистое сплетение IV мозгового желудочка, бифуркации и искривления артерий, околосуставные и кожные сосудистые сети, клапаны сердца. Проявления иммунокомплексной патологии обусловлены повреждающим действием иммунного воспаления в органах и тканях. Типичным случаем системного васкулита, обусловленного иммунными комплексами, является сывороточн ая болезнь. Она развивается через 8 - 10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки и проявляется лихорадкой , увеличением селезенки и лимфоузлов, а также геморрагической кожной сыпью . После удаления антигена из организма симптомы болезни исчезают. Однако п еренесенная сывороточная болезнь оставляет после себя повышенную чувствительность к аллогенным белкам: повторная инъекция может вызвать анафилактический шок. Системная красная волчанка (СКВ СКВ или SLE SLE ) - аутоиммунное заболевание кожи и соединительной ткани внутренних органов. На первый план выступают патологические изменения кожи, суставов, почек, крови и мозга . Иммунологический критерий заболевания - высокие титры антиядерных IgG . ДНК Эти иммуноглобулины ДНК , взаимодействуя с внутриклеточными аутоантигенами (ДНК, гистоны, рибосомы) , образуют растворимые комплексы . Такие иммунные комплексы - причина васкулита, артрита, гломерулонефрита, эндок а рдита и других поражений внутренних органов . Распространенным ммунокомплексным заболеванием является ревматоидный артрит. Иммунные комплексы, активирующие комплемент, обнаруживаются в стенке сосуд ов, а также в синовиальной оболочке суставов. Типичный иммунодиагностический признак заболевания - обнаружение в сыворотке ревматоидных факторов (RF) . Р евматоидный фактор представляет собой антитела изотипа М, связывающие IgG собственного организма в области Fc-фрагментов. И ммунные комплексы через актив ацию лимфоцит ов , полиморфо ядерных лейкоцитов , макрофаг ов и синовиоцит ов , вызывают воспалени е сустава - артрит . Провоспалительные цитоки н ы (IL - 17) избыточно стимулируют развитие остеокластов, клеток ответственных за рассасывание поврежденной костной ткани. Плохо контролируемый организмом усиленный остеокластеогенез приводит к деструкции и деформ ации поверхност ей костей, формирующих сустав. Классическая реакция Артюса у человека проявляется развити ем асептических воспалительных инфильтратов после внутрикожно го введени я медленно всасывающихся лекарств, обладающих свойствами антиген ов или гаптенн ов. 8.2.3.2. Гиперчувствительность замедленного типа (IV тип). ГЗТ ГЗТ использует один из механизмов Т-лимфоцитозависимого иммунного очищения организма от антигенов. Он включается иммунной системой, если макрофаги и антитела оказываются неспособными самостоятельно, без прямого участия лимфоцитов, уничтожить инфекционные и неинфекционные антигены. В качестве лимфоцитов-эффекторов ГЗТ выступают Т-хелперы 1 типа, активированные СD8-позитивные Т-лимфоциты или NK -клетки, продуцирующие провоспалительный цитокин – ИФН- . ГЗТ назвывается замедленной потому, что между попаданием антигена в ткань и иммунной реакцией проходит не менее 24-48 ч. ГЗТ становиться звеном патогенеза в том случае, если концентрация антигена очень большая., или в организме нарушается баланс субпопуляций Т-лимфоцитов 1 и 2 типов, а также ослаблен супрессивный контроль организма за интенсивностью течения иммунных реакций. ГЗТ Гиперчувствительность замедленного типа вызывают ГЗТ инфекционные агенты, способные длительно размножаться в антиген-представляющих клетках (паразиты, грибы, возбудители туберкулеза, дифтерии; вирусы коровьей оспы, герпеса, кори). В результате этого аллергены ГЗТ ГЗТ пре зентуются клеткам иммунной системы как внутриклеточные структуры . Реакции этого типа также инициируют сложные соединения, обладающие высокой устойчивостью к резорбции в биологических средах (тканевые белки, полимеры аминокислот, низкомолекулярные вещества). Реакции ГЗТ могут возникать в любых органах и тканях организма в зависимости от места нахождения причинного фактора ( возбудителя инфекции или неинфекционных антигенов ), действующего на лимфоциты . При ГЗТ разви вается иммунное воспалени е, вызванное действием провоспалительных цитокинов. ГЗТ вЂ“ ГЗТ главный механизм бактериальн ой , грибков ой и паразитарн ой аллергии, аутоаллергии, а также поздн ей реакци и отторжения трансплантата . Форма иммунного ответа определяется видом антигена, способом его введения и дозой. Небольшие дозы антигена, введенные внутрикожно, вызывают, как правило, клеточный иммунитет. Среди патологических реакций ГЗТ ГЗТ различают контактн ую гиперчувствительность , гиперчувствительность туберкулинового и гранулёматозн ого типа. Контактная гиперчувствительность . При первом контакте частицы гаптена (никель, хроматы, динитрохлорбензол, соединения ртути, некоторые консерванты и лекарства, компоненты резины) или антиген а (ядовитый плющ, американский ядовитый дуб) проникают в кожу. Гаптен образует с белком эпидермиса специфически й конъюгат , распознаваемый иммунной системой. Э пидермальные дендритные клетки ( Лангерганса ) фагоцитируют аллерген , после чего они мигрируют в ближайшие региональны е лимфоузл ы, где запускается процесс наработки специфических иммунных клеток . При повторной аппликации специфического аллергена происходит локальная активация Т-лимфоцитов и макрофагов. Происходящее при этом высвобождение лимфокинов запускает патологический процесс, который клинически проявляется дерматитом или контактной экземой . Туберкулиновая гиперчувствительност ь . Примером туберкулиновой гиперчувствительности является реакция Коха. Сенсибилизация организма происходит в результате контакта организма человека с возбудителем туберкулеза. Внутрикожное введение туберкулина сенсибилизированному индивиду му вызывает через 12 ч миграцию и накопление в коже на месте инъекции СD4- Т-хелперов 1 типа и СD8-позитивных Т-лимфоцитов , продуцирующих – ИФН- . Спустя 24-48 ч в дерму мигрируют дендритные клетки и макрофаг и, вызывающие развитие воспаления. В это же время в месте инъекции аллергена наблюдается максимальное п окраснени е и отек кожи. Дерматологами такая клиническая к артина характеризуется как папула. Аналогичной по механизмам и по логике своего применения являются аллергопроба Манту, реакция Фернандеса с антигенами бацилл проказы (лепромин) и кожные аллерготесты на бруцеллез, гистоплазмоз, коккцидиоз и лейшманиоз. Гранулёматозная гиперчувствительность . Гранулёма представляет собой инициированное цитокинами скопление различных клеточных элементов вокруг фагоцитов , содержащих ГНТ антигены. В гранулёмах обязательно присутствуют Т-лимфоциты и эпителиоидные клетки. В конечной стадии развития гранулём в них формируются гигантские многоядерные клетки Пирогова-Лангханса. На периферии гранулемы мо жет происходить трансфармация фибро бластов , а в центре – возникать очаг некроз а . Г ранулёматоз (образование многочисленных узелков) наблюдаются при многих инфекционных и паразитарных болезнях (туберкулез, бруцеллез, проказа, листериоз, токсоплазмоз, шистоматоз, висцераль ные бластомикозы ). Ведущая роль в развитии гранулёматозно го воспалени я принадлежит цитокинам ( ИЛ-3, ИЛ-6 , -ИФН ) ИФН , которые опосредуют актив ацию макрофагов Т-лимфоцитами, а также фактор у некроза опухолей (ФНО), обеспечива ющему самоподдерживающийся механизм гранулём . ФНО способствует превращению макрофагов в эпителиоидные клетки, а последние усиленно синтезируют фактор некроз опухолей. А льтераци я тканей при ГЗТ ГЗТ связано с действие м Т-киллеров на клетки-мишени . Т-киллер выделяет молекулы перфорина, которые встраиваются в плазматическую мембрану клетки-мишени, далее происходит полимеризация перфорина и образуются трубчатые поры диаметром 5-20 нм. Крупные молекулы не могут выйти из клетки, а вода и соли из окружающего раствора проникают через поры мембраны в клетку, в результате набухает и разр ушается . Реакции отторжения трансплантата . Антигенный набор каждого человека уникален своими белками главного комплекса гистосовместимости ( ГКГС ) ГКГС . Трансплантат приживляется, только если все его антигены ГКГС идентичны таковым у реципиента, в противном случае возникает реакция отторжения, пропорциональная степени антигенных различий. При отторжении трансплантата задействован ы и гуморальный , и клеточный иммунны е ответ ы ( ГЗТ и ГНТ-реакции) . Если ведущая роль в отторжении принадлежит реакци ям немедленной гиперчувствительности , то т рансплантаты могут отторгаться уже в течение первы х сут о к . Предсуществующие антитела к антигенам трансплантата запускают цитотоксическую и иммунокомплексную реакцию против антигенов сосудов трансплантата, что ведёт к ишемическому некрозу трансплантата. Начало острого отторжения может быть отложено на несколько недель или даже на месяцы , но, если этот процесс начался, то он обязательно завершается в течение несколько дней. При от торжени и трансплантата в более поздние сроки , от нескольких недель до нескольких месяцев , задействованы в основном реакции клеточного иммунитета. Помимо клеточного иммунитета определенную роль в хроническом отторжении трансплантата также играют и специфические иммуноглобулины. Эти антитела обладают цитотоксической активностью и вызывают антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ АЗКЦ ). Реакция “трансплантат против хозяина” (РТПХ РТПХ ) . При пересадке органов и тканей в организме реципиента иммуноактивный трансплантат, содержащий Т-клетки, в силу разных причин (лечебная иммуносупрессия и др.) может не отторгаться , но его лимфоциты предпринимают агрессию против клеток хозяина. Типичным примером РТПХ служит поражение кишечника, печени, кожи и почек у лиц с пересадками костного мозга. Реакция “трансплантат против хозяина” по клини ческим проявлениям напоминает мультиорганный аутоиммунный процесс, сопровождающийся очагами некроза во многих органах и исходом в интерстициальный фиброз. Для диагностики ГЗТ используются внутрикожные аллергопробы и кожно-бляшечный тест, а также различиные методы, основанные на открытии присутствия и оценке количества лимфокинов (реакция торможения миграции лейкоцитов, реакция бласт-трансформации). Недеструктивные последствия взаимодействия клеток со специфическими антителами (реакции V типа). Действие противоклеточных антител не обязательно ведет к повреждению клеток-мишеней и окружающих тканей. Антитела, направленные против клеточных рецепторов часто вызывают различные изменениям клеточной пролиферации и генетически детерминированных функций клетки-мишени без ее деструкции, а антитело выступает как гормоноподобный регулятор (в нормальных условиях) или дисрегулятор (при избыточном действии данных механизмов). Антитела к рецепторам могут ингибировать связывание природного лиганда с рецептором, нарушать ионный транспорт через рецептор, ускорять деградацию рецепторов и блокировать, таким образом, рост или функцию клеток. Классическим примером заболеваний, в патогенезе которых ведущую роль выполняют блокирующие антитела, является сахарный диабет типа 2 . Весьма частым последствием действия антирецепторных антител на клетку является замещение иммуноглобулином функций лиганда. Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или индукцию гипертрофических изменений в клетках. Широко известна болезнь фон Базедова (болезнь Грейвса) , при которой антитела к рецептору для тиротропного гормона на тироцитах имитируют эффекты ТТГ и приводят к тиротоксикозу и гиперплазии щитовидной железы. Известны антирецепторные или антиядерные иммуноглобулины, имитирующие полностью или частично эффекты пролактина, инсулина и вазопрессина, АКТГ АКТГ , ТТГ ТТГ и либеринов гипоталамуса, инсулиноподобного фактора роста. 8.3. А утоиммунитет и аутоаллергия Термин аутоиммунитет неправильно трактовать как иммунный ответ против собственных клеток. У ничтожение старых, опухолевых, поврежденных и больных клеток , одна из важнейших защитно-приспособительн ых реакцией организма в рамках гетероиммунных взаимодействий. Р еакции на иммунологически скомпрометированные молодые здоровые клетки, имеющие на своей поверхности гетероантигены, ведут к развитию цитотоксической аллергии, но они также относятся к целесообразным гетероиммунным ответам организма. Истинными а утоиммунными считаются лишь те реакции , которые возникают на аутоантигены и сопровождаются деструкцией нативных структур клеток или межклеточного вещества собственного организма. Термин аутоиммунитет не тождественен понятию аутоиммунны е заболевания: аутоиммунитет помимо аутоиммунной патологии включает и разнообразные взаимоотношени я иммунной системы со своими здоровыми молодыми нормальными клетками, т.е. естественную аутотолерантность . Основой аутотолерантности является выделение и уничтожение аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, а также опосредованн ое специальными иммуноглобулинами подавление активности аутореактивных В-лимфоцитов. В норме а утореактивные Т-клоны в тимусе погибают, поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немног очисленные «молчащие» аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессоры . А утореактивные В-лимфоциты напротив не элиминируются и з организма и в норме присутствуют в значительном числе. Однако н е получая регуляторных сигналов от молчащих аутореактивных Т-хелперов и подвергаясь прямой супрессии, аутореактивные В-клетки секретируют н езначительные количество аутоантител . Э ти аутоантитела определяются у абсолютно здоровых индивидов , но они не способны вызывать повреждения нативных клеток и, скорее всего, осуществляют регуля торную функцию . Однако, а утотолерантность не является абсолютно жёсткой. Аутоиммунные заболевания возник ают при срыве механизмов аутотолерантности. Этому способствуют патология тимуса и иммунодефицитные состояния, особенно первичные иммунодефициты Т-клеточного типа. При утрате толерантности к одному или к нескольким аутоантигенам возника ют аутоиммунн ые заболевания (первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и.т.д.). Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств аутореактивных Т-лимфоцитов проявляются в виде иммунного воспалени я (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ ГЗТ -механизму, с участием АЗКЦ АЗКЦ ). Менее высокие концентрации антирецепторных антител приводят к дизрегуляторн ой аутоиммунн ой патологи и . Между аутоаллерги ей и наследственной предрасположенностью к болезни с уществует взаимосвязь. Од инаковые экзогенные факторы развития аутоиммунных заболеваний, например вирусные диабетогены, у одних индивидов не действуют , а у других, семейно предрасположенных, - вызывают аутоаллергический процесс в поджелудочной железе. Существуют два основных механизма нарушения аутотолерантности: 1) растормаживани е активности аутореактивных Т-хелперов или кооперативного усиления ими активности аутореактивных клонов эффекторов при дефицит е супрессорных влияний , аномальн ой экспресси и антигенов ГКГС , а также ГКГС спонтанн ой активаци и аутореактивных Т-хелперов ; 2 ) обход заторможенного или элиминированного аутореактивного Т-хелпера вследствие стимуляции аутореактивных эффекторов при прямой активации В-клеток или при различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит экспрессируется от чужого хелпера . До недавнего времени считалось, что антигены хрусталика, семенник ов , ЦНС ЦНС , коллоида щитовидной железы, надпочечников являются "забарьерными" , т.е. на них не распространяется естественная аутотолерантность. Полагали, что при нарушении гистогематического барьера немедленно возникают аутоиммунные поражения этих органов и тканей. Однако , справедливость этих представлений, длительное время считавшихся хрестоматийными, были подвергнуты сомнению. В крови абсолютно здоровых людей выявлены значимые количества аутоантигенов, к клеткам сугубо “ забарьерны х ” органов , например тироглобулина. Это свидетельствует о том, что аутоантигенов, принципиально недоступных иммунологическому надзору в организме нет, а вклад нарушения целостности гистогематических барьеров в возникновение аутоиммунной патологии у человека минимален. Аутоиммунные заболевания, какими бы причинами они не вызывались, протекают, как и все аллергические заболевания, в виде основных групп гиперергических реакций ГНТ и ГЗТ. В настоящее врямя имеются основания отнести к патологии аутоиммунной п рироды таки е заболевания как пернициозная анемия Аддисона-Бирмера с атрофическим гастритом, бесплодие (аутоантитела к рецептору ФСГ ФСГ ); гастрит и некоторые случаи язвенн ой болезн и двенадцатиперстной кищки и желудка (аутоантитела к H 2 -гистаминовому рецептору слизистой желудка); аллергический ринит и некоторые формы астматического бронхита (аутоантитела к 2 -адренорецепторам), апластические анемии (аутоантитела к эритропоэтину, его рецептору и эритроидным клеткам-предшественникам), болезнь Аддисона (аутоантитела к стероидгидроксилазам и к рецептору АКТГ АКТГ ), неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (перекрестнореагирующие с кишкой антитела к Е.Сoli и аутоантитела к эндокринным клеткам кишечника). Аутоиммунным заболеванием является первичный инсулинзависимый сахарный диабет I типа, а также некоторые формы инсулинорезистентного сахарного диабета с аутоантителами к инсулиновым рецепторам и ряд случаев криптогенной гипогликемии. Аутоаллергия к митохондриальным антигенам лежит в основе первичного билиарного цирроза, а к цитоскелетным белкам гепатоцитов - в основе активного хронического гепатита. Имеются данные об аутоиммунной природе атеросклероза и некоторых гиперлипротеинемий. 8.4. П ринципы иммунокоррекции Главным направлением фармакологической коррекции нарушений иммунной системы остается антиген- неспецифическая терапия . Схемы иммунокорригирующей терапии конкретных заболеваний строятся с учетом иммунологическо го статус а больного : количества тех или иных популяций клеток, цитокинов, иммуноглобулинов, витаминов, неорганических соединений. Э ффективност ь иммунотерапии оценивают по состоянию иммун ной системы и выраженностью других, клинических проявлений заболевания после лечения, поскольку, к сожалению, строгого параллелизма между клиническим эффектом и улучшением иммунологических показателей часто не наблюдается . Множественность физиологических механизмов обеспечения баланса в иммунной системе свидетельствуют о широких возможностях организма к компенсации иммунологической недостаточности, поэтому риск иммунодефицитных состояний или аллергии не означает необходимости немедленно го назначени я иммуностимуляторов. Подчас более рациональным является применение , например, адаптогенов (элеутерококка, женьшеня, заманихи, золотого корня и других). Иммунокорригирующая терапия применяется достаточно ограниченно. Это во многом обусловлено : 1) отсутствием препаратов , избирательно действующих на определенные субпопуляции лимфоцитов; 2) отсутствуем устоявшейся среди клинических иммунологов критериев оценки состояния иммунитета до начала терапии , а также результатов его последующего мониторинга ( опасно сть для больного ) ; 3) отсутствием общепринятых схем лечения в связи с неразработанностью проблемы фармакодинамики и фармакокинетики иммунопрепаратов. В настоящее время наиболее разработаны принципы коррекции классических иммунодефицитов и аллергических заболеваний. При иммунодефицитах терапия направлена на: 1) профилактику инфекций (гигиенические мероприятия, закаливание и иммунизация, без использования живы х вакцин в связи с опасностью сепсиса) ; 2 ) замещение дефектного звена иммунной системы ( трансплантаци я костного мозга, замещени е иммуноглобулинов и другие; 3) заместительную терапию ферментами и витам ином В12 . В некоторых случаях может быть эффективна терапия цитокинами (ИЛ1, ФНО, г интерферона). Больные с первичными дефектами продукции IgG (но не Ig А) получают заместительную терапию иммуноглобулинами, путем внутривенн ых инъекций . При селективном дефиците Ig А применяют лифилизированные лизаты ( бронхомунал ), а также препараты , стимулирующие выработку интерлейкинов, усиливающих пролиферацию Т и В лимфоциов, а также повышающих функциональную активность макрофагов ( ликопид и другие). При вторичных иммунодефицитах препарат ы применяют для стимуляци и иммунитета или коррекци и дисбаланса разных звеньев иммунной системы являются . Х ронические инфекции, приводящие к иммунодефииту, требуют восстановлени я иммунологической реактивности и элиминаци и возбудителя в случае его персистенции и ликвидаци и бактерионосительства. Для этого используются антиген-специфическая иммунокоррекция ( вакцино- и серотерапи я ) . Вторичные иммунодефициты , связанные со злокачественным опухолевым процессом , а также, вызванные системны ми аутоиммунны ми заболевания ми с ведущим иммунокомплексны м механизмом требуют разработки специальных схам лечения с учетом особенностей заболевания. Десенсибилизация или иммунотерапия аллергеном направлена на снижение чувствительности к антигену, уменьшение титров IgE и уровня выделяемого гистамина. Конкретный механизм этого метода лечения до конца не известен. Полагают, что благодаря понижению чувствительности иммунная система в целом и лимфоциты, в частности, начинают менее активно реагировать на антиген. Если десенсибилизация проходит успешно, то пациент может полностью излечиваться от аллергии, либо ее симптомы будут существенно ослаблены. Для эффективной десенсибилизации важно выяснить природу аллергена, что не всегда удается сделать. Кроме того при десенсибилизации метод могут развиться тяжелые осложнения в виде выраженной аллергической реакции на вводимый аллерген. При лечении аллергии необходимо учитывать, что поскольку аллергия есть следствие иммунодефицита, то в идеале лечение аллергии предусматривает не подавление избыточного иммунного ответа, что лишь усугубляет иммунопатологию, а восполнение недостающих компонентов иммунной системы. Глава 9. Гипоксия Интенсивность энергетического обмена в нормально функционирующих органах и тканях человека в покое и при их максимальной активности может различаться в десятки и более раз, но повреждений клеток при этом практически не происходит. Такое возможно при условии сохранения адекватного соотношения между потребностью в энергии, необходимой для поддержания той или иной функции, и способностью систем организма ее реализовать. Энергетический гомеостаз обеспечивают м ногочисленны е механизм ы , поддерживающи е внутриклеточный баланс между тремя основными биоэнергетическими процессами: 1) доставка кислорода (окислителя), 2) поступление в митохондрии продуктов расщепления углеводов, белков и жиров (субстратов окисления), а также 3) митохондриальн ый синтез АТФ. П овреждение механизмов биологического окисления в клетках приводит к расстройствам процессов энергообразования и развитию энергетического дефицита , одного из самых распространенных механизмов развития болезней. Гипоксия - ( hypo – греч., под, ниже, oxy – от лат. oxygenium – кислород) или кислородное голодание – это типовой патологический процесс, возникающий при недостаточном снабжении тканей кислородом или нарушении его использования клетками, в результате чего возникают расстройства процессов биологического окисления и энергодефицит. Гипоксия не всегда сопровождается нарушениями функций органов и тканей. Эпизоды кислородного голодания наблюдаются у большинства плодов в периоде рождения человека. В повседневной деятельности взрослых гипоксия возникает в скелетной мускулатуре при тяжелой физической работе, в тканях головного мозга – при чрезмерном умственном напряжении. Кратковременные гипоксические стимулы широко используются физиологами и врачами для оценки функционального состояния человека в норме и при патологии, а также для тренировки и повышения устойчивости организма к физическим и интеллектуальным нагрузкам. 9.1. Этиология и патогенез гипокси и Гипоксия как патологический процесс развивается: 1) в результате уменьшения содержания кислорода во вдыхаемом воздухе (экзогенно) и 2) вследствие нарушения процессов его доставки из внешней среды в митохондрии клеток (эндогенно), а также 3) при сочетании внешнего и внутреннего факторов развития патологического процесса. Транспорт кислорода из атмосферы в клетки осуществляет система, включающая четыре, функционально объединенных элемента - внешнее дыхание, кровь, кровообращение и система клеточного дыхания. Нарушение функционирования каждой из этих подсистем приводит к уменьшению притока кислорода в клетки, а гипоксия, возникшая при этом, называется дыхательной, гемической, циркуляторной или тканевой (гистотоксической) соответственно. Когда причиной кислородного голодания организма становятся нарушения не одного, а сразу нескольких функциональных элементов системы транспорта кислорода, гипоксию называют смешанной. Важным фактором, определяющим исход патологического процесса, являются скорость развития и распространенность гипоксии. По скорости развития выделяют молниеносную гипоксию. Она возникает в течение секунд и наблюдается при остановке дыхания или сердечной деятельности, отравлениями цианидами. Кислородная недостаточность может сформироваться в течение нескольких минут. Такая гипоксия называется острой и она характерна для массивной кровопотери, тяжелой травмы груди, угнетения дыхания при передозировке лекарственных средств (барбитуратов, опиатных анальгетиков) и наркотиков. Наиболее распространенной формой кислородного голодания является хроническая гипоксия, которая сохраняется в течение многих месяцев или лет в результате анемии, хронических заболеваний легких и сердца, сахарного диабета и атеросклероза сосудов. Гипоксия по распространенности может быть местной (локальной) и общей (генерализованной). Различают легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую формы гипоксии. Тяжесть гипоксии определяется скоростью, распространенностью и выраженностью энергетического дефицита, возникающего в результате нарушений процессов биологического окисления, прежде всего, в клетках жизненно важных органов. 9.1.1. Экзогенная гипоксическая гипоксии Экзогенная гипоксическая гипоксии возникает в результате низкого напряжения кислорода во вдыхаемом воздухе. Основным звеном патогенеза такой гипоксии является уменьшение транспорта кислорода кровью вследствие недостаточной оксигенации гемоглобина. (рис. 5). В зависимости от величины барометрического давления, при котором возникает кислородное голодание, выделяют: нормобарическую гипоксию (уровень моря), гипобарическую гипоксию (выше уровня моря) и гипербарическая гипоксия (ниже уровня моря). Гипоксическая нормобарическая гипоксия развивается при вдыхании воздуха с пониженным содержанием кислорода при условии сохранения нормальной величины атмосферного давления . Она в стречается, главным образом, в производственных условиях при длительном пребывании людей в закрытых и плохо вентилируемых помещениях малого объема. С течение времени количество кислорода в помещении уменьшается, а содержание углекислоты в окружающей среде увеличивается. Особенностью патогенез а гипоксической нормобарической гипоксии является увеличение напряжения углекислого газа в артериальной крови (гиперкапния) и снижение парциального напряжения кислорода в артериальной крови (гипоксемия). Умеренная гиперкапния повышает возбудимость дыхательного центра , усиливает вентиляцию легких, увеличивает кровоток в головном мозге и миокарде. В тяжелых случаях развивается нарушение кислотно-основного состояния крови (дыхательный ацидоз), приводящий к нарушению работы жизненно важных органов, в первую очередь головного мозга. Гипоксическая гипобарическая гипоксия возникает при вдыхании воздуха с пониженным содержанием кислорода в среде с низким атмосферным давлением. Например, при подъеме на Эверест парциальное давление кислорода уменьшается со 152 мм рт.ст. на уровне моря до 47 мм рт. ст. на вершине. Атмосферное давление окружающей среды также будет меньше в 3 раза. Гипобарическая гипоксия развивается у пассажиров, не включенных в дыхательную аппаратуру, при разгерметизации салонов самолетов на больших высотах. Особенностью гипобарической гипоксии является уменьшение в артериальной крови парциального напряжения кислорода (гипоксемия ) и углекислого газа ( гипокапния ) . Избыточное вымывание углекислоты из крови вызвано компенсаторной гипервентиляци ей легких , возникающей рефлекторно в ответ на раздражение хеморецепторов аорты и каротидных синусов дефицитом кислорода. Снижение напряжения углекислого газа в альвеолярном воздухе резко повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, в результате чего гипервентиляция сохраняется даже при выраженном снижении содержания углекислого газа в крови. При выраженной гипобарической гипоксии и гипокапнии происходит выраженное уменьшение кровотока в мозг е и миокарде , а также наблюдается нарушение кислотно-основного состояния крови (дыхательный ацидоз). Гипоксическая гипербарическая гипоксия развивается при повышенном атмосферном давлении, но сниженном парциальном давлении кислорода во вдыхаемом воздухе . Такая форма гипоксии возникает у аквалангистов и водолазов при недостаточной подаче кислорода, а также в отсеках аварийных подводных лодок при разгерметизации отсеков. В связи с научно-техническим прогрессом появился новый вид кислородного голодания - экзогенная гипероксическая гипоксия . Этот вид гипоксии связан исключительно с деятельностью человека, в естественной природе он не встречается. Гипероксическая гипоксия развивается при дыхании чистым кислородом или кислородно-воздушной смесью с высоким содержанием кислорода. Парадоксальное развитие гипоксии при этом связано с замедлением скорости транспорта кислорода вследствие сужения сосудов и, значит, ухудшением доставки кислорода к клеткам. Гипероксическое кислородное голодание, формирующееся после продолжительного вдыхания чистого кислорода в условиях повышенного барометрического давления (например, как осложнение гипербаротерапии) относят к гипербарической гипоксии. Гипобарическая форма такой гипоксии может возникать у людей, находящихся в обитаемых отсеках космических станций, подводных лодок при снижении барометрического давления воздуха в условиях поддержания высокого процентного содержание в нём кислорода. Нормобарический вариант гипероксической гипоксии встречается как осложнение кислородной терапии при длительном использовании для лечения высоких концентрации кислорода, особенно у пожилых людей. Особое место среди видов гипоксий занимает кислородное голодание, вызываемое действием экологических факторов. Известно, что в различных широтах и климатических зонах земного шара у человека неодинаковые условия для поддержания нормального кислородного режима организма. Люди, осуществляющие деятельность в регионах, прилегающих к полюсам земного шара, где наблюдается некоторое уменьшение плотности атмосферы, испытывают т.н. полярную гипоксию. Аридная гипоксия – кислородное голодание в условиях засушливого (аридного) климата пустынь, возникает как следствие повышенной температуры окружающего воздуха, способствующей развитию гипертермии, гиповолемии, приводящих, в итоге, к ухудшению транспорта газов кровью; антропогенная гипоксия – наблюдается иногда в условиях некоторых видов экологических катастроф. 9.1.2. Эндогенный тип гипоксии Эндогенная гипоксия имеет наибольшее значение для патологии, поскольку именно этот вид кислородного голодания главенствует при современных заболеваниях органов и систем организма человека (легких, сердца, сосудов, крови, эндокринной системы и других) (рис. 9.1.). 9.1.2.1. Респираторная гипоксия Респираторная гипоксия возникает при парциальных или сочетанных расстройствах функции внешнего дыхания – вентиляции легких, диффузии газов в альвеолах, а также при уменьшении кровоснабжения легких. Главным признаком респираторной гипоксии является уменьшение парциального давления кислорода в артериальной крови (гипоксемия), недостаточная оксигенация гемоглобина и снижение вследствие этого кислородной емкости крови. При тяжелой дыхательной недостаточности наряду с гипоксемией в артериальной крови увеличивается концентрация углекислого газа (гиперкапния). Наиболее частой причиной нарушений легочной вентиляции являются хронические заболевания легких и бронхов (бронхиальная астма, хронический бронхит и др.), опухоли, а также инородные тела, приводящие к нарушению проходимости дыхательных путей (обструкции). Выраженные расстройства вентиляции могут возникать при патологии, приводящей к нарушению растяжимости альвеол (рестрикции). Рестриктивные расстройства вентиляции возникают в результате хронических болезней легких (туберкулез, пневмосклероз, пневмофиброз и другие), приводящих к снижению эластических свойств легочной ткани или сдавлению (гемоторакс, гидроторакс) легкого. Расстройства диффузионной способности аэрогемического барьера наблюдаются в результате патологических изменений структуры и свойств альвеолярных мембран при хронической интоксикации (гиалиноз) или профессиональных болезнях, например, силикозе у шахтеров. Нарушения кровообращения и газообмена в легких возникают при эмболии ветвей легочной артерии (жировая и воздушная эмболия, тромбоэмболия), а также вследствие застоя крови в сосудах малого круга кровообращения при хронической сердечной недостаточности. 9.1.2.2. Гемическая (кровяная) гипоксия Гемическая (кровяная) гипоксия – развивается при уменьшении количества гемоглобина (эритроцитов) в объеме циркулирующей крови, а также вследствие нарушений (приобретенных, наследственных) свойств гемоглобина и уменьшения его способности обратимо связывать и переносить кислород. Главным механизмом недостаточности биологического окисления в организме при гемической форме гипоксии является уменьшение кислородной емкости крови при сохранении процессов оксигенации в легких и диффузии газов в тканях. В зависимости от изменения количества или свойств гемоглобина (эритроцитов) выделяют: анемическую, гемоглобинтоксическую и дезоксигемоглобиновую формы кровяной гипоксии. Уменьшение количества эритроцитов. В основе большинства случаев гемической гипоксии лежит анемия. Она развивается при уменьшении содержания гемоглобина (эритроцитов) в крови после геморрагии, вследствие внутрисосудистого разрушения эритроцитов (гемолиза), а также при нарушении процессов костномозгового кроветворения (эритропоэза). Уменьшение количества гемоглобина и эритроцитов возникает при массивной кровопотере, после тяжелой механической травмы и во время хирургических операций, а также у женщин, страдающих гиперменореей. Уменьшение кислородной емкости крови без нарушения целостности стенки сосудов в результате гемолиза возникает после переливания несовместимой крови или внутривенного введения гипоосмолярных растворов. Внутрисосудистое разрушение эритроцитов является важным звеном патогенеза многих врожденных и приобретенных заболеваний крови, а также малярии. Гемическая форма гипоксии развивается при нарушении обмена белков и железа, которые служат неотъемлемыми компонентами синтеза гемоглобина, а также при дефиците витаминов (B12, фолиевой кислоты и др.). Многие лекарственные препараты в качестве побочного эффекта способны угнетать процессы кроветворения, в том числе эритроцитов (противоопухолевые, противотуберкулезные препараты, антибиотики и др.). Изменение свойств гемоглобина. При инактивации гемоглобина как переносчика развивается гемоглобинтоксическая гипоксия. Это происходит при отравлении угарным газом. Так, например, гемоглобин в 300 раз легче, чем с кислородом, связывается с окисью углерода (угарным газом, СО) с образованием карбоксигемоглобина ( HbCO ), который не способен транспортировать и отдавать кислород. Восстановление гемоглобина и его транспортной функции в этом случае происходит при удалении окиси углерода из вдыхаемого воздуха или лечении двуокисью углерода (СО 2 ). Гемоглобинтоксическую гипоксию вызывают ряд веществ (соединения азота, лекарства - сульфаниламиды, фенацетин, амидопирин, новокаин, аспирин и другие), способных связываться с гемоглобином с образованием метгемоглобина, в структуре молекулы которого Fe 2+ заменяется на Fe 3+ . Метгемоглобин утрачивает способность обратимо присоединять и транспортировать кислород. На способность гемоглобина связывать кислород влияют факторы внутренней среды организма, в том числе генетические аномалии молекулы гемоглобина. Кислородсвязывающие свойств гемоглобина снижаются при избыточном вымывании из крови углекислоты (гипокапнии), повышении температуры тела (гипертермии), повышении концентрации ионов водорода (ацидозе). При наследственных дефектах строения гемоглобина, его молекула может содержать серу. Серосодержащий гемоглобин обладает низкой растворимостью и, кристаллизуясь, вызывает серповидную деформацию эритроцитов. Серповидноклеточные эритроциты легко повреждаются и не справляются с газотранспортной функцией. 9.1.2.3. Циркуляторная (сердечно-сосудистая) гипоксия Циркуляторная (сердечно-сосудистая) гипоксия – развивается при системной и/или местной недостаточности кровообращения. Главным механизмом кислородного голодания клеток при сердечно-сосудистой гипоксии является системное или местное замедление кровотока, в результате чего система циркуляции не может доставить органам и тканям кислород в количестве, необходимом для удовлетворения их метаболических потребностей. Для циркуляторной гипоксии характерны высокая оксигенация гемоглобина в легких и усиленная экстракция кислорода из артериальной крови в тканях, вызванные уменьшением скорости кровотока в системе микроциркуляции и увеличением времени контакта эритроцитов с клетками. Наибольшую актуальность циркуляторная гипоксия имеет при заболеваниях сердца и сосудов. Кардиогенная гипоксия является системной. Она развивается при острой и хронической сердечной недостаточности, связанной с врожденными и приобретенными пороками сердца, аритмиями, гипертонической болезнью, воспалительными и дистрофическими процессами в миокарде, т.е. практически в большинстве случаев заболеваний сердца. Гипоксия при заболеваниях или нарушении проходимости кровеносных сосудов (атеросклероз, врожденное сужение аорты, неполный тромбоз и др.) может быть местной (регионарной) или генерализованной . Широко распространенной причиной хронической гипоксии головного мозга и миокарда, а также инсультов и инфарктов в этих органах является недостаточность их кровоснабжения вследствие атеросклероза артериальных сосудов. Генерализованная форма циркуляторной гипоксии сосудистого генеза наблюдается при синдроме диссеминированной сосудистой свертываемости крови (ДВС-синдром). Он развивается у пациентов с септическими состояниями (перитонит, сепсис после внебольничного аборта и др.) и характеризуется одномоментным образованием в крови огромного количества микротромбов, которые закупоривая сосуды микроциркуляции, ограничивают доступ кислорода крови к тканям. Особое место в патологии занимает гиперметаболическое кислородное голодание. Гиперметаболическая гипоксия возникает в результате первичного усиления обмена веществ и невозможностью системы циркуляции, даже при использовании всех функциональных резервов, обеспечить доставку кислорода тканям в количестве адекватном резко возросшим метаболическим потребностям организма. Такой тип гипоксии встречается в больных с эндокринопатиями (тиреотоксикоз), а также у практически здоровых людей, например при выполнении тяжелой физической нагрузки в условиях высокой температуры окружающей среды. 9.1.2.3. Цитотоксическая (тканевая) гипоксия Цитотоксическая (тканевая) гипоксия – возникает вследствие нарушения утилизации тканями кислорода при снижении активности ферментов дыхательной цепи. В основе патогенеза цитотоксической гипоксии – повышение напряжения кислорода и содержания гемоглобина в венозной крови при отсутствии гипоксемии и цианоза, а также нарушение способности тканей утилизировать кислород крови в связи с уменьшением эффективности биологического окисления. Данный вид гипоксии фактически является конечным этапом всех разновидностей гипоксии. Различают первичную и вторичную эндогенную цитотоксическую гипоксию. Основными причинами первичной гипоксии может быть нарушение синтеза ферментов дыхательной цепи при авитаминозах В 1 , В 2 , РР; при разобщении окисления и фосфорилирования и/или инактивации дыхательных ферментов цитотоксическими веществами (нитритами, цианидами, барбитуратами, алкоголем и др.); при повреждении митохондрий токсинами, ионизирующей радиацией, продуктами свободно-радикального окисления. Наиболее ярко тотальная гистотоксическая гипоксии проявляется при отравлении цианидами. При первичной цитотоксической гипоксии усиление процессов окислительного фосфорилирования становится невозможным даже при высоком напряжении кислорода в митохондриях. При вторичной цитотоксической гипоксии сохраняется структура ансамблей дыхательных ферментов и при падении напряжения кислорода в митохондриях их функция снижается обратимо. 9.1.3. Внутриклеточные механизмы гипоксии Нарушени я кислородного режима организма и метаболические изменения в орган ах и тканях тесно взаимосвязаны . Повреждающее действие гипоксии на клетки происходит в 2 этапа . Первый этап - связан с быстро развивающимся энергетическим дефицитом, поскольку кислород как субстрат последнего фермента в дыхательной цепи митохондрий – цитохромоксидазы , участвует в реакциях аэробного образования энергии. Второй этап – характеризуется нарушениями обмена кальция, ключевого регулятора внутриклеточных процессов. Первый этап . Дыхательная электрон-транспортная цепь и система сопряжения окисления с фосфорилированием являются митохондриальным комплексом, который не только генерирует энергию, но и играет роль регулятора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды в митохондрии. При гипоксии страдают практически все энергозависимые реакции, ( формирование мембранного потенциала, транспорт ионов, электрогенная функция клеток и д р угие), в том числе механизмы, опосредующие перенос электронов по дыхательной цепи митохондрий . Поэтому нарушения работы митохондриального ансамбля дыхательных ферментов при гипоксии различного происхождения встречаются очень часто. Это явление в патологии получило название «биоэнергетической гипоксии» . 9.1.3.1. Биоэнергетическая гипоксия Биоэнергетическая гипоксия – это фазный процесс, в основе которого лежат последовательные нарушения свойств митохондриальных ферментных комплексов, опосредующие расстройства энергосинтезирующей функции дыхательной цепи (рис. 9.2). Первая стадия (компенсированная) связана с инактивацией НАД-зависимого пути окисления. НАДН служит “входными воротами” и основным донором электронов для дыхательной цепи. В связи с тем, что помимо НАДН поставщиком электронов в дыхательную цепь является сукцинат, происходит компенсаторное усиление этого, сукцинатоксидазного, пути. Однако, поток электронов от НАДН к терминальному участку (цитохромоксидаза - а+а3) дыхательной цепи прерывается, а способность образования АТФ в первом пункте окислительного фосфорилирования утрачивается. Вторая стадия (декомпенсированная) возникает при дальнейшем снижении поступления кислорода в клетки. Она проявляется подавлением межмолекулярного переноса электронов в области цитохромов b -с, расположенных в середине дыхательной цепи. Интенсивность дыхания и содержание АТФ начинают прямо зависеть от концентрации кислорода в клетках. Наблюдается выход из клетки ферментов цитозоля, активируются процессы свободнорадикального окисления, происходит подавление энергозависимых процессов и специфических функций клеток. Третья (терминальная) стадия возникает в условиях практически полного отсутствия в среде кислорода и характеризуется ингибированием терминального комплекса дыхательной цепи - цитохромоксидазы, кинетические свойства которой определяют ее высокое сродство к кислороду. Все стадии биоэнергетической гипоксии коррелируют с изменениями содержания АТФ и интенсивностью ведущих энергозависимых процессов в клетках. Нарушения функций дыхательных цепей в митохондриях при гипоксии долго остаются “в тени”, они предшествуют или развиваются параллельно с физиологическими и клиническими проявлениями кислородного голодания. Следовательно, результатом первого этапа повреждающего действия гипоксии на клетки становится снижение уровня энергообеспечения метаболических реакций, ацидоз, накопление глутамата во внеклеточном пространстве, деполяризация клеточных мембран. Второй этап . Второго этап повреждающего действия гипоксии проявляется нарушениями гомеостаза ионов кальция ( C а 2+ ), приводящими к активации биохимических механизмов, связанных с деструкцией клеточных элементов. Выброс кальция ( C а 2+ ) из внутриклеточных цистерн и его накопление в цитозоле приводит к активации цикла арахидоновой кислоты, накоплению в клетках биологически активных веществ: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов, а также к усилению свободнорадикальных процессов. Активность Са-зависимых митохондриальных ферментов (пируватдегидрогеназы, изоцитратдегидрогеназы, б- кетоглутаратдегидрогеназы) снижается, клеточное дыхание и энергосинтезирующая функция митохондрий угнетается. Возникающий энергодефицит и сопутствующие ему нарушения метаболизма углеводов, жиров и белков становятся патогенными факторами, способными нарушать функции мембраносвязанных белков, структуру протеин – липидного взаимодействия и физико-химические свойства мембран. Это создает дополнительные предпосылки для дальнейшей инициации перекисного окисления липидов, которое обладает автономным выраженным мембраноповреждающим эффектом и замыкает порочный круг гипоксического повреждения клетки. 9.1.4. Смешанная форма гипоксии Выделение отдельных типов гипоксии весьма условно, поскольку в практической медицине наиболее часто встречаются сочетание различных форм гипоксии, которые формируют смешанный тип гипоксии, приводящий к тяжелым последствиям. Например, при действии наркотических веществ в высоких дозах угнетается функция сердца, нейронов дыхательного центра и активность ферментов тканевого дыхания. В результате развивается смешанная гипоксия гемодинамического, дыхательного и тканевого типов. При острой массивной кровопотере снижается кислородная ёмкость крови в связи с уменьшением содержания гемоглобина и нарушается кровообращение, что сопровождается развитием гемической и циркуляторный типы гипоксии. Патогенез гипоксии смешанного типа включает звенья патогенеза разных типов гипоксии. Смешанная гипоксия часто характеризуется взаимным потенцированием отдельных её типов с развитием тяжёлых и даже терминальных состояний. Изменения газового состава и рН крови при смешанной гипоксии определяются доминирующими расстройствами механизмов транспорта и утилизации кислорода, субстратов обмена веществ, а также процессов биологического окисления в разных тканях. 9.2. Чувствительность органов и тканей к гипоксии Устойчивость органов и тканей к гипоксии существенно различается. К высокочувствительным к гипоксии органам относят ся головной мозг, миокард, печень. Особенно чувствителен к кислородному голоданию головной мозг . Головной мозг составляет 2% от массы тела, но в состоянии покоя он потребляет 20-25% всего кислорода, поступающего в организм человека. Различные структуры мозга по-разному устойчивы к гипоксии одинаковой степени и длительности. В первую очередь нарушаются функции филогенетически более молодых отделов головного мозга: коры полушарий и мозжечка. Функции бульбарных центров ствола мозга страдают и нарушаются в последнюю очередь. Поэтому, последствия гипоксии для организма в целом определяются степенью повреждения нейронов коры больших полушарий и временем их развития. В миокард е при уменьшении напряжения кислорода до 2 - 6 мм рт. ст. уже через две минуты угнетается скорость дыхания митохондрий кардиомиоцитов, а при дальнейшем снижении содержания кислорода в ткани возникает фибрилляция сердца . Печень в норме, также как и головной мозг, отличается высоким потреблением кислорода, но в силу преимущественного кровоснабжения этого органа из системы воротной вены гепатоциты более приспособлены к изменениям напряжения кислорода в печеночной ткани. Морфологические и функциональные расстройства в печени начинают возникать через 20— 30 мин после развития гипоксии в органе. К органам, которые занимают по чувствительности к гипоксии промежуточное положение, относятся поджелудочная железа, надпочечники, селезенка. Кости, хрящи, сухожилия и скелетная мускулатура, даже в условиях тяжёлой гипоксии, длительно поддерживают свою жизнеспособность и морфофункциональную сохранность клеток. Так, в скелетной мускулатуре изменения структуры миофибрилл, а также их сократимости выявляются через 100— 120 мин после действия гипоксического фактора. 9.3. Нарушения функций органов и тканей при гипоксии В ысш ая нервн ая деятельност ь при гипоксии нарушается уже через несколько секунд после воздействия гипоксического фактора : с нижается способност ь адекватно оценивать происходящие события и окружающую обстановку ; появляется дискомфорт, тяжест ь в голове, головн ая боль ; дискоординаци я движений ; замедление логического мышления и принятия решений (в том числе простых) ; возникают расстройств а сознания , вплоть до его потер и в тяжёлых случаях , нарушени я функций бульбарных центров привод ят к расстройствам сердечной деятельности и дыхания . Расстройства кровообращения при гипоксии характеризуются: снижением сократительной функции миокарда и уменьшением сердечного выброс а ; расстройством крово c набжения сердца и развитием коронарной недостаточности ( эпизоды стенокардии , инфаркт миокарда , нарушения ритма сердца ) , гипертензивными реакциями (за исключением отдельных разновидностей гипоксии циркуляторного типа), сменяющимися артериальной гипотензией, в том числе сосудистым коллапсом . В ответ на гипоксию систем а внешнего дыхания вначале увелич ивает объём альвеолярной вентиляции, а затем (при нарастании степени гипоксии и повреждения нервной системы) происходит ее прогрессирующ ее снижение . В результате уменьшения сердечного выброса и сужения микрососудов малого круга кровообращения происходит уменьшение системного и легочного кровотока. Это приводит к появлению вентилируемых, но не кровоснабжаемых альвеол, отеку межальвеолярной перегородки и нарушению диффузии газов через дыхательную поверхность легких. В итоге формируется дополнительный патогенетический фактор - дыхательная недостаточность, усугубляющ ий степень гипоксии. Нарушения функций почек при гипоксии разнообразны и зависят от степени, длительности и типа гипоксии. Наиболее типичными для почек при гипоксии являются р асстройства диуреза (от полиурии до олиго- и анурии). Уменьшение диуреза (о лигурия ) развивается, как правило, при гипоксии, вызванной острой кровопотерей, при гемической гипоксии - вследствие гемолиза эритроцитов и закупорки ими сосудов клубочков . Полиурия (усиление диуреза) наблюдается при тяжелой гипоксии и повреждении поче чной ткани (например, у пациентов с хронической циркуляторной, дыхательной или гемической гипоксией). Выраженные повреждения почек при тяжёлых формах гипоксии могут привести к развитию почечной недостаточности, уремии и комы. Парциальные или тотальные расстройства функций печени развиваются, как правило, при хроническ ой гипоксии. Для циркуляторной гипоксии, обусловленной хронической сердечной недостаточностью, характерны р асстройства метаболизма углевод ов, липид ов, белкового и витаминов , происходит нарушени е антитоксической функции, а также угнетение образования различных веществ (например, факторов системы гемостаза, кофермент ов, мочевины, жёлчных пигментов ). 9.4. Механизмы компенсации гипоксии В ответ на снижение содержания кислорода в организме включаются реакции, которые направлены на восполнение функциональной недостаточности органов за счет активизации механизмов, направленных на усиление кислородного транспорта, а также оптимизацию работы клеток в условиях кислородного голодания. Компенсаторные реакции возникают на клеточном, тканевом, органном, системном и организменном уровнях. В компенсаторных реакциях в первую очередь принимают участие системы транспорта и утилизации кислорода: внешнее дыхание, кровообращение, кровь и метаболизм. Если эти реакции оказываются недостаточными, в организме развиваются нарушения гомеостаза. По скорости развития различают реакции, направленные на приспособление к кратковременной острой гипоксии (срочные) и реакции, обеспечивающие устойчивое приспособление к менее выраженной, но длительно существующей или многократно повторяющейся гипоксии (реакции долговременного приспособления). При многократно повторяющейся кратковременной или постепенно развивающейся и длительно существующей умеренной гипоксии развивается адаптация организма к гипоксии. Человек, адаптированный к гипоксии, способен осуществлять различные, в том числе сложные формы деятельности в условиях пониженного содержания кислорода в среде. 9.5. Механизмы срочной адаптации к гипоксии Срочные реакции возникают рефлекторно вследствие раздражения рецепторов сосудистой системы и ретикулярной формации ствола мозга изменившимся газовым составом крови. Они направлены на улучшение доставки кислорода в ткани и оксигенацию гемоглобина в легких. Наблюдается учащение сердечных сокращений, увеличении массы циркулирующей крови (за счет выброса крови из кровяных депо), минутного объема сердца, а также перераспределение кровотока преимущественно к жизненно важным органам (мозга, сердца и другие) за счет уменьшения функциональной активности и кровоснабжения тканей устойчивых к гипоксии (скелетная мускулатура, кожа и другие). Повышается кислородная емкость крови за счет усиленного вымывания эритроцитов из костного мозга, активации эритропоэза, повышения способности гемоглобина обратимо связываться с кислородом. Оксигемоглобин приобретает способность отдавать тканям большее количество кислорода даже при умеренном снижении напряжения кислорода в клетках. В легких увеличивается альвеолярная вентиляция за счет углубления дыхания и учащения дыхательных экскурсий, а также происходит мобилизация резервных альвеол (компенсаторная одышка). Тканевые внутриклеточные механизмы адаптации формируют новый функционально-метаболический статус организма, который обеспечивает его приспособление к недостатку кислорода. В процессе адаптации клеток к гипоксии важная роль принадлежит регуляторным функциям митохондрий. Они сигнализируют об изменениях кинетических свойств митохондриальных ферментных комплексов (МФК I и МФК II), участвуют в формировании срочных реакций адаптации при гипоксии и определяют резистентность организма в этих условиях; генерируют управляющие сигналы генам, обеспечивающих длительную адаптацию организма к низкому напряжению кислорода (рО 2 ); принимают участие в организации межклеточного взаимодействия. Таким образом, изменения энергетического обмена являются триггерными механизмами формирования срочных и длительных механизмов адаптации к гипоксии. На первой стадии биоэнергетической гипоксии компенсаторные механизмы энергетического обмена проявляются в первоначальной активации электронного транспорта в дыхательной цепи за счет усиления окислительных процессов на субстратном ее участке: НАДН-оксидазном и сукцинатоксидазном. Это приводить даже к небольшому увеличению внутриклеточного содержания АТФ. При усилении тяжести или длительности гипоксического воздействия активация ферментов субстратного участка сменяется ингибированием НАД-зависимого пути окисления. Одновременно происходит компенсаторная активация сукцинатоксидазного (альтернативного) пути окисления, который обеспечивает электронами цитохромный ингибированный участок дыхательной цепи. Благодаря этому внутриклеточная концентрация АТФ и функциональная активность клеток не изменяются, либо незначительно снижаются. Таким образом, в условиях гипоксии сукцинатоксидазный путь окисления играет роль срочного компенсаторного механизма, а сукцинат является сигнальной молекулой. Наряду с оптимизацией клеточного дыхания усиливается гликолитический (анаэробный) путь синтеза АТФ за счет гликолиза; возрастает продукция оксида азота, способствующая расширению сосудов микроциркуляции и улучшению реологических свойств крови, а также активируется синтез стресс-белков, защищающих клетку от повреждения. Важной приспособительной реакцией при гипоксии является активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (стресс– синдром), гормоны которой (глюкокортикоиды), стабилизируя мембраны лизосом, снижают тем самым повреждающее действие гипоксического фактора, и препятствуют развитию гипоксического некробиоза, повышая устойчивость тканей к недостатку кислорода. Повышенное функционирование систем транспорта кислорода и субстратов метаболизма к клеткам сопровождается интенсивным расходом энергии и метаболитов. Таким образом, эти механизмы имеют высокую «энергетическую и субстратную цену». Именно они являются (или может стать) теми факторами, которые определяют границу, за которой дальнейшее приспособительное гиперфункционирование организма становиться невозможным. 9.6. Долговременные механизмы адаптации к гипоксии При длительной экспозиции кислородного голодания в организме формируются механизмы долговременной адаптации к гипоксии («системный структурный след»). В их основе лежит активация гипоталамо-гипофизарной системы и коры надпочечников, синтеза нуклеиновых кислот и белка. Долговременные механизмы позволяют, несмотря на дефицит кислорода во внешней среде, трудности в доставке и оксигенации тканей, обеспечивать кислородный режим органов и тканей адекватный потребности организма В сердце отмечается гипертрофия и гиперфункция миокарда, увеличивается содержание миоглобина в кардиомиоцитах, возрастает число капилляров и развивается коллатеральное кровообращение в сердечной мышце. При хронической гипоксии усиление васкуляризация наблюдается и в периферических тканях. В бульбарных структурах мозга происходит гипертрофия и гиперплазия нейронов дыхательного центра, а в легких происходит гипертрофия ацинусов. В крови под влиянием эритропоэтина активируется эритропоэз и увеличивается число эритроцитов (эритроцитоз), а также содержание в них гемоглобина. При длительной адаптации к гипоксии появляется популяция митохондрий с новыми свойствами: сниженным содержанием дыхательных переносчиков на терминальном участке дыхательной цепи и их окислительной способностью, но работающих в более эффективном режиме за счет увеличения эффективности окислительного фосфорилирования. Эти новые свойства митохондрий обеспечивают экономизацию процесса образования энергии. На уровне клеток включаются механизмы, направленные на минимизацию затрат на процессы энергообразования в тканях. Происходит активация биогенеза митохондрий, приводящая к увеличению их количества на единицу массы клетки, а также увеличивается их активная поверхность и сродство ферментов к кислороду. Активизируется синтез нуклеиновых кислот и митохондриальных белков, а также увеличивается активность ферментов дыхательной цепи и их сродства к окисляемым субстратам. Наблюдается активации механизмов антиоксидантной защиты и систем детоксикации продуктов внутриклеточного метаболизма. Потенциальные возможности сукцинатоксидазного пути окисления при затяжной гипоксии снижаются, что ограничивает его использование в качестве механизма адаптации при длительном воздействии гипоксии. Таким образом, в адаптации к длительному действию гипоксии наибольшее значение имеют реакции организма на молекулярном уровне. В том числе ускорение трансляции и транскрипции генов синтеза эритропоэтина, мио- и гемоглобинов, белков дыхательных ферментов митохондрий, мышечных белков и других факторов оптимизации клеточного дыхания. В случае длительно продолжающейся гипоксии, ее углублении происходит постепенное истощение адаптационных возможностей организма, может развиться их несостоятельность и наступить «срыв» реакции долговременной адаптации (дизадаптация) и даже декомпенсация, сопровождающаяся нарастанием деструктивных изменений в органах и тканях. 9.7. Принципы профилактики и повышения устойчивости к гипоксии К профилактике и коррекции гипоксических нарушений существует два подхода: 1) медикаментозный, с помощью фармакологических средств, и 2) немедикаментозный, использующий адаптацию к гипоксии для увеличения резистентности клетки к дефициту кислорода. Фармакологическ ая коррекция направлен а на облегчение реакции организма на гипоксию или предотвращающие ее развитие, а также ускорение нормализации энергопродуцирующей функции клетки. Препараты, используемые для достижения этих целей, называются антигипоксантами. Тактика фармакологической коррекции гипоксических состояний с помощью антигипоксантов базируется на представлениях о механизмах биоэнергетической гипоксии. На ранних компенсированных стадиях гипоксии для восстановления функций дыхательной цепи используют вещества с донорно-акцепторными свойствами, способные шунтировать перенос электронов на участке НАДН вЂ“ CoQ (например, синтетические переносчики кислорода по типу убихинона – производные хинонов). Эффективными являются средства, усиливающие альтернативные НАДН-оксидазному пути окисления и образования АТФ, в частности, сукцитатоксидазный путь. Активация сукцинатоксидазного окисления при гипоксии достигается несколькими способами: 1) повышением активности сукцинатдегидрогеназы (например, циклический аналог ГАМК пирацетам, кофермент глутаматдекарбоксилазы и трансаминаз – пиридоксальфосфат – витамин В6); 2) активацией ферментов реакций, связанных с эндогенным образованием сукцината (например, производные гамма-аминомасляной кислоты, активирующие ГАМК-рецепторы); 3) введением сукцинатсодержащих соединений, которые облегчают проницаемость сукцината через гисто-гематические барьеры и увеличивают его биодоступность (соли сукцината, сукцинатсодержащее производное оксипиридина). На более поздних стадиях гипоксии при увеличении ее длительности и тяжести с появлением декомпенсации энергетического обмена в виде нарушения переноса электронов на участке цитохромов b – с, вызванном лабилизацией мембран, положительный эффект оказывают экзогенные цитохром С и CoQ , способствующие восстановлению дыхательной цепи митохондрий. Помимо антигипоксантов, воз действующих непосредственно на поврежденные участки дыхательной цепи, для защиты от гипоксии применяют фармакологические средства с различными механизмами действия, отвечающими основным направлениям профилактики и лечения гипоксии. Увеличение кислородного транспорта достигается за счет : 1) усиления регионарного кровообращения и микроциркуляции (вазоактивные препараты) ; 2) повышения кислородной ёмкости крови искусственными переносчиками кислорода (препараты группы перфторана) или путём увеличения сродства гемоглобина к кислороду; 3) усиления процессов отдачи кислорода тканям посредством снижения сродства гемоглобина к кислороду (активаторы системы глутатиона, реактиваторы ацетилхолинэстеразы, вазоактивные средства, корректоры дыхательного алкалоза – соли органических кислот); 4) повышения лёгочной вентиляции и минутного объёма кровообращения (психомотрные стимуляторы, производные тиоксантина), а также 5) c тимуляции эритропоэза (витамины группы В, гемопоэтические факторы). Снижение потребления кислорода и расхода энергии в организме достигается путём: 1) снижения уровня бодрствования (снотворные, нейролептические и транквилизирующие средства, средства для наркоза). В реальных условиях могут применяться для переживания состояния гипоксии, т.е. для пассивного выживания организма за счёт поддержания процессов жизнедеятельности на низком, но достаточном уровне при исключении любой деятельности; 2) снижения продукции тепла в организме (альфа 2 -адреномиметики, бета-адреноблокаторы, холиномиметики, ГАМК-ергические средства, активаторы дофаминовых и аденозиновых рецепторов, антисеротонинергические средства). Снижение кислородного запроса тканей за счёт игибирования нефосфорилирующего (перекисного, микросомального, свободнорадикального) окисления (антиоксиданты). Сохранение высших психических функций и вегетативного контроля за гиперактивацией симпатоадреналовой системы в условиях гипоксии (ноотропные средства, нейропептиды, психостимуляторы). Нормализация кислотно-основного состояния и проницаемости капилляров, функции биомембран и обмена электролитов (мочегонные препараты, средства купирующие алкалоз, корректоры обмена электролитов, минералокортикоиды). Основными способами немедикаментозной профилактики и лечения кислородного голодания являются эпизодически повторяющиеся сеансы искусственно вызываемой гипоксии (подъемы в барокамерах, дыхание в замкнутое пространство или просто задержки дыхания, вдыхания смесей с низким содержанием кислорода и т.п.), варьирующие по продолжительности и величине снижения напряжения кислорода. В основе механизма адаптации организма на клеточном уровне к дозированной гипоксии лежит повышение устойчивости клеток за счет снижения критической концентрации кислорода и увеличение скорости его потребления, указывающее на более эффективное использование кислорода. Естественная ритмика напряжения кислорода в тканях и клетках при повторяющихся гипоксических эпизодах способствует расширению уровня кислородного гомеостаза, предупреждает истощающее действие низкого напряжения кислорода и повышает устойчивость организма. Пребывание в условиях умеренной гипоксии или повторное использование ее непродолжительных воздействий используется для увеличения адаптационного резерва организма, лечения и профилактики ряда заболеваний, а также специальной подготовки к условиям профессиональной деятельности. Нормобарическая интервальная тренировка используется для нормализации психофизиологического статуса, функциональной системы дыхания, вегетативной регуляции ритма сердца у больных бронхиальной астмой и с гипофункцией щитовидной железы, в лечении атопического дерматита и ограниченной склеродермии и других заболеваний и патологических состояний. Глава 10. Экстремальные и терминальные состояния 10.1. Экстремальные состояния Экстремальные (лат. е xtremus : крайний) состояния возникают при воздействии на орг анизм чрезвычайных факторов окружающей среды (низкое содержание кислорода, высокая температура, невесомость, повышенные гравитационные нагрузки) или при крайне неблагоприятном течении заболеваний ( недостаточность кровообращения, почечная и печеночная недостаточность, сахарный диабет и другие) . Экстремальные факторы принципиально отличаются от интенсивных физиологических воздействий (физических, психоэмоциональных и других) тем, что организм не обладает резервом адаптивных реакций, позволяющих длительно приспосабливаться к ним. Поэтому, при действии экстремальных факторов могут развиваться тяжелые расстройства гомеостаза, приводящие к гибели организма. 10.1. 1. Этиология и патогенез Выделяют экзогенные и эндогенные экстремальные факторы среды. В качестве экзогенных экстремальных факторов выступают : механические (тяжелая травма) , физические (высокая и низкая температура, ионизирующая радиация) , химические (избыточные дозы токсикантов, в том числе лекарств, и др.) , биологические (высоковирулентные микроорганизмы и их токсины). К эндогенным экстремальным факторам относятся высокие концентрации продуктов нарушенного обмена веществ вследствие печеночной и почечной недостаточности, генерализованного воспаления и септических процессов, а также резкое уменьшение содержания глюкозы в клетках при инсулярной недостаточности. Факторами, которые способствуют развитию экстремальных состояний, являются особенности конституции и реактивности организма (диатезы, гиперергический тип реагирования и др.), а также тяжелые заболевания, которые ограничивают адаптивные возможности его функциональных систем (иммунодефицит, истощение, гиповитаминоз, гиподинамия и др.). В развитии экстремальных состояний выделяют несколько стадий : I - активация адаптивных процессов ; II - недостаточность адаптивных механизмов, а также стадию ( III ) - экстремального регулирования жизнедеятельностью организма. После экстремальных воздействий организм включает комплекс физиологических реакций, направленных на приспособление к новым условиям существования и компенсацию нарушений, вызванных действием чрезвычайного фактора. В результате такого организменного ответа экстренно мобилизуются срочные и отсроченные механизмы повышения неспецифической и специфической резистентности организма. На первой стадии происходит активизация симпатико-адреналовой, калликреин-кининовой, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и других адаптивных систем. За счет повышения общей резистентности организм определенное время способен противостоять действию экстремальных факторов и их последствиям без тяжелых нарушений гомеостаза. При длительном действии патогенного фактора экстремальное состояния может перейти во вторую стадию. В этом случае, несмотря на мобилизацию всех резервов механизмов адаптации, а также механизмов компенсации нарушенных функций, в организме возникают и начинают прогрессировать тяжелые расстройства гомеостаза. Для сохранения жизни происходит избирательное подавление специфических механизмов защиты (иммунитета и других функций) и гиперактивация механизмов неспецифической резистентности (ретикулярной формации и других структур мозга). Появляются признаки тяжелых расстройств ЦНС, системы кровообращения и кислородного режима, нарастают нарушения энергетического обмена (тормозятся рефлексы, активируются процессы перекисного окисления белков и липидов, гликолиз, прогрессирует ацидоз). Для третьей стадии экстремального состояния характерно сочетание жизнеугрожающих расстройств гомеостаза с аварийной формой регулирования функциями организма. Для поддержания жизни в условиях тяжелого энергетического дефицита подавляется активность всех энергозатратных механизмов жизнеобеспечения (пищеварение, двигательная активность и др.) за исключением органов и систем, без функционирования которых существование организма как целого невозможно (головной мозг, кровообращение, внешнее дыхание). При непродолжительном или не очень интенсивном действии чрезвычайных факторов экстремальные состояния могут не достигать последних стадий, а поэтому они завершаются благополучно и без тяжелых последствий для организма. Однако длительные или высокоинтенсивные экстремальные воздействия на организм приводят к тяжелым нарушениям функций органов и систем, вызывают полиорганную недостаточность или смерть. 10.1. 2. Экстремальные состояния , требующие неотложной помощи К наиболее актуальным состояни ям, вызванных действием экстремальных факторов являются обморок, коллапс , ком а и шок. Обморок (греч. syncope : обессиленный) - патологическое состояние, характеризующееся кратковременной ишемией головного мозга и потерей сознания в результате расстройств вегетативной регуляции сосудистого тонуса. Он может вы з ываться кратковременным спазмом сосудов головного мозга (рефлекторно п ри отрицательных эмоциях, боли и др.), а также нарушениями ритма сердца ( сердечные блокады, экстрасистол ии) . Обмороку часто предшествует ощущение дискомфорта и бы стро нарастающая слабость. Обморочн ые состояни я, как правило, проходят самостоятельно и не требуют интенсивного лечения . Коллапс (лат. с ollapsus , ослабевший, уставший) – тяжелое патологическое состояние, характеризующееся низким системным артериальным давлением и недостаточным крово снабжением органов , обусловленн ое нарушениями тонуса кровеносных сосудов и/или уменьшением производительности сердца, но н е сопровождающе е ся тяжелыми расстройствами обмена веществ. В зависимости от этиологического фактора вы деляют следующие виды коллапса: геморрагический (вследствие кровопотери) , аллергический, гипоксический (прямое или косвенное воздействие гипоксии на вазомоторные центры) и другие. Наиболее часто встречае тся коллапс , вызванный эндогенной и экзогенной интоксикаци ей (при отравлени ях , перитоните , остром панкреатит , остром энтерите, инфекционных заболеваниях – брюшной тиф ) . К ардиогенный коллапс, возникает вследствие тяжелых аритмий, а также закупорки тромбом ветвей легочной артерии и миокардите. Развитию коллапса способству ют гиповитаминоз, анеми я, алиментарное истощение . Коллапс, наступающий в результате преимущественного нарушения сосудистого тонуса, связан с эндогенным токсикозом при панкреатите, передозировкой антигипертензивных препаратов – ганглиоблокаторов, отравления, резкого уменьшения объема циркулирующей крови (острая кровопотеря). Тяжелая артериальная гипотензия, вызванная замедлением ритма сердца, возникает при поперечной блокаде сердца, передозировке сердечных гликозидов или, наоборот, при очень выраженной желудочковой тахикардии. К оллапс , обусловленный резким переходом тяжелого больного из горизонтального в вертикальное положение или после приема ганглиоблокаторов, называется ортостатическим . У детей о ртостатический коллапс может возникать при сильн ом эмоциональн ом возбуждении , что обусловлено недостаточно развитыми механизмами регуляции сердечно-сосудистой системы. Все виды коллапса протекают у детей существенно тяжелее, чем у взрослых. Тяжелая г ипоксия головного мозга при коллапсе сопровождается потерей сознания. В отличие от обморока п ри коллапсе нарушения кровообращения более продолжительные и, как правило, для их устранения необходимо проведение интенсивной терапии. При лечении больных с коллапсом , в первую очередь , устраняют причину , вызвавшую патологическое состояние , либо ослаб ляют действие патогенного фактора . В зависимости от этиологии коллапса, это достиг ается возмещением к рово потери , удалением из организма токсических веществ , либо их нейтрализацией, устранением гипоксии, аритмий , введением препаратов, повышающих тонус сосудов и др угими способами . Кома (греч. koma : глубокий сон) тяжелое, угрожающее жизни патологическое состо яние, характеризующееся длительной потерей сознания, отсутствием рефлексов на внешние раздраж ители и расстройствами жизненно важных функций (дыхания и кровообращения) организма. Кома может быть следствием тяжёлой механической травмы , асфиксии или заболеваний головного мозга , а также она может возник нуть как осложнени е других болезней (печени, почек, эндокринной системы - диабет). Первично возникающие к ом ы связаны непосредственно с заболеванием или повреждением головного мозга ( опух оль, энцефалит, травма). Вторично она развивается после тяжелой кровопотери, остановки дыхания, при эндогенной интоксикации (почечная и печеночная недостаточность ) , острой инсулярной и надпочечниковой недостаточности. Кома может возникнуть при передозировке гормональных препаратов (инсулина), а также стать следствием токсического действия экзогенны х яд ов (фосфорорганически е соединения, барбитурат ы, атропин и другие ). Общим звеном патогенеза различных видов комы является тяжелые нарушения крово снабжения и метаболизма в структурах головного мозга. Характер лечебных мероприятий у больных с комой определяется видом этиологического фактора, а также механизмами , опосредующих нарушени я функции головного мозга . Кома вследствие сдавления мозга после черепно-мозговой травмы требует экстренного хирургического вмешательства. Н апример, при коме токсического происхождения основным методом является дезинтоксикационная терапия (заместительные переливания кристаллоидных растворов , осмотическ ий диурез, гемосорбция, перитоне альный диализ , использованием аппарата искусственной почки). Гипогликемическая кома как следствие передозировки инсулина лечится введением раствора глюкозы. Шок (англ. shock : удар) – один из наиболее тяжелых патологических процессов, возникающих после воздействия на организм экзогенных и эндогенных экстремальных факторов. При шоке возникают системные расстройства гомеостаза, вызванные нарушениями кровообращения, кислородного транспорта и обмена веществ, а также нейрогуморальной регуляции функциями. Наиболее ярким признаком любого вида шока является т яжёлая , остро развивающаяся системная артериальная гипотензия . Без лечения шок часто заканчивается гибелью организма, поэтому он относится к патологии, требующей оказания неотложной медицинской помощи по жизненным показаниям. Этиология . Основными причинами шока являются механические повреждения и термические поражения тканей, массивная кровопотеря в сочетании с травмой, ишемия и некроз органов, генерализованные воспалительные процессы (сепсис), а также действие аллергенов на сенсибилизированный организм. Развитию шока способствуют длительное голодание и алиментарное истощение, тяжелые хронически протекающие заболевания, физическое и нервное переутомление и другие неблагоприятные факторы. Дети в первые дн и посл е рождения, обладают большей устойчивостью к воздействию шокогенных факторов (в частности - к массивной потере крови), чем взрослые . Однако в пожилом и старческом возрасте устойчивость к шокогенной травме существенно снижается. Классификация шока . По этиологии выделяют травматический шок (при механической травме и кровопотере), ожоговый шок, токсический шок (анафилактический, септический и другие), а также ишемический (турникетный, при массивном тромбозе сосудов) и центрогеннный шок (повреждение спинного и головного мозга). В зависимости от ведущего фактора патогенеза выделяют гиповолемический шок. К нему относится шок сопровождающийся уменьшением объема циркулирующей крови после тяжелой травмы и кровопотери. Шок, при котором объем циркулирующей крови в сосудистом русле остается неизменным, называют нормоволемическим (кардиогенный, анафилактический). Шок также бывает обратимым и необратимым. Тяжесть и с тадии шока . По тяжести течения выделяют легкий (I степени), средней тяжести (II степени) и тяжелый (III степени) шок. Вне зависимости от природы и тяжести шока в его развитии наблюдается 2 стадии. Первая стадия называется эректильн ой. Её также иногда называют стадией генерализованного возбуждения. Внешние проявления эректильной стадии наиболее ярко наблюдаются после травмы – кратковременная повышенная двигательная и речевая активность. За эректильной стадией следует торпидная или стадия общего торможения. Для этой стадии характерно выраженное угнетение чувствительности, в том числе болевой, при сохранении сознания, а также резкое снижение двигательной активности и понижение температуры тела. Если в торпидной стадии шока происходит компенсация нарушенных функций, то организм сохраняет жизнеспособность, а такой шок является обратимым. При очень тяжелых расстройствах гомеостаза в организме могут возникнуть нарушения несовместимые с жизнью и тогда, шок из обратимого перейдет в необратимый процесс, который завершается терминальным состоянием и смертью. Критерии необратимости шока строго не определены, поэтому в практической медицине при оказании помощи пострадавшим шок любой тяжести всегда изначально рассматривается как обратимый. Общий п атогенез. Ведущая роль в развитии шока различного происхождения принадлежит нарушениям гемодинамики. В большинстве случаев при шоке развивается системная артериальная гипотензия и уменьшается производительность сердца (гипоциркуляция). Основным механизмом снижения сердечного выброса является ограничение венозного возврата вследствие уменьшения объема крови циркулирующей в сосудистом русле (гиповолемия) и/или ее депонирование в венах большого и малого кругов кровообращения (нормоволемия), а также недостаточность работы сердца как насоса (кардиогенный шок). Системные нарушения кровообращения влекут за собой расстройства газообмена и нутритивной функции в органах и тканях на уровне микроциркуляции, вызывают гипоксию в тканях и нарушения клеточного метаболизма. Важным звеном нарушений транспорта газов при шоке являются расстройства внешнего дыхания, вызванные травмой грудной клетки или головного мозга. В результате уменьшения величины кислородного транспорта и одновременного повышения потребности клеток в кислороде, вызванного активацией симпатико-адреналовой и других стрессреализующих систем, при шоке быстро возникает энергетический дефицит. Он ограничивает адаптивные возможности и устойчивость организма к последствиях действия шокогенного фактора. Если нарушения функций организм усугубляются, то п роисходит дальнейшая активация нейровегетативных центров и исполнительных механизмов , ответственных за сохранение витальных функций . Однако другие гомеостатические системы, энергозатратные, но не играющи е первостепенн ую рол ь в выж ивании организма после шокогенной травмы резко угнетаются. В результате преимущественно кровоснабж аются и обеспечиваются субстрат ами для метаболизма только жизненно важны е орган ы (головной мозг, миокард, легкие, костный мозг и другие) и ограничивается кровоток в коже, желудочно-кишечном тракте и почках. Последние поддерживают свою минимальную жизнедеятельность за счет активации биохимических путей получения энергии без участия кислорода (гликолиз, пентозный цикл и другие). Благодаря такой форме экстремального регулирования вероятность организма выжить при шоке. Однако, такая функциональная система «аварийной» адаптации к повреждению с течением временем начинает приобретать черты патологической, поскольку она инициирует эндогенный токсикоз, иммунодефицит и полиорганную недостаточность (печеночно-почечной, надпочечниковой и других), которые могут стать причиной гибели организма в отдаленном периоде после шокогенного воздействия. Особенности патогенеза различных видов шока . Наиболее часто шок развивается после тяжелого механического повреждения организма (травматический). Ведущими патогенетическими факторами при травматическом шоке являются кровопотеря, нарушения внешнего дыхания, повреждение внутренних органов и тканей, интоксикация , а также интенсивная болевая афферентная из зоны повреждения . Величина кровопотери зависит от локализации травмы. При массивных повреждениях мягких тканей и переломах крупных трубчатых костей возникает большая скрытая кровопотеря. Повреждения крупных кровеносных сосудов вызывают массивную острую кровопотерю. В этом случае кровопотеря и гиповолемия выступа ю т в качестве основн ых фактор ов р азвития шока . Такой шок называют геморрагическим. Повреждение внутренних органов (грудной клетки, печени, почек) во время травмы утяжеляет шок и придает ему специфические черты, а при массивных и грубых повреждениях таких органов как головной мозг, сердце, легкие гибел ь организма наступает быстро и без развити я шока. При тяжелой механической травме развивается выраженн ая интоксикаци я организма . Она обусловле н а увеличением содержания в крови продуктов разрушения тканей, бактери альных токсинов, а также других эндогенных факторов, большинство которых образуется в результате катаболизма белков. Ингредиенты интоксикации вызывают эндотелиальную дисфункцию и нару шения микро циркуляции, приводят к угнет ению сократительн ой функци ю миокарда . Ноцицептивная импульсация (боль) при тяжёлых сочетанных травмах и повреждениях рефлексогенных зон оказыва ет неблагоприятное влияние на течение шока . Ожоговый шок возникает в результате термического поражения и раздражени я больших рецепторных зон кожи , выраженной интоксикаци и, вызванной поступлением в кровь токсических и биологически активных веществ из обожженных тканей, скоплением больших объёмов жидкости в окружающих очаг повреждения тканях и потерей жидкости в результате её ис течения с обожженной поверхности. В настоящее время учеными широко обсуждается концепция, согласно которой шок, возникающий после тяжелого механического или термического поражения, рассматривается как первая фаза новой нозологической формы патологии – травматической болезни. Кардиогенный шок наиболее часто развивается в результате остро го коронарного синдрома и тяжелого инфаркта миокарда. Пусковыми патогенетическими факторами являются интенсивная афферентная импульсация из зоны ишеми ческого повреждения миокарда и ослабление его сократительной способности , а также нарушения синхронизации работы желудочков и возникновени е аритмий. Посл едующие нарушения функций организма обусловлены значительным уменьшением сердечного выброса нередко при сохранной функции правого желудочка , что может приво дить к нарушениям кровотока в малом круге кровообращения и отёку лёгких. Токсический шок чаще всего развивается при инфекции грамотрицательными бактериями , повреждающими клетки и вызывающими избыточную продукцию медиаторов воспаления н ейтрофилами и фагоцитами. Для токсического шока первоначально характерны дисфункция эндотелия и нарушения кровотока в системе микроциркуля ции (внутрисосудистое свертывание крови), к которым в последующем присоединяются расстройства системного кровообращения, вызванные эстравазацией плазмы, уменьшением объема циркулирующей крови и снижением сократительной способности миокарда . Анафилактический и гемотрансфузионный шок существенно отличаются от других видов шока . Анафилактический шок развивается как проявление резко выраженной анафилаксии или при наследственн ой предрасположенност и к синтезу специфических «аллергических» антител (атопии). При анафилактическом шоке под влиянием гистамина, высвободившегося в результате массивной дегрануляции тучных клеток, серотонина и дру гих медиаторов происходит выраженное сниж ение тонуса кровеносных сосудов , уменьшение общего периферического сопротивления кровотоку и развитие артериальной гипотензии. Депонирование крови в венозном отделе сосудистого русла, а также выход жидкой части крови в ткани, следствие повышенной проницаемости стенки микрососудов, приводящей к гиповолемии, вызывают резкое снижение сердечного выброса и нарушения тканевого кровотока. Гемотрансфузионный шок возникает как крайнее выражение ответа организма на переливание несовместимой крови. Пусковым фактором гемотрансфузионного шока является массивн ое склеивание ( агглютинация ) чужеродных эритроцитов, несовместимых по антигенам с антителами сыворотки реципиента , с последующим высвобождением большого количества биологически активных веществ , вызывающих снижени е тонуса кровеносных сосудов. Расстройства кровообращения усугуб ляются дифункцией эндотелия и закупоркой сосудов микроциркуляции конгломератами из агглютинированны х эритроцит ов. Принципы лечения шока и экстремальных состояний . Наличие о бщи х закономерност ей развития расстройств гомеостаза при шок е раз личного генеза позволяет использовать универсальные принципы оказания противошоковой помощи пострадавшим, в том числе фармако логической коррекции нарушен ий функций жизненно важных систем и обменных процессов. Успех противошоковых мероприятий во многом определяется временем, которое проходит от момента действия шокогенного фактора до начала лечения – чем короче этот временной интервал, тем эффективнее противошоковая терапия и благоприятнее прогноз. Противошоковой терапией достигается: 1) Ослабление или прекращение действия факторов, способствующих развитию шока (остановка кровотечения, восстановление функции внешнего дыхания, обезболивание и другие приемы оказания доврачебной помощи). 2) Восстановление функции сердца : у странени е дефицита объема циркулирующей крови (переливание крови и кровезаменителей), гемодинамическая разгрузка большого и малого кругов кровообращения от крови, депонированной в них (вазоактивная терапия), а также ликвидация нарушений ритма и восстановление сократительной способности миокарда (вазоактивные и кардиотропные препараты). 3) Восстановление сосудистого тонуса : внутривенное введение альфа-адреномиметиков (норадреналин) и дофаминэргических препаратов (допамин). При анафилактическом шоке применяют адреналин. Для повышения чувствительности адренорецепторов к эндогенным и экзогенным катехоламинам, а также ограничения действия медиаторов аллергии при анафилактическом шоке используют глюкокортикоиды. 4) Восстановление микроциркуляции в органах и тканях с помощью нейролептиков (дроперидол, диазепам) и спазмолитических препаратов (нитроглицерин, нитропруссид натрия). Профилактика возникновения и прогрессирования ДВС-синдрома (антикоагулянты прямого действия). 5) Устранение или уменьшение выраженности нарушений функции внешнего дыхания (искусственная вентиляция легких - ИВЛ, применение газовых смесей с высоким содержанием кислорода, обезболивание переломов ребер и восстановление каркаса грудной клетки). 6) Коррекция нарушений кислотно-основного состояния крови и ионного баланса за счет применения трансфузионно-инфузионной терапии в сочетании с препаратами, корригирующими КОС и тканевое дыхание. 7) Уменьшение или устранение токсемии методами экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, плазмоферез, гемодиализ), а также дренирование очагов инфекции и антибиотикотерапия при септическом шоке. 8) Обезболивание (при наличии болевых ощущений). Общая анальгезия (морфин, промедол, фентанил), а также ингаляция закиси азота. Транспортировка больного с шоком осуществляется только на носилках при продолжающейся инфузионной терапии, общим обезболиванием, а при нарушении функции внешнего дыхания – ИВЛ. 10.2. Терминальные состояния Терминальное состояние (лат. terminalis – пограничный) – это переходное состояние от жизни к смерти . В наступлении терминального сост о яния основную роль играет гипоксия (чаще циркуляторная) и обусловленные ею нарушения метаболизма. Причиной терминальных состояний могут быть: поражение сердца и нарушения кровообращения; нарушения газообмена; поражение мозга, приведшее к угнетению дыхательного и/или сосудодвигательного центров. Терминальное состояние подразделяют на пре д агональн ый период, агонию и клиническую смерть. Предагональным называют период, предшествующий развитию агонии. Он может длиться от нескольких минут (при острой “ сердечной ” смерти ) до нескольких часов и характеризуется снижением условных и безусловных рефлексов, спутанностью сознания, а также грубыми нарушениями дыхания и кровообращения и других жизненноважных функций организма. Предагональный период завершается терминальной паузой, которая длится до одной минуты и проявляется обездвиженностью, а также утратой сознания и рефлексов. Агония предшествует клинической смерти и характеризуется отсутствием пульсации крупных артерий, глубокими кратковременными вдохами с участием вспомогательной мускулатуры и мимических мышц лица ( агональное дыхание ). Клинической смертью называют короткий период, наступающий после прекращения эффективного кровообращения и дыхания до развития необратимых (некробиотических и некротических) изменений в клетках центральной нервной системы и других органов. В этот период при условии восстановления достаточного кровообращения и дыхания принципиально возможно оживление организма. Продолжительность клинической смерти составляет от 4 до 6 мин, и она зависит от характера заболевания, вызвавшего клиническую смерть. Независимо от причины терминального состояния при клинической смерти проводится реанимация - комплекс мероприятий, направленный на восстановление сердечной деятельности и легочной вентиляции. Выбор метода и тактика реанимации определяется механизмом наступления смерти и часто не зависит от характера основного заболевания. Глава 11. Патология обмена веществ Обмен веществ или метаболизм – это совокупность внутриклеточных ферментативных химических процессов, которые необходим ы для жизнедеятельности организма во взаимосвязи с внешней средой. Метаболические процессы идут постоянно в двух противоположных направлениях - катаболизм и анаболизм . Катаболизм представляет собой совокупность реакций расщепления органических молекул до простых конечных продуктов. Катаболизм может совершаться не только внутри - , но и вне клеток с помощью пищеварительных ферментов . Катаболические реакции сопровождаются высвобождением свободной химической энергии. Анаболизм , в отличие от катаболизма, направлен на образование сложных молекул из простых, а также создание и обновление структур клеток с накоплением энергии. В анаболических процессах используется энергия, высвобождающаяся при катаболизме. Катаболические и анаболические пути жизнедеятельности клеток тесно сопряжены через энергетическую систему макроэргических соединений (прежде всего, АТФ-АДФ) и другие метаболиты . В организме энергия химических связей компонентов пищи либо переходит в первичное тепло , либо – в доступную для утилизации клеткой форму – химическую энергию макроэргических связей (АТФ) . Энергия АТФ используется для выполнения всех видов полезной работы в организме. Э та энергия переходит во вторичное тепло , которое затем выделяется в окружающую среду. Следовательно, тепловые потери организма вполне адекватно отражают его энергетический обмен . Показателем интенсивности обмена веществ и энергии в организме является, так называемый, основной обмен – тепловой эквивалент энерготрат бодрствующего человека при минимальном метаболизме в условиях полного покоя. Половина энергии основного обмена затрачивается на синтез АТФ. Остальную половину составляет тепло, возникающее в ходе гидролиза АТФ при синтезе биополимеров в клетках, поддержании физико-химических градиентов, а также работе сердца и других органов. Основной обмен составляет примерно две трети общих суточных затрат энергии человека . Остальные энерготраты организма ( “рабочая надбавка”) связаны с усилением физиологической активности - переработкой и усвоением пищи , с обеспечением физической деятельности индивидуума . Для опред еления основного обмена применяют методы прямой и непрямой калориметрии . При прямой кало риметрии используется специальн ая камер а, в которую помещают человека для определения выделенного им тепла за определенное время в стандартных условиях . При непрямой калориметрии расход энергии рассчитывается по газообмену . Между объемом потребленного организмом кислорода и энерготратами существует линейная зависимость. Коэффициентом в ней служит т.н. калорический эквивалент кислорода. Его величина неодинакова при окислении жиров, белков и углеводов. Для каждого из них рассчитан дыхательный коэффициент. Зная величину газообмена, калорический коэффициент кислорода и дыхательный коэффициент можно определ ить количество освобождающейся энергии в калориях и оценить интенсивност ь процессов обмена веществ в целостном организме . При средней массе человека (70 кг) основной обмен составляет 1800 ккал за сутки. Основной обмен зависит от возраста и пола: чем старше человек, тем меньше значение основного обмена. У женщин величина этого параметра (на единицу массы) на 10% ниже, чем у мужчин. Увеличение или уменьшение основного обмена от должной величины на 15% и более свидетельствует о расстройстве метаболизма. 11.1. Изменения основного обмена при патологии Повышение основного обмена наблюдается при патологических состояниях, сопровождающихся значительной активацией окислительно-восстановительных процессов и разобщением окислительного фосфорилирования , что встречается при лихорадк е , воспалени и , стресс е , интоксикация х ядами-разобщителями, гипертиреоз е и других видах патологии . При лихорадке основной обмен возрастает пропорционально повышению температуры тела, что обусловлено активацией механизмов химической терморегуляции, усиленным катаболизмом в клетках, а также разобщением окисления и фосфорилирования. В острой фазе воспаления интенсивность обменных процессов возрастает. Повышенный расход энергии обусловлен эффектами гормонов ( катехоламинов , АКТГ, глюкокортикоидов), усиливающих катаболические процессы в клетках, а также повышающих уровень глюкозы в крови и образование свободного тепла. При стрессе рост основного обмена происходит за счет повышения тонус а симпатической нервной системы , медиаторы которой принимают непосредственное участие в терморегуляции и активации работы органов кровообращения и дыхания. При токсическом действии факторов-разобщителей окислительного фосфорилирования , ( 2,4- a -динитрофенола , салицилат ов или применяемых в спортивной практике « сжигател ей» жировой тка ни), а также дифтерийн ого , стафилококков ого и стрептококков ого токсин ов повышение основного обмена характеризуется большим приростом теплопродукции . Наиболее выраженные изменения основного обмена наблюдаются при заболеваниях щитовидной железы , поскольку тиреоидны е гормон ы выполняю т в организме специфическую функцию регуляторов тканевого дыхания и энергетического обмена. Их избыток при гипертиреозе может увеличить основной обмен на 30-40% за счет повышения интенсивности несократительного термогенеза, разобщения процессов окисления и фосфорилирования, а также опосредоваться симпатомиметическими эффектами гормонов щитовидной железы. Понижение основного обмена наблюдается при выраженном снижении интенсивности окислительно-восстановительных процессов, что встречается при эндокринных расстройствах, тяжелой гипоксии, авитаминозах, длительном голодании, отравлении цианидами и других видах патологии. При гипофункции щитовидной железы снижение основного обмена составляет до 40% должного. Это обусловлено нарушения ми белкового обмена , уменьшением мышечной массы и снижением потребности тканей в кислороде. Т яжел ая гипокси я также сопровождается снижени ем основного обмена, которое обусловлено не только дефицитом окислителя, но и увеличением уровня углекислого газа, угнетающего процессы теплопродукции. При полном голодании изменения основного обмена носят фазный характер: в первом периоде за счет преимущественного распада углеводов обмен несколько повышается, во втором – самом продолжительном – снижается из-за отсутстви я поступления субстратов окисления , а в последнем периоде – опять возрастает на фоне усиленного распада тканей. При неполном голодании , когда человек хронически недополучает с пищей необходимое количество энергии, в организме постепенно развиваются механизмы адаптации, позволяющие тратить ресурсы чрезвычайно экономно и понижать основной обмен. Гипо- и авитаминозы ( особенно витаминов группы В, Е, и С) способствуют снижению основного обмена, прежде всего, из-за выпадения функции витаминов как коферментов и, соответственно, расстройств основных видов метаболизма. Уменьшение основного обмена вызывают лекарства : фенотиазины, барбитураты, наркотические анальгетики, бензодиазепины и другие. Основной обмен снижен во время наркоза с применени ем мышечных релаксантов, выключающих мышечный тонус и дрожь. Тяжелое угнетение тканевого дыхания вызывают цианид ы и други е токсически е вещества – донаторы СN- групп, сульфид ы и сульфит ы , угарны й газ. Они блок ируют перенос электронов на кислород в дыхательной цепи митохондрий, что приводит к угнетению тканевого дыхания и сниж ению метаболизм а . Изменения основного обмена отражают на организменном уровне метаболический результат расстройств, возникающих при различных видах патологии, с одной стороны и попыток систем организма восстановить нарушенный гомеостаз - с другой. Для выявления главных звеньев патогенеза и проведения эффективной фармакологической коррекции нарушенного гомеостаза при конкретных видах патологии этого недостаточно, поскольку необходимы знания об особенностях нарушений обмена углеводов, липидов, белков и других веществ, целевых объектах медикаментозной и немедикаментозной терапии. 11.2. Патология углеводного обмена В биосфере на долю углеводов приходится больше, чем всех других органических соединений вместе взятых. В растениях они составляют 80-90% из расчета на сухое вещество; в животном организме на углеводы приходится 2% массы тела. Для большинства организмов природные углеводы выполняют две основные функции: обеспечивают до 70% потребности организма в энергии, а также являются источником углерода, который необходим для синтеза белков, нуклеиновых кислот и липидов. Расстройства углеводного обмена в организме человека многообразные и возникают они при самых разных заболеваниях. Однако с практической точки зрения наибольшее значение имеют две основные формы нарушений метаболизма глюкозы – гипогликемия и гипергликемия ( табл. 11.1). Таблица 11.1 И зменения уровеня глюкозы в крови ГИПОГЛИКЕМИЯ (< 3,6 ммоль/л) НОРМА (3,6-6,1 ммоль/л) ГИПЕРГЛИКЕМИЯ (> 6,1 ммоль/л) 1) поступления углеводов с пищей 8- 13 ммоль/л почечный порог 1) поступления углеводов с пищей 2) метаболизм глюкозы в тканях до СО 2 и Н 2 О (ГЛИКОЛИЗ) 2) всасывания (резорбции) глюкозы в кишечнике 3) синтеза гликогена в печени и мышцах (ГЛИКОГЕНЕЗ) 3) распада гликогена в печени и мышцах (ГЛИКОГЕНОЛИЗ) 4) синтеза триацилглицеринов из глюкозы в жировой ткани (ЛИПОГЕНЕЗ) 4) синтеза глюкозы из неуглеводов (ГЛИКОНЕОГЕНЕЗ) 11.2.1 Гипогликемия Гипогликемия не самостоятельное заболевание, а синдром, который возникает при уменьшении концентрации глюкозы в плазме крови ниже нормы: менее 3,6 ммоль/л у взрослых и 2,6 ммоль/л у детей первых дней жизни. Причины развития гипогликемии в раннем детском возрасте и у взрослых различаются. Основные причины гипогликемии. Во время родов транспорт глюкозы от матери к новорожденному прекращается, уровень сахара в крови начинает зависеть от поступления углеводов с пищей, а также от степени развитости эндокринных и метаболических функций. Поэтому в период приспособления ребенка к внеутробной жизни концентрация глюкозы несколько снижена, но патологических проявлений не наблюдается. У незрелых новорожденных и младенцев с недостаточной массой тела содержание глюкозы в крови ниже, чем у доношенных. Выраженная гипогликемия в этом периоде развития, как правило, возникает при избыточной продукции инсулина ( гиперинсулинизм ). Гипогликемия в младшем и старшем возрасте встречается редко и чаще всего является следствием эндокринных расстройств, а также результатом нарушений процессов гликогенолиза ( гликогенозы ). У взрослых причины гипогликемии очень разнообразные. Снижение уровня сахара в крови может быть связано с ограничением поступления углеводов растительного и животного происхождения в организм ( алиментарная гипогликемия ). Однако, поступление большого количества глюкозы (особенно после голодания) может вызывать избыточный выброс инсулина и уменьшение концентрации сахара в крови через некоторое время после приема углеводов. Такую гипогликемию называют реактивной . Как правило, реактивная гипогликемия сопровождается сонливостью. Подобно реактивной возникает функциональная гипогликемия - через 2-5 ч после приема обычной пищи у лиц с неуравновешенным типом нервной системы. Причинами гипогликемии могут стать нарушения процессов гидролиза и всасывания сахаров в пищеварительном тракте. Эти расстройства возникают вследствие заболеваний (хронические энтериты, хронический панкреатит), вызывающих нарушения секреции ферментов, ответственных за химические превращения углеводов в различных отделах пищеварительного тракта, а также при нарушении процессов всасывания продуктов гидролиза в кишечнике ( мальабсорбции ). Уменьшение концентрации глюкозы в крови наблюдается при печеночной недостаточности (подавление гликолиза, снижение эффективности гликогенолиза, нарушение образования глюкозы), вызванной инфекционным (вирусные гепатиты) или токсическим поражением гепатоцитов (антибиотики, сульфаниламиды, наркотики, химиотерапия), а также вследствие венозного застоя в печени при хронической сердечной недостаточности. Гипогликемия бывает связана с заболеваниями головного мозга, при которых нарушается работ а гипоталамических центров, ответственных за регуляци ю обмена веществ. Происходит центрогенная стимуляция поджелудочной железы, и инсулин, выделяясь в больших количествах, усиленно переводит глюкозу в гликоген и превращает ее в жир. Гипогликемию вызывают эндокринные заболевания ( эндокринопатии ) с избыточной продукцией инсулина – инсулома (опухоль поджелудочной железы) или дефицитом контринсулярных факторов - глюкагона, глюкокортикоидов, тиреоидных и других гормонов (болезни Аддисона, Симмондса, мексидема), а также передозировка инсулина при сахарном диабете. Инсулин является лидером среди фармакологических средств, приводящих к лекарственной гипогликемии . Помимо инсулина уменьшение концентрации сахара в крови способны вызывать пероральные препараты, назначаемые при сахарном диабете (производные сульфанилмочевины). Нередко гипогликемия возникает после приема салицилатов (аспирин и др.), а также сердечных препаратов (пропранолол). Одной из распространенных причин снижения уровня сахара в крови является злоупотребление алкоголем - алкогольная гипогликемия . Такая ситуация наиболее вероятна при алкогольной болезни, а также при употреблении больших доз алкоголя здоровыми лицами, но натощак. Кроме того, алкоголь способствует развитию гипогликемии при приеме лекарственных средств. Особенно чувствительны в этом отношении к алкоголю дети. Таким образом , гипогликемия, независимо от причин ее вызвавших, возникает при неспособности систем организма поддерживать уровень глюкозы в крови достаточный для удовлетворения метаболических запросов органов и тканей в углеводах вследствие нарушения доставки сахаров из кишечника или (и) мобилизации резервов гликогена, а также неэффективной активации альтернативных путей синтеза углеводов (глюконеогенеза). Проявления гипогликемии. Выраженность гипогликемического синдрома зависит от уровня снижения глюкозы в крови. При стойком уменьшении концентрации глюкозы до 3,3 - 2,5 ммоль/л у взрослых появляется чувство голода, повышенная потливость, мышечная дрожь, которые сочетаются с головной болью, головокружением и психической заторможенностью. Если содержание глюкозы падает ниже 2,5 ммоль/л, то развивается гипогликемическая кома – происходит потеря сознания и рефлексов, нарушение основных жизненноважных функций (дыхания, кровообращения). Особенно опасна гипогликемия у больных пожилого и старческого возраста из-за возможности развития ишемии миокарда и нарушения мозгового кровообращения. У детей первых дней жизни внешние признаки гипогликемии (бледность, ослабление сосательного рефлекса, судороги) возникают, если содержание глюкозы в плазме становится 2,5 ммоль/л и меньше. Патогенез . Нарушения функций организма при гипогликемии обусловлены двумя основными механизмами. К ним относятся энергетический дефицит , вызванный нехваткой в нейронах ключевого метаболического субстрата – глюкозы и обусловленные недостатком энергии нарушения функций головного мозга (заторможенность, головная боль и другие), а также гиперактивация адренергических механизмов , стимулирующая образование глюкозы из гликогена, но сопровождающаяся очень высокой концентрацией катехоламинов в крови (тахикардия, потливость, мышечная дрожь и др.). Принципы коррекции гипогликемии . Гипогликемия, вызванная передозировкой инсулина или других препаратов, быстро корригируется приемом через рот легкоусвояемых углеводов или парентеральным введением глюкозы. Ликвидация дефицита глюкозы в большинстве случаев приводит к устранению основных звеньев патогенеза гипогликемического синдрома. В случаях хронического течения гипогликемии её коррекция носит комплексный характер с учетом основного заболевания. В лекарственный комплекс лечения гипогликемического синдрома входят препараты, направленные на устранение симптомов гиперактивации вегетативной нервной системы. 11.2.2. Гипергликемия Гипергликемия – это состояние, характеризующееся увеличением глюкозы в цельной крови натощак – более 6,1 ммоль/л и произвольно в любое время – более 11,0 ммоль/л. Концентрация глюкозы в крови человека в течение суток изменяется независимо от приема пищи. У здоровых людей и у пациентов с нарушенным обменом веществ между 5 и 7 ч происходит резкое повышение уровня сахара крови. Феномен гипергликемии « утренней зари » связан с суточными колебаниями со матотропина (СТГ) и вызывается избыточной секрецией гормона в предутренние часы. Гипергликемия возникает после приема большого количества легкоусвояемых углеводов с пищей, в том числе во время проведения теста на толерантность к глюкозе, а также при выраженном эмоциональном напряжении (стресс). Такие виды гипергликемии называют алиментарной и эмоциональной соответственно. Нормализация уровня глюкозы происходит самостоятельно, а повышенное содержание сахара в крови не влияет на общее состояние человека. Близким по своему происхождению с эмоциональной гипергликемией является увеличение концентрации глюкозы в результате действия патогенных факторов (боль, высокая лихорадка и другие), приводящих к возбуждению симпатических центров головного мозга – нейрогенная гипергликемия . Продолжительная гипергликемия после приема пищи богатой углеводами наблюдается у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени (печеночная недостаточность). Она является следствием недостаточной способностью гепатоцитов метаболизировать глюкозу, а также ее преобразовывать в резервную форму - гликоген. Для практической медицины наибольшее значение имеют э ндокринные гипергликемии . Они возникают вследствие расстройств метаболизма, сопровождающихся гиперфункцией желез внутренней секреции, гормоны которых усиливают выход глюкозы из тканей в кровь за счет активации гликогенолиза и глюконеогенеза, а также тормозящих утилизацию сахара в клетках (гипофизарный гигантизм, болезнь Иценко – Кушинга, гипертиреоз и другие). Гипергликемия при гипофизарном гигантизме и акромегалии обусловлена избытком гормона роста (соматотропина), который обладает прямым гипергликемизирующим эффектом и способностью ограничивать синтез и периферические эффекты инсулина. Повышенное содержание сахара в крови при гиперфункции надпочечников (болезнь и синдром Иценко - Кушинга) связано с избыточной секрецией кортизола и усилением глюконеогенеза в печени в сочетании с уменьшением чувствительности клеток к действию инсулина. Гипергликемия может развиться у женщин (до 4%) во II триместре беременности : сначала вследствие подавления плацентарными гормонами периферических эффектов инсулина и недостаточной компенсаторной активностью инсулярного аппарата поджелудочной железы, а в последующем – в результате декомпенсации инкреторной функции - клеток островков Лангерганса . Особое место среди эндокринопатий занимает гипергликемия, обусловленная абсолютным дефицитом инсулина вследствие инкреторной недостаточности поджелудочной железы ( инсулинозависим ая ), а также связанная с уменьшением чувствительности клеток органов и тканей к инсулину ( инсулиннезависим ая ). 11.2.3. Сахарный диабет Сахарный диабет – группа заболеваний, которые характеризуются абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью с нарушениями углеводного обмена и последующим поражением большинства функциональных систем организма. Социальная значимость сахарного диабета определяется его широкой распространенностью (около 170 млн пациентов) и неуклонным ростом во всем мире. Число пациентов с этим диагнозом каждые 10-15 лет удваивается. По оценкам экспертов в Российской Федерации количество больных сахарным диабетом достигает 8 млн человек. Сахарный диабет самое частое эндокринно-обменное заболевание у детей. Оно распространено (до 7%) у лиц трудоспособного возраста с большой вероятностью последующих осложнений, инвалидизации и смерти. В соответствие с классификацией, утвержденной ВОЗ в 1999 г, выделяют сахарный диабет типа 1 (СД1) и сахарный диабет типа 2 (СД2). Среди больных диабетом 10% страдают СД1, а остальные 90% - СД2. 11.2.3.1. Сахарный диабет типа 1 (инсулинзависимый) Сахарный диабет типа 1 - это многофакторное заболевание, обусловленное абсолютным дефицитом инсулина, приводящим к нарушениям углеводного, а затем и других видов обмена. Общая заболеваемость сахарным диабетом типа 1 (СД1) составляет 0,2-0,3%. Заболевание развивается преимущественно в возрасте до 30 лет и лишь в 20-25% случаев позднее. Сахарный диабет типа 1 подразделяют на подтипы - аутоиммунный (иммуноопосредованный) и иди опатический (природа строго не определена). Основным патогенетическим фактором поражения инсулярного аппарата поджелудочной железы (до 85%) является аутоиммунная агрессия против - клеток островков Лангерганса . Способствует этому генетическая предрасположенность к диабету (например, наличие аллелей HLA - DQ ) . Среди ближайших родственников больного эмпирический риск заболевания диабетом повышен - до 5% у сибсов (родные братья и сестры) и около 50% у однояйцовых близнецов. Важную роль в запуске аутоиммунной агрессии отводят вирусам. При внутриутробном инфицировании ребенка вирусами (гепатита, кори, ветрянки и другими), тропными к - клет кам, вероятность развития СД1 у новорожденного с генетическими маркерами болезни резко возрастает. Инициировать аутоиммунные механизмы СД1 могут противоопухолевые (стрептозоцин), гипотензивные (диазоксид) и другие лекарственных средства, а также злоупотребление алкоголем и хронический панкреатит. Симптомы. Больные с ахарным диабетом (СД1) испытывают сухость во рту, жажду, многократное мочеиспускание, похудание, слабость, повышенный аппетит, кожный зуд и гнойно-воспалительные заболевания кожи. В детском возрасте наиболее частыми симптомами диабета являются мочеизнурение и жажда. У детей они могут появляться и исчезать, но в конечном итоге становятся постоянными. Диагноз СД1 ставится только при обязательном определении содержания глюкозы в плазме крови ( гликемии ), а также на основании типичных клинических симптомов. Для уточнения диагноза пациентов тестируют на толерантность к глюкозе (ТТГл). Тест проводится после нормальной диеты в течение 3 дней, а также предшествующего приему глюкозы голодания не менее 8 ч. Взрослый пациент принимает 75 г глюкозы, растворенной в 200 мл воды. Для детей количество глюкозы назначается из расчета 1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела (но не более 75 г). Сразу же после приема глюкозы измеряют ее концентрацию в крови, а затем повторяют исследование через 2 ч. Если через 2 часа в капиллярной крови концентрация глюкозы равна или более 11,1 ммоль/л – диагноз СД1 подтверждается. Патогенез . Симптомы диабета начинают проявляться, если в результате иммунной агрессии или других (чаще химических) повреждений происходит гибель 80% и более инсулинпродуцирующих клеток поджелудочной железы. При недостатке инсулина тормозится транспорт глюкозы из крови в клетки (за исключением мозга и печени), что приводит к угнетению цикла трикарбоновых кислот и альтернативного ему пентозного пути окисления сахара и развитию энергетического дефицита. Ограничивается образование жиров из углеводов, а также активируется синтез глюкозы из гликогена и неуглеводных предшественников. Прямым следствием нарушений обмена углеводов являются гипергликемия , появление сахара в моче – гли козурия (при повышении концентрации глюкозы в крови выше почечного порога – в среднем более 9,9 ммоль/л), а также увеличение концентрации лактата в крови ( гиперлактатацидемия ). Повышенная концентрация глюкозы к крови создает высокое осмотическое давление в межклеточном пространстве, приводит к выходу воды из клеток во внеклеточное пространство и внутриклеточному обезвоживанию ( дегидратаци и ) тканей. При превышении почечного порога глюкоза начинает выводиться из организма с мочей. Вместе с глюкозой в больших количествах почками выделяется вода ( полиурия ). В результате к внутриклеточному обезвоживанию присоединяется внеклеточная дегидратация. Обезвоживание организма является причиной неутолимой жажды ( полидипси и ). Компенсация недостатка энергетических субстратов, вызванного дефицитом инсулина и расстройсвами обмена углеводов, происходит за счет усиленного метаболизма жиров. Интенсивное разрушение липидов и нарушение обмена продуктов липолиза в тканях (торможение утилизации, подавление синтеза жиров и др.) приводит к увеличению в крови кетоновых тел - ацетона, ацетоуксусной кислоты и других метаболитов ( кетонеми и ), а также ионов водорода ( метаболическому ацидозу ) . В плазме повышается содержание свободных жирных кислот и общих липидов – развивается гиперлипидеми я. При дефиците инсулина происходит активное разрушение белков и включение образующихся аминокислот в энергетический обмен и глюконеогенез. Однако в условиях энергетического дефицита пептидные остатки не успевают метаболизироваться, в результате белковые азотистые соединения накапливаются в крови ( гиперазотемия ). Интенсивный распад аминокислот в печени и нарушение функции почек вызывают увеличение количества небелкового ( остаточного ) азота (мочевины, креатинина и др.) в сыворотке крови и в моче ( азотурия ). Поэтому для пациентов с прогрессирующим диабетом характерно наличие тяжелого дефицита белка в организме, уменьшение иммуноглобулинов и других белковых соединений. Больные быстро теряют массу тела, несмотря на хороший аппетит и прием большого количества калорийной пищи ( полифаги я ). Системные нарушения практически всех видов при диабете приводят к иммунодефициту ( гнойные заболевания кожи и др. ), нарушениям синоптической передачи в нервной системе ( полиневриты ), гиповитаминозу, прогрессированию атеросклероза ( ишемическая болезнь сердца, нижних конечностей), а также к тяжелым расстройствам микроциркуляции (поражение сетчатки глаз, почек, диабетическая стопа другие). Лечение СД1 носит комплексный характер и состоит из диетотерапии, физических нагрузок и инсулинотерапии. Основные цели лечения – контроль гликемии (натощак до 6 ммоль/л, через 2 ч после еды до 8 ммоль/л), нормализация общего состояния (массы тела, содержания холестерина в крови и другие). Принципы питания при СД1 состоят в соблюдении низкокалорийной диеты и подсчета употребляемых углеводов. В связи с тем, что физическая нагрузка усиливает гипогликемический эффект инсулина дозу препарата корректируют с учетом планируемой нагрузки. Принцип инсулинотерапии при СД1 состоит в имитации базальной секреции инсулина. При сахарном диабете дозы вводимого инсулина пациентам корректируются исходя из значений гликемии. Препаратами выбора являются генно-инженерные инсулины человека. Увеличение продолжительности и повышение качества жизни пациентов тесно связаны с тщательным контролем содержания глюкозы в крови и адекватной инсулинотерапией. 11.2.3.2. Сахарный диабет типа 2 (инсулин не зависимый) Сахарный диабет типа 2 (СД2) – хроническое заболевание, обусловленное недостаточностью периферических эффектов инсулина при нормальном или повышенном уровне гормона в крови. Общая заболеваемость СД2 в Российской Федерации составляет 5-7%. Болезнь развивается в возрастной группе после 40 лет, но наиболее часто между 50 и 60 годами, преимущественно у женщин. В последние годы отмечен существенный рост заболеваемости диабетом 2 типа у лиц моложе 20 лет, но у детей он встречается крайне редко. К факторам риска развития заболевания относятся отягощенная наследственность по СД2, ожирение, артериальная гипертензия, повышенное содержания в крови триглицеридов, развитие гипергликемии при беременности и другие. Ожирение рассматривают как наиболее значимый фактор риска заболевания СД2, в том числе детей. Нарушение эффектов инсулина на уровне клеток-мишеней ( инсулинорезистентность ) при СД2 возникает в результате структурных повреждений инсулиновых рецепторов, а также вследствие снижения чувствительности клеток к гормону, опосредованного пострецепторной недостаточностью тирозинкиназной и других внутриклеточных ферментных систем. Инсулинорезистентность часто сочетается с другими нарушениями функций, которые в совокупности формируют метаболически й синдром . Метаболический синдром, помимо инсулинорезистентности, включает ожирение, нарушение обмена липидов (атеросклероз) и артериальную гипертензию – “ смертельный квартет ” . Все проявления метаболического синдрома тесно связаны с избыточной массой тела, особенно вследствие накопления жировой ткани в брюшной полости. Сахарный диабет типа 2 в противоположность СД1 протекает с нормальным уровнем или постепенным увеличением концентрации инсулина в плазме. Гиперинсулинемия является компенсаторной реакцией - клеток поджелудочной железы на задержку глюкозы в крови, обусловленную снижением чувствительности клеток к инсулину. При постоянно прогрессирующей инсулинорезистентности, даже усиленная продукция гормона не обеспечивает полной утилизации глюкозы, поступающей в кровь – развивается умеренная гипергликемия. В последующем происходит истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы. Бета - клетки утрачивают способность продуцировать инсулин в количестве необходимом для обеспечения нормального метаболизма углеводов в клетках. По мере усугубления абсолютной инсулярной недостаточности развивается тяжелая гипергликемия, а также другие нарушения обмена, свойственные для инсулинозависимого диабета. Сахарный диабет типа 2 развивается постепенно, а симптоматика заболевания на начальных этапах выражена слабо. Гликемия обычно не превышает 10-12 ммоль/л, признаки нарушения обмена белков и липидов могут длительно отсутствовать. Наиболее частыми осложнениями СД2 являются ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов нижних конечностей (ишемия и гангрена) и головного мозга (ишемический инсульт). Лечение сахарного диабета типа 2 складывается из 4 основных компонентов: диетотерапия, физические нагрузки, назначения пероральных сахароснижающих лекарственных средств и инсулинотерапия (в позднем периоде). Основной целью лечения СД2 является поддержание нормальных значений гликемии, коррекция артериальной гипертензии и липидного спектра плазмы крови, а также профилактика развития и прогрессирования сосудистых и других осложнений сахарного диабета. Принципы питания при СД2 : соблюдение нормо - или гипо калорийной диеты с ограничением насыщенных жиров, холестерина и сокращение приема легкоусвояемых углеводов до 1/3 от нормы. Физическая активность , усиливающая гипогликемизирующее действие инсулина, способствующая повышению содержания антиатерогенных липопротеидов и уменьшению массы тела. Лекарственные гипогликемические средства назначают при отсутствии эффектов от диетотерапии и физических нагрузок. Пероральные гипогликемические препараты повышают чувствительность клеток к инсулину (производные тиазолидиндионов) или стимулируют дополнительное высвобождение инсулина - клетками поджелудочной железы (производные сульфонилмочевины). Используются препараты ингибиторы пищеварительных ферментов (акарбоза), тормозящие всасывание углеводов из кишечника. У беременных женщин, страдающих СД2, для управления гликемией применяют инсулин, а не пероральные гипогликемические препараты, поскольку последние способны проникать через плацентарный барьер и вызывать гипогликемические реакции у плода. На поздних стадиях заболевания (7-10 летний стаж) для коррекции уровня глюкозы в крови пациентам с СД2 также требуется инсулин (табл. 11.2). Таблица 11.2. С равнительная характеристика ИЗСД и ИНЗСД ПОКАЗАТЕЛИ ТИП I (ИЗСД) ТИП II (ИНСД) Возраст начала СД до 30 лет после 40 лет Семейные формы СД Редко Часто Болезнь у второго из близнецов 50% 100% Влияние сезона Осенне-зимний период Нет Фенотип Худые Ожирение Начало болезни Быстрое Медленное Симптомы СД Тяжелые Слабые или отсутствуют Кетоацидоз Склонность Резистентность Сывороточный инсулин Низкий или отсутствует Нормальный или повышен Моча Сахар и ацетон Сахар Лечение (основное) Инсулин Диета, пероральные средства Примечание: ИЗСД вЂ“ инсулинзависимый сахарный диабет; ИНСД вЂ“ инсулиннезависимый сахарный диабет Для предупреждения отдаленных осложнений сахарного диабета (ишемической болезни сердца, нарушений мозгового кровообращения, гипертонической болезни, невропатий и др.) назначают лекарства, улучшающие реологические свойства крови, гипотензивные средства (блокаторы АПФ и рецепторов ангиотензина II), а также препараты, подавляющие продукцию предшественников стероидов и ускоряющие выведение холестерина (статины, фибраты и другие). Пациентов с сахарным диабетом, независимо от типа заболевания, обучают по специальным программам, поскольку успех терапии во многом зависит от понимания больными, чем они страдают, что им грозит и что надо делать для профилактики инвалидизации и в экстренных случаях. 11.2.4. Диабетический кетоацидоз Диабетический кетоацидоз (ДКА) – неотложное состояние, развивающееся в результате абсолютного (как правило) или относительного (редко) дефицита инсулина, характеризующееся гипергликемией, метаболическим ацидозом и нарушениями обмена электролитов. Самой тяжелой формой диабетического кетоацидоза является кетоацидотическая кома . ДКА занимает первое место по распространенности среди острых осложнений сахарного диабета и относится к числу основных причин смерти пациентов с сахарным диабетом типа 1. Диабетический кетоацидоз развивается при абсолютном дефиците инсулина или блокировании его эффектов в тканях, а также в случае избыточности действия контринсулярных гормонов. Синдром возникает при пропущенном введении дозы инсулина или недостаточной заместительной инсулинотерапии, хирургических вмешательствах, тяжелом стрессе, злоупотреблении алкоголем, а также при осложненной гипергликемией беременности. Для синдрома диабетического кетоацидоза характерными являются : гипергликемия (более 14 ммоль/л), нарастающая слабость, полиурия и полидипсия, тошнота и рвота. Ведущими патогенетическими факторами являются избыточная концентрация глюкозы в крови и невозможность ее использовать клетками. Важнейшая роль в развитии кетоацидоза принадлежит активации процессов липолиза и образованию большого количества кетоновых тел. В результате происходит накопление токсических продуктов в крови, потеря жидкости клетками, уменьшение объема циркулирующей крови, дисбаланс ионов и нарушение функций жизненноважных органов, в первую очередь, головного мозга, приводящих к кетоацидотической коме . У пожилых людей, больных сахарным диабетом, кома может развиться за счет резкого увеличения осмолярности плазмы крови (гипергликемия, увеличение концентрации натрия, хлора, азотистых небелковых соединений и др.) и обезвоживания организма без признаков кетоацидоза. Такое жизнеугрожающее состояние называется гиперосмолярной комой . Лечение комы направлено на экстренное устранение обезвоживания организма, восполнение дефицита инсулина, коррекция нарушений кислотно-основного состояния и электролитных расстройств, лечение сопутствующих заболеваний, приведших к развитию д иабетического кетоацидоза. Смертность от кетоацидотической комы составляет 7-19% и в значительной мере зависит от своевременной интенсивной терапии. 11. 3 . Н арушени я липидного обмена Основными липидами плазмы крови человека являются триглицериды (ТГ), фосфолипиды (ФЛ), неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), неэстерифицированный холестерин (НЭХС) и эфиры холестерина (ЭХС). Биологическое значение этих веществ определяется их участием в пластическом (ФЛ, ХС) и энергетическом (НЭЖК, ТГ) обмене. Липиды (ФЛ, НЭХС), являясь обязательным компонентом клеточной мембраны, определяют ее физико-химическое состояние, проницаемость, активность ферментных систем и как следствие этого метаболическую активность клетки в целом. Холестерин необходим для синтеза стероидных гормонов (коры надпочечников, половых - женских и мужских), желчных кислот, витамина D , а также материнского молока. Липиды крови являются главным источником энергии для скелетной мускулатуры, сердечной мышцы и стенки артериальных сосудов. Основная часть липидов находится в жировых депо и используется в качестве резерва для удовлетворения пластических и энергетических потребностей человека . 11.3.1. Транспорт холестерина Количество холестерина в организме определяется его поступлением с пищей, синтезом в клетках печени из ацетил-КоА, а также интенсивностью включения холестерина в обмен и выведением из организма. В плазме крови липиды транспортируются к тканям и обратно в печень в составе белково-липидных комплексов - липопротеинов. Липиды плазмы крови распределяются среди трех основных классов ЛП. Первый класс – липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), являющиеся основной транспортной формой эндогенных триглицеридов ( ТГ ) . Второй класс - липопротеи д ы низкой плотности (ЛПНП), главная транспортная форма холестерина ( ХС ) . Третий класс - липопротеи ды высокой плотности (ЛПВП), транспортная форма преимущественно фосфолипидов (ФЛ) и эфиров холестерина (ЭХС). Концентрация ЛПНП в норме не превышает 3,4 ммоль/л, а ЛПВП в плазме крови здоровых людей составляет 1,6 ммоль/л и более. Экзогенные липиды, поступающие с пищей (экзогенные), удовлетворяют потребности организма в холестерине на 30%. В кишечнике экзогенные липиды заключаются в хиломикроны (ХМ) и переносятся лимфой из энтероцитов в кровеносное русло. Л ипиды хиломикронов на эндотелии капилляров подвергаются гидролизу. Триглицериды распадаются на свободные жирные кислоты и моноглицериды, входят в состав плазмы и извлекаются из неё клетками органов и тканей. Остатки хиломикронов, состоящие из эфиров холестерина и аполипопротеинов, также циркулируют с плазмой , но рецепторно-опосредованному захвату подвергаются только в печени. Из х олестерин а остатков хиломикронов в гепатоцитах синте зируются желч ные кислот ы , часть его входит в состав желчи и выводится с ней в неизмененном виде. Оста льной холестерин используется для синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) , которые возвраща ю тся в кровоток. Основное количество (60-80%) холестерина плазмы крови образуется эндогенно, в гепатоцитах из ацетил-КоА. Этот холестерин , как и экзогенный, в печени включается в липопротеин ы очень низкой плотности и в их составе поступает в кровь . В плазме крови ЛПОНП на эндотелии капилляров подвергаются гидролизу. В результате потери триглицеридов, а также выхода из состава оболочки комплексов части аполипопротеинов образуются липопротеи ды низкой плотности (ЛПНП ) . Структурную основу ЛПНП составляет аполипопротеи д В-100. На поверхности плазмати ческих мембран клеток организма имеются рецепторы с высоким сродством к аполипопротеи д у В-100 , которые и обеспечивают захват липопротеидов тканями . Между количеством рецепторов и содержанием липопротеинов в крови существует обратная зависимость. Чем больше рецепторов для липопротеи д ов низкой плотности образуется на мембранах клеток, тем интенсивнее захват холестерина и тем меньше концентрация липопротеи д ов в плазме крови. Перенос липопротеинов низкой плотности из плазмы крови в субэндотелиальное сосудистое пространство осуществляется путем специфического и неспецифического эндоцитоза. Специфический перенос неизмененных (нативных) липопротеинов низкой плотности осуществляется в специализированных везикулах при участии высокоспецифичных эндотелиальных Е- и В- рецепторов. Некоторые нативные ЛПНП в процессе специфического эндоцитоза видоизменяются и приобретают антигенные свойства. Для улавливания этого “мусора” эндотелиоцит ы использу ю т неспецифический механизм - скевенджер-захват. Перенос таких ЛПНП из плазмы в интиму сосуда осуществляется уже другими везикулами , а при резко м увеличении количества видоизмененных комплексов происходит активаци я неспецифического эндоцитоза , вплоть до образ ования в эндотелии внутриклеточны х транспортны х “канал ов ” . Клетки, переполненные модифицированными липопротеинами ( “му сор ом ” ), постепенно выталкиваются регенерирующими эндотелиоцитами в кровоток. Благодаря этому механизму предотвращается скопление видоизмененных липидных структур под эндотелием и поддерживается идентичност ь состава липопротеинов в стенке сосудов и в плазме . При задержке в эндотелии модифицированных липопротеинов или угнетении специфического Е- и В- рецептор-обусловленного захвата ЛПНП скевенджер-захват становится главным механизмом транспорта липопротеинов низкой плотности из плазмы крови в интиму сосудов. Таким образом , общее количество холестерина и триглециридов, циркулирующих в плазме крови, складывается из липидов, направляющихся из печени в ткани (ЛПОНП, ЛПНП) и тех, которые доставляются липидно-белковыми комплексами из тканей (преимущественно ЛПВП) в печень. Уровень холестерина крови в различные возрастные периоды жизни человека неодинаковый. Для младенцев концентрация холестерина равняется 2,8ч3,0 ммоль/л. По мере взросления человека содержание холестерина в плазме крови увеличивается, появляются половые различия. Это связано с различной интенсивностью синтеза стероидных гормонов в течение жизни человека, а также с действием половых гормонов: эстрогены снижают, а андрогены повышают общий уровень холестерина. У взрослых людей физиологической нормой является концентрация общего холестерина в плазме крови 5,2 ммоль/л и ниже, а содержание плазменных триглециридов натощак 0,5 ч 2,1 ммоль/л. У мужчин концентрация холестерина крови повышается в среднем возрасте (3,9 ч6,9 ммоль/л) и снижается в старости. У женщин концентрация холестерина с возрастом увеличивается (4,1 ч7,2 ммоль/л), вплоть до менопаузы. Нормальная беременность обычно сопровождается умеренным повышением уровня холестерина и триглицеридов, возвращающегося к норме после родов. 11.3.2. Атеросклероз Атеросклероз – о чаговое накопление холестерина (ХС) во внутренней оболочке артерий эластического и мышечного типа крупного и среднего калибра, поставляемого атерогенными ЛП (ЛПОНП и ЛПНП) плазмы крови . Основн ое звено морфологических проявлений атеросклероза составляет деструктивное поражение рыхлой соединительной ткани стенки артерий, завершающееся формированием фиброзной бляшки. При этом в наибольшей степени в процесс атерогенеза (механизма развития атеросклероза) вовлекаются гладкомышечные клетки (ГМК), фибробласты, фиброциты, тромбоциты и макрофаги. Клетки рыхлой соединительной ткани распо л агаются в интиме всех артерий, кровоснабжающих жизненно важные органы (коронарные артерии сердца, артерии мозга, почек и др. ), а также конечности. Л окализаци я атеросклеротического поражения сосудов , во многом, определяет возник новение и характер осложнени й заболевания . Н аибол ее распространенно е осложнение а тероскле роза - ишемическая болезн ь сердца (ИБС), мозга, а также нижних конечностей. Установлено, что в образовании атеросклеротических бляшек принимают участие иммунные механизмы. Атеросклеротическое поражение сосудов развивается при активации процессов свободно радикального окисления. Высокий уровень холестерина в плазме крови и атеросклероз тесно свзяны с рецепторами к липопротенам низкой плотности. Напротив, высокий уровень ЛПВП препятствует развитию многих тяжелых осложнений атеросклероза, в частности ИБС. Факторами риска заболеваний являются условия, причинно связанные с заболеванием, реально способствующие его развитию, но не имеющие непосредственного отношения к патогенезу (11.3.1). С реди факторов риска атеросклероза выделяют: первичные и вторичные. Первичные факторы способствую т возникновению заболевания у здорового человека (курение, стрессы, избыточное потребление алкоголя и др.). Их выявление лежит в основе проведения первичной профилактики атеросклероза . Вторичные факторы способствую т развитию атеросклеротического поражения сосудов и по своей сути представляю т начальные стадии заболевания (ГХС, низкий уровень антиатерогенных ЛПВП в крови, артериальная гиперт ензия и др.). В основе вторичной профилактики болезни и ее осложнений лежит фармакологическая коррекция нарушений липидного обмена (табл. 11.3) . Высокий уровень плазменных ЛПВП препятствует развитию атеросклероза и его осложнений. Именно более высоким содержанием ЛПВП объясняют меньшую распространенность ИБС среди женщин, а также большую устойчивость к атеросклерозу некоторых видов экспериментальных животных. Таблица 11.3 Влияние факторов риска на развитие атеросклероза Фактор риска Эффект Атерогенная дислипопротеинемия Увеличение инфильтрации стенки артерии плазменным ХС артериальная гипертензия Повреждение эндотелиального слоя артерии. Увеличение инфильтрации ХС стенки сосуда курение Повреждение и гипоксия эндотелия. Повышение свертываемости крови. гипокинезия Атерогенная ДЛП. сахарный диабет, ожирение Многофакторное влияние (атерогенная ДЛП, артериальная гипертензия и др.) 11.3.2. 1. Липидный состав плазмы и атеросклероз Вероятность развития атеросклероза и его осложнений значительно возрастает при атерогенной дислипопротеинемии (ДЛП) – отклонении от нормы показателей липопротеино во го спектра крови. Самой распространенной группой ДЛП является гиперлипопротеинемия (ГЛП) , для которой характерно увеличение содержания в крови одного или нескольких классов ЛП. В абсолютном большинстве своём она является проиобретенной и лишь у трети пациентов - наследственной. Наибольшее атерогенное влияние, согласно классификации ВОЗ, оказывают ГЛП, которые проявляются повышенным уровн ем общего и свободного ХС. Типичными механизмами ее развития являются гиперпродукция ЛП печенью и нарушение катаболизма ЛПНП вследствие отсутствия или дефицита на поверхности мембран клеток специфических к ним рецепторов, осуществляющих захват ЛПНП (семейная или приобретенная гиперхолестеринемия). При т ако м тип е ГЛП наблюдается ранн ее поражение атероскле роз ом коронарных артерий. Основу патогенеза других дислипопротеинемий составляют нарушения трансформации ЛПОНП, приводящие к накоплению в крови модифицированных ЛП . Для н их характерно быстрое развитие атеросклероза коронарных, церебральных артерий, а также сосудов нижних конечностей. Встречается ГЛП, в развитии которой преобладают повышенный синтез ЛПОНП в печени и нарушение катаболизма этого класса ЛП. Она характеризуется медленным развитием атеросклероза коронарных и периферических артерий нижних конечностей. Повышение уровня ХС не является абсолютным фактором атеросклероза. У 35% пациентов атеросклероз развивается на фоне нормальной или незначительно повышенной концентрации холестерина в плазме. Встречается и обратная ситуация, когда выраженная ГХС не сочетается с очевидными атросклеротическими поражениями сосудов наиболее уязвимых для этого заболевания органов и регионов (сердце, головной мозг, нижние конечности и др.). Одним из самых распространенных показателей степени развития атеросклероза является холестериновый коэффициент атерогенности ( К ), предложенный академиком А.Н. Климовым (1987). Этот коэффициет рассчитывается с учетом показателя концентрации ХС, содержащегося в ЛПВП крови: К = ХС (общий) - ХС ЛПВП/ХС ЛПВП, где: ХС вЂ“ общий холестерин, ЛПВП вЂ“ липопротеины высокой плотности (в ммоль/л). В норме коэффициент (К) составляет 3-3,5. Увеличение показателя свидетельствует о прогрессировании атеросклероза. 11.3.2. 2. П атогенез Морфологические изменения при атеросклерозе описываются по схеме: долипидная стадия - липидные пятна или полоски - фиброзные бляшки - осложненные поражения. С тадия начальных патоморфологических проявлений (д олипидная ) связана с изменениями преимущественно в эндотелии сосуда: исчезновение защитного покрова, повышение проницаемости, т.е. созданием условий для повышенного проникновения в интиму ЛП плазмы крови. Л ипидны е пят на и полоски в аорте и коронарных артериях встречаются уже в раннем детстве, а к 30-ти годам эти изменения выстилки сосудов могут занимать до 50% поверхности аорты. Появление липидных пятен не является абсолютным показателем начала заболевания, поскольку они могут оставаться практически неизменными на протяжении всей жизни. Развитие атеросклероза связано с длительной дислипопротеинемией , дисфункцией эндотелия и переходом регулируемого поступления липидов в сосудистую стенку в нерегулируемый ( неспецифический ) захват холестерина. В результате происходит очаговое диффузное внеклеточное отложение липидов во внутренней оболочке стенки артерий (интиме), обширная миграция в интиму гладкомышечных клеток (ГМК) из средней оболочки сосуда, накопление липидов внутри ГМК и макрофагов. Стадия фиброзной бляшки проявляется формированием о щутимого препятствия для циркуляции крови в артериальных сосудах. В интиме сосудов происходит интенсивное образование пенистых клеток (ГМК и макрофаги ) и их последующий распад вследствие перегрузки липидами, реакция на местное повреждение окружающ их ткан ей , образование фиброзной бляшки, закрывающей просвет артерии, и появление характерной для ишемии органа симптоматики. Механизмы атерогенеза сосудов. Все известные теории и гипотезы атерогенеза направлены, как правило, на выяснение двух ключевых моментов: а) причин повышенного проникновения ХС из крови в интиму артерий; б) механизмов клеточных трансформаций под влиянием избытка ХС. При повреждениях стенки сосудов (артериальная гипертензия, тромбообразование, иммуннокомплексные процессы, инфекция (герпесвирусная инфекция - Herpesviridae и хламидии - Chlamydia pneumoniae), действие никотина, избыток ХС и другие) защитная функция эндотелия в отношении проникновения в интиму атерогенных ЛП и других высокомолекулярных соединений из крови резко снижается. В ответ на повреждение в сосудистой стенке развивается воспаление с выделением провоспалительных цитокинов. Клетки печени усиливают синтез белков острой фазы (С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, фибриноген и др.). Главными патогенетическими факторами развития атеросклероза стенки артерий, являются: 1) нерегулируемое поступление в субэндотелиальное пространство модифицированных липопротеинов низкой плотности и 2) неуправляемый ответ системы иммунобиологического надзора на присутствие большого количества антигенов в сосудистой стенке. Пусковым моментом атерогенеза в сосудистой стенке является активация оксидативных процессов и образование из нативных липопротеинов минимально модифицированных (мм) ЛПНП. Эти липопротеины сохраняют рецепторную идентичность нативным, но по составу биологически активных молекул они антигенно отличны от плазменных и внутристеночных ЛПНП. В стенке артерий происходит взаимодействие ммЛПНП с рецепторами макрофагов, в результате которого начинается синтез и секреция эндотелиальными клетками белка (МСР-1), вызывающего адгезию (прилипание) и миграцию в интиму сосудов макрофагов крови. Кроме того, присутствие ммЛПНП инициирует в эндотелии активацию механизмов окислительного стресса, а также экспрессию эндотелиоцитами цитокинов, способствующих миграции других клеток воспаления (лимфоцитов) в стенку артерий. Как видно, образование и поступление ммЛПНП в стенку сосуда ещё не сопровождается иммунным ответом по типу аллергической реакции замедленного типа, но они служат триггером для запуска комплекса реакций (активация оксидативных и других процессов), способных превращать нативные ЛПНП в антиген-модифицированные липопротеины. Всплеск активности процессов перекисного окисления и образование большого количества гидроперекисей, супероксидных радикалов и других продуктов оксидации один из ведущих фактор ов прогрессирования атерогенеза. Они вызывают генерализованное повреждение и антигенную трансформацию ЛПНП. Перекисно-модифицированные ЛПНП и их отдельные фрагменты - эпитопы (апо В-100 и другие), распознаются системой иммунобиологического надзора как антигены. Скопление в субэндотелиальном пространстве большого количества антигенно-модифицированных липопротеинов и присутствие активированных клеток иммунобиологического надзора вызывает в сосудистой стенке иммунное воспаление. Под влиянием атерогенных ЛПНП на отдельных участках эндотелия концентрация адгезивных молекул существенно возрастает, происходит формирование т .н. эндотелиальных «иммунных синапсов». Э ти структуры обеспечи ваю т устойчивый контакт эндотелиальных клеток с макрофагами и Т-лимфоцитами крови . Первичная миграция моноцитов/макрофагов и лимфоцитов в интиму является клеточным ответом на скопление в стенке артерий антигенов (мЛПНП, облигатные паразиты – хламидии и другие). Макрофагальные к летки крови, оказавшись в интиме сосуда, ведут себя функционально неодинаков о. Одни макрофаги осуществляют скевенджер – захват частиц (мЛПНП, эпитопы), несущих патогенные свойства. Они трансформируются в пенистые клетки. Другие - в процессе фагоцитоза участия не принимают, а их основная функция - секреторная. Они поддерживают иммунное воспаление путем экспрессии провоспалительных цитокинов ( IL - I , IL -6, IL -8, TNF и других), а также, представляя антиген ные детерминанты воспаления Т- лимфацитам . Макрофаги секреторного типа в субэндотелиальном пространстве взаимодействуют с пенистыми клетками, способствуя их разрушению и образовани ю экстрацеллюлярных масс, в том числе кристаллов холестерина, составляющих основу атеромы. Не меньшую роль, чем макрофаги, в патогенезе атеросклероза играют лимфоциты. Их число в зоне атеросклеротического поражения в десять раз больше, чем макрофагов. После определения презентуемого им антигена Т-лимфоциты атакуют антигеннесущие клетки, а также стимулируют B - клетки к продукции антител против конкретных антигенов, влияя на выраженность атерогенеза. Видоизмененные ЛПНП через тканевые макрофаги и лимфоциты, активируют пролиферацию элементов сосудистой стенки (эндотелиальные, гладкомышечные клетки). Гладкомышечные клетки мигрируют из средней оболочки сосуда (медии) в интиму, внутри них также накапливаются липиды. При атеросклерозе активацию воспаления и макрофагов поддерживают Th 1- клетки и их цитокины ( IL - I , IL -6, IL -8, TNF ), тогда как Th 2-клетки и их цитокины ( IL -10, TGF - в ) оказывают противовоспалительный и антиатерогенный эффект. Изменение баланса между Th 1- и Th 2- иммунным ответом в пользу последнего приводит к замедлению и регрессии атеросклероза. При прогрессирующем атеросклерозе этого, как правило, не происходит. В зоне повреждения, в этом случае, присутствуют преимущественно Th 1- клетки, а иммунное воспаление поддерживается комплексом замкнутых саморегулирующихся реакций. Н а всех стадиях атерогенеза в ажн ая роль в развитии иммунного воспаления (экспрессия цитокинов и хемоаттрактантов) принадлежит а поптоз у иммунокомпетентных клеток ( моно нуклеаров, лимфоцитов) . Программированная гибель гладкомышечных клеток (ГМК) приобретает наибольшую патогенетическую значимость в прогрессирующих стадиях атеросклероза, поскольку а поптоз ГМК опосредует осложнения атеросклероза (разрушение покрышки бляшек, образовани е тромба и др.) . Вместе с тем, апоптоз может иметь непосредственное отношение к увеличению числа клеточных элементов бляшки, поскольку он является физиологичеким стимулом для пролиферации клеток. Таким образом, уже на ранних стадиях заболевания в организме формируется устойчивая патологическая система - порочный круг, поддерживающая атерогенез в сосудистой стенке, а также складываются благоприятные условия для его прогрессирования, особенно, при атерогенных дислипопротеинемиях. Инициированное однажды иммунное воспаление может протекать и прогрессировать волнообразно даже при низком уровне липидов в крови. Р азвитие иммунного воспаления, начинающегося с экспрессии в активированном эндотелии адгезивных молекул, обеспечивающих связывание и миграцию в интиму лейкоцитов, завершается повреждением эндотелия и альтеративным воспалением в глубине атеросклеротических бляшек. Э ти процессы заканчиваются образованием атеросклеротических бляшек с резким сужением просвета артерии и развитием ишемии миокарда, головного мозга, почек, других органов и тканей. А теросклероз возникает и прогрессирует при возникновении устойчивой связи между : 1) расстройств ами липидного обмена, приводящих к развитию атерогенных дислипопротеинемий и 2) дисфункци ей эндотелия и развити ем в субэндотелиальном слое сосудистой стенки устойчивого и саморегулирующегося иммунного воспаления. П редставления о патогенезе атеросклероза являются базовыми для обоснования новых пер спективных с тратеги й профилактики и лечения этого вида патологии . Так, стратегия к омплексной коррекции атерогенных дислипопротеинемий и нарушений иммунитета предполагает создание нового класса препаратов (вакцин, сывороток, индукторов толерантности и др.), целенаправленно препятствующих обострению и прогрессированию атерогенеза в стенке сосудов. 11.3. 3. Принципы профилактики и лечения атеросклероза Для первичной и вторичной профилактики атеросклероза используют немедикаментозны е и фармакологические подходы. Немедикаментозная коррекция. Осознанное изменение образа жизни. Отказ о табакокурения, ограничение потребления алкоголя, увеличение физической активности, снижение избыточной массы тела, предупреждение и уменьшение частоты стрессовых нагрузок. Диетотерапия. Ограничение потребления животного жира и продуктов с высоким содержанием холестерин а (сливки, яичные желтки, жирные сорта мяса и др.). Уменьшение потребления поваренной соли; снижение потребления сахара; обогащение пищи витаминами, клеточными оболочками (сырые овощи и фрукты, отвар шиповника); ненасыщенными жирными кислотами, фосфатидами (растительные масла), липотропными факторами (творог); достаточное содержание в пище антиоксидантов (аскорбиновая кислота, токоферол и другие). Лекарственная терапия. Фармакотерапия атеросклероза направлена на снижение уровня липидов крови и уменьшение выраженности иммунного воспаления. Современные фармакологические средства позволяют: 1) уменьш ить всасывания ХС в кишечнике (секвестранты) ; 2) снизить интенсивность синтез а ХС и ТГ в печени (статины, фибраты, никотинаты, антиоксиданты, ингибиторы сквален синтазы, блокаторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, блокаторы аполипопротеина В-100); 3) ускорить катаболизм и выведение ХС из организма (полиненасыщенные жирные кислоты, препараты йода, аналоги тиреоидных гормонов); 4) п овы сить содержание в крови ХС ЛПВП (никотинаты, фибраты, ингибиторы белка-переносчик а эфиров холестерина) , а также 5) стимулир овать образовани я в клетках печени рецепторов к ЛПНП. В последние годы для коррекции иммунного воспаления в сосудистой стенке предложены молекулы - наноблокаторы, способные прерывать процесс окисления ЛПНП, а также подавлять опосредованный скевенджер-рецепторами захват ЛПНП активированными макрофагами. У стойчивост ь сосудов к атерогенным факторам повышают : 1) природны е и синтетиче ские антиоксидант ы ( витамины, микроэлементы, селен, унитиол и другие; ангиопротекторы ( пармидин, антагонисты кальция, агонисты пероксисом пролифератор-активированных рецепторов и другие ) ; 2) препарат ы , корректор ы иммунного воспаления (создание и применение вакцин, сывороток и иммуномодуляторов против атеросклероза); 3) препарат ы , воздействующи е на атерогенную инфекцию (цитомегаловирусы, хламидии); 4) препарат ы , направленны е на коррекцию нарушений функций при хронической сердечной недостаточности, гипертонической болезни, сахарном диабете, избыточной массе тела и других видах патологии, способствующих развитию атеросклероза. 11. 4. Нарушения водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния Вода в организме человека входит в состав различных органических веществ и клеточных мембран, является основной средой метаболических процессов и обеспечивает транспорт веществ между клетками и органами. Она находится в двух водных пространствах: внутриклеточном и внеклеточном (соответственно 2/3 и 1/3 к объёму общей воды). Внеклеточное пространство состоит из внутрисосудистого ( объём плазм ы крови до стигает 5% массы тела) и интерстициального (15% массы тела) секторов. Вода в организме плностью обновляется в течение месяца, а внеклеточная вода за неделю. Электролиты входят в состав биологических молекул и могут влиять на эффективность обмена веществ. С их участием происходят все превращения энергии, включая образование и использование макроэргов. В организме человека 50% ионов натрия содержится в интерстиции, 40% - в костях и только 10% внутри клеток. Наряду с натрием и кальцием в интерстиции присутствуют анионы хлора и бикарбоната, причём в концентрации, значительно превышающей внутриклеточную. Катионы калия и магния сосредоточены преимущественно внутри клеток. Ничтожное количество кальция присутствует в цитозоле клеток в специальных внутриклеточных структурах (цистернах саркоплазматической сети). Сохранение водно-электролитного баланса является определяющим фактором жизнедеятельности организма. Нарушения водно-электролитного обмена (дисгидрии) проявляются в виде дегидратации и гипергидратации . Недостаток воды в организме называется дегидратацией . Выраженная дегидратация (эксикоз) сопровождается обезвоживанием всех водных секторов. Однако чаще дегидратация возникает в клеточном или внеклеточном секторах. В связи с этим выделяют внутриклеточную , внеклеточную и общую дегидратацию . Дегидратация, вызванная изолированным уменьшением внутрисосудистого сектора, называется гиповолемией . В зависимости от изменений концентрации электролитов в водных секторах раличают изоосмолярную, гипоосмолярную и гиперосмолярную дегидратацию. 11. 4.1. Дегидратация Изоосмолярная дегидратация выражается в пропорционально м уменьшени и объема жидкости и электролитов во внеклеточном секторе. Р азвивается после острой кровопотер и и под воздействием диуретиков . В ответ на дегидратацию активируются волюморецепторы, ренин-ангиотензин-альдостерон овая система и возрастает выработка АДГ, что приводит к восполнени ю воды и электролитов. Гипоосмолярная дегидратация развивается в том случае, если потеря электролитов превышает потерю жидкости . В озника ет при патологии почек (увеличение фильтрации и снижение реабсорбции жидкости), кишечника (диарея), гипофиза (дефицит АДГ), надпочечников (снижение продукции альдестерона) . С опровожда е тся полиурией. В качестве компенсаторной реакции усиливается продукция вазопрессина и активируется ренин-ангиотензин-альдостерон овая систем а . В результате происходит увеличение реабсорбци и воды и натрия в почках и снижение диурез а. Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта также обеспечивает компенсацию водно-электролитных нарушений за счет реабсорбции воды и натрия. Гиперосмолярная дегидратация развивается вследствие потери жидкости, обедненной электролитами. Она может возникнуть вследствие диареи, рвоты, полиурии, профузного потоотделения , а также длительн ой гиперсаливаци и или полипноэ ( при этом теряется жидкость с малым содержанием солей ), сахарн ом диабет е . В условиях гипоинсулинизма развивается осмотическая полиурия , однако уровень глюкозы в крови остается высоким. 11. 4.2. Гипергидратация Гипергидратация развивается при избыточном поступлении воды в организм или недостаточном ее выведении, при этом может увеличиваться объем как одного, так и всех водных секторов. В условиях патологии возможно увеличение объема воды в так называемом “третьем пространстве” (плевральная, брюшная полость и т.п.). Выделяют внутриклеточную, внеклеточную и общую гипергидратацию. Гипергидратация, проявляющаясяся изолированным увеличением внутрисосудистого сектора, называется гиперволемией. Изоосмолярная гипергидратация развивается при в нутртивенно м введени и большого объема изотонических растворов ( более 1 л в сут ки). Повышение объем а циркулирующей плазмы , приводит к усилению фильтраци и жидкости в капиллярах и увеличению интерстициального сектора (отёкам). Однако осмотическое р авновесие между вне- и внутриклеточным водными секторами сохраняется, что обеспечивает неизменность объём а внутриклеточного сектора . Г ипергидр атация носит временный характер и обычно быстро устраняется . Гипосмолярная гипергидратация характеризуется увеличение м всех водных секторов наряду с уменьшением осмолярности внеклеточного водного сектора. Крайней формой гипоосмолярной гипергидратации является водное отравление. Основными причинами гипергидратации являются: чрезмерное потребление воды ослабленным и больным и , особенно дет ь м и ; введение в организм чистой воды при назначении сифонных или очистительных клизм, сопровождающееся задержкой введенной воды в кишечнике. У больных с эндотоксикозом, в частности инфекционного генеза, усиление катаболизма сопровождается образованием большого количества эндогенной воды. Внутриклеточная гипоосмолярная гипергидратация сопровождается грубыми нарушениями ионного и кислотно-основного баланса, а также мембранных потенциалов клеток. При водном отравлении наблюдается тошнота, многократная рвота, судороги . В озможно развитие комы. Компенсация гипосмолярной гипергидратации выражается в усилени и выведения воды из организма . Запускается р ефлек торно с волюморецепторов , обусловливается снижение м секреции вазопрессина и уменьшение м реабсорбции воды. Внутриклеточная гипергидратация опасна развитием отека головного мозга , сопровожда ющим ся повышением внутричерепного давления и ишемией мозга . Увеличение всех водных секторов сопровождается нарушением периферического кровообращения из-за изменени й процессов транскапиллярного обмена и мембранного транспорта. Нарастает тканевая гипоксия и ацидоз. Увеличение объема интерстициального водного сектора проявляется отеками. Гиперосмолярная (внеклеточная) гипергидратация характеризуется увеличением внутри сосудистого и интерстициального секторов. В озник ает при первичн ом и вторичн ом гиперальдостеронизм е , нефротическ ом синдром е, а также в случае вынужденного использования морской воды в качестве питьевой. Быстрое возрастание уровня электролитов во внеклеточном пространстве приводит к острой гиперосмии, т.к. плазмолемма не пропускает избыт о к ионов в клетку. Однако плазмолемма не может удерж ив ать воду, часть которой п еремещается в интерстициальное пространство. В результате внеклеточная гипергидратация нарастает, хотя степень гиперосмии снижается. Одновременно наблюдается обезвоживание тканей. Этот тип нарушения сопровождается таки ми же симптом ами , как и гиперосмолярн ая дегидратаци я . Гиперволемия (увеличение ОЦП). К ней приводят все факторы, вызывающие гипергидратацию и увеличение ОВЖ. Гиперволемия может развиться при задержке натрия в организме вследствие нарушения его экскреции при нефритическом синдроме, острой почечной недостаточности (в олигурической фазе), избыточных и неконтролируемых введениях жидкости, застойной сердечной недостаточности, гормональных и идиопатических отеках. Гиповолемия ( уменьшение ОЦП ) может быть следствием кровотечений, избыточной экскреции жидкости почками (декомпенс ированный сахарн ый диабет, несахарный диабет, полиурическая стадия почечной недостаточности, бесконтрольный прием диуретиков) , потери жидкости с обширных раневых поверхностей, а также при поносах и скоплении жидкости в третьем пространстве (в полости брюшины при перитоните). Компенсация гиповолемии происходит в результате включения нейрогуморальных механизмов регуляции водно-электролитного баланса. 11. 4.3. Принципы коррекции нарушений водно-электролитного баланса Эффективность коррекции гиповолемии определяется своевременностью и качеством восполнения ОЦ П. достига ющим ся инфузией кристаллоидных растворов, коллоидных плазмозамещающих растворов (реополиглюкин, желатиноль), в случае необходимости – препаратов крови (альбумин, протеин), дезинтоксикационных растворов. Устранение д ефицита интерстициальной жидкости достигается введением солевых растворов, легко распределяющимся по всему внеклеточному пространств у . К ним относятся изотонический раствор хлорида натрия, раствор Рингер-Локка , Рингер-лактат, лактасол, дисоль. Использование солевых растворов в сочетании с осмотическими диуретиками (маннитол, сорбитол, мочевина) способствует нормализации водно-электролитного обмена и кислотно-основного состояния. 11. 5. Нарушения кислотно-основного состояния Кислотно-основное состояние (КОС) характеризует соотношение водородных и гидроксильных ионов во внутренней среде организма, определяющее оптимальный характер обменных процессов и физиологических функций ( активность ферментов, витаминов и микроэлементов, процессы окисления и восстановления, расщепления и синтеза белка, углеводов и жиров, нуклеиновых кислот). Большиство клеток в физиологических условиях имеет нейтральную внутриклеточную среду ( рН = 7,0). Внеклеточная жидкость и кровь имеют слабощелочную реакцию, которая облегчает нейтрализацию и удаление из клеток кислых метаболитов и Н + -ионов. С двиги КОС обусловлены изменением концентрации Н + в жидкостях и тканях организма и происходят при накоплении или потере кислот и оснований. Буферная емкость ограничена общим количеством буферных систем (бикарбонатная, фосфатная, белковая) и связана с функциями легких, почек, желудочно-кишечного тракта, печени и костной ткани . Сдвиги рН происходят в том случае , если интенсивность возмущающи х фактор ов превосход и т эфективность буферных гомеостатических механизмов. Недостаточность резервных возможностей организма приводит к развитию ацидоза и ли алкалоза. Ацидоз - изменение КОС, при котором в крови появляется абсолютный или относительный избыток кислот (водородных ионов). Алкалоз - изменение КОС, характеризующееся абсолютным или относительным увеличением основных валентностей в крови. Сдвиги КОС бывают нереспираторными и респираторными, а по скорости развития – острыми и хроническими. 11. 5.1. А цидоз А цидоз бывает компенсированным , частично компенсированным и декомпенсированным . Компенсированный ацидоз характеризуется изменениями баланса водородных ионов при неизменном значении рН. При частично компенсированной форме ацидоза рНЛ‚ 7,35. Значние рНЛ‚ 7,29 свидетельствует об истощени резервов буферных систем и развитии декомпенсированн ого ацидоз а. Нереспираторный (недыхательный) ацидоз бывает метаболически м , экзогенны м и выделительны м . Метаболический ацидоз развивается при нарушениях тканевого метаболизма, сопровождающихся избыточным образованием и/или накоплением нелетучих кислот либо потерей оснований. При этом происходит изменение соотношения в бикарбонатной системе, характеризующееся снижением содержания бикарбоната и, соответственно, снижением соотношения Н 2 СО 3 /НСО 3 - . Щелочной резерв крови уменьшается в первую очередь за счет истощения бикарбоната.. Это приводит к снижению рН. Причинами метаболического ацидоза являются все виды гипоксии (гипоксическая, циркуляторная, гемическая, тканевая), декомпенсированный сахарный диабет, длительное голодание, продолжительная лихорадка, инфекционные и воспалительные процессы. Экзогенный ацидоз возникает при поступлении в организм некоторых лекарственных препаратов или при отравлениях. Э кзогенн ый ацидоз может возникнуть при применени и хлористого аммония для коррекции алкалоза или в качестве диуретика при сердечных отеках; переливани и больших количеств кровозамещающих растворов и жидкостей для парентерального питания (рН которых < 7,0 ) ; отравления х (салицилаты, этанол, метанол, этиленгликоль, толуол и др.). В зависимости от качественного состава накапливающихся продуктов метаболизма выделяют лактатный ацидоз и кетоацидоз . Лактатный ацидоз развивается при избыточном образовании молочной кислоты, превышающ им возможности её утилизации печен ью . Причиной лактатного ацидоза является нарушение процессов аэробного окисления при тяжелой гипоксии , име ющей место после массивной кровопотери, в послеоперационном периоде, при шоке, тяжелой анемии, остром панкреатите, лейкозах, отравлениях. Для лактатного ацидоза характерно повышение уровня лактата более 2 ммоль/л и соотношения лактат/пируват выше 10/1. Кетоацидоз развивается преимущественно в результате неполного оксиления свободных жирных кислот, образующихся в избыточном количестве при усиленном липолизе и уменьшении образования в печени триглицеридов. Наиболее частой причиной кетоацидоза является декомпенсированный сахарный диабет. При острых алкогольных интоксикациях и хроническом алкоголизме могут активироваться процессы -оксиления жирных кислот, в крови накапливаются ацетоуксусная и -оксимасляная кислоты. Отравления салицилатами, этиленгликолем и другими токсичными продуктами сопровождаются усилением катаболизма, накоплением кислых продуктов, истощением бикарбоната и увеличением анионного интервала. Независимо от причины метаболический ацидоз сопровождается снижением рН и истощением бикарбонатного буфера. Выделительный ацидоз развивается при нарушении процессов ацидо- и аммониогенеза в почках или при избыточной потере основных валентностей с каловыми массами. Выделительный ацидоз наблюдается при остр ой и хроническ ой почечн ой недостаточност и ; остр ой надпочечников ой недостаточност и ; заболевания х желудочно-кишечного тракта, сопровождающи х ся диареей , и других видах патологии. Выделительный ацидоз при хронической почечной недостаточности возникает в результате снижения клубочковой фильтрации и экскреции кислот из-за уменьшения активности процессов ацидогенеза и аммониогенеза, а также канальцевой реабсорбции бикарбонатных ионов. Механизмы компенсации метаболического ацидоза направлены на уменьшение концентрации Н + и осуществляются вне- и внутриклеточными буферными системами, легкими и почками. Респираторный ацидоз характеризуется повышением в плазме крови концентрации водородных ионов вследствие задержки в организме углекислоты или вдыхания воздуха с повышенным содержанием углекислого газа. Р еспираторн ый ацидоз может возникать вследствие нарушени й центральной регуляции дыхания при травмах и опухолях головного мозга, кровоизлияниях в головной мозг; отравлени ях морфином, барбитурат ами, алкоголем; гиповентиляции, вызванной обструктивными нарушениями дыхания (бронхиальная астма, эмфизем а легких, тяжелая пневмоний и др. ); а также при неправильно выбранн ом режим е искусственной вентиляции легких ( ИВЛ ). Первичные нарушения вентиляции и вторично развившиеся изменения перфузии легких способствуют развитию бронхоспазма, что еще бол ее нарушает газообмен. Основным механизмом компенсации респираторного ацидоза является форсированное выведение почками ионов H + и Cl - . По мере увеличения секреции ионов Н + моча становится кислой. При компенсированном состоянии увеличение концентрации ионов H + равноценно нарастанию рСО 2 и HCO 3 - . Декомпенсация наступает в том случае, когда компенсаторное увеличение бикарбоната происходит медленнее, чем растёт рСО 2 . Клинические проявления респираторного ацидоза обусловлены гиперкапнией , а также изменени ями концентрации биологически активных веществ и электролитов в плазме крови . Первоначально отмечается усиление сердечной деятельности, (тахикардия, увеличение минутного объема крови), повышение тонуса артериол, артериальная гипертензия . В условиях нарастающей тканевой гипоксии возникают аритмии, снижается чувствительность адренорецепторов к катехоламинам и, несмотря на высокую концентрацию катехоламин ов в плазме крови, нарастает сердечная недостаточность и артериальная гипотензия. При респираторном ацидоз е сниж ается рН крови и повышается рСО 2, . В начальной стадии ацидоза развивается гиперкалиемия, сменяющаяся гипокалиемией. 11. 5.2. Алкалоз Нереспираторный (метаболический) алкалоз характеризуется дефицитом ионов H + в плазме крови и избытком бикарбонатных ионов. К основным п ричин ам метаболического алкалоза относят выведение кислых ионов при неукротимой рвоте , промывание желудка в послеоперационном периоде; печеночн ую недостаточност ь; переливание больших доз бикарбоната при коррекции нарушений КОС ; болезнь Иценко-Кушинга ; избыточное применение антацидных препаратов (бикарбонат натрия, карбонат магния, висмута, гидроокись алюминия). У больных с печеночной недостаточностью развитие алкалоза связано с нарушениями переваривания и всасывания, наличием диспептических расстройств (рвота, диарея), вторичного гиперальдостеронизма, использованием лекарственных препаратов, способствующих повышенной экскреции ионов калия и гипокалиемии. В связи с потерей клетками калия увеличивается градиент pH между вне- и внутриклеточными жидкостными секторами. рH крови возрастает до 7,50, а внутри клетки pH снижается с 6,95 до 6,90. При алкалозе включаются фосфатный и белковый буферы плазмы крови, которые повышают концентрацию протонов и уменьшают содержание кальция. Количество ионизированного кальция плазмы крови снижается, возникает гипокальц и емия . В к омпенсаци ю метаболического алкалоза включают лёгки е и почки. П ри уменьшении концентрации ионов Н + во внеклеточной жидкости происходит снижение чувствительности хеморецепторов и развивается умеренн ая гиповентиляци я. Накопление в крови углекислоты способствует возвращению значени й рН к исходному значению. Почечная компенсация способствует замедлению секреции ионов Н + , увеличению экскреции бикарбоната с мочой и реабсорбции ионов хлора. Натрий выводится в составе бикарбонатной и двуосновной фосфатной соли. По мере включения почечного механизма компенсации моча становится щелочной, что является прогностически благоприятным признаком. Таким образом, понятие "метаболический алкалоз" является условным, поскольку повышение щелочности среды возможно только во внеклеточном пространстве. Внутри клеток, напротив, развивается ацидоз, обусловленный активацией процессов катаболизма и перемещения в клетки дополнительного количества ионов натрия и водорода в обмен на калий. Компенсированный и субкомпенсированный алкалоз выраженных клинических проявлений не имеет. Клинические проявления декомпенс ированной формы алкалоза обусловлены комбинированными расстройствами собственно алкалоза, а также гипокалиеми ей и внутриклеточн ым ацидоз ом . При тяжело м алкалоз е наблюдается периодическое дыхание типа Чейн-Стокса. Гипокалиемия приводит к нарушению функции миокарда, повышению его чувствительности к сердечным гликозидам, повышению нервно-мышечной возбудимости из-за увеличения проницаемости клеточных мембран. Уменьшение калия в плазме крови в сочетании с гипокальциемией приводит к судорог ам и приступ ам типичной тетании ("рука акушера"). Развитие судорог является своеобразным механизмом компенсации, поскольку лактат, образующийся в результате судорожных сокращений , способствует уменьшению степени алкалоза. Лабораторные признаки метаболического алкалоза: повышение рН, рС0 2 ; гипернатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипокальциемия. Респираторный алкалоз является следствием гипервентиляции, сопровождающейся избыточным выведение м из крови углекислого газа и снижение м рСО 2 . Р еспираторн ый алкалоз возникает вследствие стимуляции дыхательного центра при травме и опухолях головного мозга; гипертерми и и лихорадк и (особенно у детей); при интерстициальн ом отек е и ателектаз ах легких, пневмонии, эмболии легочной артерии; гипервентиляция при ИВЛ; отравлени и салицилатами и окисью углерода. В результате избыточного вымывани я углекислого газа и гипокапнии происходит уменьшение концентрации водородных ионов в крови и увеличение рН. При низкой активности дыхательного центра возможна остановка дыхания. В период апноэ в организме накаплива ю тся ионы Н + и СО 2 до уровня, при котором происходит активация дыхательного центра. Однако гипервентиляция вновь приводит к вымыванию СО 2 , развитию периодического дыхания типа Чейн-Стокса. Уменьшение конце нтрации ионов водорода снижает активность процессов карбоксилирования . В озможна блокада ферментов цикла Кребса. Дефицит кислорода в тканях приводит к активации анаэробного гликолиза. Р еспираторный алкалоз сочетается с вторично развивающимся метаболическим внутриклеточным ацидозом. Включение буферных систем при респираторном алкалозе проявляется уменьшением бикарбоната крови вследствие использования его для пополнения дефицита угольной кислоты, которая в избытке выводится из организма. Белковый буфер высвобождает водородные ионы, обмениваю щие ся на ионы натрия и кальция. Поэтому при респираторном алкалозе возможно появление гипокальциеми и , характеризующ ейся выраженным судорожным синдромом. Основной механизм компенсации респираторного алкалоза - почечный. Процессы ацидо- и аммониогенеза при низком рСО 2 блокируются снижением активности карбоангидразы. Ионы Н + задерживаются, а ионы натрия выводятся из организма. Бикарбонат беспрепятственно выводится с мочой, что приводит к его истощению. При передозировках салицилатов происходит непосредственная стимуляция дыхательного центра. Возникает респираторный алкалоз, способствующий разобщению тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. На фоне респираторного алкалоза вторично развивается лактатный ацидоз. При этом значение рН указывает на преобладание одного или другого процесса. Клинические проявления респираторного алкалоза связаны со снижением кровоснабжения и метаболизма жизненно важных органов. Бледность кожных покровов и артериальная гипотензия объясняются угнетением в условиях гипокапнии дыхательного и сосудодвигательного центров. Снижается сосудистый тонус, уменьшается систолический объем сердца и венозный возврат. При алкалозе повышается активность -адренорецепторов в сердце, сосудах, кишечнике, бронхах. Развивается тахикардия, сопровождающаяся уменьшением артериального давления. В сосудах головного мозга и сердца, напротив, по мере нарастания гипокапнии, усиливается вазоконстрикция, повышается агрегационная активность тромбоцитов и вероятность тромбообразования. Активность в условиях гипокапнии парасимпатического отдела нервной системы резко снижается . Для респираторного алкалоза характерны повышение рН крови и мочи , а также гипокальциемия. 11. 6. Нарушение обмена витаминов Витамины – незаменимые органические соединения , необходимые для роста, развития и жизнедеятельности человека. Технический прогресс избавил человека от тяжелого физического труда и высоких энергетических трат, что привело к естественному уменьшению объёма и калорийности пищи. Однако потребность в витаминах осталась неизменной, поскольку она детерминирована генетически. Их значение в жизнедеятельности организма выходит за рамки обеспечения его энергетических потребностей. Функции витаминов очень разнообразны. Большинство из них являются субстратами, из которых синтезируются простетические группы - каталитические центры, определяющие роль ферментов в белковом, жировом , углеводном и других видах обмена. И звестно около 30 веществ, обладающих свойствами витамин ов. В основу классификации витаминов положен принцип их растворимости : водорастворимые ( витамины групп ы В , витамины С, P , PP , H ) и жирорастворимые (А, D , Е, К) . Отдельную группу составляют витаминоподобные соединения (липоевая, оротовая и пангамовая кислоты, а также карнитин). Больш инство витаминов поступает в организм с пищей, но некоторые синтезируются микробной флорой кишечника . Наиболее частой причиной функциональных нарушения, связанных с их недостаточным количеством в организме, является употребление продуктов с низким содержанием витаминов, а также нарушения процессов всасывания жизненно важных аминов в желудочно-кишечном тракте. Однако дефицит витаминов может возникнуть и при достаточном их поступлении в организм из-за повышения потребности в витаминах (интенсивный рост, пожилой возраст, беременность, грудное вскармливание, тяжелые физические нагрузки, интенсивное занятие спортом). Помимо гиповитаминозов существует и гипервитаминозы. Как правило, они являются следствием нерациональной витаминотерапии или самолечения, но могут возникать при употреблении продуктов, содержащих очень высокие концентрации витаминов и витаминоподобных соединений (печень белого медведя – витамин А и др.). 11. 6.1. Гиповитаминозы Отсутствие или н едостаточно е количество в организме одного витамина ( авитаминоз, гиповитаминоз ) или сразу нескольких витаминов ( полиавитаминоз ) существенно повышает риск возникновения и осложня ет течение различных заболевани й . Наиболее часто встречается субнормальная обеспеченность витаминами . О на возникает не только при нарушениях питания и болезнях, но и в обычных условиях у практически здоровых людей. Развитию этой формы витаминной недостаточности способствуют: использование в питании рафинированных продуктов, лишенных витаминов в процессе их производств а (хлеба тонкого помола, сахара ); потеря витаминов при длительном хранении и неправильной кулинарной обработке продуктов; замена в домашнем питании свежих консерв ированны ми продукт ами . Выявить синдром недостаточной обеспеченност и витаминами бывает не просто, поскольку его специфических проявлений практически нет. С ниж ается устойчивост ь организма к действию инфекционных и токсических факторов, уменьшается физическ ая и умственн ая работоспособност ь , замедл яется в ыздоровлени е при острых заболеваниях, повыш ается вероятност ь обострения хронических болезней. У детей дошкольного и раннего школьного возраста, испытывающих постоянный недостаток в витаминах D и A, может сформироваться симптомокомплекс « функциональной изоляции ». Дети становятся нерешительными, боятся чужих людей, утрачивают интерес к общению со сверстниками и участию в играх. Витаминная недостаточность бывает первичн ой (экзогенн ой ) и вторичн ой ( эндоген ной ) . Первичные гипо- и авитаминозы развиваются в результате недостатка или отсутствия витамина (нов) в пище. Вторичные гипо- и авитаминозы являются результатом нарушения процессов всасывания витаминов в же лудочно-кишечном тракте либо механизмов их транспорта и утилизации в клетка х органов и ткан ей . В настоящее время типичные авитаминозы встречаются довольно редко, в основном при длительно м голодани и и сопутствующей ему алиментарной дистрофии . При гиповитаминозах снижается резистентность организма к действию патогенных факторов , возможно развитие аллергических реакций. Недостаточность витаминов отягощает течение основного заболевания, снижает эффективность лечения , осложняет исход хирургических вмешательств и течение послеоперационного периода. Необходимо отметить , что фармакологические препарат ы могут выступать в качестве факторов, нарушающих процессы обмена и утилизации витаминов в организме. В частности, противомикробные средства ( антибиотики , сульфаниламидные препараты ) , подавляя собственную микрофлору кишечника, нарушают эндогенный синтез витамин ов , биотина и пантотеновой кислоты. Неомицин, даже при однократном применении, существенно тормозит всасывание витамина А. Недостаточное поступление витаминов с пищей наблюдается при длительном неполноценном питании, вследствие отсутствия аппетита ( анорексии ) , тошноты, рвоты, болей, связанных с приемом пищи . Гиповитаминозы возникают у детей, находящихся на искусственном вска рмливании с первых недель жизни , а также при несбалансированн ости пищ и ( преобладание углеводов, дефицит или избыт о к белка ) . Нарушения всасывания витаминов наблюдаются при расстройствах полостного и пристеночного пищеварения вследствие заболевани й желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, патологии печени и желчевыводящих путей . Основной причиной нарушения процессов переваривания (мальдигестии) и всасывания продуктов гидролиза (мальабсорбции) является существенно е сниже ние количеств а желчных кислот или ферментов, необходимых для всасывания витаминов, особенно жирорастворимых (А, D , Е, К). При заболеваниях кишечника и поносах ча сто развивается дефицит водорастворимых витаминов (группа В, С) . Процессы всасывания витаминов существенно снижаются при длительном приеме оральных контрацептив ов , противосудорожны х средств (фолат ов ), а также вазелинов ого масл а (А, D ). Повышенная потребность организм а в витаминах воз никает при беременности и лактации, в период интенсивного роста ребенка, полового созревания, при интенсивной физической и эмоциональной нагрузке, длительной лихорадке, инфекци ях , интоксикациях, опухолевых заболеваниях. Нарушение эндогенного синтеза витаминов развивается при дисбактериозе после длительного применения антибиотико в, а также у недоношенных новорожденных . Основным фактором нарушения транспорта витаминов в организме является белковая недостаточность. Уменьшение концентрации плазменных белков , прежде всего альбуминов (патология печени, алиментарная дистрофия, ожоговая болезнь и др.), и снижение количеств а транспортных белковых молекул в системе циркуляции являются главной причин эндогенного гиповитаминоза А. 11. 6.1.1. Нарушение обмена водорастворимых витаминов Витамин С (аскорбиновая кислота) активно участвует в метаболизме, а также в регуляции окислительно-восстановительных процессов, и обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Витамин С регулирует обмен глюкозы в цикле трикарбоновых кислот, влияет на другие метаболические системы, участвует в синтезе коллагена и проколлагена (основных компонентов соединительной ткани), стероидных гормонов и катехоламинов. Аскорбиновая кислота регулирует активность ферментов (гиалуронидаза и др.), изменяющих проницаемость стенки капилляров, активирует дыхательные ферменты печени (оптимизируя её детоксикационную и белковообразовательную функции), а также желчевыделение. Обладает противовоспалительным и противоаллергическим действием (сдерживает образование медиаторов воспаления, ускоряет деградацию гистамина и других БАВ), участвует в обмене фолиевой кислоты и железа, тем самым способствуя построению гема и гемсодержащих соединений. В присутствии аскорбиновой кислоты значительно повышается устойчивость витаминов В 1 , В 2 , A, E, пантотеновой и фолиевой кислот. Витамин С в больших количествах содержится в плодах шиповника, капусте, хвое и др.. Его присутствие обнаружено в печени и мышцах животных. Основными причинами гиповитаминоза С являются: недостаток аскорбиновой кислоты в пище; заболевания органов желудочно-кишечного тракта (запоры, поносы, глистные инвазии) и обусловленное ими нарушение всасывания; повышенный расход витамина в организме (интенсивные занятия спортом, гипоксия, ацидоз, сахарный диабет, тяжелые инфекционные заболевания, особенно грипп, корь, скарлатина). Клиническими проявлениями недостаточности витамина С являются: рыхлость десен, расшатывание зубов, подкожные кровоизлияния, отсутствие аппетита (анорексия), анемия, замедление заживлением ран. Этот симптомокомплекс широко известен как цинга (скорбут). У детей цинга сопровождается неправильным формированием скелета, кровоизлияниями в суставы (чаще коленные), развитием их тугоподвижности. Эти изменения обусловлены нарушением образования коллагена, повышением проницаемости сосудистой стенки и снижением свертывания крови. Витамин Р (рутин, кверцетин) – соединение растительного происхождения, относящееся к группе биофлавоноидов. Рутин усиливает действие аскорбиновой кислоты и подавляет действие гистамина, понижает проницаемость сосудистой стенки, повышает ее резистентность к действию различных повреждающих факторов. Причины и клинические проявления гиповитаминоза Р схожи с гиповитаминозом С. Витамин В 1 (тиамин) участвует в регуляции углеводного и энергетического обменов, способствуя утилизации глюкозы и окислению пировиноградной кислоты, особенно в нервной и мышечной тканях. Участвует в нервно-рефлекторной регуляции, влияя на проведение нервного возбуждения в холинергических синапсах. В ткани мозга тиамин регулирует процессы возбуждения и торможения, оказывая влияние на активность гамма - аминомасляной кислоты, ацетилхолина, серотонина и соответствующие функции ЦНС. Гиповитаминоз В 1 развивается вследствие уменьшения всасывания тиамина при хронических заболеваниях кишечника (энтеритколит, синдром мальабсорбции и др.), гастрите с пониженной кислотностью, хронической почечной недостаточности, хроническом алкоголизме; потреблении пищи, содержащей большое количество фермента (тиаминазы), разрушающего тиамин (сырая рыба, в особенности карп, сельдь); преимущественное питание продуктами переработки зерна тонкого помола и избыток в рационе углеводов. Клинические проявления недостаточности витамина В 1 . Специфические симптомы гиповитаминоза связаны преимущественно с нарушениями функций сердечно-сосудистой и нервной систем, а также пищеварительного тракта. Сердечная недостаточность и другие нарушения кровообращения опосредованы кардиотиоксическим действием -оксикетоглутаровой кислоты, которая при значительной недостаточности тиамина образуется из -кетоглутаровой кислоты. Неврологические расстройства проявляются вялостью, снижением памяти, в тяжелых случаях развиваются парезы и параличи. При гиповитаминозе В 1 возникают головные боли, а также боли в области сердца и в животе, снижается аппетит, возникают тошнота и запоры. При отсутствии или выраженном дефиците тиамина развивается тяжелое заболевание бери-бери. Ранее оно было широко распространенно в ряде стран Азии и Индокитая, где основным продуктом питания является рис. Особенно тяжело авитаминоз В 1 протекает у детей в первые месяцы жизни. Витамин В 2 (рибофлавин) входит в состав флавиновых коферментов, являющихся простетическими группами других сложных белков – флавопротеидов. Организм использует рибофлавин при расщеплении белков для получения ферментов, участвующих в тканевом дыхании и синтезе структурных белков. Из-за этой особенности рибофлавин называют водорастворимым витамином роста. Витамин В 2 участвует в построении зрительного пигмента, защищает сетчатку глаза от воздействия ультрафиолета и вместе с витамином А обеспечивает световосприятие. Рибофлавин поддерживает нормальную для жизнедеятельности кишечной палочки микробиоту, необходим для кроветворения. Причинами гиповитаминоза В 2 являются: нарушения функции желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, энтерит), местные и общие расстройства кровообращения; неполноценное переваривание пищи и выведение витамина В 2 с каловыми массами; отсутствие в пищевом рационе молочных продуктов; прием лекарственных препаратов (акрихин и его производные), относящихся к антивитаминам рибофлавина; повышенное расходование и выведение витамина В 2 (тиреотоксикоз, острые инфекционные заболевания, ожоги, белковая недостаточность, сердечная и дыхательная недостаточность). Недостаточность витамина В 2 часто сочетается с дефицитом тиамина, никотиновой кислоты и нехваткой белков. Клинические проявления недостаточности витамина В 2 . Для взрослых и детей типичны стоматит, образование трещин в углах рта и на губах (кейлозис), воспаление слизистой оболочки языка (глоссит), дерматит, особенно выраженный на лице в области носогубной складки. Наблюдается замедление заживления повреждений кожи, нередки светобоязнь и нарушение зрения в темноте, а также воспаление роговицы глаз. Витамин РР (никотиновая кислота, никотинамид) в организме превращается в амид кислоты никотиновой. Амид участвует в образовании коферментов (НАД, кодегидраза I ) и (НАДФ, кодегидраза II). Кодегидразы I и II участвуют в тканевом дыхании, играя роль промежуточных переносчиков электронов и протонов между окисляемым субстратом и флавиновыми ферментами. В центральной нервной системе никотиновая кислота стимулирует тормозные процессы - ослабляет проявление неврозов и истерий. Витамин РР улучшает метаболизм сердечной мышцы и повышает ее сократительную способность, влияет на процессы эритропоэза, замедляет свертывание крови и повышает ее фибринолитическую активность, расширяет мелкие периферические сосуды, увеличивая кровоснабжение и обмен в тканях, особенно в коже. Гиповитаминоз РР возникает при недостаточном поступлении никотинамида с пищей (при преимущественном питании кукурузой), нарушениях функции желудочно-кишечного тракта (заболевания желудка и тонкой кишки), повышенной потребности в ферментах (беременность, тяжелая физическая работа и др.). Клинические проявления недостаточности витамина РР могут длительное время отсутствовать. При нехватке витамина РР происходят нарушения функций нервной системы и пищеварения, а также возникают дегенеративно-дистрофические изменения в коже. Пациенты отмечают вялость, частые депрессивные состояния, эпизодические головокружения и головную боль, нарушения сна. Возникает тахикардия с ощущением сердцебиения, бледность и сухость кожи. Снижается аппетит, появляются сухость и жжение во рту, рвота, понос, чередующийся с запором. При тяжелой форме гиповитаминоза РР (в сочетании с недостатком витаминов группы В и триптофана) развивается пеллагра. Её характерным симптомом является поражение кожи, во многом определившее название витамина, предотвращающего пеллагру (от итал. « pelleagra » - шершавая кожа). Пеллагра достаточно часто встречается в некоторых странах Африки и Азии. Витамин В 6 (пиридоксин) в организме превращается в пиридоксаль-5-фосфат, необходимый для активирования более 100 ферментов. Эти ферменты участвуют в энергетическом обмене, биосинтезе, процессе внутриклеточной сигнализации, синтезе ключевых тормозных нейромедиаторов (дофамина, серотонина). Пиридоксальфосфат участвует в азотистом обмене (трансаминирование, дезаминирование аминокислот). Кроме того, пиридоксин улучшает использование организмом ненасыщенных жирных кислот (антиатеросклеротическое действие). Синтезируется бактериальной флорой кишечника. Дефицит В 6 возникает, как правило, в результате длительного приема противомикробных лекарств (антибиотики, сульфаниламидные и противотуберкулезные препараты), а также при повышенной потребности организма в В 6 (физические нагрузки в детском возрасте, беременность и др.). Длительный избыток в питании белков, богатых триптофаном, метионином, цистеином, а также неправильное искусственное вскармливание детей способствуют развитию глубокого дефицита пиридоксина. Клинические проявления недостаточности витамина В 6 . Дефицит пиридоксина практически эквивалентен недостаточности многочисленных ферментов и приводит к задержке роста у детей раннего возраста. Вызывает нарушения функций нервной и пищеварительной систем, а также поражение кожи. Характерными симптомами витаминной недостаточности являются раздражительность либо заторможенность, бессонница, полиневриты, нарушение чувствительности (парестезии). Дефицит витамина В 6 часто обнаруживается у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью, вегетативной дистонией. Выявляется у подростков с наркоманией. Наблюдается снижение аппетита (гипорексия), усиление гнилостных процессов в кишечнике (диспепсия). Кожа и слизистые оболочки подвержены воспалительным заболеваниям: дерматиту, стоматиту, воспалению губ (хейлит), языка (глоссит), конъюнктивиту. Витамин В 12 (кобаламин) представляет собой совокупность кобальтсодержащих соединений (корриноидов), играющих важнейшую роль в реакциях трансаминирования при синтезе тимидина (ДНК) и метионина из гомоцистеина. Метионин необходим для превращения фолиевой кислоты в фолиновую, последняя же, обеспечивает нормобластический тип кроветворения. Кроме того, В 12 обеспечивает синтез липопротеинов в миелиновых оболочках нервных стволов, а также антиоксиданта глютатиона. Гиповитаминоз В 12 возникает при длительном (2-3 года) отсутствии в пищевом рационе продуктов животного происхождения (единственный источник В 12 ); при нарушении синтеза внутреннего фактора Касла (при атрофии слизистой оболочки желудка и врожденных дефектах ферментных систем, которые участвуют в синтезе фактора Касла); после хирургических операций на желудке; при нарушении всасывания комплекса «витамина В 12 — внутренний фактор Касла» в тонкой кишке (поражение подвздошной кишки, ее резекция, хронические энтериты, спру) или потреблении его гельминтами (инвазии широким лентецом). У детей гиповитаминоз В 12 чаще всего связан с гастритом с пониженной кислотообразующей функцией и энтеритом. Клинические проявления недостаточности витамина В 12 характеризуются нарушением кроветворения (мегалобластическая анемия), неврологическими расстройствами (дегенерация и склероз задних и боковых столбов спинного мозга), а также уменьшением содержания нейтрофильных лейкоцитов в крови (нейтропения). В 12 – гиповитаминоз характеризуется повышенной утомляемостью, головными болями, снижением аппетита (гипорексия) чувством онемения и ползания мурашек по телу (парестезии). Витамин В 9 ( фолаты - фолиевая кислота и ее производные ) участвует в метаболизме пуриновых и пиримидиновых оснований, ДНК и РНК, белков, аминокислот (метионин, серин, гистидин), холина. Фолиевая кислота и ее производные стимулируют пластические процессы в органах, особенно костномозговое кроветворение. В физиологических концентрациях фолаты препятствуют развитию атеросклероза, опухолевому росту, а также стимулируют синтетические процессы в головном мозге. Причинами гиповитаминоза В 9 являются заболевания кишечника (хронические энтериты, резекция подвздошной кишки); применение противомикробных препаратов, блокирующих синтез витамина В 9 кишечной микрофлорой. Дефицит фолатов может возникнуть при беременности; хроническом алкоголизме, а также при длительном приеме лекарственных препаратов (фенобарбитал, варфарин, противосудорожные средства и др.), которые являются антагонистами фолиевой кислоты. Нарушения обмена фолатов и метионина возникают при избыточном поступлении в организм фолиевой кислоты. При этом происходит рост продуктов биотрансформации фолиевой кислоты, которые в высоких концентрациях блокируют синтез эндогенных фолатов, а также влияют на метаболические превращения аминокислоты метионина, поступающей с белковой пищей (мясо, яйца, творог). Изменение трансформации метионина приводит к замедлению метаболизма гомоцистеина и повышению концентрации последнего в плазме крови. Широкое распространение гиповитаминоза В 9 в индустриально развитых странах связывают с широким применением ускоренных технологий выращивания листовых овощей - шпинат, петрушка, перо лука (в них не успевает в достаточном количестве накопиться фолиевая кислота), а также вследствие термической обработки продуктов, способствующей потерям фолиевой кислоты и фолатов. Недостаточность витамина В 9 характеризуется развитием анемии (уменьшением концентрации гемоглобина) в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией (уменьшением количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови), а также поражением органов пищеварения (стоматитом, гастритом, энтеритом). Дефицит фолатов увеличивает вероятность дефектов ДНК, включая рост числа спонтанных мутаций. В связи с этим недостаток фолатов во время беременности является одной из причин анемии у женщин в период беременности, а также может способствовать возникновению патологии (дисплазий) у плода. Опосредованная нарушениями обмена фолатов увеличенная концентрация гомоцистеина оказывает токсическое действие на головной мозг, особенно у детей: возрастает гибель нейронов, подавляются механизмы антиоксидантной защиты, снижаются познавательные (когнитивные) процессы. Витамин U (метилметионин) участвует в метаболизме гистамина, фактора стимулирующего образование соляной кислоты в желудке. Основным природным источником витамина U является белокочанная капуста. Показаниями к применению витамина U являются язвенная болезнь, гастрит, дуоденит, панкреатит, затяжное течение энтероколита. Витамин Н (биотион) участвует в регуляции обменных процессов в тканях. Его содержание в организме снижается избирательно, преимущественно в коже, сальных железах и волосяных фолликулах. Это проявляется дерматитом. Витамин F (линолевая, линоленовая, арахидоновая кислоты) входит в состав коферментов, обеспечивающих процессы регенерации в коже, особенно при ее повреждении, предупреждает избыточное отложение холестерина в тканях, препятствует избыточной пролиферации клеток соединительной ткани. Показаниями к применению витамина F являются экзема, экзематозный дерматит, себорея, заболевания печени и кишечника. 11.6.1. 2 . Нарушение обмена жирорастворимых витаминов Витамин А (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота) содержится в продуктах животного происхождения (рыбий жир, печень трески и др.). В растительной пище его нет, но морковь, шпинат и другие продукты содержат каротин, являющийся провитамином, из которого в организме образуется ретинол. Ретинол обеспечивает процессы фоторецепции, участвуя в построении зрительного пурпура - пигментов (родопсина, йодопсина) сетчатки, регулирующих темновую адаптацию глаза, активирует окислительно-восстановительные процессы, стимулирует образование пуриновых и пиримидиновых оснований и тем самым участвует в синтезе ДНК и РНК, включается в процессы энергообеспечения метаболизма и роста, а также дифференцировки клеток эпителиальной и костной тканей. Витамин А стимулирует синтез гормонов коры надпочечников. Обеспечивает нормальную деятельность сальных и потовых желез. Гиповитаминоз А возникает при ограниченном потреблении богатой витамином А пищи животного происхождения (молока, творога, яиц и др.), а также растительных продуктов (абрикосов, черной смородины, шпината , капусты и др.) с высоким содержанием b-каротина; заболеваниях кишечника и печени (хронические энтериты, гепатиты и др.), при которых нарушается эмульгирование и всасывание витамина А , а также синтез специфических печеночных белков, обеспечивающих соединение витамина А с альбуминами плазмы крови для его доставки в органы и ткани. При недостаточности витамина А поражаются преимущественно эпителиальные ткани. Это проявляется сухостью и шелушением кожи, её предрасположенностью к гнойным процессам (пиодермии, фурункулезу). Верхние дыхательные пути и легкие становятся подверженными воспалительным заболеваниям (ринит, ларингит, трахеит, бронхит, пневмония). При нарушениях функций эпителия желудочно-кишечного тракта развиваются диспепсические расстройства, а при нарушении функций мочевыводящих путей появляется предрасположенность к воспалительным процессам в почечных лоханках и мочевом пузыре (пиелит и цистит). Увеличивается частота воспалительных заболеваний конъюктивы и роговицы глаз (конъюнктивит, ксерофтальмия). Нарушение барьерных свойств эпителия в сочетании с изменениями иммунного статуса при дефиците витамина А резко снижают устойчивость организма к инфекциям. Специфическим для гиповитаминоза А является расстройство фоторецепции, проявляющееся в нарушении сумеречного зрения (гемералопия). Витамин D - это два близких по химическому строению и действию вещества - эргокальциферол (D2) и коликальциферол (D3). По биологической активности эти соединения практически не различаются, поскольку в организме оба, как полагают, превращаются в активный метаболит – кальцитриол. Эргокальциферол (D2) в небольших количествах поступает в организм с животной пищей (яйца, сливочное масло и др.). Коликальциферол (D3) образуется в коже человека под воздействие солнечных лучей. Витамин D является мощным регулятором кальциевого и фосфорного обмена, ускоряет всасывание кальция в кишечнике, участвует в синтезе кальций связывающих белков, обеспечивающих включение кальция в костную ткань, а также препятствует выведению кальция из костей (резорбции). Под влиянием метаболитов витамина D в стенке кишечника образуются вещества, необходимые для всасывания фосфатов и ионов магния. Наряду с гормоном паращитовидной железы витамин D участвует в регуляции содержания кальция в плазме крови. Причины гиповитаминоза D: снижение всасывания витаминов в кишечнике при уменьшении поступления желчи; недоношенность ребенка и недостаточный запас витамина D в печени; длительное отсутствие действия солнечных лучей на кожу; наследственные формы нарушения обмена витамина D (витамин D-резистентный рахит, синдром Фанкони и др.). Клинические проявления недостаточности витамина D (в наиболее тяжелой форме) выражаются у детей раннего возраста в развитии рахита. Для этого заболевания на начальном этапе характерны нарушения со стороны нервной системы (раздражительность, плаксивость, потливость). В последующем тормозятся процессы кальцификации костной ткани (размягчение - остеомаляция и истончение – остеопороз), приводящие к деформации костей. Недостаток витамина D ведет к уменьшению реабсорбции кальция и фосфора в почечных канальцах и нарушению всасывания в тонкой кишке и, соответственно, к снижению их уровня в плазме крови. В ответ на это повышается продукция паратгормона с последующим вымыванием кальция и фосфора из уже сформировавшейся костной ткани. Гиповитаминоз D у взрослых возникает редко, появляется, как правило, у беременных женщин при недостаточной инсоляции и дефиците кальция или фосфора в пищевом рационе; у лиц пожилого возраста, ограничивающих потребление продуктов животного происхождения; у лиц, работающих в высоких широтах Севера (при неправильном составлении пищевых рационов). У взрослых гиповитаминоз D проявляется быстрой утомляемостью, деминерализацией зубов с прогрессированием кариеса (особенно у беременных женщин), остеопорозом, болями в костях и мышцах, нарушениями чувствительности (парестезиями). Витамин Е представляет собой группу соединений (токоферолов), наиболее активным из которых является D-альфа-токоферол. Токоферолы содержаться в зеленых частях растений, особенно в молодых ростках злаков, а также в растительном масле (подсолнечном, кукурузном, облепиховом и др.). Токоферолы всасываются в желудочно-кишечном тракте при наличии желчных кислот. Витамин Е является мощным эндогенным антиоксидантом, который тормозит свободнорадикальные реакции и предупреждает образование пероксидов, повреждающих клеточные и субклеточные мембраны. Токоферолы участвуют в биосинтезе гема и гемсодержащих ферментов (гемоглобин, миоглобин, цитохромы, пероксидаза), стимулируют синтез белков (коллаген, сократительные белки скелетных и гладких мышц, миокарда, плаценты), а также препятствуют разрушению витамина А. Витамин Е тормозит синтез холестерина, участвует в тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Гиповитаминоз Е развивается вследствие нарушения всасывания витамина в кишечнике при патологии органов пищеварения и печени, в первую очередь, приводящей к угнетению желчевыделительной функции, а также при интоксикациях и в связи с повышенным расходованием витамина при назначении препаратов железа. Клинические проявления недостаточности витамина Е. При недостатке витамина активируется перекисное окисление липидов, накапливаются продукты свободно-радикального окисления, что обусловливает функциональные и структурные нарушения клеточных мембран. Недостаток витамина Е на ранних сроках беременности может препятствовать развитию плода. У недоношенных детей гиповитаминоз Е является одним из факторов гемолитической анемии, у мальчиков способствует атрофии семенников с последующим развитием первичного бесплодия. Тяжелый дефицит токоферолов приводит к мышечной дистрофии и дегенеративным изменениям связочного аппарата. Витамин К (филлохиноны, антигеморрагический витамин) является кофактором ферментов свертывающей системы крови – факторов II , VII , I Х, Х. Помимо растительной и животной пищи источником витамина является микрофлора кишечника. Причины гиповитаминоза К: нарушение всасывания витамина при заболеваниях кишечника; нарушение образования и выделения желчи; длительный прием препаратов – антикоагулянтов непрямого действия (дикумарин, фенилин и др.), являющихся антагонистами витамина; функциональная незрелость желчевыделительной системы и процессов всасывания липидов, а также низкая активность микрофлоры кишечника, участвующей в синтеза витамина у новорожденных. Клинические проявления недостаточности витамина К: увеличивается время свертывания крови и развивается повышенная кровоточивость, что связано с торможением синтеза факторов свертывания крови, а также замедлением превращения фибриногена в фибрин. Возникают носовые, желудочно-кишечные кровотечения, а также внутрикожные и подкожные кровоизлияния (гематомы). В раннем детском возрасте при недостатке витамина К может развиться геморрагический диатез, к которому особенно склонны недоношенные дети и новорожденные. 11.6.1.3. Возрастные особенности витаминной недостаточности Развитие гиповитаминозов у детей обусловлено недостаточным поступлением витаминов к плоду в период внутриутробного развития, низким содержанием некоторых витаминов в молоке матери в период грудного вскармливания ребенка, кормлением неадаптированными для детского питания смесями (содержащими недостаточное количество витаминов). Важную роль в развитии гиповитаминозов у детей играет повышенная потребность организма в витаминах, обусловленная интенсивным ростом. Для недоношенных детей в первые месяцы жизни характерно низкое содержание витаминов А, D, Е, B 6 , В 12 , . Существенное значение в развитии гиповитаминоза у детей имеет дисбактериоз, характеризующийся уменьшением бактерий, продуцентов витаминов в кишечнике человека. Причиной дисбактериоза нередко является нерациональная антибиотикотерапия. В пожилом и старческом возрасте развитию витаминной недостаточности способствует замедление процессов всасывания и утилизации витаминов. Это обусловлено изменениями функциональной активности системы пищеварения: снижением секреции и кислотности желудочного сока, уменьшением продукции ферментов поджелудочной железы, снижением желчевыделительной функции печени, а также заболеваниями органов пищеварения. Людям пожилого и старческого возраста присуще снижение интенсивности синтеза белка, что приводит угнетению транспорта и утилизации в организме витаминов С, В 1 , В 2 , B 6 , РР. Ограничение пожилыми людьми потребления жиров неблагоприятно сказывается на поступлении жирорастворимых витаминов. 11.6.1.4. Профилактика витаминной недостаточности Профилактика витаминной недостаточности состоит в обеспечении полного соответствия между потребностями в витаминах и их поступлением с пищей. Следует иметь в виду, что весь необходимый набор витаминов может поступать в организм только при условии использования в питании всех групп продуктов, тогда как одностороннее питание даже продуктами с высокой пищевой ценностью не может обеспечить организм всеми витаминами. Ошибочной является распространенная точка зрения, что основным источником витаминов служат только свежие овощи и фрукты. Эта группа продуктов является практически единственным источником витаминов С и Р и одним из источников фолиевой кислоты и b-каротина, однако не полностью обеспечивает потребности организма в тиамине, рибофлавине и практически не содержит витаминов В 12 , D и Е. Наряду с полноценным витаминным составом рационы должны быть оптимальны по своей энергетической ценности, содержать адекватные количества других пищевых веществ, прежде всего незаменимых. При этом особенно важно достаточное поступление с пищей полноценного белка, дефицит которого может привести к нарушению процессов ассимиляции витаминов в желудочно-кишечном тракте, их транспорта с кровью, внутриклеточного метаболизма и др. Обязательным требованием является сбалансированность всех заменимых и незаменимых факторов питания. Нарушение этого принципа может вызвать возникновение относительной недостаточности витаминов. Дефицит витамина Е возможен при значительном увеличении содержания в рационе полиненасыщенных жирных кислот - субстратов перекисного окисления липидов. Необходимым условием адекватного обеспечения организма витаминами является соблюдение правил хранения и кулинарной обработки продуктов. Тепловую обработку плодов и овощей следует проводить сразу после их чистки и резки. Не рекомендуется хранить очищенные овощи и фрукты на воздухе или в воде. В организованных группах населения (дети в дошкольных и школьных учреждениях, больные, находящиеся на лечении в больницах, санаториях и санаториях-профилакториях, женщины в родильных домах) целесообразно проводить профилактику гиповитаминоза, назначая витаминно-минеральные комплексы. Профилактика витаминной недостаточности у новорожденных и детей раннего возраста сводится к рациональному питанию беременной и кормящей женщины. Во второй половине беременности и в период грудного вскармливания показан прием поливитаминных препаратов. Профилактика гиповитаминозов у детей раннего возраста состоит в естественном вскармливании, своевременном введении докорма и прикорма, применении при искусственном вскармливании адаптированных для детского питания смесей и употребление специализированных продуктов, обогащенных дополнительно микронутриентами. 11.6.2 Гипервитаминозы Гипервитаминозы развиваются при избыточном поступлении витаминов в организм. В этом случае витамины, особенно в организме ребенка, могут оказывать токсическое действие. Гипервитаминоз С возникает при избыточном поступлении в организм аскорбиновой кислоты. Это приводит к образованию большого количества продуктов метаболизма витамина С - дегидроаскорбиновой кислоты. В высоких концентрациях она блокирует транспорт глюкозы в ткани и угнетает секрецию инсулина -клетками поджелудочной железы. Это приводит к увеличению концентрации сахара в крови и к другим нарушениям углеводного обмена. Большие дозы аскорбиновой кислоты вызывают раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Клинически это проявляется тошнотой, рвотой, поносом. Избыток аскорбиновой кислоты повышает возбудимость центральной нервной системы, в частности нарушает сон. Гипервитаминоз В 1 развивается при избыточном содержании в организме тиамина. При поступлении в повышенных концентрациях тиамин способен угнетать активность ферментов печени и тормозить передачу импульсации в вегетативных ганглиях. Ганглиоблокирующий эффект тиамина проявляется в снижении сократительной способности поперечнополосатой мускулатуры (угнетение акта дыхания, мышечная слабость и др.) и уменьшении системного артериального давления. В в ысоки х доз ах витамин В 1 мо же т вызывать аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока. Гипервитаминоз РР является следствием длительного приема больших доз никотиновой кислоты . Это приводит к повышению содержания в печени НАД и НАДФ и активности дегидрогеназ . Прием большой дозы никотиновой кислоты, даже однократный, сопровождается расширением периферических сосудов и может привести к резкому снижени ю артериального давления. Характерным и для гипервитаминоза РР являются кожный зуд и кожные высыпания типа крапивницы, что обусловлено повышенным высвобождением гистамина из тучных клеток. Гипервитаминоз А возникает в результате приема ретинола в доз ах , превышающ их суточную. Клиническими проявлениями передозировки являются головная боль, головокружение, тошнота, рвота . Они о бусловлены избыточной продукцией цереброспинальной жидкости и повышением внутричерепного давления. Длительный прием больших доз витамина А приводит к нарушени ям функци й печени и почек. Гипервитаминоз D н аиболее часто развивается у детей, находящихся на искусственном вскармливании . П роисходит интенсивное всасывание кальция в кишечнике и почках , что влечет за собой повышение концентрации кальция в плазме крови и его отложение ( кальцификацию ) в мягки х ткан ях , стенк е сосудов, клапан ах сердца, а также образование камней в почках. Гипервитаминоз Е проявляется угнетением процессов свободнорадикального окисления – торможением обновления мембран клеток и внутриклеточных структур, снижением эффективности фагоцитоза и др. В и збыт очной концентрации токоферол подавляет активность витамина К, что приводит к кровотечениям в желудочно-кишечном тракте и увеличению сроков заживления ран. Гипервитаминоз К возникает при введении больших доз витамина или при накоплении его в организме. Проявляется гемолизом эритроцитов и повышенным образованием метгемоглобина. 11.6.3. Витамины и перспективы их применения в медицине Для получения оригинальных витаминных препаратов с новыми полезными свойствами и расширения показаний к их применению используют физико-химическую модификацию молекул известных витаминов. Кроме того, осуществляют органический синтез новых витаминных и витаминоподобных препаратов, не имеющих аналогов в природе, а также подбирают новые рецептуры витаминов, микроэлементов и микронутриентов с заданными свойствами (комплексы для повышения способности к обучению, препятствующие избыточной массе тела и др.). Разработка и совершенствование витаминотерапии характеризуется формированием трёх поколений витаминных преп а ратов: 1) моноформы (фолиевая кислота и аскорбиновая кислота); 2) комплекс витамеров (витамеры витамина С вЂ“ аскор биновая кислота с аскорбатом кальция); 3) комплексы витаминов с микроэлементами и витаминоподобными веществами, другими эссенциальными нутриентами. Глава 1 2. Патология тканевого роста Общее количество и качественный состав клеток на различных стадиях индивидуального развития организма определяется его геномом. Число клеток и скорость обновления клеточного пула в органах и тканях зависит от интенсивности и сбалансированности течения двух противоположно направленных процессов – образования новых клеток (пролиферации, дифференцировки) и клеточной смерти (программированной - апоптоз, аутофагия, некроптоз и случайной – некробиоз, некроз). Дисбаланс этих фундаментальных механизмов поддержания клеточного гомеостаза приводит к нарушению тканевого роста и развитию гипобиотических или гипербиотических процессов в организме. Гипобиотические процессы бывают физиологическими ( возрастная инволюция тимуса, уменьшение размеров матки после беременности , инволюция половых желез при старении), но они могут быть и проявлением патологии. Среди г ипобиотически х изменени й в органах и тканях при патологии выделяют гипотрофию (атрофию) и гипоплазию (аплазию). Под гипотрофией понимают уменьшени е размеров ткани (органа) за счет уменьшения размеров клеток, сопровождающееся нарушением их функции. Истончение слизистой оболочки желудка и уменьшение его секреторной функции происходит при хроническом атрофическом гастрите. Гипотрофия надпочечников и снижение синтеза гормонов возникают при длительном приеме глюкокортикоидов . Тяжелым видом гипобиотического процесса на организменном уровне является гипотрофия плода - задержк а внутриутробного развития ребенка. У меньшение общего количества клеток и снижение вследствие этого массы ткани (органа ) называется гипоплазией . Гипоплазия, чаще всего, возникает как аномалия развития органа или ткани. Гипоплазия проявляется нарушениями строения и минерализации зубной эмали, истончением кожи и ногтей, недоразвитием половых желез (яичек и яичников) , почек и других органов. Проявление г ипоплазии на организменном уровне называется микросомией или нанизмом. Крайним выражением гипобиотического процесса является аплазия – врожденное отсутствие органа или части тела. Гипербиотические процессы в организме развиваются в виде гипертрофии, гиперплазии, регенерации, а также опухолевого роста. Гипертрофией называется увеличение объема органа или тканей за счет увеличения объема клеток. Увеличение клеток происходит благодаря усилению синтеза протеинов и образования внутриклеточных органелл, количество клеток не меняется. Гипертрофия органов (тканей) развивается в норме и при различных видах патологии. У здоровых людей гипертрофия органов возникает как физиологическая перестройка клеток тканей на период их повышенной функциональной активности (мышцы атлетов, гладкомышечный слой матки при беременности и другие ) . При патологии гипертрофия носит, как правило, длительный и необратимый характер, поскольку она становиться одним из постоянных звеньев патогенеза заболевания или патологического состояния. Гипертрофия бывает истинной и ложной. При истинной гипертрофии объем органа (ткани) возрастает за счет пропорционального увеличения размера паренхиматозных и стромальных клеток, а при ложной – вследствие преимущественного увеличения объема соединительной ткани. Выделяют рабочую, компенсаторную (заместительную) и регенерационную виды гипертрофии. Рабочая гипертрофия развивается под воздействием функциональных нагрузок, вызванных какими-либо препятствиями для нормальной деятельности органа (ткани, клетки), например, гипертрофия миокарда при хронической гемодинамической перегрузке (гипертоническая болезнь , порок и клапанов сердца ) , утолщение стенки пищевода выше места его рубцового сужения и др угие. Разновидностью рабочей гипертрофии является заместительная (викарная) гипертрофия . Она проявляется увеличение м одного парного органа (например, почки) при удалении или отсутствии другого , а также недостаточной его функции. Регенерационная гипертрофия представляет собой процесс наращивания массы специфических ультраструктур в клетках, сохранившихся в органах или тканях после повреждения (инфаркт миокарда). При регенераторной форме гипертрофии в большинстве тканей (печени, почек, легких, надпочечников и других) процесс гипертрофии клеток сочетается с гиперплазией паренхимы органов. Гиперплазия – увеличения размеров органов или ткани в результате увеличения числа составляющих их клеток, количество клеток возрастает путем митотического деления. Вследствие физиологической гиперплазии утолщается эпителий протоков молочных желез во время беременности, а также увеличивается масса железистой ткани эндометрия в предменструальном периоде. При патологии гиперпластические изменения наблюдаются в предстательной железе и эндометрии вследствие избыточного действия на ткань пролиферативных сигналов (гормоны, цитокины), в костном мозге при анемии, а также в лимфоидной ткани (лимфатические узлы, селезенка и другие) при инфекционных заболеваниях. Восстановление структурных элементов ткани взамен погибших называется регенерацией . Регенерация бывает физиологической и репаративной. Физиологическая регенерация осуществляет непрерывное обновление клеток и внутриклеточных структур, обеспечивая нормальное функционирование органов и тканей. Процесс восстановления структуры органа или ткани после повреждения называется репаративной регенераций . При извращении регенерационного процесса, нарушении фаз пролиферации и дифференцировки одна ткань замещается другой полностью дифференцированной тканью в пределах родственный ей вида ( метаплазия ) или происходит возврат клеток в недифференцированное состояние и появляется тканевой и клеточный атипизм ( дисплазия ). Метаплазия, замена цилиндрического эпителия плоским, часто встречается в переходной зон е шейки матки у женщин детородного возраста , а также у курильщиков в эпителии бронхов. При дисплазии клетки перестают выполнять специфические функции и приобретают способность к неограниченному росту. Дисплазия считается маркером повышенного риска развития злокачественной опухоли. Нарушения механизмов гистогенеза в раннем период е внутриутробного развития ( пренатальный ) вследствие патологии генетического аппарата или под влиянием внешних патогенных факторов (ионизирующее излучение, лекарства, вирусы) могут формироваться порок и строения организма – тератогенез . Среди лекарств т ератогенн ый эффект обнаружен у гормональных и противосудорожных препаратов , антибиотиков и других лекарственных средств. Одной из наиболее крупных и известных собраний тератогений является коллекция голландского анатома Фредерика Рюйша ( Frederik Ruysch ), приобретенная императором Петром Великим и экспонируемая в музее А нтропологии и этнографии им. Петра Великого РАН в Санкт-Петербурге. 12.1. Опухолевый процесс Опухолевый рост – типовой патологический процесс, проявляющийся не координированным организмом разрастанием качественно измененных (атипичных) клеток ткани. Он возникает в результате генетически опосредованного нарушения процессов роста и дифференцировки клеток с одной стороны и торможения механизмов программированной гибели атипичн