Презентации_для_слушателей


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
09.02.2013
1
Введение к учебному циклу
«психофармакология»
Козловский В.Л.
НИПНИ им. В.М.Бехтерева
2011
Отделение клинических и
экспериментальных исследований
новых психотропных средств (лаб.
психофармакологии)

1961г

лаборатория психофармакологии
(И.П.Лапин);

1992г

отделение клинических и
экспериментальных исследований новых
психотропных средств (Ю.Л.Нуллер);

2004г
-
отделение клинических и
экспериментальных исследований новых
психотропных средств (В.Л.Козловский)
09.02.2013
2
60
-
ие годы
Проф. И.П.Лапин
Доклиническое исследование
антидепрессантов
-
различия в
механизмах действия и
предпосылки
для разработки СИОЗС на основе
серотонинергического действия
препаратов (ГФ Оксенкруг).
09.02.2013
3
Монографии проф. И.П.Лапина
Проф. Ю.Л.Нуллер
Клиническое изучение активности
антидепрессантов и анксиолитиков, внедрение
в медицину методов многомерного анализа. О
роли плацебо
-
фактора в реализации действия
психотропных препаратов. Разработка
концепции деперсонализации клинико
-
экспериментальный подход
09.02.2013
4
Научное наследие проф.
Ю.Л.Нуллера
Проф. Е.Л.Щелкунов
Щелкнов ЕЛ
-
механизм действия
антипсихотиков и формирование вторичных
реакций, как отражение формирования
лекарственного гомеостаза мозга.
09.02.2013
5
Р.А.Хаунина
И.Б.Прахье
Г.Ф.Оксенкруг
Новейшая история подразделения
09.02.2013
6
Исторические вехи психофармакологии
-
1
Гашиш употреблялся ассирийцами еще в VIII столетии до нашей эры. В Перу
-
листья кокаина).
Как успокаивающие или усыпляющие средства античным
врачам были известны:
пеинка
(
Solarium
nigrum
), белена (
Hyoscyamus
niger
),
мандрагора (
Atropa
mandragora
). Остается лишь добавить известное во все
времена психотропное действие
алкоголя.
A.
von
Haler
(1708

1777), видному врачу, физиологу и поэту.
Принимал опий
старческую депрессию.
В XVIII веке в Париже в Отель
Дье
и Шарите при душевных болезнях
применялись комбинации лекарств, куда входили генциана
, валериана.
В XIX
в.
Thomas
de
Quincey
(
1785

1859)
-
«
Исповедь англичанина опиомана»
(
1821.
Ch
.
Baudelaire
(1821

1867)
-
«Искусственный рай» (1860
). Гашиш
описал
и
Th
.
Gautier
(1811

1872)
-
«
Клуб
гашишистов
» (1843).
Aldous
Huxley
(1894

1945) «Ворота восприятия
».
Moreau de Tours (1804

1884) о гашише
Kraepelin
,
действие
веществ на здоровых
людях (морфин
, чай, алкоголь, эфир,
хлоральдегид
и
паральдегид
и в
1892
г). Е. X.
Кандинский
-
динамика
псевдогаллюцинаций и работы Е. А.
Попова.
Rauwolfia
serepentina
Bentham
была известна
в
Индии за 10 веков до нашей
эры.
В
XVI веке
Leonhard
Rauwolf
, врач, ботаник и путешественник, привез это
растение в Европу. В 1952 г.
Mtiller
,
Schittler
и
Bein

резерпин.
1943 г.
Hofmann
(
Sandoz
)
-
ДЛК
Исторические вехи психофармакологии
-
2
P.Chapentier
, который в 1950 г. синтезировал первый нейролептик
-
хлорпромазин
. В 1952 г.
H.Laorit
.
J.Delay
и
P.Deniker
в 1952 г
.
-
"
нейролитики

-
"нейролептиками".
1958
г
.
-
Галоперидол
P.Janssen
.
1957 г.
N.Kline
.
ИМАО
1955
г
.
-
R.Kuhn

имипрамин
( шизофрения), 1958
г.
-
эндогенной
депрессией.
J.Axelrod
-
1960
г.
(нобелевская премия).
1954 г.
R.Sternach
-
хлордиазепоксид
J.Cade
в 1949 г.
антиманиакальных
свойств лития.
M.Schou
(1967) и
K.Baastrup
(1968)
профилактические
свойства лития,
Амфетамин
-
1935
г
Ноотропы
-
1963

1972 г. (
Жиуржеа
)
Фенобарбитал

1912,
Дифенин

1936г.
09.02.2013
7
М. Я.
Серейского
«Терапия психических заболеваний»
(1949 )
1954
г. руководстве по
психиатрии В
. А.
Гиляровского: «
наиболее эффективными
методами лечения шизофрении нужно считать лечение сном, инсулином и
сульфозином
».
Исторические вехи психофармакологии
-
3
И. М. Сеченова, И. Л. Павлова, А. Ф. Самойлова, Н. Б. Введенского
-
изучение
процессов
нервной деятельности.
Современная психофармакология
-
С
. В.
Аничков,
В.
В.
Закусов
, А
. В.
Вальдман
, М.Д.
Машковский
, И.П. Лапин, Ю.Л.
Нуллер
, Е.Л. Щелкунов,
С.Б.
Середенин
,
Т.А.Клигуль
,
Р.У.Островская
, К.С. Раевский, Э.Э.
Звартау
.
1875

Предложение лечить психические расстройства
кокаином(
Freud).
1903

Введение барбитуратов.
1917

Лечение сифилитических психозов малярийной лихорад
кой (
Julius von Warner
Jauregg
)

Нобелевская премия
.
1922

Кома, вызванная барбитуратами (
Jaco
Klaesi
). 1927

Инсулиновые шоки для
лечения шизофрении (
Manfred
Sakel
).
1931

Введение
Rauwolfia
serpentina
(
резерпин) (
Sen
и
Bose);
по
лучило подтверждение
как метод лечения шизофрении в 1953 г. Натаном
Кляином
. 1934

Припадки, вызванные
коразолом (
Pentylentetrasol
) (
Laszlo
von
Meduna
).
1936

Фронтальная лоботомия (
Egas
Moniz

Нобелевская премия)
).
1938

Электрошоковая терапия (
Ugo
Cerletti
and
Lucino
Bini
). 1940

В качестве
противосудорожного препарата предложен
дифенин
(
Dilantin sodium) (Tracy Putnam
).
Исторические аспекты
фенобарбитал
ИМАО
Сукцинимиды
Карбамазепин
Вальпроаты
ноотропил
Li
+
Рисперидон
Арипипразол
Леветирацетам
Зипрасидон
09.02.2013
8
Лекарственные средства
могут быть:

Обнаружены в природе

Получены путем модификации другис
лекарственныс средств

Ранее известными лекарственными
средствами, но применяемыми по новым
показания

но чаще всего
-

Синтезированы в лаборатории
09.02.2013
9
Исследование функций и системная
организация деятельсности ЦНС
Социальные взаимодействия
Высшие нервные функции
системные функции
Физиология межцентральных
взаимодействий (структуры, сети)
Функциональная организация
локальных нейрональных сетей
Электрофизиология нейронов и
взаимодействие между клетками
(комапараторная функция)
Биохимические процессы на уровне
функционирования систем посредников
Этапы исследования
Гистохимия, иммунология,
нейрогенетические методы
Внутри
-
и вненейрональная
регистрация электрической
активности
Радиолигандные методы,
компьютерное моделирование
ЭЭГ и нейровизуализационные
методы
фармакологический анализ
Психологические методы,
физиология ВНД
Методические подходы
Психостимуляторы и
галлюциногены
09.02.2013
10
К вопросу синтеза молекул
-
химер и
разработке лекарственной панацеи
Тизерцин
Зипразидон,
локсапин
Топирамат
Алпразолам
Сложности поиска психотропных средств
Субъективная/объективная
оценка
Эталонные средства
«Психически здоровые» животные
Нейролептики
Транквилизаторы
Антидепрессанты
ноотропы
психостимуляторы
антипаркинсоники
снотворные
седативные
противосудорожные
Субъективный
клинический
фактор
в клинических исследованиях
противоэпилептические
09.02.2013
11

Ежегодно в мире появляется 30
-
40 новых
лекарственных препаратов
.

В 2005 г. по результатам доклинической и
клинической экспертизы было рекомендовано
разрешить медицинское применение
оригинальных 12 российских и 24 зарубежных
лекарственных средств
.


Росздравнадзор с подведомственными
организациями осуществляет контроль ЛС и его
свойств, установленных в результате
доклинических и клинических исследований на
стадии регистрации ЛС с целью обоснования
эффективности и обеспечения безопасности.
Международный рынок
клинических исследований

мировые расходы на разработку
новых препаратов
составляют
~100
млрд. долл
. в год

расходы на клинические
исследования
~ 50%
от этой суммы

около
500
лекарств в год подходят к 3
фазе,
всего в разработке
~10,000
препаратов
09.02.2013
12
Международный рынок
клинических исследований

число исследованных пациентов для
регистрации одного препарата
увеличивается:
~
1,
500
в начале 80
-
х
~
4,
500
в середине 90
-
х
~
7,000
в наше время

в 2003 г. в мире проводилось
~ 15,000
исследований

потребность в пациентах в течение
ближайших лет может увеличится в
6
раз
ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ ЛС
ЭТАПЫ РАЗРАБОТКИ ЛС
2
-
3 ГОДА
2
-
3 ГОДА
Скрининг
Скрининг
Исследования
на животных
Исследования
на животных
Клинические
исследования
Клинические
исследования
Регистрация
Регистрация
3
-
6 ЛЕТ
10
-
12 лет
10
-
12 лет
Свыше 500 млн. долл. США
Свыше 500 млн. долл. США
09.02.2013
13
Предпосылки прогресса в создании
лекарственных средств

Растущая потребность здравоохранения
в эффективных и
безопасных лекарственных средствах

Развитие новых медицинских технологий
, поощряющих
инновационные лекарственные разработки

Прогресс науки и технологий:

Новые направления фармакологии:
молекулярная
фармакология,
фармакокинетика
,
фармакогенетика
,
фармакоэпидемиология
,
фармакоэкономика

Компьютерный дизайн и высокопроизводительный
скрининг

Достижения
фармацевтической химии,
биофармацевтики
,
разработка систем
целевой доставки

Инновационные промышленные технологии
лекарственных
форм

Экономическая эффективность фармацевтического бизнеса
,
конкурентность
рынка
09.02.2013
14
09.02.2013
15
09.02.2013
16
Общая
токсичность

Острая токсичность

токсичность веμества
при его однократном введении 2
видам
животныс

Подострая токсичность

токсичность
веμества при его повторном
введении 2
видам животныс

Сроническая токсичность
-
токсичность
веμества при его длительном
введении в
течение 6
-
12 месяцев.
Специфическая
токсичность

Репродуктивная
токсичность

Иутагенность

Канцерогенность

Иммунотоксичность

Аллергенность
Истечение срока патентной защиты
на 1 препарат
-
блокбастер приводит к

появлению
10
-
15
препаратов
-
генериков,

требует
20
-
30
исследований
биоэквивалентности для вывода
препаратов только на рынок США,

формируя тем самым мировой рынок
подобных исследований в
~ 1
млрд.
CenterWatch
Monthly,
февраль
2006
09.02.2013
17
Сравнительный объем клинико
-
фармакологической информации о ЛС
(Яворский А.Н., 2006)
Фундаментальные исследования
Доклинические исследования
ЛС
Клинические
исследования
ЛП
КФС ЛП
Инструкция
ЛП
Структура
клинико
-
фармакологической
информации о лекарстве
Патентованное ЛС
Воспроизведенный ЛП
Фальсифицированный
ЛП
Государственная
регистрация
Клиническая эффективность
доказана при:

Правильная организация (дизайн)
исследования и математически
обоснованный способ рандомизации.

Четко обозначенные и соблюденные
критерии включения и исключения из
исследования.

Правильный выбор критериев исхода
болезни под влиянием лечения и без него.

Корректное использование статистических
методов обработки данных.
09.02.2013
18
GCP
-
хорошая клиническая
практика
Контролируемые клинические испытания
-
ККИ
сравнительные исследования (Comparative Study);
рандомизация (Randomization);
стратификационной рандомизации
ослепление исследования (Blinding Masking).
метод единственной разницы.
Ретроспективные исследования
Проспективные иследования
Доказательства убедительны;
Относительная убедительность доказательств;
Достаточных доказательств нет;
Достаточно отрицательных доказательств;
Веские отрицательные доказательства
Только качественные
исследования
"Основной продукт деятельности
Кокрановского Сотрудничества

Кокрановская электронная
библиотека

уникальная база
данных, в которой информация
как бы просеяна через фильтр
отбора только самых лучших,
самых достоверных
исследований..."
09.02.2013
19
09.02.2013
20
Как выглядит испытание Фазы I
?

Субъекты

Небольшое число

Обычно здоровые добровольцы
-
мужчины (возраст: молодые
18
-
45 лет; пожилые 60+ лет) , иногда пациенты, иногда
женμины

Стоимость испытаний $300
-
500
K

Дозы

Разовые

Часто ссема щскалации доз

Внимание на безопасность

Прекраμают испытание доз при достижении токсического
диапазона или плосой переносимости

Цели

Первичная

переносимость (безопасность) для определения
терапевтическис доз

Вторичная
-
Фармакокинетика
(+
Фармакодинамика
)
II
фаза клинического исследования
(2
-
3 года
)
Основной вопрос:
щффективность у больныс с целевой
патологией при
кратковременном введении?
Первые контролируемые исследования
на больных
(100
-
400
человек)
Тμательное
мониторирование
Не дают полной информации о безопасности
Тели:

II а (пробные, пилотные испытания,
prove
of
concept
)
щффективность и безопасность препарата
зависимость доза
-
щффект
оптимальные дозы и частота приема

II б (основные,
pivotal
испытания, оценка доз)
подбор оптимальныс доз препарата
подтверждение данныс об щффективности и переносимости
препарата
09.02.2013
21
III
фаза клинического
исследования (3
-
6 лет
)
Рандомизированные
двойные слепые контролируемые
многоцентровые исследования на
больших группах пациентов
(1000
-
3000 человек)
Продолжительность

6 и более месяцев
Тели:

Получение бесспорныс доказательств
щффективности и безопасности препарата при его широком и
длительном применении, достаточныс для направления на
регистрацию (фазы
IIIa
и
IIIб
)

Изучение взаимодействия препарата с сопутствуюμими
лекарствами

Оценка качества жизни, обμего функционирования

Фармакощкономика
IY
фаза
клинического
исследования
Рандомизированные
двойные слепые
контролируемые
исследования
Цели:

Аополнительное изучение щффективности и
безопасности препарата

Уточнение данныс о лекарственныс
взаимодействияс

Влияние на качество жизни

Фармакощкономические
преимуμества
препарата

Разработка оптимальныс ссем назначения
препарата
09.02.2013
22
09.02.2013
23
Получение информации о препаратах:

Наиболее частые источники информации о
лекарствах:

Учебники

Статьи

Материалы научных форумов

Стандарты терапии

Заключения экспертов

Консенсус
-
митинги

Личный опыт (
practice
-
ased medicine)

В мире издается 40 000 биомедицинских
журналов, ежегодно в них публикуется 2 000
000 статей

Информация часто противоречива
Термины, используемые в фармации
Хлорпромазин
-
международное
2
-
хлор
-
10
-
(3
-
диметиламинопропил)
-
фенотиазин
-
химическое
алифатический фенотиазин
-
классификационное
Аминазин
,
ларгактил
,
мегафен
,
пропафенин

торговое
название
,
патентов®
Лекарственное средство:
Лекарственная форма:
Жидкие
: для приема в каплях; в сиропе; в микстуре; для
В/В и/или В/М
-
введения в ампулах и/или во флаконах;
Твердые
: таблетки; драже; капсулы; депо
-
капсулы;
Мягкие
: свечи
09.02.2013
24
Прогресс
фармакотерапии/фармакологии
Симптом/синдром
Заболевание
Качество жизни
Минимизация побочных эффектов
при сохранении терапевтической
активности
Избирательность
действия
Мультимодальное
действие
Эффекты фармакотерапии
1960
1995
09.02.2013
25
Установки и плацебореакция
влияют на мотивацию к терапии
До 33% пациентов
плацебореакторы
*
-
больные с психическими расстройствами
Отрицательные 3,3%
-
10,7*
дисплицебо
Положительные 30
-
60%*
У
с
и
л
е
н
и
е
э
ф
ф
е
к
т
а
Смешанный тип
Отсутствие стабильности реакции
Потребность в безопасности
-
определяет мотивацию
Реалистические положительные и тревожные ожидания
-
факторы,
определяющие характер плацебореакции
Лекарство должно нравиться!
Коммуникация «пациент
-
врач»
Увеличение согласий на
фармакотерапию при
депрессии*
В
64%
с повышением эффективности действия;
В
22%
с быстрым развитием эффекта;
В
8%
с улучшением переносимости;
В
6%
с прочими причинами.
*
-
Nota Bene (Editorial) CNS Spectrum, 1997, v.2, N9, P. 14
-
15
09.02.2013
26
Структура рынка психотропных
препаратов
Снотворные
Транквилизаторы
Антидепрессанты
Нейролептики*
09.02.2013
27
В России зарегистрировано около 600 психотропных препаратов
В России производятся преимущественно традиционные дженерики,
т.е. препараты, срок действия патентной защиты на которые истек
15
-
30 лет назад, таких дженериков
-
86%.
Из них в %% разработано на основе оригинальных субстанций
0
100
200
300
400
500
600
700
>70
71-80гг
81-91гг
91-2002гг
0
10
20
30
40
50
60
70
80
>70
71-80гг
81-91гг
91-2002гг
09.02.2013
28
Актуальные вопросы клинической
психофармакологии
Зависимости «время
-
доза
-
эффект» (концентрация ЛП)
Специфическое/неспецифическое действие
Развитие эффектов на отдельных этапах терапии
(плацебо/препарат/побочные эффекты)
Адьювантное применение препаратов
(полипрагмазия
-
эффект=2
n
)
Острая фаза
Фаза «долечивания»
Поддерживающее лечение
Внутри классов
Между классами,
включая
не психотропные
Выбор
препарата
предикторы эффективности
09.02.2013
1
В начале

О роли мозга и центральной нервной
системы стало известно древним
грекам, приблизительно, 2500 лет
тому назад
:
-
Платон писал, что мозг
-
это дом интеллекта
-
Гиппократ утверждал, что чувства
возникают в мозгу
25% всех рецептов это «психотропные» и 2/3 них
выписываются не психиатрами
Самые назначаемые препараты после
антибиотиков
Психотропные препараты
09.02.2013
2
Исследование функций и системная организация
деятельсности ЦНС
Социальные взаимодействия
Высшие нервные функции
системные функции
Физиология межцентральных
взаимодействий (структуры, сети)
Функциональная организация
локальных нейрональных сетей
Электрофизиология нейронов и
взаимодействие между клетками
(комапараторная функция)
Биохимические процессы на уровне
функционирования систем посредников
Этапы исследования
Гистохимия, иммунология,
нейрогенетические методы
Внутри
-
и вненейрональная
регистрация электрической
активности
Радиолигандные методы,
компьютерное моделирование
ЭЭГ и нейровизуализационные
методы
фармакологический анализ
Психологические методы,
физиология ВНД
Методические подходы
09.02.2013
3
Структура нейрона
10
10
-
10
11
10
13
-
10
14
Глия

В теле имеется около 900
миллиардов глиальных клеток

Они способствуют
функционированию нейронов (они
обычно не передают информацию)

Несколько типов, например,
астроциты

Астроциты образуют плотные
оболочки вокруг кровеносных
капилляров в мозгу

часть
«гематоэнцефалического барьера»
кровеносные
капилляры
астроциты
09.02.2013
4
Восприятие сенсорной
информации
Обработка поступающей информации4 Роль нейрона
аисло нейронов

10
10
-
10
11
;
Количество синапсов
-
10
13
-
10
14
09.02.2013
5
Локальные сети нейронов
(чем сложнее задача,
тем сложнее организация выполнения)
09.02.2013
6
Синапс строение и функция
Компараторные функции
-
энергопотребление
09.02.2013
7
Электрофизиология нейрона
09.02.2013
8
Рецепторы и внутриклеточные посредники
Синтез:
Каналов;
Рецепторов;
Ферментов;
Факторов
роста…
Этапы направленной фармакологической регуляции
Рецептор
Возбуждение
Блокада
Гуанозин связывающий протеин
ГТФ
ГДФ
АЦ
АТФ
цАМФ
Протеинкиназы
Фосфорилирование белков
Биологический ответ
АМФ
ФДЕ
ИДФ
ДАГ
ИТФ
Са
++
ГЦ
Кальмодулин
Фосфолипиды
Арахидонат
09.02.2013
9
Продолжительность нейронального ответа
Ионотропный
w
Метаботропный
R
Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка 2012
1979 год
Джон
Эклс
в
соавторстве
с
супругами
Мак
-
Гир
предложил
называть
эффекты
классических
быстрых
медиаторов
ионотропными
поскольку
они
воздействуют
на
ионные
каналы
постсинаптической
мембраны, а медленные эффекты
-
метаботропными
, предполагая, что они
требуют вовлечения метаболических
процессов внутри постсинаптического
нейрона.
09.02.2013
10
Катехоламинергические синапсы
«Открытие» новых рецепторов
09.02.2013
11
Роль генетических факторов в нарушении функций ЦНС
Медиатор
рецептор
G
белки
Каналы
Система вторичных
посредников, обеспечива
-
ющая каскад внутрикле
-
точных биохим. Реакц.
(
IP, Ca
++
,
цАМФ, цГМФ...)
Протеинкиназы
Фосфорилирование/дефос
-
форилирование
Транскрипция ДНК;
РНК
-
полимераза
FOS
и
JUN
гены
Поздние
гены
Некроз
Апоптоз
Гомеостаз
-
от милисекунд до 15 минут
-
от 60 мин до месяцев
Локальные сети нейронов
(чем тяжелее задача, тем сложнее организация выполнения)

Р
-
клетки;

Spillhver;

«положительная
обратная связь»
К4С4Лешли, И4П4Павлов, Н4П4Бехтерева, Д4Хебб, Дж4Эйдельман, В4Маунткасл
09.02.2013
12
09.02.2013
13
Сенсомоторная кора
09.02.2013
14
Слабость торможения
Гиперактивность
Очаг повышенной возбудимости
Системная ре
-
ция
Вовлечение интактных структур
Нейродегенерация
Денервационный син
-
ом
Включение компенсаторных механизмов
Образование патологической системы
Формирование антисистемы
Близнецовые исследования при психической патологии
09.02.2013
15
Устойчивое патологическое состояние
стрессор
тревога
стресс
дисстресс
гиперактивность популяций нейронов (детерминанта)
физиологические
взаимодействия
артификационные
взаимодействия
нормальное
вовлечение
структур
новый набор вовлекаемых
структур
дезинтеграция нейро
-
нального ответа
продепрессивная
система
депрессогенные
факторы
антисистема
-
компенсаторные
реакции
чувствительность к стрессу
УПС
Н.ответ
П.ответ
Какие бывают медиаторы?
Возбуждающие
Тормозящие
Амбивалентные
Ацетилхолин
Глутамат
Окись азота
ГАМК
Глицин
Норадреналин
Адреналин
Серотонин
Гистамин
Как взаимодействуют нейроны?
пресинаптические
возбуждающие
тормозящие
аутосинаптические
гетеросинаптические
освобождающие
запирающие
Аксосоматические
Аксоаксональные
Аксодендритные
Соматодендритные
контакты
рецепторы
постсинаптические
09.02.2013
16
Ацетилхолин
Н(ионо
-
) и М(метаботропные)
-
холинорецепторы;
пресинаптические рецепторы локализуются в
гетеросинаптических структурах;
преимущественно возбуждающее действие;
в основном диффузное корковое распределение и
стриопаллидарная система;
в гипофизе стимулирует секрецию АКТГ, эндорфинов, но
подавляет ТТРФ и пролактина;
участвует в развитии мнестических способностей
дофамин
норадреналин
серотонин
Мотивационное поведение, половая активность, подкрепляющие
свойства, моторные реакции
пре
-
и постсинаптические метаболотропные рецепторы
Неспецифическое активирующее действие, аффективные реакции,
нейровегетативная регуляция, пре
-
и постсинаптические ионо
-
и
метаболотропные рецепторы
Аффективные реакции, половая активность, циркадиадные ритмы,
пищевое поведение, медиатор воспаления, пре
-
и
постсинаптические метаболотропные рецепторы
09.02.2013
17
ГАМК
Универсальный медиатор торможения;
Диффузное распределение в ЦНС;
Пре
-
и постсинаптические рецепторы ионо
-
(ГАМК
-
А) и
метаботропные (ГАМК
-
Б);
Глутамат/Аспартат
Универсальный возбуждающий медиатор;
Главный фактор развития нейродегенеративных процессов;
Диффузное распределение в ЦНС;
Пре
-
и постсинаптические рецепторы ионо
-
(КАИ) и
метаботропные (КВИ, АМПА), смешанные (НМДА);
Глицин
Медиатор торможения;
Положительный модулятор НМДА
-
вызыванной активности;
Перимущественно в спинном мозге
09.02.2013
18
Нейрохимические реакции обеспечения системной реакции
09.02.2013
19
09.02.2013
20
Синдром/
медиатор
Серотонин
Норадреналин
Дофамин
Гистамин
Ацетилхолин
ГАМК
ВАК
Психическая
заторможенность
↓↑
↓↓
↓↓↓
↓↑

↑↑
↓↓
Моторная
заторможенность
↓↑
↓↓↓
↓↓

↓↑
↓↓
↑↑
Идеаторная
деятельность
↓↑
↑↑
↑↑↑




Пищевое поведение
↓↓
↓↑
↓↓

↓↑
↓↑

Половые
способности
↓↓↓
↑↑
↑↑
↓↑
↓↑
↓↑
↓↑
Тревога
↓↑
↑↑

↓↑

↓↓↓
↑↑
Настроение
↑↑↑

↓↑
↓↑
↓↑
↓↑
↓↑
Анергия
↓↑
↓↓
↓↓
↓↑
↓↑

↓↑
Боль
↓↓

↓↑

↓↑


Сонливость
↓↑




↑↑↑
↓↑
Усиление
медиаторных
функций и интегративная деятельность ЦНС

-
снижение выраженности; ↑
-
усиление выраженности;
↓↑
-
диссоциация
Вегетативная регуляция
Орган
Парасимпатическая
система
Симпатическая система
Сердце
Брадикардия, сн. сокр.
Тахикардия, усил. сокр.
Артериальное давление
Снижение
Повышение
Сосуды
Сердца
Сужение
Расширение
Мозга
Расширение
Сужение
Внутренних органов
Сужение
Кожи
Сужение
Половых органов
Расширение
Сужение
Ск. мускулатуры
Расширение
Бронхи
Сужение
Расширение
Железы бронхов
Усиление секр.
Сниженние секр.
Мускулатура зрачка
Сокр. кольц. мышцы (сужен)
Сокр. рад.мышцы (расширен)
Гладкие мышцы
Желудка и кишечника
Усилен. сокращения
Снижен. сокр.
Мочевого пузыря
Сокращение
Расслабление
Сфинктера мочевого пузыря
Расслабление
Сокращение
Мозговой слой надпочечника
Усиление секреции
Поджелудочная железа
Усиление секреции
Слюнные железы
Усиление секреции
Усиление секреции
Потовые железы
Усиление секреции
09.02.2013
21
Нейрогуморальные реакции
09.02.2013
22
09.02.2013
23
Гетеро
-
и гоморецепторная модуляция
•Гоморецепторы

модулирующие рецепторы к тому же
типу нейропередатчика, который высвобождается в
этом синапсе;
•Ауторецепторы

гоморецепторы, которые
активируются нейропередатчиком высвобождающимся
данным синапсом;
•Гетерорецепторы
-
модулирующие рецепторы к
другому типу нейропередатчика, чем тот что
высвобождается в этом синапсе
09.02.2013
24
Рецепторы пресинапса
Антагонисты
Агонисты
Рецептор постсинаптический
Уменьшение кол
-
ва
Увеличение кол
-
ва
компенсаторно
запирающие
освобождающие
медиатор
Положительная обратная регуляция рецепторной активности
при назначении ксенобиотиков
Физиологический ответ
09.02.2013
25
09.02.2013
26
Термины
нейрофармакологии

Лиганд

вещество, которое связывается с рецептором (агонисты и
антагонисты)

Агонист

вещество, которое повышает вероятность открытия ионного
канала рецептора (
нейропередатчики

агонисты
постсинаптичеких
рецепторов).

Антагонист

вещество которое снижает вероятность открытия
ионного канала

Аллостерический модулятор

вещество которое изменяет эффект
связывания агониста (эндогенные модуляторы влияют на
синаптическую
передачу)

Аффинность

чувствительность рецептора к агонисту (
синаптические
рецепторы
имеют низкую
аффинность
чтобы не реагировать на «фоновый»
нейропередатчик
)

Десенситизация

потеря способности рецептора отвечать на
постоянно присутствующий агонист (играет важную роль в окончании
синаптического
события)

Инактивация

переход рецептора в неактивное состояние
Диффузная передача передача сигнала сигнала
1986 год
Луиджи Агнати и Кжел Фуксе дают определение объемной
передачи (диффузия нейропередатчиков через объем нервной ткани)
1994 год
Дмитрий Кульман описывает «спиловер» глутамата. Часть
нейропередатчика, несмотря на обратный захват, покидает синаптическую
щель и может активировать рецепторы на соседних синапсах
1994 год
Владимир Парпура с соавторами экспериментально
продемонстрировали, что глутамат высвобождаемый астроцитами
активирует нейроны
1
996 год
Мария Усович, Стивен Брикли, Марк Фаррант,
демонстрируют тоническую (постоянную) активацию внесинаптических
ГАМКА рецепторов за счет внеклеточной ГАМК
09.02.2013
27
Нейрофизиологические механизмы популяционного взаимодействия
нейронов в норме и патологии
09.02.2013
28
Термины нейрофармакологии

Лиганд

вещество, которое связывается с рецептором (агонисты и
антагонисты)

Агонист

вещество, которое повышает вероятность открытия ионного
канала рецептора (нейропередатчики

агонисты постсинаптичеких
рецепторов).

Антагонист

вещество которое снижает вероятность открытия
ионного канала

Аллостерический модулятор

вещество которое изменяет эффект
связывания агониста (эндогенные модуляторы влияют на
синаптическую передачу)

Аффинность

чувствительность рецептора к агонисту (синаптические
рецепторы имеют низкую аффинность чтобы не реагировать на
«фоновый» нейропередатчик)

Десенситизация

потеря способности рецептора отвечать на
постоянно присутствующий агонист (играет важную роль в окончании
синаптического события)

Инактивация

переход рецептора в неактивное состояние
Моноаминергические, АХ, аминергические и системы мозга
(«детерминированные» нейрохимические сети)
Психостимяляторы↑, ноотропы↑,
антипсихотики↓,
Ноотропы↑
и антидепресснаты↑
Тимостабилизаторы, транквилизаторы
и ноотропы↕
09.02.2013
29
психоаналептики
психолептики
психодизлептики
Антидепрессанты
Нормотимики
Производные:
индола, ФЭА, ДЛК, гармана,
пиперидина, каннабиноиды….
Дополнительные
группы
Психостимуляторы
Ноотропы
Адаптогены
Транквилизаторы
Снотворные
Нейролептики
Седативные
Противосудорожные
Аналептики
Миорелаксанты
Антипаркинсоники
Психолептики
Психоаналептики
Антипсихотики
Анксиолитики
Антиконвульсанты
Снотворные
Антидепрессанты
Ноотропы
Психостимуляторы
Активирующие
Активирующие
Тормозящие
Тормозящие
Ингибиторы захватов
Прочие
Типичные
Атипичные
Противоэпилептические/
тимостабилизаторы
Противосудорожные
Короткие
Средние
Длительные
Норадреналина
Серотонина
Дофамина
Моноаминов
Блокаторы рецепторов
Ингибиторы МАО
Синаптотропные
Метаболотропные
Амфетаминоподобные
Прочие
Атипичные
Типичные
Классификация препаратов
09.02.2013
30
09.02.2013
31
Психотропные средства миметики
или литики

Антипсихотики

преимущественно литики

Остальные

преимущественно миметики
Нейрофармакология синаптических эффектов
-
1
09.02.2013
32
Нейрофармакология синаптических эффектов
-
2
Нейрофармакология синаптических эффектов
-
3
09.02.2013
33
Нейрофармакология синаптических эффектов
-
4
Прогресс фармакотерапии/фармакологии
Симптом/синдром
Заболевание
Качество жизни
Минимизация побочных эффектов
при сохранении терапевтической
активности
Избирательность
действия
Мультимодальное
действие
1960
1995
09.02.2013
34
Нейролептики
Фенотиазины
:
Алифатические
-
хлорпромазин (аминазин), промазин (пропазин), левомепромазин (метотримепразин,
тизерцин)
Пиперазиновые
-
флуфеназин декаонат (лиородин
-
депо, модекейт, модитен
-
депо, пролинат), флуфеназин
гидрохлорид (лиоген, миренил, модитен), перфеназин (этаперазин), прохлорперазин (метеразин),
тиопроперазин (мажептил), трифлуоперазин (стелазин, тразин, трифтазин, апо
-
трифлуоперазин), метофеназин
(френолон).
Пиперидиновые
-
проперициазин (неулептил), пипотиазин (пипортил, пипортил L4), тиоридазин (меллерил,
ридазин, сонапакс, тиодазин, тиорил), арипипразол.
Азафенотиазины
-
перветрал (пертимендил), доминал (протимендил)
Терален
-
фенотиазин с антигистаминной активностью.
Ксантены
и тиоксантены
-
флюапентиксол (фюанксол), (клопиксол), хлопротиксен
Бициклические
-
пиренпирон (пимперон), сегансерин, ритансерин (трисертон), сетоперон, зипразидон
(зелдрокс), рисперидон (беливон, риспедрал, рисполепт).
Трициклические
-
клозапин (азалептин, лепонекс), кветиапин (сероквел), оланзапин (зипрекса), локсапин
(локсапак), зотепин (лодопин, ниполепт, золептил)
Бутирофеноны
-
галоперидол, дроперидол, спиперон, триседил
Дифенилбутилпиперидины(
-
перазины):
флушпирилен (ИМАП), пимозид (орап), пенфлюридол (семап)
Бензамиды
-
сульпирид (эглонил, догматил), немонаприд (сепан), тиаприд (тиапридал)
Производные индола
-
карбидин, молиндон (мобан), милипертин.
Бензимидазолидоны
:миленперон, аксамозид, галопемид.
Имидозолидиноны
-
сертиндол (сердолект).
Бензодиазепины
-
тимелотем, пентиапин
Бензазепины
-
берушпам, одапипам
Снотворные
Короткие
: бротизолам, триазолам (хальцион), мидазолам
Среднией
продолжительности: лопразолам, лорметазепам, темазепам
Длительного
действия: флунитразепам (рогипнол), флуразепам, нитразепам (эуноктин,
радедорм).
бромизовал (бромурал, абровал), метаквалон (мотолон, ортонал), геминеврин (сомневрин,
кломиазин, хлорметиазол)
антигистаминные, нейролептики, барбитураты
Транквилизаторы
Бензодиазепины
: хлордиазепоксид (либриум, напотон, элениум), диазепам (седуксен,
сибазон, реланиум, валиум, фаустан, диазепабене, дикам, апаурин), флунитразепам (рогипнол,
сомнубене), медазепам (мезапам, рудотель), алпразолам (ксанакс, алзолам, золдак, кассадан,
неурол, хелекс), нитразепам (могадон, неозепам, берлидорм 5/10, радедорм, эуноктин),
эстазолам, флуразепам (стауродорм), лоразепам (калмезе, мерлит, трапекс, У
-
пан), празепам
(деметрин), темазепам (сигнопам), триазолам (хальцион), оксазепам (нозепам, тазепам),
лоразепам (ативан);
Производные дифенилметана
: амизил (бенактизин), гидроксизин (атаракс), коватин, депрол;
Производные пропандиола и карбаматы
: мепротан (мепробамат)
Другие
: тофизопам (гандаксин), триоксазин (триметозин), мебикар
09.02.2013
35
Антидепрессанты
Трициклические
:
тианептин
(
коаксил
), амитриптилин (
амизол
,
амитон
,
триптизол
,
эливел
,
дамилена малеинат
,
аминеурин
),
тримипрамин
(
герфонал
),
имипрамин
(
мелипрамин
,
имизин
,
депсонил
),
дезипрамин
(
петилил
),
доксепин
(
синекван
,
спектра),
опипрамол
(
инсидон
),
мапротилин
(
лудиомил
,
мапролу
,
мапротибене
),
фторацизин
(
флуацизин
),
кломипрамин
(
гидифен
,
анафранил
,
клофранил
)
Четырехциклические
:
минасерин
(
миансан
,
леривон
),
метирзепин
,
тециптилин
Ингибиторы МАО
типа А:
хлоргилин
,
моклобемид
(
аурорикс
),
типа Б:
депренил
,
кароксазон
;
Смешанные:
ниаламид
(
ниамид
)*,
пиразидол
(
пирлиндол
),
инказан
(
метралиндол
),
бефол
,
фенелзин
,
сиднофен
;
Ингибиторы обратного захвата серотонина:
тразодон
(
триттико
,
азона
),
флювоксамин
(
феварин
),
флюоксетин
(
прозак
, портал,
флюдак
,
продеп
),
сертралин
(
золофт
),
пароксетин
(
паксил
),
адеметионин
(
донамет
).
Гиперицина
препараты:

деприм
,
негрустин
.
Новые:
бупропион
,
ролипрам
,
кленбутерол
Нормотимики
Карбонат лития (
контемнол
,
эскалит
,
литан
),
микалит
(
квилонум
-
ретард
,
контемно
-
ретард
,
квилонорм
-
ретард
),
оксибутират
лития,
литонит
.
Ноотропы
Производные пирролидона:
пирамем, пирацетам (ноотропил, церебрил),
Производные ГАМК
: аминалон, пантогам, пикамилон, оксибутират натрия
Производные пиридоксина:
пиридитол (энцефабол, пиритинол, энербол),
Цереброваскулярные
: фридокс, ницерголин натрия (сермион), винпоцетин, кавинтон,
эрготоксин (редергин, секатоксин), гидергин
Антиоксиданты:
ионол, ацефен (аналукс, меклофеноксат, центрофеноксин),
Регуляторы метаболизма:
ойкамид, церебролизат, фридокс, актовегин, инстенон,
этимизол, оротовая кислота, жень
-
шень, лимонник и др.
Психостимуляторы
:
кофеин, этимизол, сиднокарб, сиднофен, фенамин, меридил (метилфенидат), бемитил
09.02.2013
36
Препараты, обладающие ноотропной активностью
Нейрометаболические стимуляторы:
пирацетам, аминалон, фенибут,
пиридитол, ацефен, церебролизин;
Повышающие общий тонус и уровень эмоционального реагирования:
кофеин, кофетамин, теофиллин, аминофиллин, теопек;
Стабилизаторы эмоционального состояния:
СИОЗС, транквилизаторы,
средства растительного происхождения, бетта
-
адреноблокаторы;
Вазоактивные средства:
ницерголин, кавинтон, циннаризин, нимоди
-
пин;
Антихолинестеразные средства:
галантамин, физостигмин, амиридин
(такрин), пилокарпин.
Нейропротективные агенты:
дизоцилпин, фридокс, токоферол
Перспективные раразботки:
агонисты/антагонисты НМДА (мемонтин),
АКТГ, инверсные агонисты бензодиазепина и др.
Психодизлептки
Производные:
индола, производные ФЭА, каннабиноиды, производные гармана,
пиперидины, ДЛК
Дополнительные группы
аминокислоты
нейропептиды
наркотические анальгетики и их антагонисты
антиконвульсанты
разные (адренолитики, холинолитики, антагонисты кальция и др.)
Седативные средства
Адаптогены
Препараты валерианы (персен, кап.Зеленина, желудочные…)
Элеутерокок, левзея, аралия, мелатонин (мелаксен)
09.02.2013
37
09.02.2013
38
транквилизаторы
нейролептики
психостимуляторы
антидепрессанты
Психолептики
Психоаналептики
09.02.2013
39
активирующее
тормозящее
антипсихотическое
нейролептическое
противосудорожное
галлюциногенное
снотворное
антидепрессивное
психостимулирующее
анксиолитическое
ноотропное
паркинсоническое
дискинетическое
С п е ц и ф и ч е с к о е
Н е с п е ц и ф и ч е с к о е
Термины, используемые в фармации
Хлорпромазин
-
международное
2
-
хлор
-
10
-
(3
-
диметиламинопропил)
-
фенотиазин
-
химическое
алифатический фенотиазин
-
классификационное
Аминазин, ларгактил, мегафен, пропафенин
-
торговое название, патентов®
Лекарственное средство:
Лекарственная форма:
Жидкие
: для приема в каплях; в сиропе; в микстуре; для В/В и/или
В/М
-
введения в ампулах и/или во флаконах;
Твердые
: таблетки; драже; капсулы; депо
-
капсулы;
Мягкие
: свечи
09.02.2013
40
К проблеме
перекрестных
реакций…
Проблемы поиска психотропных средств
Отсутствие субъективной оценки
Эталонные средства
«Психически здоровые» животные
Нейролептики
Транквилизаторы
Антидепрессанты
ноотропы
психостимуляторы
антипаркинсоники
снотворные
седативные
противосудорожные
Субъективный
клинический
фактор
противоэпилептические
09.02.2013
41
Психотропный эффект
Система награды и медиаторные взаимодействия
09.02.2013
42
Аддиктивные средства
«антагонистическая» и «заместительная» терапия
«Катехоламиновая система награды»
·
μ
-
опиоидные
рецепторы вызывают супраспинальную (μ
1
) и спинальную

2
) анальгезию,
седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию,
регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки,
угнетают дыхательный центр (μ
2
), увеличивают тонус гладкой мускулатуры
(
μ
2
);
·
к
-
опиоидные
рецепторы вызывают супраспинальную (к
3
) и спинальную

1
) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм
гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают
дыхание, повышают диурез (к,);
·
δ
-
опиоидные
рецепторы вызывают супраспинальную (δ
1
, δ
2
) и
спинальную (δ
2
) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную
деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику
желудочно
-
кишечного тракта, функции сердечно
-
сосудистой системы,
угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
09.02.2013
43
Гемато
-
энцефалический барьер
Прорыв
:
гипоксия; повторные судороги; артериальная гипертензия;
инфекционное и аллергическое воспаление в ЦНС;
гиперосмолярные растворы (глюкоза
-
40%);
эндотоксины
E.coli
; хлорид ртути; хлорид никеля; соли свинца
Области высокой проницаемости
:
гипофизарная, область
postrema,
эпифизарная, преоптической
впадины
Транспорт веществ
:
активный; облегченный; пассивная диффузия
Основные факторы адекватной
фармакотерапии

Доза
-
эффект

Время
-
эффект

Базовая терапия (базовый
препарат)
09.02.2013
44
Фармакотерапия в психиатрии

Патоморфоз и
патопластичность
I.
«Чистая» нозология
II.
Стертые формы
III.
Коморбидная патология
IV.
Пограничные
расстройства

Фармакотерапия

Базовая терапия
(антипсихотики, антидепрес
-
санты,
антиконвульсанты)

Комбинированное
лечение
(базовая + адьювантная терапия)
Психотропный препарат
Изменение функциональной
активности чувствительных нейронов
Формирование быстрых
(неспецифических) эффектов
Изменение фукциональной активности
взаимодействия нейронов
в нейрональных сетях, обеспечивающих
развитие нейрохимического гомеостаза
Формирование медленных
(специфических) эффектов
Эффекты психотропных средств
09.02.2013
45
Реакции 2
-
, 3
-
,
Nn
-
порядка
Селективное
или
широкое
фармакологическое действие?
Широкий спектр

Высокая эффективность в
начале терапии

Наличие неспецифических
побочных эффектов

Эффективность при трудно
дифференцируемой
патологии

Дозозависимое действие

Большое число
нежелательных побочных
эффектов
Узкий спектр

Высокая эффективность
поддерживающей терапии

Отсутствие
неспецифических эффектов

Сложности адекватного
выбора

Отсутствие
однонаправленных
дозозависимых эффектов

Низкая
верятность побочных
эффектов
Плотность распределения мишеней и аффинитет связывания =
потентность действия
09.02.2013
46
Этапы лекарственной терапии
Патогенез
Фармакодинамика
Лекарственный анамнез
соматическая отягощенность
Выбор препарата
Стартовая доза
Подбор дозы
Неспецифические /
Побочные эффекты
Нежелательные
Желаемые
Эффективная доза
Базисная
терапия
Адьювантная
терапия
Комбинированная терапия
Число первичных больных, отвечающих на лекарственное
воздействие
в зависимости от величины дозы
Y
= число больных
Х = критерии диагностики
Доза
:
Минимальная

1;
Средняя

2;
Максимальная
-
3
1

S
2
=0.311
=40,4%
;
2

S
2
=0.576
=74,9%
;
3

S
2
=0.769
=100%
1
2
3
09.02.2013
47
Фармакокинетика препаратов и
развитие психотропного эффекта

Концентрация препаратов в плазме крови и
достижение неспецифического и специфического
психотропного эффекта;

Адекватность доз
-
2/3 от максимальной
достаточно для оценки эффективности и
резистентности;

Адекватность времени назначения психотропного
средства
Основные понятия фармакокинетики
Путь введения (
биодоступность
): через рот, п/
кожно
, в/
мышечно
,
подъязычно
, в/
венно
;
Поступление лекарств
в
организм
(диффузия, облегченный и
активный транспорт, связывание с белками крови и неактивных тканей);
Биотрансформация
:
пресистемная
, системная (
оксилительная
и
синте
-
тическая
);
Т
max

время достижения максимума С;
Объем распределения

Vd
;
Равновесная концентрация: стабильная концентрация/доза;
Экскреция
с мочой и желчью (
энетрогепатическая
циркуляция
);
Общий
клиренс
-
мл/мин (
почечный+метаболический+печеночный
);
Период
полужизни
и полупериод биологической активности;
Биоэквивалентность аналогов одного лекарственного средства;
Знание параметров
фармакокинетики
может иметь
особое значение
при терапии
противосудорожными, снотворными
и
транквилизаторами, а также для
прогнозирования
развития
соматических осложнений
психофармакотерапии
.
09.02.2013
48
Основные фармакокинетические характеристики
Пути введения и
биодоступность
09.02.2013
49
Курение и фармакокинетика ПС
09.02.2013
50
Последовательные этапы проведения
фармакотерапии психотропными
препаратами
Препарат БТ
Функциональный
антагонизм
Потенциация, «суммация»
Равновесная концентрация
Лекарственный гомеостаз ЦНС
Специфический психотропный
Эффект
Неспецифическое
Психотропное
Действие
(элиминация
=
5

1
/
2
)
T= 5*
Т
1
/
2
T= 5

1
/
2
T= 5

1
/
2
Малые
Средние

=Кратность введ.=
«Титрация» дозы
Минимальная
Средняя
Равновесная концентрация = Т1/2 Х 5
Лекарственный нейрохимический
метаболизм
Развитие специфического
лекарственного эффекта
(Т1/2 х 5) х 2
(Т1/2 х 5) х 3
(Т1/2 х 5) х 1
Ремиссия
=
Коррекция дозы
09.02.2013
51
Побочные эффекты

Специфические
(прогнозируемые,
ожидаемые)

Желаемые

Нежелательные

Неспецифические
(неожиданные,
ожидаемые)

Нежелательные
:
аллергические
токсические
Отрицательная плацебореакция
Некомплаетность пациентов
Патогенез побочных эффектов

Эффект фармакодинамики

Передозировка или кумуляция

Реактивные метаболиты

Генетические особенности

Аллергические реакции и псевдоаллергия

Особенности длительного назначения
(десенситизация, толерантность,
зависимость)
09.02.2013
52
Фармакодинамика прогнозируемых побочных
эффектов

Антипсихотиков
Антидофаминовые
(психические,
неврологические)
Антикатехоламин
-
ергические
(вегетотропные)
Холинолитические
(вегетотропные)
Метаболические

Антидепрессантов
Серотониновые
(психические,
неврологические,
периферические)
Катехоламинергичес
-
кие
(вегетотропные)
Холинолитические
(вегетотропные)
Метаболические
Отрицательное влияние на плод

Эмбриотоксический
эффект (барбитураты,
антиметаболиты, салицилаты, сульфаниламиды)

Тератогенез
3
-
10 нед.:
А. Андрогены, антифолаты,
диэтилстильбэстрол
Б. Противоэпилептические,
барбитураты, цитостатики
В. Бензодиазепины, трициклические АД,
фенотиазины,
антибиотики, антивитамин
К

Фетотоксические
эффекты (аминогликозиды,
бензодиазепины, барбитураты, салицилаты, этанол и т.п.)
09.02.2013
53
Соотношение базовой и адьювантной терапии
при использовании антидепрессантов и
антипсихотиков

Антидепрессанты

Антипсихотики
2
-
4 недели
6
-
8 недель
Базовая терапия
метаболизм
эффект
Общие принципы рационального
применения психотропных
препаратов:

Использовать
известные
препараты;

Не спешить с назначением и применять по
абсолютным
показаниям;

Замену одного препарата другим осуществлять в соответствии c
известными
механизмами
действия веществ;

Прибегать к проведению
комбинированной
терапии следует после
проверки всех возможных вариантов монотерапии;

Отмену препаратов проводить в соответствии с правилами
отмены средств, применяемых
длительное
время;
Оценка эффективности проводится с учетом:
качества "старых/новых"
препаратов, возраста больного, "возраста" болезни, лекарственного
анамнеза, а также специфического и неспецифического действия
1
Позитивные
Галлюцинации
Бред
Дезорганизация мышления
Нарушение восприятия
Негативные
Уплощение эмоций
Ангедония
Бесчувствие
Когнитивные
Обучение
Память
Нарушение мышления
Снижение мотивов
Соц отгороженность
Инсайт
Деморализация
Суицидальность
Симптомы шизофрении
функция
2
транквилизаторы
нейролептики
психостимуляторы
антидепрессанты
Доказано, что при психотических расстройствах:
Антипсихотический эффект связан с блокадой Д
2
-
ДА и вторичным
увеличением числа Д
2
-
рец.
Дефицит или торможение ВАК
-
ергической передачи облегчает
формирование психоза.
Генуинный судорожный синдром практически не встречается у
больных шизофренией
С помощью инструментальных методов установлены
морфологические изменения в коре мозга и гиппокампе
Экспериментальные корреляты психотического состояния
встречаются при блокаде ВАК, Сер, Гис, АХ
-
рецепторов,
возбуждении КА
Возможно участие в развитии психотических нарушений
каннабиноидов, опиатов, ГАМК
3
Модель шизофрении у животных

Высокие дозы амфетаминов вызывают стереотипное поведение
(грызение, двигательная активнсть).

Стреотипии отмечены при интоксикации амфетамином людей их
развитие сопряжено с симптомами параноидной щизофрении.

ДА антагонисты блокируют развитие дофаминовой
стереотипии
их эффекты четко коррелируют с редукцией
стереотипных симптомов и с развитием антипсихотической
активности.

Другие более сложные модели связаны с нарушением внимания и
когнитивными расстройствами.
4
Слабость торможения
Гиперактивность
Очаг повышенной возбудимости
Системная ре
-
ция
Вовлечение интактных структур
Нейродегенерация
Денервационный син
-
ом
Включение компенсаторных механизмов
Образование патологической системы
Формирование антисистемы
5
Дофаминовая гипотеза шизофрении

Препараты стимулирующие ДА и НА передачу в ЦНС вызывают
симптомы подобные параноидной шизофрении

Малые дозы амфетаминов провоцирую развитие/обострение
шизофрении

Карлсон и Лундквист (1963) впервые предложили галоперидол и
аминазин для лечения симптомов шизофрении путем блокады ДА
рецепторов и снижением ДА
-
ергических процессов.

Препараты, обладающие Д2
-
блокирующими свойствами более 50
-
лет
эффективные для лечения больных шизофренией
Дофаминергические пути ЦНС
6
7

correlation etween DA affinity and antipsychotic efficacy has ecome
weaker as a result of recently developed atypical antipsychotic medications
that also show
sustantial affinity for 5HT
2
receptors

Alteration of 5
-
HT transmission in the rains of schizophrenics patients
have een reported in post
-
mortem studies and serotonin
-
agonists challenge
studies

T
here are widespread and complex changes in the 5
-
HT system in
schizophrenics patients

These changes
suggest that 5
-
HT dysfunction is involved in the
pathophysiology of the disease
Шизофрения
-
серотониновая гипотеза
Серотонинергические системы мозга
Hypo = hypothalamus
SN = sustantia nigra
Thal = thalamus
8
Префронтальная кора
Limic
System
GABA/ACh
Стриатум
Ventral Tegmental Area
(A10)
Sustantia Nigra
(A9)
Dorsal
Raphe
Median
Raphe
5
-
HT
2A
антагонисты
снижают выброс ДА
тормозят двигательные
нарушения
Блокада Д2
-
ДА рецеп
торов вызывает эксра
пирамидные нарушения
Моторные
функции
GABA
Glutamate
Дофамин (DA)
Серотонин (5
-
HT)
Серотонин
-
Дофаминовое
взаимодействие
9
Взаимодействие серотонина и дофамина
(изменения поведения)
Амфетамин провоцируемая и спонтанная локомоция

Снижение серотониновой передачи
(
безтриптофановая
диета,повреждение
5
,6
-
дигидрокситриптамином
)
усиление
амфетаминовых локомоций

Блокаторы серотонина или повреждение ядер шва среднего
мозга усиливает спонтанную локомоторную активность
Каталепсия

Снижение серотонинергической передачи или введение 5
-
HT
антагонистов уменьшает выраженность каталепсии

Усиление серотонинергических процессов или введение
триптофана и ингибиторов обратного захвата серотонина
провоцирует развитие каталепсии
Вовлечены в патогенез шизофрении

ВАКергические системы

фенциклидин, кетамин

блокада NMDA типа
oглутаматных рецепторов

G
-
белки
изменение внутриклеточной
передачи сигнала

Нарушение
серотонинергической передачи

многие антипсихотики блокируют Сер
-
рецептор

психотомиметики

Смещанная дофамин
-
серотониновая
теория развития шизофрении
10
11

Снижение функции ВАК
-
ергической активности (НМДА
-
р)
рассматривается как возможный патогенетический этап развития
шизофрении;

В отдельных клинических исследованиях глицин модулятор
НМДА активности показывает улучшение в отношении
негативных симптомов шизофрении

Эти исследования согласуются с тем, что влияние клозапина на
негативную депрессивную симптоматику
может быть связано с
его действием на места связывания глицина в НМДА
-
рецепторном комплексе
.
Шизофрения
-
ВАК
-
гипотеза
Limic
System
Ventral Tegmental Area
(A10)
Sustantia Nigra
(A9)
Dorsal
Raphe
Median
Raphe
Prefrontal
Cortex
Striatum
NMDA антагонисты увеличивают внекле
-
точный уровень 5
-
HT в префронтальной коре
NMDA снижают снижают разряд
нейронов tegmentum
NMDA
антагонисты
усиливают
разряд ДА
нейронов в
лимбических
областях
5
-
HT2A антагонисты восстанавливают
ДА
-
ергическую передачу в префронталь
-
ной коре
5
-
HT2 антагонисты блокируют
эффекты НМДА антагонистов
Дофамин
(DA)
ВАК
Серотонин
(5
-
HT)
ГАМК
Серотонин
-
ВАК
-
Дофамин Взаимодействия
12
Медиаторы в психотических нарушениях
Эндогенные «
психотики
»:

дофамин

норадреналин
Эндогенные
модуляторы
:

серотонин

гистамин
Эндогенные «
антипсихотики
»:

возбуждающие аминокислоты (глутамат, аспартат)

ацетилхолин
13
Проблемы поиска психотропных средств
Отсутствие субъективной оценки
Эталонные средства
«Психически здоровые» животные
Нейролептики
Транквилизаторы
Антидепрессанты
ноотропы
психостимуляторы
антипаркинсоники
снотворные
седативные
противосудорожные
Субъективный
клинический
фактор
противоэпилептические
Прогноз шизофрении

10% непрерывные госпитализации

<
30% восстановление = нет
симптомов 5 лет

60% в течение жизни
эпизодические проблемы
14

ртцтфсдя лдцтфрткйсстсць

дшшйоцмжстй чуптщйсмй

ейистсць фйым

тцзтфткйсстсць

сдфчьйсмя жсмрдсмя,
ряьпйсмя, удряцм,
млемфдцйпьстсцм
«шмпьцфдцмм» м
«ийотимфтждсмя»
мсштфрдцмм сд тсстжй
уфтьптзт туяцд
Негативные симптомы при шизофрении
15
психоаналептики
психолептики
психодизлептики
Антидепрессанты
Нормотимики
Производные:
индола, ФЭА, ДЛК, гармана,
пиперидина, каннабиноиды….
Дополнительные
группы
Психостимуляторы
Ноотропы
Адаптогены
Транквилизаторы
Снотворные
Нейролептики
Седативные
Противосудорожные
Аналептики
Миорелаксанты
Антипаркинсоники
активирующее
тормозящее
антипсихотическое
нейролептическое
противосудорожное
галлюциногенное
снотворное
антидепрессивное
психостимулирующее
анксиолитическое
ноотропное
паркинсоническое
дискинетическое
С п е ц и ф и ч е с к о е
Н е с п е ц и ф и ч е с к о е
16
Нейролептики
Фенотиазины
:
Алифатические
-
хлорпромазин (аминазин), промазин (пропазин), левомепромазин (метотримепразин,
тизерцин)
Пиперазиновые
-
флуфеназин декаонат (лиородин
-
депо, модекейт, модитен
-
депо, пролинат), флуфеназин
гидрохлорид (лиоген, миренил, модитен), перфеназин (этаперазин), прохлорперазин (метеразин),
тиопроперазин (мажептил), трифлуоперазин (стелазин, тразин, трифтазин, апо
-
трифлуоперазин), метофеназин
(френолон).
Пиперидиновые
-
проперициазин (неулептил), пипотиазин (пипортил, пипортил L4), тиоридазин (меллерил,
ридазин, сонапакс, тиодазин, тиорил), арипипразол.
Азафенотиазины
-
перветрал (пертимендил), доминал (протимендил)
Терален
-
фенотиазин с антигистаминной активностью.
Ксантены
и тиоксантены
-
флюапентиксол (фюанксол), (клопиксол), хлопротиксен
Бициклические
-
пиренпирон (пимперон), сегансерин, ритансерин (трисертон), сетоперон, зипразидон
(зелдрокс), рисперидон (беливон, риспедрал, рисполепт).
Трициклические
-
клозапин (азалептин, лепонекс), кветиапин (сероквел), оланзапин (зипрекса), локсапин
(локсапак), зотепин (лодопин, ниполепт, золептил)
Бутирофеноны
-
галоперидол, дроперидол, спиперон, триседил
Дифенилбутилпиперидины(
-
перазины):
флушпирилен (ИМАП), пимозид (орап), пенфлюридол (семап)
Бензамиды
-
сульпирид (эглонил, догматил), немонаприд (сепан), тиаприд (тиапридал)
Производные индола
-
карбидин, молиндон (мобан), милипертин.
Бензимидазолидоны
:миленперон, аксамозид, галопемид.
Имидозолидиноны
-
сертиндол (сердолект).
Бензодиазепины
-
тимелотем, пентиапин
Бензазепины
-
берушпам, одапипам
17
18
19
Тиопроперазин (мажептил)
галоперидол
трифлуперидол (триседил)
Флуфеназин (модитен)
трифлуоперазин (стелазин, трифтазин)
перфеназин (этаперазин)
пипотиазин (пипортил)
метофеназат (френолон)
хлорпротиксен
хлорпромазин (аминазин)
левомепромазин (тизерцин)
тиоридазин (меллерил, сонапакс)
алимемазин (терален)
перициазин (неулептил).
Выраженность антипсихотического действия
левомепромазин (тизерцин)
хлорпромазин (аминазин)
промазин (пропазин)
хлорпротиксен
перициазин (неулептил)
алимемазин (терален)
тиоридазин (меллерил, сонапакс)
перфеназин (этаперазин)
метофеназат (френолон)
флушпирилен (имап)
пимозид (орап)
сульпирид (эглонил).
Выраженность гипноседативного эффекта
20
Плотность
рецепторов
Средний
мозг
т
у
б
е
р
о
и
н
ф
у
н
д
и
б
у
л
я
р
н
а
я
с
и
с
т
е
м
а
Плотность
рецепторов
(ергические
нейроны)
автономная
регуляция
21
Рецепторы пресинапса
Антагонисты
Агонисты
Рецептор постсинаптический
Уменьшение кол
-
ва
Увеличение кол
-
ва
компенсаторно
запирающие
освобождающие
медиатор
Положительная обратная регуляция рецепторной активности
при назначении ксенобиотиков
Физиологический ответ
Механизмы синаптического выброса медиаторов
22
Варианты
гиперфункциональной
постсинаптической активности
23
К вопросу о перекрестной чувствительности
24
25
Современные антипсихотики
Типичные средства:
Фенотиазины
-
левомепромазин,
хлопромазин, алимемазин,
тиоридазин, трифлуоперазин;
Тиоксантены
: хлорпротиксен,
флуанксол, зуклопентиксол;
Бутирофеноны
: галоперидол,
дроперидол;
Бензамиды
: сульпирид, тиаприд;
Атипичные средства:
Клозапин;
Оланзапин;
Кветиапин;
Рисперидон;
Палиперидон;
Сертиндол;
Зипразидон;
Арипипразол;
Амисульпирид
Основные эффекты антипсихотиков

Антипсихотический
-
все;

Гипноседативный

тизерцин, аминазин,
алимемазин
;

Анксиолитический

фенотиазины,
тиоксантены;

Угнетение когнитивных функций

все;

Антидепрессивный

флуанксол
,
хлорпротиксен;

Анальгетический

модитен, тизерцин;

Противорвотный

все;

Противоаллергический

алифатические
фенотиазины;

Антидискинетический

хлорпромазин
;

Экстрапирамидный
-
большинство;

Вегетативный
-
большинство;

Метаболический синдром
-
большинство

Антипсихотический
-
все;

Гипноседативный

клозапин,
оланзапин
, кветиапин;

Повышение когнитивных функций

все;

Анксиолитический

клозапин,
оланзапин
;

Тимостабилизирующий
/Анти
-
депрессивный

клозапин,
оланзапин
,
кветиапин;

Экстрапирамидный
-
рисперидон;

Вегетативный

клозапин,
кветиапин,олназапин
,
зипразидон
,
сертиндол
;

Метаболический синдром
-
большинство
Типичные препараты
Атипичные препараты
26
Нейрохимический спектр действия нейролептиков
препарат
d
1
d
2
d
3
d
4
5HT
2a
5HT
2c
a
1
a
2
H
1
M
хр
сульпирид
-
+++
++
-
-
-
-
-
-
-
амисульпирид
-
+++
++
-
-
-
-
-
-
-
флюпентиксол
+(+)
+++
+
+
-
-
галоперидол
-
+++
++
(+)
+
-
+
-
-
-
флуфеназин
-
+++
+
+
-
-
зуклопентиксол
+
++
+
++
-
-
рисперидон
-
+++
+
+
+++
+
+++
++
-
-
зипразидон
+
+++
+
+++
+++
++
-
-
сертиндол
+
+++
++
+
+++
++
++
+
-
+
мелперон
-
+++
++
+++
-
-
перфеназин
-
+++
++
++
-
++
хлорпромазин
-
+++
++
+++
++
++
левомепромазин
-
+++
++
+++
++
++
кветиапин
(+)
+
+
+++
+
-
++
тиоридазин
+(+)
+++
++
+++
++
+
клозапин
++
++
-
+
+++
+
+++
+
+++
++
зотепин
+
++
++
+
+++
++
+
++
+
++
оланзепин
++
+++
(+)
+++
++
++
+
+++
++
(+)-
возможно низкое; +- низкое; ++-среднее; +++-высокое; - -не связывается
d1-d4-
дофаминовые рецепторы; 5НТ2а-с- серотониновые рецепторы;
a
1-2-адренорецепторы;
Н1-гистаминовые рецепторы; Мхр-холинорецепторы
27
Клинический профиль психотропной
активности
Препарат
Позитивные
симптомы
Вторичные
негативные
симптомы
Первичные
негативные
симптомы
Тревога
Депрессия
Когнитив
ные
расстройс
тва
клозапин
+++
+++
+
++
++
+
рисперидон
<6
мг/д
+++
++
+-
++
+
++
амисульприд
+++
+++
++
++
оланзапин
+++
++
+-
+
++
сертиндол
+++
++
+-
+-
+-
зотепин
+++
++
+-
+
+
++
кветиапин
+++
++
+-
+-
+-
зипрсидон
+++
++
+-
+-
+-
Клинический профиль психотропной
активности
Препарат
Позитивные
симптомы
Вторичные
негативные
симптомы
Первичные
негативные
симптомы
Тревога
Депрессия
Когнитив
ные
расстройс
тва
клозапин
+++
+++
+
++
++
+
рисперидон
<6
мг/
д
+++
++
+-
++
+
++
амисульприд
+++
+++
++
++
оланзапин
+++
++
+-
+
++
сертиндол
+++
++
+-
+-
+-
зотепин
+++
++
+-
+
+
++
кветиапин
+++
++
+-
+-
+-
зипрсидон
+++
++
+-
+-
+-
28
Антипсихотики
Препараты
I
ряда
Препараты
II
ряда
Экстрапирамидные
Эндокринные
Когнитивные
II
типа
Д2 блокада
Острая
Поддерживающая
нигростриатная
мезокортикальная
тубероинфундибулярная
мезолимбическая
Эффективность
Ноотропы
ГАМК
-
ергические
ВАК
-
ергические
Фаза терапии
29
Антипсихотики,
дозы, эквива
-
ленты, клини
-
ческие эффекты.
Кукес, 2006
Препарат
Доза
1.
Аминазин (эталон)
300
2.
Тизерцин
350
3.
Хлорпротиксен
350
4.
Меллерил
400
5.
Сульпирид
600
6.
Клопентиксол
150
7.
Неулептил
60
8.
Этаперазин
32
9.
Стелазин(трифтазин)
20
10.
Ранндолектил
20
11.
Тиотиксен
20
12.
Флупентиксол
6
13.
Пимозид
6
14.
Галоперидол
5
15.
Триперидол(триседил)
3
16.
Мажептил
10
17.
Флуфеназин(лиоген)
10
18.
Флуфеназин-деканоат(модитен-
депо)
1
мл (25мг) при 3-х недельном
промежутке между иньекциями.
Эквипотенциальные дозы нейролептиков по
Гаазе и Кинцлеру
30
Основные побочные эффекты нейролептиков
Встречаются часто:
акатизия, дистония, паркинсонизм
нечеткость зрения и отложение светонепроница
-
емого материала в хрусталике и роговице
гипотония
поздняя дискинезия
Встречается менее часто:
затруднение мочеиспускания, контактный дерматит
кожные высыпания
Встречаются редко:
агранулоцитоз, холестатическая желтуха, тепловой
удар, ЗНС, меланоз
Набухание слизистой носа, увеличение массы, половые дисфункции
Нейровегетативная регуляция
Продолговатый мозг
Спинной мозг
АХ
Н
-
ХР
Парасим
-
патическая
система
М
-
ХР
Гл.мышцы
жел.вн.секр.
сердце
АХ
Симпати
-
ческая
система
Н
-
ХР
АР
ганглии
Сосуды,
бронхи,
сердце
АХ
НА
Ск. мышца
АХ
Н
-
ХР
ганглиоблокаторы
симпатолитики
миорелаксанты
31
Вегетативная регуляция
Орган
Парасимпатическая
система
Симпатическая система
Сердце
Брадикардия, сн. сокр.
Тахикардия, усил. сокр.
Артериальное давление
Снижение
Повышение
Сосуды
Сердца
Сужение
Расширение
Мозга
Расширение
Сужение
Внутренних органов
Сужение
Кожи
Сужение
Половых органов
Расширение
Сужение
Ск. мускулатуры
Расширение
Бронхи
Сужение
Расширение
Железы бронхов
Усиление секр.
Сниженние секр.
Мускулатура зрачка
Сокр. кольц. мышцы (сужен)
Сокр. рад.мышцы (расширен)
Гладкие мышцы
Желудка и кишечника
Усилен. сокращения
Снижен. сокр.
Мочевого пузыря
Сокращение
Расслабление
Сфинктера мочевого пузыря
Расслабление
Сокращение
Мозговой слой надпочечника
Усиление секреции
Поджелудочная железа
Усиление секреции
Слюнные железы
Усиление секреции
Усиление секреции
Потовые железы
Усиление секреции
32
Корректоры нейролептического
паркинсонизма
Препарат
Суточная доза (мг)
Путь – Кратность введения
Бенактизин (амизил)
3-8
Через рот- 3-4 раза
Бипериден (акинетон)
2-10
В/мышечно, В/венно
Тригексифенидил
(
циклодол)
5-20
Через рот-1-3 раза
Дифенгидрамин (димедрол)
25-50
Через рот, В/мышечно,
В/венно – 1-3 раза
Толперизон (мидокалм)
100-450
Через рот, В/мышечно,
В/венно – 1-3 раза
С изменениями и дополнениями по материалам клинического руководства «Модели диагностики и
лечения психических и поведенческих расстройств» под Ред. Проф. В.Н.Краснова и проф. И.Я.Гуровича,
Москва, 1999г.
33
Побочные эффекты антипсихотиков
-
1
Побочные эффекты антипсихотиков
-
2
34
Побочные эффекты антипсихотиков
-
3
Побочные эффекты антипсихотиков
-
4
35
Побочные эффекты антипсихотиков
-
5
Побочные эффекты антипсихотиков
-
6
36
Побочные эффекты антипсихотиков
-
7
Агонисты дофамина
37
Побочные эффекты атипичных
нейролептиков
Препарат
Экстрапирамидные
малые дозы
большие
дозы
Вегетативные
нарушения
Уровень
пролактина
клозапин
+
+
+++


рисперидон
<6
мг/д
+
++
++

амисульприд
-
+
++

оланзапин
+
+
+++
сертиндол
-
-
++
зотепин
+
+
++
кветиапин
+
+
++


зипрасидон
+
+
++
Aripiprazole
(Ailify)
Clozapine
(Clozaril)
Olanzapine
(Zyprexa)
Quetiapine
(Seroquel)
Risperidone
(Risperdal)
Ziprasidone (Geodon)
Седация
+
++++
++
++
+
++
Увеличение веса
±
++++
++++
++
++
±
Ортостатическая
гипотония
±
++++
++
++
++
+
Измение
QTc
интервала в сравнении
с фоном
Подобно
плацебо
N/A
1.2
5.9
0.2
1.3
Экстрапирамидные
+
±
++
±
++
++
Гиперпролактинемия
±
±
+
±
++++
+
Others
Считается
наименее
опасным
:
головная боль
,
тревога
,
бессонница
,
тошнота
,
акатизия
,
говокружение
Агранулоцитоз,
судороги
,
гиперсаливация
,
выраженные
запоры
,
такикардия
,
Редко
миокардиты и
кардиомиопати
и
Достаточно
часто
гипергликемия,
кетоацидоз,
увеличение веса
Титрование доз
для
минимизации
ортостаза и
седации
Титрование
дозы, чтобы
минимизиро
вать
ортостаз
,
тахикарди
ю
,
отек
слизистой
носа
, EPS и
гиперпролак
тинемию
в
дозах> 6
mg/d
П
ротивопоказание
у
больных с длинным
QT, включая
врожденный
синдром, с
недавним острым
инфарктом
миокарда,
некомпенсирован
ной гипокали
-
имагниемией
;
отмена при
QTc>
500 мс
Побочные эффекты атипичных антипсихотиков
38
Метаболические эффекты атипичных антипсихотиков
По
сравнению
с
фоном
Оланз
апин
Кветиа
пин
Риспер
идон
Зипразидо
н
Клозапин
Арипипразо
л
Изменение веса
за мес
2
0,5
0,4
-
0,3
0,5
-
HAlc %
0,4
0,04
0,07
0,1
0,1
-
Глюкоза в
крови (мг/дл)
13,7
7,5
6,6
2,9
13,2
0,9
Общий
холестерол
(мг/дл)
9,4
6,6
-
1,3
-
8,2
7,3
-
0,7
Триглицериды
(мг/дл)
40,5
21,2
-
2,4
-
16,5
52,6
0,6
Рекомендуемые периоды контроля за изменением метаболизма
Фон
4
нед
ели
8
не
-
дел
ь
12
не
-
дель
Квар
-
тал
Год
Каж
-
дые 5
лет
Вес
X
X
X
X
X
Окружност
ь талии
X
X
Пролактин
X
X
X
Глюкоза на
тощак
X
X
X
Липидный
спектр
X
X
X
39
ESTIMATED MEAN WEIGHT GAIN AT 10 WEEKS
Allison DB,
Mentore
JL,
Heo
M, et al: Weight gain associated with conventional
and newer
antipsychotics
: a meta
-
Analysis. AJP, 1999.
0
1
2
3
4
5
-
1
Mean change in ody weight (kg)

A comprehensive literature search identified 78 studies that included data on weight change in patie
nts
treated with a specific antipsychotic.

For each agent a meta
-
analysis and random effects regression estimated the change in weight at 10
weeks of treatment.
40
Злокачественный нейролептический синдром
Частота встречаемости от 0,02 до 3,32% принимающих нейролептики
Смертность при ЗНС
-
до 1980 гг. 28
-
30% после 10
-
12%
Мужчины=женщины
Наиболее часто: галоперидол, трифтазин, тиопроперазин
Органика встречается у 34% перенесших ЗНС
А. Развитие выраженной мышечной ригидности, в том числе и
кататонической с одновременным повышением температуры тела на
фоне нейролептической терапии.
В. Наличие двух или более следующих сопутствующих симптомов:
потливость, нарушение глотания, тремор, нарушение мочеиспускания,
изменение сознания от бредового до коматозного, мутизм,
тахикардия, повышение или нестабильность АД, лейкоцитоз,
повышение активности креатинфосфокиназы.
С. Симптомы группы А и В не должны быть обусловлены развитием
какого
-
либо неврологического заболевания (вирусный энцефалит,
сосудистое или объемное поражение ЦНС), а также приемом других
препаратов, которые могут давать сходную с ЗНС симптоматику
(фенциклидин, амфетамины, ингибиторы моноаминоксидазы,
блокаторы дофаминергических структур и др.)
D. Симптомы группы А и В не должны быть следствием
психопатологических состояний, протекающих с кататонической
симптоматикой (кататоническая форма шизофрении, аффективные
расстройства с кататонической симптоматикой).
41
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
летальность
тяжесть
длительность
осложнения
%%
I
II
I
-
инфузионная+бромкриптин(7,5
-
60мг);
II
-
инфузионная+дантролен (1
-
2 мг/кг)
Лечение ЗНС
Эффективность ЭСТ от 80 до 50%%
42
Базовая психотропная терапия
Трифтазин+цитолапрам
Шизофрения
Депрессивное расстройство
Антипсихотическая терапия
Антидепрессивная терапия
Базовый препарат
-
трифтазин
Базовый препарат
-
цитолапрам
Реакции 2
-
, 3
-
,
Nn
-
порядка
43
Последовательные этапы проведения
фармакотерапии психотропными
препаратами
Препарат БТ
Функциональный
антагонизм
Потенциация, «суммация»
Равновесная концентрация
Лекарственный гомеостаз ЦНС
Специфический психотропный
Эффект
Неспецифическое
Психотропное
Действие
(элиминация
=
5

1
/
2
)
T= 5*
Т
1
/
2
T= 5

1
/
2
T= 5

1
/
2
Малые
Средние

=Кратность введ.=
44
45
46
Потенциальные «психотомиметики» 1
Наркотические и ненаркотические анальгетики: иднометацин
(ИНДОЦИН), кетамин (КЕТАЛАР), морфин, пентазоцин (ФОРТРАЛ), и
салицилаты (например, аспирин)
* Антибиотики и другие антибактериальные средства: ацикловир
(ЗОВИРАКС), амантидин (МИДАНТАН), амфотерицин В (ФУНГИЗОН),
хлорохин (ДЕЛАГИН), циклосерин, этионамид, изониазид(НИДРАЗИД),
налидиксовая кислота (НЕГРАМ), бензилпенициллин (ПЕНИЦИЛЛИН
G).
* Противосудрожные препараты: этосуксимид (СУКСИЛЕП),
фенитоин(ДИФЕНИН) и примидин (ГЕКСАМИДИН).
* Антиаллергические препараты: антигистаминные (супрастин, тавегил,
димедрол и т.д.).
* Антипаркинсонические препараты: леводопа и карбидопа
(комбинированный препарат

п.п.) или бромокриптин (ПАРЛОДЕЛ).
* Антидепрессанты: тразодон (АЗОНА) и такие
трициклические антидепрессанты, как амитриптилин
(АМИЗОЛ) и доксепин.
* Препараты напрестянки (дигоксин и т.д.), лидокаин
(КСИЛОКАИН) и прокаинамид (НОВОКАИНАМИД).
* Антигипертензивные прерараты: клонидин
(КЛОФЕЛИН), метилдопа (ДОПЕГИТ), празозин
(ПОЛЬПРЕССИН) и пропранолол (ИНДЕРАЛ).
* Средства от насморка: эфедрин, оксиметазолин
(НАЗОЛ), и псевдоэфедрин.
Потенциальные «психотомиметики» 2
47
*Амфетамины (большинство амфетаминов (например,
фенамин, первитин, «экстази» ) не вызывают галлюцинаций.
Среди амфетаминов, обладающих галлюциногенным
действием, наиболее известен мескалин), РСР (фенициклидин),
барбитураты, кокаин и крэк (свободное основание кокаина).
* Транквилизаторы, как алпразолам (КСАНАКС), диазепам
(РЕЛАНИУМ), и триазолам.
* Стероиды, как дексаметазон (ДЕКСАВЕН) и преднизолон
(ДЕКОРТИН).
* Другие препараты, например, атропин, аминокапроновая
кислота, баклофен, циметидин (ТАГАМЕТ), ранитидин
(ЗАНТАК), дисульфирам (ЭСПЕРАЛЬ), гормоны щитовидной
железы и винкристин (ЦИТОМИД).
Потенциальные «психотомиметики» 3
Биполярное расстройство
депрессия
мания
однонаправленный нейрохимический метаболизм
разные стадии одного заболевания
устойчивое патологическое состояние с периодически
повторяющимся набором симптомов
-
антагонистов
электрическая активность популяций нейронов
определяет развитие психических изменений
тоска,
психическая и
моторная
заторможенность
эйфория,
психическая
моторная
активация
48
Препараты лития
Открытие в 1949г
Cade J.F.J.
:
введение
м.свинкам
мочи маниакальных
больных
-
урат
Li
снижал токсичность, затем карбонат
Li
;
Schou
M. 50
-
60
гг
-
психотропный препарат.
Эффект при мании развивается через 4
-
6 дней
(легкая и средняя);
Резистентность при мании у 20
-
50% больных;
Профилактическое действие:
дают постоянно, фазы реже в 8
-
10 раз;
Эффект при депрессии: отвечают 70% больных
полная ремиссия у
25%;
У животных:
со 100 мг/кг
-
седация
; половые различия
по седативному
и токсическому действию
-
самцы чувствительнее;
Ритм ЭЭГ
-
замедляется с коры и к 7 дню, базальные ядра;
Обладает
антиагрессивным
действием у крыс, мышей и рыб;
Не влияет на судороги:
эзерина, никотина, кофеина, стрихнина,
тиосемикарбазида
;
Незначительно снижает центральную адренергическую
передачу, ослабляет центральные эффекты серотонина.
Регуляция внутриклеточного гомеостаза литием
49
Возможное участие медиаторов в патогенезе мании

ВАК;

АХ;

ГАМК;

КА
ускоренный темп мышления;
двигательная активность;
гиперсексуальность;
агрессивность;
улучшение памяти;
повышение настроения;
эйфория;
повышение аппетита;
патологическая
психопродукция;

Сер;

КА;

АХ;

Оп

ВАК;

Сер;

ДА

ВАК;

АХ

ВАК;

Сер;

КА

ВАК;

ДА;

АХ
Действие препаратов на маниакальных больных
Без эффекта, либо провокация:
налоксон;
психостимуляторы;
антидепрессанты;
йохимбин;
холинолитики;
хлорид кальция;
транквилизаторы
(бензодиазепины);
метисергид
Оказываются эффективными:
нейролептики
(галоперидол,пимо
-
зид,
клозапин, хлорпромазин, левомепромазин,
флупентиксол и др.);
соли лития;
L
-
триптофан +пиридоксин;
клонидин;
метисергид;
амитриптилин;
БКК
(верапамил, нифедипин)
;
депакин;
карбамазепин;
бета
-
адреноблокаторы
50
Электрическая активность нейронов
Нейроны
пейсмеккеры
Функциональные сети
нейронов с регулируемой
обратной связью
Тонический
тормозный
контроль
Активная отрицательная
обратная связь в нейрональных
реверберационных сетях
эпилептогенный
очаг
внешние
факторы
ультрадианные
циркадианные
инфрадианные
координация ритмоводителей
депрессия
мания
антидепрессанты
нейролептики
антиконвульсанты
Соли
Li
БКК
Электрошок
-
reset
Ментальный тонус
Терапевтическая стратегия
лечения маниакальных состояний
1
Депрессивное расстройство
Chart Title
сниженное
настроение
идеаторная
заторможенность
моторная
заторможенность
депрессивная
триада
Стрдцмыйсомй смруцтря ийуфйссмм

К 2020 году
по прогнозу депрессия будет занимать 2
место по вкладу в инвалидизацию населения в мире
(
Murray C.J.L.The Gloal Burden of Desease 1996
)

В мире
депрессией страдает 340 млн.чел. (по данным
ВОЗ на 2003 г.)

В России
в 2003 г. было зарегистрировано 138 619
больных аффективными расстройствами (из них
депрессии

90%)
Эволюция нейрохимических представлений в
развитии патогенеза депрессивного состояния
Гипотеза
Щелкунова
-
Яновского
Гипотеза
Матуссека
Прочие: генетическая, ВАК-
ергическая
Моноаминовая
теория
НА гипотеза
Шилдкраута
ДА гипотеза
Корфа
и
ван Праага
Сер гипотеза
Лапина-
Оксенкруга
Стресс / тревога
Гормональные
нарушения, орг.
поражение
мозга
Наследственная
предрасполо
-
женность
Функциона
-
льные
расстройства
внутрице
-
нтральных
взаимо
-
действий
медиаторных
систем
Рассогла
-
сование
выполне
-
ния физиоло
-
гических фун
-
кций централь
-
ной нервной
системы,
дезинтеграция,
формирование
устойчивого
патологического
состояния
Д
е
п
р
е
с
с
и
я
Нарушения
эмоционально
-
мотивацион
-
ного
поведения,
циркадианной
активности,
качества и
скорости
моторных и
мыслительных
процессов
Иерархия гормональной
регуляции
Дексаметазоновый
тест
стресс
Кора ГМ
Гипоталамус
Гипофиз
Надпочечник
КРФ
АКТГ
ГК
Стресс -

Дисстресс
-


Тревога
Депрессия
-



дексаметазон
Роль генетических факторов в нарушении функций ЦНС
Медиатор
рецептор
G
белки
Каналы
Система вторичных
посредников, обеспечива
-
ющая каскад внутрикле
-
точных биохим. Реакц.
(
IP, Ca
++
,
цАМФ, цГМФ...)
Протеинкиназы
Фосфорилирование/дефос
-
форилирование
Транскрипция ДНК;
РНК
-
полимераза
FOS
и
JUN
гены
Поздние
гены
Некроз
Апоптоз
Гомеостаз
-
от милисекунд до 15 минут
-
от 60 мин до месяцев
Дополнительные

симптомы
Потеря
Потеря
аппетита
аппетита
Изменение
Изменение
картины
картины


сна
сна
Беспокойство
Беспокойство
/
/
ажитация
ажитация
Утомляемость
Утомляемость
Ощущение
своей
бесполезности
/
чувство

вины
Трудность
Трудность


при
при
мышлении
мышлении
Мысли
Мысли
о
о
самоубийстве
самоубийстве
Антидепрессивные
средства 1960
-
70гг
Трициклические
производные
имипрамин
дезипрамин
амитриптилин
Антиферментные
препараты
изониазид
ипрониазид
фенелзин
Моноаминергический синапс
захват
I
захват
II
перелив
ответ
глия
Гипотеза исследования

Действие трициклических
антидепрессантов схоже с
нейрохимическими
эффектами стимулянтов,
обладающих аддиктивными
свойствами;

В
развитии
«нечувствительности
» к
антидепрессантам могут
лежать механизмы
формирования
толерантности
,
обусловленные развитием
«лекарственного
гомеостаза
»;
Вторичная лекарственная
резистентность
до 10
-
70%
Симпатолитики;
Антипсихотики;
Пресинаптические
агонисты
α
2
Ар
Может ли быть
достигнуто
восстановление чувствительности
(преодоление терапевтической
резистентности
) к ТцА
путем
применения функциональных
антагонистов?

Цель исследования:
Изучить развитие толерантности к
антидепрессивному действию имипрамина
и оценить
эффекты тианептина
в тестах
на
«антидепрессивность» и
двигательную активность у мышей
.

Задачи исследования:
1.
Исследовать
развитие толерантности к
«антидепрессивному» действию имипрамина
при 1 и 2
-
х
недельном
введении;
2.
Изучить влияние тианептина на
эффект/восстановление
действия имипрамина
после
его субхронического
введения.

Материалы и методы
:
Было использовано
более 300 мышей
SHR
;
Препараты В/Бр: имипрамин (тест

20мг/кг; субхроника
-
20мг/кг/2 сутки), тианептин 20 мг/кг;
Изучение поведения проводили
в тестах: ПМХ и
ОП;
Непараметрическая статистика

KW
-
test; “U”; Wilcoxon
;
R
-
Спирмен
Цель, задачи, материалы и методы исследования
Дизайн исследования
Имипрамин
Физ.р-р
Физ.р-р
Тианептин
Тианептин
24ч
24*1/3
24*1/3
1
2
3
4
Физиологический раствор
Имипрамин В/Бр
Субхронические введения
Физиологический раствор
Тест-инъекции
24ч
исходно
Чувствительность
1
толерантность
лишение
Чувствительность 2
дофамин
норадреналин
серотонин
Мотивационное поведение, половая активность,
подкрепляющие свойства, моторные реакции,
когнитивные функции, подкрепляющие свойства
Неспецифическое активирующее действие,
когнитивные и аффективные реакции,
нейровегетативная регуляция,
подкрепляющие свойства
Аффективные реакции, половая активность,
циркадиадные ритмы, пищевое поведение, медиатор
воспаления, пре
-
и постсинаптические
метаболотропные рецепторы
ацетилхолин
Мнестические функции, двигатель
-
ная активность, вегетативная
регуляция
мелатонин
Циркадианная активность,
нейропротекция
гистамин
Включение «гипоти
-
ческих» механизмов,
регуляция пищевого
поведения
Физиологические функции
медиаторов в ЦНС
Нейрохимические синдромы
1.
Синдром дефицита серотонина.
На клиническом уровне
данный синдром может проявляться сниженным настроением,
тревогой, фобиями, обсессивно
-
компульсивной
симптоматикой, паническими проявлениями, нарушениями
пищевого поведения.
2.
Синдром дефицита норадреналина.
Клиническими
коррелятами являются снижение настроения, нарушение
внимания, снижение оперативной памяти, замедление
процессов обработки информации, двигательная
заторможенность, астения.
3.
Синдром дефицита дофамина.
Значение дефицита
дофамина в патогенезе аффективных нарушений на
сегодняшний день менее изучено. Можно предположить, что
данный синдром будет проявляться апатией, ангедонией,
эмоциональной отгороженностью, т.е. симптоматикой,
напоминающей негативные нарушения при шизофрении.
Проблемы поиска психотропных средств
Отсутствие субъективной оценки
Эталонные средства
«Психически здоровые» животные
Нейролептики
Транквилизаторы
Антидепрессанты
ноотропы
психостимуляторы
антипаркинсоники
снотворные
седативные
противосудорожные
Субъективный
клинический
фактор
противоэпилептические
Антидепрессанты
Трициклические
:
тианептин
(
коаксил
), амитриптилин (
амизол
,
амитон
,
триптизол
,
эливел
,
дамилена
малеинат
,
аминеурин
),
тримипрамин
(
герфонал
), имипрамин
(мелипрамин, имизин,
депсонил
),
дезипрамин
(
петилил
),
доксепин
(
синекван
,
спектра),
опипрамол
(
инсидон
),
мапротилин
(
лудиомил
,
мапролу
,
мапротибене
),
фторацизин (
флуацизин
),
кломипрамин
(
гидифен
, анафранил,
клофранил
)
Четырехциклические
:
минасерин
(
миансан
, леривон),
миртазепин
,
тециптилин
Ингибиторы МАО
типа А:
хлоргилин
,
моклобемид
(
аурорикс
),
типа Б:
депренил
,
кароксазон
;
Смешанные:
ниаламид (
ниамид
)*, пиразидол (
пирлиндол
), инказан (
метралиндол
),
бефол
,
фенелзин
, сиднофен;
Ингибиторы обратного захвата серотонина:
тразодон (
триттико
,
азона
),
флювоксамин (феварин), флюоксетин (прозак, портал,
флюдак
,
продеп
), сертралин
(золофт), пароксетин (паксил),
адеметионин
(
донамет
).
Гиперицина
препараты:
деприм
,
негрустин
.
Новые:
бупропион
,
ролипрам
,
кленбутерол
Нормотимики
Карбонат лития (
контемнол
,
эскалит
,
литан
),
микалит
(
квилонум
-
ретард
,
контемно
-
ретард
,
квилонорм
-
ретард
), оксибутират лития,
литонит
.
Современные антидепрессанты
Тц А:
амитриптилин;
кломипрамин;
имипрамин;
доксепин;
тианептин...
СИОЗ
-
Сер:
пароксетин;
флувоксамин;
флуоксетин;
циталопрам;
сертралин;
тразодон
ОИМАО
-
А:
брофаромин;
моклобемид;
толоксатон;
бефол;
пиразидол
СИОЗ
-
НА и Сер:
симбалта
венлафаксин;
милнаципран
СИОЗ
-
НА:
ребоксетин
ДА
-
либератор:
бупропион
Рецепторные:
миансерин;
миртазапин;
тразодон;
нефазодон
Прочие:
пиридоксин;
адеметионин;
гиперицин;
Агомелатин...
Прямое действие антидепрессантов
Современная стратегия применения антидепрессантов
Основные эффекты и показания к
назначению антидепрессантов
Эффект / патология
Препарат
Антидепрессивный
Все
Антипанический
Кломипрамин, мелипрамин, СИОЗС
Болевой синдром
Кломипрамин, ИМАО, СИОЗС
Обсесивно-компульсивное р-во
Кломипрамин, СИОЗС, ИМАО
Гиперактивность у детей
Мелипрамин
Язвенная болезнь
Амитриптилин, СИОЗС
Нарколепсия
Кломипрамин, мелипрамин
Булимия
Кломипрамин, СИОЗС
Холодовая аллергия
Доксепин
Анти/проаритмическое действие
Мелипрамин, амитриптилин …
Антидепрессанты, разрешенные к применению в Российской
Федерации для терапии тревожных расстройств
Тип тревожного расстройства
Антидепрессанты
Обсессивно
-
компульсивное
расстройство
кломипрамин, имипрамин,
флуоксетин, флувоксамин,
пароксетин, сертралин, циталопрам
Паническое расстройство
кломипрамин, имипрамин,
пароксетин, сертралин, циталопрам,
эсциталопрам
Социальная фобия
моклобемид, пароксетин,
эсциталопрам, венлафаксин*
Генерализованное тревожное
расстройство
пароксетин, эсциталопрам,
венлафаксин*
Посттравматическое стрессовое
расстройство
пароксетин, сертралин
*

только в форме капсул с модифицированным высвобождением
Эффекты, связанные медиаторной активностью
Антихолинергическое
:
амитриптилин
анафранил
мелипрамин
тианептин
пиразидол
аурорикс
миансерин
СИОЗС
Седативное
:
амитриптилин
миансерин
тразодон
пиразидол
мелипрамин
анафранил
аурорикс
СИОЗС
Сосудистые
р
-
ции
:
тразодон
мелипрамин
амитриптилин
анафранил
пиразидол
аурорикс
СИОЗС
Неспецифические эффекты антидепрессантов
Избирательность
действия Феварина и
других ИОЗС
Препарат
5HT/NA
5HT/DA
Феварин
97
>3245
Прозак
8
293
Паксил
51
1227
Золофт
187
92
Спектр психофармакологической
активности Феварина и Прозака
Феварин
Прозак
АД
Ст
ПТ
АХ
ГТ
Сед
АД
Ст
ПТ
АХ
ГТ
Сед
(по данным M.Ansseau,
1996)
Сравнительная характеристика силы
воздействия антидепрессантов на рецепторы в
ЦНС
(в условных единицах)
РЕЦЕПТОРЫ
СИМПТОМЫ БЛОКАДЫ
a
-
адренергические
- ортостатическая
гипотензия
- головокружение
- рефлекторная тахикардия
- нарушение половой функции
у мужчин
мускариновые
- нарушение памяти
-
диплопия, нечеткость зрения
-
синусовая тахикардия
- сухость во рту
- запоры
- задержка мочи
Н1-
гистаминовые
- потенцирование действия центральных

д
е
прессантов (алкоголь,
барбитураты,

нейр
о
лептики,
бензодиазепины)
-
седация, сонливость
- увеличение веса тела
(усиление аппет
и
та)
-
гипотензия
СИОЗС
ТЦА
1
217
СИОЗС
ТЦА
СИОЗ
С
ТЦА
1
110
1
5687
Хроническое введение антидепрессантов

Корковые
с
-
адренорецепторы
: снижение плотности
и функциональной активности;

Корковые
α
1-
адренорецепторы
: увеличение
плотности;

Корковые
α
2-
адренорецепторы
: снижение
функциональной активности;

Дофаминовые

ауторецепторы
: снижение
функциональной активности;

Корковые ГАМК-Б рецепторы: снижение
плотности;

Лимбические
5-HT1a рецепторы : увеличение
плотности и функциональной активности;

Корковые 5-HT2a рецепторы: увеличение
плотности и снижение функциональной активности
Препарат
Т
1/2ч
метаболиты
Т
1/2ч
Дженерики Т
1/2ч
адеметионин
1,3-1,7
амитриптилин
15,1
30-31
1,8+2,3; 9-25
венлафаксин
5
до 7
дибензепин
3,5
до 4
имипрамин
7-26
15-18
кломипрамин
21
мапротилин
20-58
до 60
миансерин
17
до 33
миртазапин
20-40
моклобемид
1-2
2,03+1,19
пароксетин
24
тианептин
2,5
до 4
тразодон
4
10-12
до 8,5
флувоксамин
15
флуоксетин
72
до 1 недели
циталопрам
36
до 3,5 дней
Фармакокинетика антидепрессантов
Сравнительные показатели
фармакокинетики
Препарат
Активные
метаболиты
Связывание
с белками
(%)
t

1/2
(часы)
Феварин
нет
77
17
Прозак
да
95
48-72
Золофт
сл. акт.
98
22-36
Паксил
нет
95
21
Эффективность Феварина при
депрессиях
% улучшений
0
10
20
30
40
50
60
70
1 неделя
2 неделя
3 неделя
4 неделя
Эффективность Феварина при ОКР
Исследование
Препарат сравнения
Результат
Perse et al (1987)
20
нед.,
N
=16
Плацебо
Флв.
>
Пл.
Jenike et al (1990)
10
нед.,
N
=38
Плацебо
Флв.
>
Пл.
Greist et al (1995)
10
нед.,
N
=
160
Плацебо
Флв.
>
Пл.
Smeraldi et al (1992)
12
нед.,
N
=
12
Кломипрамин
Флв. =

Кл.
Freeman et al (1994)
10
нед.,
N
=
66
Кломипрамин
Флв. =

Кл.
Yargic et al (1995)
10
нед.,
N
=
40
Кломипрамин
Флв. =

Кл.
Антиобсессивный эффект Феварина
в зависимости от длительности лечения
% улучшений
0
10
20
30
40
50
60
70
2 неделя
4 неделя
6 неделя
8 неделя
Противопоказания к назначению
Феварина и Амитриптилина.
Сопутствующие
заболевания
Амитриптилин
Феварин
Кардиологические
заболевания
ДА
НЕТ
Урогенитальная
патология
ДА
НЕТ
Офтальмологические
заболевания
ДА
НЕТ
Ортостатическая
гипотензия
ДА
НЕТ
Инверсия аффекта
Вегетативная регуляция
Орган
Парасимпатическая
система
Симпатическая система
Сердце
Брадикардия, сн. сокр.
Тахикардия, усил. сокр.
Артериальное давление
Снижение
Повышение
Сосуды
Сердца
Сужение
Расширение
Мозга
Расширение
Сужение
Внутренних органов
Сужение
Кожи
Сужение
Половых органов
Расширение
Сужение
Ск. мускулатуры
Расширение
Бронхи
Сужение
Расширение
Железы бронхов
Усиление секр.
Сниженние секр.
Мускулатура зрачка
Сокр. кольц. мышцы (сужен)
Сокр. рад.мышцы (расширен)
Гладкие мышцы
Желудка и кишечника
Усилен. сокращения
Снижен. сокр.
Мочевого пузыря
Сокращение
Расслабление
Сфинктера мочевого пузыря
Расслабление
Сокращение
Мозговой слой надпочечника
Усиление секреции
Поджелудочная железа
Усиление секреции
Слюнные железы
Усиление секреции
Усиление секреции
Потовые железы
Усиление секреции
Наиболее типичные побочные
явления
для различных препаратов
Побочный
эффект
Феварин
Прозак
Золофт
Паксил
нервозность
*
*
*
тревога
*
инсомния
*
*
*
тошнота
*
*
*
*
диспепсия
*
*
*
сонливость
*
ЗСС и ЗНС
ЗСС
в течение 24ч

диарея,

ажитация,

гипергидроз,

гипомания,

миоклонус,

тремор,

гиперрефлексия,

атаксия,

жар лица
терапия ципрогептадин 20
-
30мг
ЗНС
через неделю и более

повышение
трансаминаз и креатинфосфокиназы

экстрапирамидной симптоматики

обострение психоза

кататонических расстройств

и другие
терапия симптоматически
бромкриптин 7,5
-
60 мг/сут
дантролен 1
-
2 мг/кг
Регуляция половых функций
Влияние основных антидепрессантов на
норадренолин
-
и серотонинергические
системы мозга
Серотонин
Препарат
Норадреналин
5НТ
1
5НТ
2
5НТ
3
Трициклические
препараты
+
+
+
+
И О З С
0
+
+
+
Ребоксетин/
бупропион
+
0
0
0
Венлафаксин,
милнаципран,
дулоксетин
+
+
+
+
Тразодон,
нефазодон
0
+
-
-
Минасерин,
миртазапин
+
+
-
-
И М А О (
брофаромин,
моклобемид)
+
+
+
+
Современная депрессия
Резистентны
к
терапии 30%:

вариация доз;

смена препарата;

резкие отмены;

комбинации с
гормонами и
соматотропными
средствами

полярная терапия
Тревожно
-
депрессивное
состояние в 6
-
15%:

антидепрессант+транкви
-
лизатор

антидепрессант+нейроле
п
-
тик

нейролептик

ятрогения

социальные факторы

отравления

злоупотребления
Диазепамовый тест
Струйное внутривенное введение 20
-
40 мг
диазепама
Депрессивная
симптоматика
существенно не
меняется, больной
быстро засыпает или
наступает
выраженная
сонливость...
“На игле”, исчезает
вся аффективная
симптоматика
(тревога,
депрессия). Иногда
наступает легкая
эйфория...
Тревожный
:
Депрессивный
:
* Барбитураты
-
фенобарбитал, бензонал.
* Транквилизаторы
-
диазепам (РЕЛАНИУМ) и
триазолам.
* Кардиотропные препараты, содержащие резерпин.
* Бета
-
блокаторы
-
пропранолол (АНАПРИЛИН).
* Антигипертензивные
-
клонидин (КЛОФЕЛИН),
метилдопа (ДОПЕГИТ) и празозин
(ПОЛЬПРЕССИН).
* Антиаритмические
-
дизопирамид (РИТМОДАН).
* Антигистаминные
-
циметедин (ТАГАМЕТ) и
ранитидин (ЗАНТАК).
Потенциальные «продепрессанты» 1
* Антипаркинсонические
-
леводопа (ПАРИМДИН) и
бромкриптин (ПАРЛОДЕЛ).
* Кортикостероиды
-
кортизон и преднизолон
(ДЕКОРТИН).
* Противосудорожные
-
фенитоин (ДИФЕНИН),
этосуксимид (СУКСИЛЕП) и примидон
(ГЕКСАМИДИН).
* Антибиотики
-
циклосерин, этионимид,
ципрофлоксацин (ЦИПРОБАЙ) и метранидазол
(КЛИОН).
* Снижающие массу тела, амфетамины (в период
отмены препарата) фепранон, дезапимон.
Потенциальные «продепрессанты» 2
* Анальгетики: пентазоцин
(ФОРТРАЛ), индометацин
(МЕТИНДОЛ) и ибупрофен
(СОЛПРАФЛЕКС).
* Препараты против угрей
-
изотретионин (РОАККУТАН).
* Другие
-
дисульфирам (ТЕТУРАМ).
Потенциальные «продепрессанты» 3
Комбинированная терапия у больных
с психическими расстройствами
Депрессивно
-
бредовой синдром:
эффективность Ад
-
20%
эффективность Ад + антипсихотик
-
70%
Меланхолическая и тревожная депрессия:
эффективность ТцАд < ТцАд + антипсихотик
«Чистая» депрессия:
эффективность ТцАд = ТцАд + антипсихотик
Пути преодоления терапевтической резистентности
-
хлоримипрамин с последующей отменой через 3 недели
Цель политерапии:

Потенцирование основного эффекта
(комбинации антидепрессантов);

Снижение нежелательного побочного
действия (комбинации антипсихотиков);

Достижение побочного желательного
эффекта (применение не по показаниям);

Терапия коморбидных состояний
(патология влечения
-
шизофрения,
биполярное расстройство?)
Базовая психотропная терапия
Трифтазин+цитолапрам
Шизофрения
Депрессивное расстройство
Антипсихотическая терапия
Антидепрессивная терапия
Базовый препарат
-
трифтазин
Базовый препарат
-
цитолапрам
Базовая терапия

Очередность терапии

Преемственность терапии

Доза
-
эффект

Время

эффект
Препарат
Т
1/2ч
метаболиты
Т
1/2ч
Дженерики Т
1/2ч
адеметионин
1,3-1,7
амитриптилин
15,1
30-31
1,8+2,3; 9-25
венлафаксин
5
до 7
дибензепин
3,5
до 4
имипрамин
7-26
15-18
кломипрамин
21
мапротилин
20-58
до 60
миансерин
17
до 33
миртазапин
20-40
моклобемид
1-2
2,03+1,19
пароксетин
24
тианептин
2,5
до 4
тразодон
4
10-12
до 8,5
флувоксамин
15
флуоксетин
72
до 1 недели
циталопрам
36
до 3,5 дней
Фармакокинетика антидепрессантов
Классификация препаратов с
нейрохимических позиций, а
эффектов с клинических

Антидепрессанты
=
моноаминпозитивный

ингибиторы захватов
("Трициклики", "Тройные",
СИОЗС)

"Рецепторные",

ИМАО

Прочие (агомелатин,
тианептин)

Антидепрессивный/
Неспецифические

Нейролептики
=

антидофаминовый
(типичные,
атипичные)

антисеротониновый
(атипичные средства)

Антипсихотический
/ Неспецифические
Холинолитичность
Гистаминолитичность
?
Базовая терапия и адьювантные
препараты

Антидепрессанты

Антипсихотики
2
-
4 недели
6
-
8 недель
Базовая терапия
Антидепрессанты
Ингибиторы
захватов:
Трициклики, Тройного, СИОЗС,
СИОЗНА/ДА
"
Рецепторные
"
ИМАО
Тианептин,
Агомелатин
______
-
комбинация возможна;
---
-
комбинация не предсказуема
Антипсихотики

Типичные:

Атипичные
:
фенотиазины,
тиоксантены
бутирофеноны, бензамиды
клозепин
прочие препараты (рисперидон,
палиперидон, оланзепин,
кветиапин, зипрасидон,
арипипразол и др.)
______
-
комбинация возможна;
---
-
комбинация не предсказуема
Комбинация типичных АП и АД
Типичные антипсихотики
Трициклические
"Тройного" действия
ИМАО
Рецепторные
СИОЗС
Комбинация атипичных АП и АД
Атипичные антипсихотики
арипипразол и буфепронокс?
Трициклические
"Тройного" действия
ИМАО
Рецепторные
СИОЗС
Комбинация клозепина и АД
Клозепин
Трициклические
"Тройного" действия
ИМАО
Рецепторные
СИОЗС
Нормотимики
Нормализация электрической активности
нейронов

Препараты лития

Антиконвульсанты

Вальпроат

Карбамазепин

Ламотриджин

Топирамат

Габапентин

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил, нифедипин (беременность)

Атипичные
антипсихотики
Препараты лития

клиническое применение

Эффект при мании развивается через 4
-
6
недель Резистентность при мании у 20
-
50% больных;

Профилактическое действие

не ранее,
чем через 2 месяца

Эффективность при депрессии меньше

полная ремиссия только у 25% пациентов

Необходимость контроля концентрации

Необходимость соблюдения водно
-
солевого режима
Вальпроат

клиническое применение

Препарат первой линии при биполярном
расстройстве

Показания

Биполярное расстройство (особенно
«быстрый цикл», смешанные состояния

препарат выбора)

Шизоаффективное расстройство

Более эффективен, чем литий и
карбамазепин при биполярной депрессии

Адъювантная терапия при шизофрении,
депрессии
Карбамазепин

клиническое применение

Показания

Биполярное расстройство, циклотимия

Шизоаффективное расстройство

Адъювантная терапия при шизофрении,
депрессии

Агрессивное поведение, импульсивность

Алкоголная абстиненция

Нейропатическая боль

Индукция ферментов Р450

необходимость повышения дозы

Обладает слабым антихолинергическим
действием
Выбор нормотимика
для лечения острой мании

Течение
Учет потенциальной эффективности при
дальнейшем поддерживающем лечении

Классический МДП

литий

Быстрый цикл

вальпроат, Т4

Тяжесть

Легкая ст.

ААП, вальпроат

Тяжелая ст.

ТН (курс не более 2 недель)

Тип
мании

Солнечная

литий, вальпроат, ААП

Смешанное состояние

вальпроат
Противопоказания
Лития карбонат
Карбамазспин
Вальпроевая кислота
Абсолютные противо
показания
Заболевания почек со снижением их
функций (гломерулонефрит, пиело
-
нефрит и др.)
АВ
-
блокада и дру
гие нарушения
сердечного ритма.
Непереносимость карбамазепина
или трициклических
антидепрессантов. Сочетание с
инги
биторами МАО или применение
ранее чем через 2 нед после их
отмены. Тяжёлые заболева
ния
печени со сни
жением её функций
Аллергическая гиперчувствитель
-
ность к препаратам вальпроевой
кис
лоты.
Тяжёлые заболева
ния печени со
сни
жением её функций (острые и
хроничес
кие гепатиты и др.).
Геморрагический синдром
Относитель
ные противо
показания
Эу
-
и гипотиреоид
-
ный зоб,
микседема. Бессолевая диета.
Помутнение хруста
лика (катаракта).
Заболевания, сопро
вождающиеся
остео
-
порозом.
Заболевания, проте
кающие с
высокой температурой тела и
обильным потоотде
лением.
I
триместр беремен
ности и период
лак
тации (50% содер
жания
препаратов в крови проникает в
молоко)
Повышение внут
риглазного давле
-
ния (глаукома). Аденома предста
-
тельной железы (задержка мочи).
Сердечно
-
сосудис
тая недостаточ
-
ность.
Почечная и печё
ночная недоста
-
точность.' Пожилой возраст.
Заболевания кро
ви, сопровождаю
-
щиеся угнетением лейкопоэза.
I
триместр бере
менности и период
лактации (30
-
60% содержания
препа
ратов в крови про
никает в
молоко)
Сердечно
-
сосудис
тая недостаточ
-
ность.
Почечная и печё
ночная недостаточ
-
ность.
Заболевания крови (особенно
сопрово
ждающиеся тром
-
боцитопенией).
I
триместр беремен
ности и период
лак
тации (1
-
10% со
держания
препара
тов в крови прони
кает в
молоко, по
этому в этих случаях
предпочтительна натриевая соль)
Предосто
рожности
Контроль за функ
циями щитовидной
железы 1 раз в 6 мес.
Общий анализ кро
ви 1 раз в 6 мес.
Кон
т
роль за функ
циями почек
(анализ мочи, определение
концентрационной способности
почек, клиренса креатини
-
на,
электролитов, азота, мочевины в
крови) 1 раз в 6 мес.
Обследование оку
листом
(выявление помутнения хруста
лика)
1 раз в год.
Содержание элект
ролитов в крови 1
раз в 6 мес
Запрет на вожде
ние автомобиля и
управление раз
личными механиз
-
мами.
Контроль формен
ных элементов
крови 1 раз в месяц (еженедельно в
первый месяц ле
чения).
Контроль за функ
циями печени 1
раз в 6 мес.
Анализ мочи 1 раз в год.
ЭКГ 1 раз в 6 мес. Содержание
элект
ролитов в крови 1 раз в 6 мес
Определение фор
менных
элементов крови и свёртывае
мости
крови 1 раз в 6 мес.
Контроль за функ
циями
поджелудоч
ной железы 1 раз в 6
мес.
Обследование же
лудка 1 раз в год.
Контроль за функ
циями печени 1
раз в 6 мес (в первый месяц
лечения до
пускается транзи
-
торное
повышение активности транса
-
миназ).
Анализ мочи 1 раз в год (может
давать ложноположитель
-
ную
реакцию на ацетон)
На что в анамнезе обратить особое
внимание
Воспалительные за
болевания
почек.
Нарушение функ
ций щитовидной
железы
Кожные аллерги
ческие реакции.
Гепатиты.
Угнетение крове
творения.
Нарушения сер
дечного ритма
Аллергические ге
патиты.
Нарушение систе
мы свёртывания
крови
Пртовипоказания к назначению тимостабилизаторов
Побочные эффекты
Лития карбонат
Карбамазепин
Вальпроевая кислота
Ранние
(адаптацин
-
ные)
Жажда, частое моче
испускание,
тремор, тошнота, слабость,
вялость, лёгкая за
торможенность,
сни
жение полового вле
чения,
металличес
кий привкус во рту,
боли в животе, изжо
га,
неустойчивый стул
Сонливость, нару
шение
аккомода
ции глаз, затормо
-
женность, атаксия,
головокружение, тремор,
снижение аппетита, тошно
-
та, сухость во рту,
нарушения менст
руального
цикла
Тошнота, изжога, горечь во
рту, иска
жение вкуса, боли
в животе, увеличе
ние
массы тела, тремор,
алопеция, нарушения
менст
руального цикла
Поздние
(отдалённые)
Стойкий тремор, ди
зартрия,
мышечная слабость, вялость,
увеличение массы те
ла, явления
несахар
ного мочеизнурения, реже
отёки и симп
томы почечной не
-
достаточности, жа
лобы на
снижение памяти и концентра
ции
внимания, сни
жение полового вле
-
чения, диарея или запоры,
снижение функций щитовид
ной
железы (микседе
-
ма), нарушения
сер
дечного ритма, дер
матит,
обострения ак
-
не, псориаза, фено
-
мен «автоматизма су
-
ществования», ало
пеция,
множествен
ный кариес, нейтро
-
филия, эритроцитоз
Тошнота, сухость во рту,
повышенное
потоотделение, мышечные
и голов
ные боли, сниже
ние
половой функ
ции,
печёночные жалобы
(аллерги
ческий гепатит),
аллергический дер
матит,
повышенная
чувствительность к
ультрафиолето
вому
облучению, лейкопения
Повышение актив
ности
печёночных ферментов,
идио
синкразический ге
-
патит, потеря аппе
тита,
алопеция, боли в животе,
тош
нота, диарея, увели
-
чение массы тела, тремор,
панкреа
тит, тромбоцитопе
-
ния (увеличение времени
свёртыва
ния крови)
Побочные эффекты тимостабилизаторов
Некоторые фармакокинетические параметры лития и др.
-
2
09.02.2013
1
Тревога
-
группировка категорий DSM
-
IV
Обсессивно
-
компульсивное
расстройство
Паническое
расстройство
Другие
типы
ПТСР
Фобии
Генерали
-
зованное
тревожное
расстройство
Механизмы формирования тревоги
Патологическая тревога
Нормальная тревожная реакция
Разные анксиогенные факторы формируют
тревогу из разных
"точек инициализации", вызывая в
последующем известный
алгоритм включения нейрогуморальных
механизмов, опосредующих развитие
тревожной реакции
09.02.2013
2
Дексаметазоновый тест
стресс
Кора ГМ
Гипоталамус
Гипофиз
Надпочечник
КРФ
АКТГ
ГК
Стресс
-

Дисстресс
-

Тревога
Депрессия
-


дексаметазон
Стандартные
анксиогены

Амфетамины

Йохимбин

Пентилентетразол

Бемегрид

Кофеин

АКТГ

Адреналин
09.02.2013
3
Эндогенные лиганды БДП
-
р

пептиды,

пурины,

никотинамид,

гипоксантин,

бета
-
карболины,

ингибитор связывания
диазепама (DBI)
Локализация БДП
-
р в
структурах мозга

лимбическая система,

таламус,

гипоталамус,

восходящая активирующая
ретикулярная формация ствола
мозга,

вставочные нейроны боковых рогов
спинного мозга
Торможение межнейрональной передачи через ГАМК
09.02.2013
4
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ
и флумазенила
Корреляция между аффинитетом к бензодиазепиновым
рецепторам и средней терапевтической дозой (r=0, 79; p<0, 005)
09.02.2013
5
Диазепамовый тест
Струйное внутривенное введение 20
-
40 мг диазепама
Депрессивная
симптоматика
существенно не
меняется, больной
быстро засыпает или
наступает
выраженная
сонливость...
“На игле”, исчезает
вся аффективная
симптоматика
(тревога,
депрессия). Иногда
наступает легкая
эйфория...
Тревожный
:
Депрессивный
:
Тревога
-
группировка категорий DSM
-
IV
Обсессивно
-
компульсивное
расстройство
Паническое
расстройство
Другие
типы
ПТСР
Фобии
Генерали
-
зованное
тревожное
расстройство
09.02.2013
6
Т р а н к в и л и з а т о р ы
Бензодиазепины
: хлордиазепоксид (либриум, напотон, элениум),
диазепам (седуксен, сибазон, реланиум, валиум, фаустан,
диазепабене, дикам, апаурин), флунитразепам (рогипнол,
сомнубене), медазепам (мезапам, рудотель), алпразолам (ксанакс,
алзолам, золдак, кассадан, неурол, хелекс), нитразепам (могадон,
неозепам, берлидорм 5/10, радедорм, эуноктин), эстазолам,
флуразепам (стауродорм), лоразепам (калмезе, мерлит, трапекс, У
-
пан), празепам (деметрин), темазепам (сигнопам), триазолам
(хальцион), оксазепам (нозепам, тазепам)
*
, лоразепам (ативан);
Производные дифенилметана
: амизил (бенактизин), гидроксизин
(атаракс), коватин, депрол;
Производные пропандиола и карбаматы
: мепротан (мепробамат)
Другие
: тофизопам (грандаксин), триоксазин (триметозин),
мебикар, мексидол, буспирон.

-
Адреноблокаторы,
a
-
адреномеметики, блокаторы кальциевых
каналов, СИОЗС и др. антидепрессанты, антипсихотики.

терапевтические эффекты транквилизаторов


транквилизирующий (антифобический,
анксиолитический)- снимающий тревогу страх,
эмоциональную напряженность;


седативный- успокаивающий, снимающий
психомоторную заторможенность, вызывающий
дневную сонливость и снижение концентрации
внимания;


миорелаксирующий – мышечная слабость, усталость,
вялость;


снотворный (гипнотический)- вызывающий сон;


вегетостабилизирующий- смягчающий флуктуации
возбудимости вегетативной нервной системы;


тимоаналептический (психостимулирующий,
антидепрессивный)- активирующее действие при
снятии тревожного напряжения
09.02.2013
7
«Отнесение тех или иных
производных БДП к
транквилизаторам или к
снотворным препаратам

это вопрос маркетинга, а
не фармакологии.»
09.02.2013
8
Фармакокинетика бензодиазепинов
Генерическое название
Время абсорбции
при приеме внутрь
(t макс), ч
Период
полувыведения, ч
Алпразолам
1
-
2
10
-
12
Бромазепам
0.5
-
1.5
8
-
20
Диазепам
0.5
-
1.5
15
-
48
Клобазам
2
-
4
10
-
30
Клоназепам
1
-
4
20
-
60
Лоразепам
1
-
2
10
-
12
Мидазолам
0.5
-
1
1.5
-
3.5
Нитразепам
1.5
-
2
18
-
25
Оксазепам
1
-
2
8
-
10
Темазепам
0.3
-
0.7
5
-
15
Тофизопам
?
6
-
8
Триазолам
0.5
-
1
3
-
4
Феназепам
*
?
Флунитразепам
1
-
1.5
20
-
30
Флуразепам
?
2
-
3
Хлордиазепоксид
2
-
5
5
-
30
Эстазолам
1
-
1.5
18
-
24
Ксанакс
-
ретард: плавное нарастание
концентрации препарата в крови и более
продолжительное действие
09.02.2013
9
Преимущества
пролонгированной формы
Ксанакс
-
ретард при длительной
терапии

Прием 1
-
2 раза в сутки

Сохранение возможности
управления дозой

Снижение вероятности обострения
симптоматики в период между
приемами препарата

Снижение риска побочных
эффектов

Редукция “синдрома отмены”
Эффекты анксиолитиков

Анксиолитическое
-
феназепам, диазепам,
лоразепам, алпразолам. (
Умерено выражено
:
хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама,
клобазама, оксазепама);

Седативно
-
гипнотический
-
нитразепама*,
флунитразепама*, флуразепама*, темазепама*,
триазолама*, мидазолама*, эстазолама*;

Противосудорожное
-
клоназепама, диазепама,
нитразепам;

Миорелаксирующее
-
диазепама,
хлордиазепоксида, лоразепама, тетразепама;

Дневные транквилизаторы
-
гидроксизин,
тофизопам, медазепам, триоксазин;

Противорвотное
-
гидроксизин
09.02.2013
10
Спектр клинического применения
производных бензодиазепина.
Психические расстройства

Неврозы

Личностные расстройства

Аффективные заболевания

Шизофрения

Органические заболевания
ЦНС

Алкоголизм

Наркомания
Соматические заболевания

Неврологические заболевания

Сердечно
-
сосудистые заболевания

Бронхолегочные заболевания

Заболевания желудочно
-
кишечного тракта

Онкологические заболевания

Гинекологические заболевания

Инфекционные болезни

Реаниматология

Анестезиология
09.02.2013
11
Паническое расстройство

Приступ
паники
-
это отдельный эпизод
интенсивного страха и дискомфорта

Такие эпизоды имеют место у 7
-
8 людей

Называются «паническим
расстройством
», если это
рецидивирующие неожиданные
приступы… или если вслед за приступом
паники последовало и длилось в течение
не менее месяца следующее:
персистирующа
я (устойчивая)
озабоченность.
чтобы будут
еще приступы
паники
беспокойство по
поводу
последствий
другого
приступа
паники
изменения
поведения в
связи с
приступами
паники
Симптомы часто оказывают
влияние на всё тело

Учащенные сердцебиения

Усиленное п
от
оотдел
ение

Дрожь (мелкая и крупная)

Одышка

Ощущение асфиксии

Боль или ощущение дискомфорта в груди

Тошнота или абдоминальный дистресс

Головокружения, ощущение неустойчивости,
обмороки

Ощущение нереальности

Страх потери управления

Страх смерти

Онемение/ окоченение и покалывание

Озноб или приливы жара
09.02.2013
12
Панические расстройства
с
агорафобие
й
ДВА ТИПА
без
агорафобии

Приблизительно 1% населения
страдает паническим
расстройством

Женщины чаще страдают от
панического расстройства, чем
мужчины

В типичной ситуации паническое
расстройство обычно развивается
в возрасте 25
-
44 лет
Распространенность панического
расстройства
Приступ паники в
многолюдном месте, из
которого нельзя
«убежать», может быть
очень «пугающим
опытом»
09.02.2013
13
Фобии
агорафобия
(без
панического
расстройства
)
ТРИ ТИПА
специфичес
кие фобии
социальная
фобия
(социальное
тревожное
расстройство)
Агорафобия

Тревога попасть в места или
ситуации:
-
из которых трудно или
неудобно убежать или
спастись
-
в которых в случае
приступа
паники нельзя
получить
помощи

Подобные ситуации
избегаются или переносятся с
выраженным дистрессом/
тревогой

60% пациентов,
страдающие от фобий,
попадающие на прием к
психиатрам, попадают
туда по причине
агорафобии

66% этих пациентов
-
женщины, обычно
агорафобия возникает в
возрасте от 15 до 35 лет
09.02.2013
14
Социальная фобия (Социальное
тревожное расстройство)

Страх перед ситуацией,
встречаемой в социальной
жизни, или выступлениями

Страх выказать тревогу
(покраснение кожи, дрожь,
рвота)

Тревожные реакции, похожие
на описанные в случае
специфических фобиях

8%
пациентов,
страдающие
от фобий,
попадающие
на прием к
психиатрам,
попадают
туда по
причине
социальной
фобии

60%
женщины,
начало
развития
расстройства
-
после
пубертатного
возраста
Не каждому
по душе
приемы

или
выступлени
я с речью
Обсессивно
-
компульсивное
расстройство
(ОКР)
Обсессия
(навязчиво
е
состояние)
ОКР
Компульсивно
е побуждение
09.02.2013
15
Обсессии (навязчивые состояния)
Мысли, импульсы или образы
,
которые:

Повторяются вновь и вновь и персистируют

Навязчивые и неадекватные
-
вызывают
выраженную тревогу или дистресс

Это не просто чрезмерное беспокойство по поводу
реальных проблем

Игнорируются/ подавляются или нейтрализуются
другими мыслями или действиями

Признаются как плод своего вымысла
Примеры обсессий
(навязчивых состояний)

Неприятные мысли о сексе,
насилии, заражении или числах
или сомнения

Размышления
-
«пережевывание»
(непрерывные раздумья),
сомнения и обсессивная
медлительность

Реже
-
вычисления, произнесение
запретных слов, попытка
объяснения общих мест/
общеизвестных фактов путем
задания вечных вопросов
Чаще всего
навязчивые
состояния связаны
с мыслями о
заражении (43%)
09.02.2013
16
Компульсивное побуждение
Повторяющиеся образцы поведения или
действия в уме:

Лицо чувствует, что его толкает на
совершение чего
-
то ответная реакция на:
-
навязчивое состояние
-
правила, которые должны соблюдаться
неукоснительно

Нацелено на предотвращение/ уменьшение
дистресса

Предотвращение некоторых событий/
ситуаций, вызывающих
ужас

Явным образом чрезмерное
Примеры компульсивных побуждений

Частое мытье рук

Постоянная уборка/
очистка

Постоянная проверка

Другое расположение
предметов

Вычисления

Повторение слов про
себя
Чаще всего
компульсивное
побуждение выражается в
мытье рук (85%)
09.02.2013
17
Обсессивно
-
компульсивное
расстройств
о
мешает нормальному
образу жизни

Человек
понимает, что осуществляет
что
-
либо без причины
или
чрезмерно

Это в
ызывает выраженный дистресс

Существенным образом мешает
нормальной жизни (на работе, в школе,
в социальной сфере)

Занимает время (более 1 часа в день)
Более чем час в день
1. Data from Product Information Sheets and
Kasper et al, Hum Psychopharmacol 1995;10:S163
-
172
Частона возникновения
тревоги и
ажитации
на фоне лечения антидепрессантами
1
флувоксамин
флуоксетин
пароксетин
сертралин
циталопрам
нефазодон
венлафаксин
1
-
1.5%
15
-
19%
5
-
8%
3
-
6%
3
-
4%
3
-
6%
2.3
-
11.2%
09.02.2013
18
Сравнительная эффективность монотерапии
бензодиазепиновыми анксиолитиками при различных
типах соматоформных расстройств

ИА
-
идиопатические
алгии;

ФН
-
функциональные
нарушения при органных неврозах;

ЭА
-
эпизодические алгии;

ВД
-
вегетативные дисфункции
Сравнительная эффективность монотерапии
бензодиазепиновыми анксиолитиками при ОКР
ПОКР
-
полиморфные ОКР; ИОКР
-
изолированные
ОКР
09.02.2013
19
Сравнительная эффективность монотерапии
бензодиазепиновыми анксиолитиками при различных
типах тревожно
-
фобических расстройств

АФ
-
агорафобия без
панических атак;

АФ+ПА
-
агорафобия
с паническими
атаками;

ГТР
-
генерализованное
тревожное
расстройство;

ИФ
-
ипохондрические
фобии;

ПА
-
панические атаки.
09.02.2013
20
09.02.2013
21
Влияние Алпразолама и Плацебо на развитие
генерализованной тревоги
0
5
10
15
20
25
1
2
3
4
5
Время исследования
Шкала тревоги Гамельтона
Плацебо
Алпразолам
Влияние Ксанакса и Плацебо на количество панических атак
0
1
2
3
4
5
6
7
Алпразолам
Плацебо
Алпразолам
Плацебо
Алпразолам
Плацебо
Исходное
Через 1 неделю
Через 4 неделю
Через 8 неделю
Общее количество
Спонтанных
Ситуационных
*
*
*
*
*
*
*
*
*
09.02.2013
22
0
1
2
3
4
5
6
7
Исходное
1 неделя
4 неделя
8 неделя
Исходное
1 неделя
4 неделя
8 неделя
Влияние Ксанакса и Плацебо на выраженность
нарушений в основных сферах жизнедеятельности
Рабочая
Социальная
Семейная
*
*
*
*
*
*
*
Влияние Ксанакса и плацебо на выраженность реакции страха у
больных с фобиями
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Исходное
Через 1
неделю
Через 4
неделю
Через 8
неделю
Исходное
Через 1
неделю
Через 4
неделю
Через 8
неделю
Крайняя сетпень
Сильно выражен
Выражен
Слабый
Неопределяется
Ксанакс
Плацебо
Выраженность основных фобий в процессе терапии Ксанаксом
и Плацебо
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Исходное
Через 1
неделю
Через 4
неделю
Через 8
неделю
Исходное
Через 1
неделю
Через 4
неделю
Через 8
неделю
Всегда
Очень часто
Часто
Иногда
Никогда
09.02.2013
23
Эффективность различных курсов лечения больных с
соматоформными расстройствами
Курс лечения
Всего курсов
Из них эффективных
Монотерапия бензодиазепинами
40
27 (67,5%)
Монотерапия нейролептиками
21
0
Транквилизатор и антидепрессант
171
129 (75,4%)
Нейролептик и транквилизатор
53
10 (18,4%)
Транквилизатор и ноотроп
18
14 (77,8%)
Нейролептик и ноотроп
18
0
Нейролептик и антидепрессант
79
2 (2,5%)
Иные психотропные средства и их
сочетания
29
2 (6,9%)
острое возбуждение;
тревога;
галлюцинации;
кошмарные сновидения;
приступы ярости;
неадекватное поведение
Парадоксальные реакции:
09.02.2013
24
Противопоказания (
> 2
-
3
недель):

Индивидуальная гиперчувствительность;

Выраженная печеночная недостаточность;

Тяжелая миастения;

Глаукома;

Выраженная дыхательная недостаточность;

Атаксия;

Суицидальные наклонности (монотерапия);

Наркотическая или алкогольная зависимость (за
исключением лечения острого абстинентного синдрома);

Следует избегать приема бензодиазепинов во время
беременности (особенно в I триместре) и в период
кормления грудью.
Генерическое, торговое
(в скобках) название препарата
Путь введения, суточная доза (мг)
средняя
максимальная
Алпразолам (алзам, алзолам, алпракс,
зенакс, кассадан, ксанакс, ксанаксретард,
ламоз, неурол, трайка, хелекс)
1
-
2 внутрь
10 внутрь
Бромазепам (бромазепам ланнахер,
калмипам, лексилиум, лексотанил,
лексотан Рош, нормок)
4
-
6 внутрь
36 внутрь
Бротизолам (лендормин)
0.25 внутрь
0,5 внутрь
Гидазепам
60
-
200 внутрь
500 внутрь
Диазепам (апаурин, апо
-
диазепам,
валиум Рош, диазепабене, диазепам
ратиофарм, диазепам ривофарм,
диазепам
-
тева, диазепекс, диапам 5,
калмпоуз, реланиум, седуксен, сибазон,
сикотрин, фаустан, фаустан 5)
15
-
45 внутрь,
60 внутрь
20 внутривенно, 80 внутривенно
Рекомендуемые Ла
-
рош дозы бензодиазепинов
09.02.2013
25
Клобазам (фризиум)
20
-
40 внутрь
80 внутрь
Клоназепам (антелепсин,
ривотрил Рош)
4
-
6 внутрь,
8 внутрь,
1 внутривенно
2 внутривенно
Дикалий клоразепат (апо
-
клоразепат,
транекс, транксен)
20 внутрь
60 внутрь
Лоразепам (апо
-
лоразепам, ативан,
лоракс, лорам, лоратил, мерлит,
тавор, теместа, трапекс, ю
-
пан)
6
-
9 внутрь,
12 внутрь,
2 внутривенно
6 внутривенно
Медазепам (анкситол, бензол,
имазепам, медаурин, мезапам,
нобритем, нобриум, рудотель)
30
-
40 внутрь
70 внутрь
Мидазолам (дормикум Рош,
флормидал)
7.5
-
15 внутрь
15 внутрь
Нитразепам (бензалин, берлидорм 5/10,
магадон, неозепам, нитрам, нитросан,
радедорм, сонебон, эуноктин)
5
-
10 внутрь
25 внутрь
продолжение

Оксазепам (адумбран, апо
-
оксазепам,
бензотран, нозепам, оксазепам
ратиофарм, тазепам, сереста)
30
-
50 внутрь
180 внутрь

Празепам (деметрил)
20 внутрь
60 внутрь

Темазепам (леванксол, сигнопам)
40
-
50 внутрь
60 внутрь

Тофизопам (грандаксин)
50 внутрь
300 внутрь

Триазолам (хальцион)
0,25 внутрь
1 внутрь

Феназепам
2
-
3 внутрь
10 внутрь

Флуразепам (апо
-
флуразепам,
долмадорм, далман)
30 внутрь
60 внутрь

Флунитразепам (рогипнол Рош,
сомнубене, флунитразепамтева)
1
-
2 внутрь
4 внутрь
09.02.2013
26
Хлордиазепоксид (анксиал, апо
-
хлордиазепоксид, дроксол,
напотон, радепур, сонимен,
тимозин, хлозепид, элениум)
30
-
50 внутрь
100 внутрь
Эстазолам (домнамид, нукталон)
2 внутрь
4 внутрь
Комбинированные препараты
Хлордиазепоксид и амитриптилин
(лимбитрол, амиксид
-
5, амиксид
-
Н)
3 таблетка
6 таблеток
Хлордиазепоксид и
клидиния бромид (либракс Рош)
1
-
3 драже
4 драже
Диазепам и циклобарбитал (реладорм)
1 таблетка
2 таблетки
09.02.2013
27
Типичные симптомы отмены производных бензодиазепина
Тревога
Раздражительность
Инсомния
Слабость
Головные боли
Мышечные подергивания и боли
Тремор, дрожь
Повышенное потоотделение
Головокружение
Нарушения концентрации внимания
Тошнота, утрата аппетита
*0бъективные признаки депрессии
*Деперсонализация, дереализация
*Повышенная чувствительность к сенсорным стимулам
(обонятельным, осязательным, зрительным)
*Нарушения восприятия или кинестетические иллюзии
* Симптомы, которые можно рассматривать как реакцию
на отмену препарата, а не как обострение заболевания.
Рекомендуемая ВОЗ схема отмены терапии
производными бензодиазепина
Неделя
1
-
я Замена бензодиазепинового анксиолитика с коротким
периодом полувыведения на диазепам в эквивалентной
суточной дозе (от исходной суточной дозы)
2
-
я 7/8
3
-
я 6/8
4
-
я 5/8
5
-
я 4/8
6
-
я 3/8
7
-
я 2/8
8
-
я 1/8
09.02.2013
28
Злоупотребляют транквилизаторами лица с
коморбидными расстройствами

Женщины в возрасте за 40 лет с
коморбидными алкогольной зависимостью и
психопатологическими нарушениями иных
регистров.

Среди пациентов с расстройствами приема
гипнотиков превалируют лица пожилого
возраста (старше 60 лет) с широким спектром
интеркуррентных соматических заболеваний
09.02.2013
29
Препарат
Доза, мг
Алпразолам
1
Глутетимид
250
Диазепам
5
Квазепам
15
Клоназепам
0,5
Клоразепат
15
Лоразепам
1
Мепробамат
200
Оксазепам
30
Пентобарбитал
100
Ориентировочные эквивалентные дозы некоторых
снотворных средств
Препарат
Доза, мг
Празепам
20
Секобарбитал
100
Темазепам
30
Триазолам
0,25
Фенобарбитал
30
Флуразепам
30
Хлоралгидрат
500
Хлордиазепоксид
25
Эстазолам
2
Снотворные
Короткие
: бротизолам, триазолам (хальцион),
мидазолам
Средней
продолжительности: лопразолам,
лорметазепам, темазепам
Длительного
действия: флунитразепам (рогипнол),
флуразепам, нитразепам (эуноктин, радедорм).
бромизовал (бромурал, абровал), метаквалон
(мотолон, ортонал), геминеврин (сомневрин,
кломиазин, хлорметиазол), зопиклон (имован), ивадал
антигистаминные, нейролептики, барбитураты
09.02.2013
30

Нарушения сна, характерные для депрессии
-
бессонница, пробуждение рано утром или
пересыпание
полночь
полдень
вечер
полночь
пациенты,
страдающие от
депрессии, обычно
рано просыпаются
депрессивное
настроение обычно
улучшается
к вечеру
снотворные
Барбитураты
:
амобарбитал, циклобарбитал, реладорм, фенобарбитал
Бензодиазепины
:
эстазолам, флунитразепам, мидазолам, нитразепам,
темазепам, триазолам
Прочие
:
клометиазол, доксиламин, прометазин, золпидем,
зопиклон, алпидем, геминеврин
09.02.2013
31
Влияние некоторых снотворных на
фазовый характер сна
09.02.2013
32
09.02.2013
33
09.02.2013
34
Влияние плацебо,
циклобарбитала и
нитразепама на изменение
структуры сна у пациентов
с невротическими
расстройствами
09.02.2013
35
09.02.2013
36
эффективность
отказ от
терапии
БДП в лечении депрессий
монотерапия АД
политерапия +
БДП
09.02.2013
37
09.02.2013
1
ЭЭГ корреляты эпилептической активности
Экспериментальные модели оценки
противоэпилептической активности

Максимальный
электрошок;

Генерализован
-
ные
хим. судороги;

Очаговая
хроническая
эпилепсия;

Химический и
электрический
kindling
*
Индекс соотношения ED
50
, в
острых и хр. моделях при
противосудорожном
эффекте у 50% животных:

вальпроаты
-
2,8; 0,7

клоназепам
-
100; 0,7

фенитоин
-
1,0; 1,2

ламотриджин
-
0,8; 1,0

топирамат
-
0,1; 1,0

габапентин
-
1,6; 1,0

леветирацетам
-
77; 15
09.02.2013
2
09.02.2013
3
Через 7 дней после 30 мкг хинолиновой кислоты в левый Б.Ж.М.
09.02.2013
4
Патогенез эпилептической болезни
Генетический фактор, определяющий нарушения
нормальной электрической активности
Очаг гиперсинхронной активности
Формирование вторичных очагов и образование
эпилептической системы
Развитие компенсаторных механизмов мозга, стабилизирующих
нормальное функционирование физиологических систем, в
условиях существования очагов гиперсинхронной активности
Формирование антиэпилептической системы
Устойчивое патологическое состояние =
Ремиссия
К патогенезу эпилепсии
09.02.2013
5
Основные этапы формирования эпилепсии
Генетически детерминированные
р
-
клетки
определяют мощность
первичного ЭО за счет включения вторично эпилептизированных
нейронов (первичные и вторичные патологические пейсмеккеры);
Формирование вторичных и зеркальных ЭО приводит к развитию
устойчивого патологического состояния, включающего нейро
-
химические нарушения, соответствующие им патофизиологические
реакции и морфологические изменения структур мозга, связанные
с образованием эндогенных про
-
и антиэпилептических систем
(значение синаптической передачи);
Прогредиентность течения заболевания
09.02.2013
6
Механизмы противоэпилептического действия
Противоэпилептическая активность

Влияние на первично
эпилептизированные
нейроны

Предупреждение
вторичной
эпилептизации
нейронов

Уменьшение
«мощности»
эпилептогенного
очага

Снижение Na
+
проводимости

Увеличение Cl
-
проводимости

Увеличение К
+
проводимости

Изменение
внутриклеточной
концентрации Са
++
09.02.2013
7
Противосудорожная активность

Усиление
активности
ГАМК и ГЛИ
передачи

Ослабление
актвности ГЛУ и
АСП ергических
систем мозга

Снижает
проведение
эпилептиформн
ых разрядов в
замкнутых
нейрональных
путях,
предупреждая
развитие
генерализации
Противосудорожные
=
противоэпилептические
09.02.2013
8
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИЛЕПСИИ И
ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
(РЕКОМЕНДОВАНА В 1989 ГОДУ МЕЖДУНАРОДНОЙ ЛИГОЙ ПРОТИВ ЭПИЛЕПСИИ)

1. ЭПИЛЕПСИЯ И СИНДРОМЫ С ЛОКАЛИЗОВАННЫМИ
ПРИСТУПАМИ

1.1 Идиопатические формы (начало приступов связано с
возрастом):

-
Доброкачественная эпилепсия детей с центрально
-
височными
(роландическими) пиками на ЭЭГ;

-
Эпилепсия детей с затылочными пароксизмами на ЭЭГ;

-
Первичная эпилепсия чтения.

1.2. Симптоматические формы:

-
Хроническая прогредиентная парциальная эпилепсия детей
(синдром Кожевникова);

-
Синдромы со специфическими причинами провокации
приступов (рефлекторная эпилепсия);

-
Лобно
-
, височно
-
, теменно
-
, затылочно
-
долевая эпилепсия.

1.3. Криптогенные формы (неопределенные формы)

2. ЭПИЛЕПСИЯ И СИНДРОМЫ С ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМИ ПРИСТУПАМИ

2.1. Идиопатические (начало приступов связано с возрастом):

-
Доброкачественные семейные судороги новорожденных;

-
Доброкачественные судороги новорожденных;

-
Доброкачественная младенческая миоклоническая эпилепсия;

-
Эпилепсия с пикнолептическими абсансами (пикнолепсия, абсанс
-
эпилепсия детей);

-
Подростковая абсанс
-
эпилепсия;

-
Эпилепсия с импульсивными малыми приступами (подростковая миоклоническая эпилепсия);

-
Эпилепсия с генерализованными тонико
-
клоническими судорогами при пробуждении;

-
Другие формы генерализованной идиопатической эпилепсии;

-
Эпилепсия со специфическими провоцирующими факторами (рефлекторная и старт
-
эпилепсия).

2.2 Криптогенные или симптоматические формы (связанные с возрастом появления приступов):

-
Синдром Веста;

-
Синдром Леннокса
-
Гасто;

-
Эпилепсия с миоклонически
-
астатическими приступами;

-
Эпилепсия с миоклоническими абсансами.

2.3. Симптоматические формы:

-
Ранняя миоклоническая энцефалопатия;

-
Младенческая эпилептическая энцефалопатия с участками изоэлектрической ЭЭГ;

-
Другие симптоматические генерализованные формы эпилепсии;

-
Симптоматические генерализованные формы эпилепсии специфической этиологии (см. приложение).
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИЛЕПСИИ И
ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
(РЕКОМЕНДОВАНА В 1989 ГОДУ МЕЖДУНАРОДНОЙ ЛИГОЙ ПРОТИВ ЭПИЛЕПСИИ)
09.02.2013
9
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИЛЕПСИИ И
ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
(РЕКОМЕНДОВАНА В 1989 ГОДУ МЕЖДУНАРОДНОЙ ЛИГОЙ ПРОТИВ ЭПИЛЕПСИИ)

3. ЭПИЛЕПСИЯ И СИНДРОМЫ С НЕОПРЕДЕЛЕННЫМИ КАК
ФОКАЛЬНЫЕ ИЛИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЕ ПРИСТУПАМИ

3.1. Вместе генерализованные и фокальные приступы:

-
Приступы новорожденных;

-
Тяжелая миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста;

-
Эпилепсия с длительными пик
-
волнами на ЭЭГ во время
медленной фазы сна;

-
Cиндром афазии
-
эпилепсии (Ландау
-
Клеффнера);

-
Другие неопределенные формы эпилепсии.

3.2. Без определенных генерализованных и фокальных признаков
(многие случаи генерализованных тонико
-
клонических судорог,
которые по данным клиники и ЭЭГ нельзя отнести к другим
формам эпилепсии данной классификации, а также многие
случаи больших судорожных приступов во время сна).
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭПИЛЕПСИИ И
ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ
(РЕКОМЕНДОВАНА В 1989 ГОДУ МЕЖДУНАРОДНОЙ ЛИГОЙ ПРОТИВ ЭПИЛЕПСИИ)

4. СПЕЦИАЛЬНЫЕ СИНДРОМЫ

Ситуативные (случайные) приступы:

-
Фебрильные судороги;

-
Изолированные приступы или изолированный
эпилептический статус;

-
Приступы, связанные исключительно с острым
воздействием метаболических или токсических
факторов, а также депривация (лишение) сна,
алкоголь, лекарства, эклампсия и т.д.

ПРИЛОЖЕНИЕ

СИМПТОМАТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ЭПИЛЕПСИИ
СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ:

СВЯЗАННЫЕ С ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ МОЗГА
09.02.2013
10
Лечение эпилепсии для
достижения УПС

Усиление антиэпилептической системы

Ослабление эпилептической ситемы
Использование имеющихся противоэпилептических
средств в равной степени оказывает влияние как на про
-
,
так и на энтиэпилептическую системы, позволяя неизмен
-
ным сохранять достигнутое равновесие.
Истинный противоэпилептический эффект обусловлен
только подавлением активности первичноэпилептизи
-
рованных нейронов
Топирамат
1986
-
2004
Янсен
Леветирацетам
UCB
Прегабалин Пфайзер
09.02.2013
11
«Идельное» противоэпилептическое
средство

Обладает противосудорожной
активностью

Обладает противоэпилептической
активностью

Влияет на все формы, симптомы и
проявления эпилептической болезни

Не вызывает развития нежелательных
побочных реакций

Не влияет на физиологические функции
мозга
09.02.2013
12
Эволюция эпилептологии

до 40
-
х годов
-
приоритет припадок, а
целью

устранение припадков;

50

80
-
е годы

приоритет
-
эпилепсия
как болезнь, а цель

устранение
припадков и психоэмоциональных
расстройств;

современный этап, когда приоритетом
служит больной, а целью

улучшение
качества жизни.
09.02.2013
13
09.02.2013
14
09.02.2013
15
Основные понятия фармакокинетики
Путь введения (биодоступность): через рот, п/кожно, в/мышечно,
подъязычно, ректально, в/венно;
Распределение лекарств в организме (диффузия, облегченный и
активный транспорт, связывание с белками крови и неактивных
тканей);
Биотрансформация: пресистемная, системная (оксилительная и
синтетическая);
Экскреция с мочой и желчью (энетрогепатическая циркуляция);
Общий клиренс
-
мл/мин
(почечный+метаболический+печеночный);
Период полужизни и полупериод биологической активности;
Биоэквивалентность аналогов одного лекарственного средства;
Знание параметров фармакокинетики может иметь особое значение при терапии
противосудорожными, снотворными и транквилизаторами, а также для прогнози
-
рования развития соматических осложнений психофармакотерапии.
Депакин
Химическое наименование
-
a
-
пропилвалериановая,
2
-
пропилпентановая кислота или
дипропилуксусная кислота
Абсенор, апилепсин, конвулекс, конвульсофин, эпилим,
депаркин, дипромал, пропимал, вупрал, орфирил...
Таблетки, капсулы, расторы, микстуры, сиропы
®
Термины применяемые в фармации
Международное название
-
Вальпроевая кислота
Классификационное наименование
-
антиконвульсант,
противоэпилептическое средство, тимостабилизатор
Лекарственная форма
Дженерики
09.02.2013
16
Вальпроат натрия
Распространенные торговые названия
Конвулекс, Депакин, Орфирил
Механизм действия
Усиление ГАМК
-
ергического ингибирования и уменьшение пароксизмальных
разрядов нейронов (блокада Na
-
и Са
-
каналов Т
-
типа). Механизмы действия
окончательно не уточнены.
Время достижения пика концентрации
3
-
6 час (для кишечно
-
растворимых таблеток)
Период полураспада
11
-
20 час
Клиренс
6
-
27 мл/час/кг
Связывание с белками
78
-
94%
Биодоступность Метаболизм
96
-
100% В основном, глюкуронизация и ?
-
окисление, затем, ?
-
окисление;
метаболиты, вероятно, не обладают антиконвульсантным действием.
Способ применения
Перорально (таблетки, таблетки пролонгированного действия, сироп), в/в, ректально
Кратность приема
1
-
3 раза в день (в зависимости от формы выпуска)
Начальная доза
15
-
30 мг/кг
Поддерживающая доза
15
-
30 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация
300
-
600 ммоль/л
-
50
-
100 мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(+/
-
) CBZ, DPH, РВ, PRM, LTG, ESM, DZP *
-
влияние других препаратов
(+) ферменто
-
индуцирующими препаратами
Форма эпилепсии
первично генерализованные тонико
-
клонические приступы и абсансы, парциальные
пароксизмы
Побочные
парестезии, повышенная саливация, диарея, периферический отек, мышечные
спазмы, энурез, системная красная волчанка, нарушения менструального цикла
(олиго
-
или аменорея), поликистоз яичников, гиперандрогенизм, угнетение
кроветворения, гепатопатия
* CBZ
-
карбамазепин; РВ
-
фенобарбитал; LTG
-
ламотриджин; DZP
-
диазепам: DPH
-
фенитоин; PRM
-
примидон; ESM

этосуксимид
Карбамазепин
Распространенные торговые названия: Тегретол, Финлепсин, Тимонил
Механизм действия
Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na
-
каналов) и ослабление влияния возбуждающих аминокислот
(глютамат)
Время достижения пика концентрации
4
-
8 час (стандартные таблетки)
Период полураспада
8
-
20 час
Клиренс
25
-
96 мл/час/кг
Связывание с белками
75%
Биодоступность
Неизвестна, из
-
за отсутствия форм для в/венного введения
Метаболизм
Почти полностью метаболизируется, посредством ?
-
окисления (10, 11
-
эпоксид), далее
-
гидратация в диол ?
-
окисление; 10,
11
-
эпоксид обладает coбcвенным антиконвульсантным эффектом и, вероятно усиливает эффект карбамазепина
Способ применения
Пероральный (таблетки, таблетки пролонгированного действия, суспензия), ректальный
Кратность приема
1
-
4 раза в день (в зависимости от формы выпуска)
Начальная доза
5 мг/кг
Поддерживающая доза
15
-
30 мг/кг
Терапевтическая" концентрация
15
-
45 ммоль/л
-
4
-
12 мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(+/
-
) все ферментно
-
индуцирующие антиконвульсанты;
(
-
) вальпроат, доксициклин, оральные антикоагуляты, циклоспорин, стероиды посредством ферментной индук
ции
-
влияние других препаратов
(+/
-
) всеми ферменто
-
индуцирующими антиконвульсатами;
(
-
) эритромицином, циметидином, верапамлом, дилтиаземом, имидазолом, изониазидом, ремцемидом.
-
аутоиндукция Карбамазепин стимулирует собственный метаболизм посредством аутоиндукции, вследствие че
го при
длительном применении может возрастать его концетрация в плазме крови
форма эпилепсии
парциальные эпилептические пароксизмы, включая приступы с вторичной генерализацией
осторожно при первично генерализованных эпилепсиях, в частности при атонических, миоклонических прис
тупах, абсансах
Побочные эффекты
ЦНС: (сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, нистагм);
ЖКТ: (тошнота, рвота, прибавка в весе, запоры),
Прочие: апластическую анемию, синдром Стивена
-
Джонсона, токсический эпидермальный некролизис (синдром Лаелла),
гиперчувствительность с развитием гепатотоксичности
09.02.2013
17
Окскарбазепин Торговое название
-
Трилептал
Механизм действия
Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na
-
каналов) и ингибирование
возбуждающих влияний глютамата. Механизмы действия окончательно неизвестны
Время достижения пика концентрации
4
-
6 час (MHD
-
активный метаболит)
Период полураспада Клиренс
5
-
13 час
Связывание с белками
Окскарбазепин
-
68%, MHD
-
40%
Биодоступность
95%
Метаболизм
Быстро превращается в активный метаболит MHD, который метаболизируется посредством
глюкуронизации
Способ применения
Пероральный (таблетки)
Кратность приема
2
-
3 раза в день
Начальная доза
10 мг/кг
Поддерживающая доза
30 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация
Не уточнена. Рекомендуется 4590 ммоль/л (MHD)
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(
-
) оральные контрацептивы, фелодипин
Примечание: концентрации других препаратов могут увеличиваться после замены
карбамазепина на окскарбазепин!
-
влияние других препаратов
Клинически не проявляются
Форма эпилепсии
См. карбамазепин
Побочные эффекты
Сходны с таковыми для карбамазепина. Аллергические кожные реакции при применении
окскарбазепина, в сравнении с карбамазепином наблюдаются реже, а гипонатриемия
чаще.
Фенитоин
Распространенные торговые названия: Дилантин, Эпанутин, Фенгидан, Дифенин
Механизм действия
Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада Na
-
каналов). Механизмы действия окончательно не уточнены
Время достижения пика концентрации
2
-
8 час
Период полураспада
7
-
60 час
Клиренс
8
-
55 мл/час/кг
Связывание с белками
90%
Биодоступность
80
-
90%
Метаболизм
метаболическая способность ограничена
В основном, парагидроксилирование, затем

глюкуронизация. Метаболиты не имеют собственного антиконвульантного эффекта
Способ применения
Пероральный (таблетки, капсулы, суспензия), внутривенно.
Кратность приема
1
-
2 раза в день
Начальная доза
3
-
10 мг/кг
Поддерживающая доза
3
-
15 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация
40
-
80 ммоль/л
-
15
-
40 мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(+/
-
) всех ферменто
-
индуцирующих антиконвульсантов;
(
-
) вальпроата, стероидов, оральных антикоагулянтов, доксициклина, циклоспорина, теофиллина посредство
м ферментной индукции,
фуросемида + фолиевой кислоты
-
поспопосредством снижения абсорбции
-
влияние других препаратов
(+/
-
) всеми ферменто
-
индуцирующими антиконвульсантами;
(
-
) антацидами, оксациллином, цитостатиками;
(+) CBZ, VPA, STM, циметидином, дисульфирамом, изониазидом, дикумаролом, сульфонамидами, хлорамфеник
олом
Форма эпилепсии
простые и сложные парциальные пароксизмы без и с вторичной генерализацией, идиопатические генерализо
ванные тонико
-
клонические приступы
Побочные эффекты
ЦНС: нистагм, атаксия, замедленная речь, ухудшение координации, психическая спутанность, головокруже
ние, бессонница, головная
боль, необратимое поражение мозжечка, дискинезии (хорея, дистония, тремор), периферические невропати
и.
Кожные реакции: скарлатиноподобная сыпь, системная красная волчанка, синдром Стивена Джонсона, токси
ческий эпидермальный
некролизис (синдром Лаелла).Огрубение черт лица, увеличение губ, гиперплазия десен, гипертрихоз и бо
лезнь Peyronie.
Нарушения гемопоэза: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз и панцитопенией(фо
лиевой кислота).
Узелковый периартериит, токсический гепатит, поражение печени и нарушения уровней иммуноглобулинов
09.02.2013
18
Фенобарбитал
Распространенные торговые названия: Люминал
Механизм действия
Усиление ГАМК
-
ергического ингибирования на уровне САВАд
-
рецепторов (Cl
-
канал)
Время достижения пика
концентрации
2
-
8 час
Период полураспада
50 160 час
Клиренс
3
-
13 мл/час/кг
Связывание с белками
50
°
/o
Биодоступность
80
-
90%
Метаболизм
Очень медленный. 20
-
40% выводится в неизменном виде, остальная часть подвергается
глюкуронизации. Метаболиты не обладают антикон
-
вульсантными свойствами
Кратность приема
1 раз в день
Начальная доза
3
-
5 мг/кг
Поддерживающая доза
3
-
5 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация
50
-
130 ммоль/л
-
15
-
40' мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(+/
-
) ферменто
-
индуцирующие антиконвульсанты;
(
-
) вальпроат, бензодиазепины, оральные антикоагулянты, доксициклин, стероиды, дигиток
-
син,
хинин, нитроглицерин, циклоспорин
-
влияние других препаратов
(+/
-
) ферменто
-
индуцирующими антиконвульсантами;
(
-
) антацидными препаратами, фолиевой кислотой;
(+) вальпроатом, хлорамфениколом
Форма эпилепсии
эпилепся grand mal (особенно при первично генерализованных), более эффективен при простых
парциальных пароксизмах, чем при сложных
Побочные эффекты
ЦНС: снижение нейрокогнитивного функционирования,сонливость, головокружение, атаксия,
дисфория, гиперактивность, расстройства сна, агрессивное поведение, головная боль, делирий
и ступор
Этосуксимид
Распространенные торговые названия: Петнидан, Заронтин
Время достижения пика концентрации
3
-
7 час
Период полураспада
40
-
60 час
Клиренс
12
-
16 мл/час/кг
Связывание с белками
Почти 0%
Биодоступность
Абсолютная биодоступность не исследована 100% для Петнидана (капсулы), в сравнении
с раствором для орального применения (Schuiz, Luhrmann, 1991)
Метаболизм
Медленный. Около 20% выводится в не измененном виде, остальная часть подвергается
гидроксилированию. Предполагается реабсорбция в почечных канальцах
Способ применения
Пероральный (капсулы, сироп)
Кратность приема
1
-
3 раза в день
Начальная доза
20 мг/кг
Поддерживающая доза
20 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация
300
-
700 ммоль/л
-
40
-
100 мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
Клинически не проявляется
-
влияние других препаратов
(+) вальпроатом
Форма эпилепсии
типичные и атипичные абсансы, парциальные и генерализованные тонико
-
клонические
приступы
Побочные эффекты
ЦНС: головная боль, утомляемость, летаргия, сонливость, головокружение, атаксия,
эйфория,.нарушения сна, изменения личности, депрессия и психозы.
ЖКТ:тошнота, потеря аппетита, потеря веса, рвота.
В отдельных случаях отмечаются дискинезии, миопия, вагинальное кровотечение,
микрогематурия, набухание языка, гипертрофия десен, гирсутизм и Кожа: синдром
Стивена
-
Джонсона, мультиформная эритема.
Гематология: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия)
09.02.2013
19
Сультиам Торговое название: Осполот
Механизм действия
Ингибирование карбоангидразы (изоэнзим II) Механизмы действия
окончательно не известны
Время достижения пика концентрации
2
-
8 час
Период полураспада
2
-
9 час
Клиренс
???
мл/час/кг
Связывание с белками
29%
Биодоступность
Полностью не исследована. Предполагается 90%
Метаболизм
Частичное гидроксилирование. Около 60% выводится в неизменном виде
Способ применения
Пероральный (таблетки)
Кратность приема
2
-
3 раза в день
Начальная доза
(3)
-
5 мг/кг
Поддерживающая доза
5 (10) мг/кг
"Терапевтическая" концентрация
точно не установлена. 3
-
10 ммоль/л
-
1
-
3 мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(+) фенитоин
-
влияние других препаратов
(
-
) карбамазепином
Форма эпилепсии
доброкачественные парциальные эпилепсии, роландической эпилепсии
Побочные эффекты
гипервентиляция, парестезии и желудочно
-
кишечные симптомы
Клоназепам. Антелепсин, Клонопин, Ривотрил
Механизм действия
Усиление ГАМК
-
ергического ингибирования на уровне САВАa
-
рецепторов (Cl
-
каналы)
Время достижения пика концентрации.
Через несколько мин после в/венного введения;
2
-
3 часа при пероральном применении
Период полураспада
13
-
33 часа
Связывание с белками
86%
Биодоступность
90%
Метаболизм
Окисление в печени в оксазепам
Способ применения
Внутривенный, пероральный
Кратность приема
2
-
3 раза в день
Начальная доза
0,01
-
0,03 мг/кг
Поддерживающая доза
0,1
-
0,2 мг/кг
"Терапевтическая" концентрация
0,08
-
0,24 ммоль/л
-
0,025
-
0,075 мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
Клинически не проявляются
-
влияние других препаратов
(
-
) фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом
Форма эпилепсии
эпилептического статус.
Синдром Веста в течение 1
-
2 недель перед назначением гормональной терапии. Препарат 3
очереди выбора при резистентных абсансах, атонических, миоклонических и
фотоиндуцированных пароксизмах. Толерантность при длительной терапии развивается
у 60% больных.
Побочные эффекты
ЦНС: Сонливость и атаксия. Нарушения поведения, проявляющихся в виде агрессивности,
гиперактивности, возбуждения, депрессии, эйфории, спутанности,нистагм,
неустойчивую походку, замедленную речь, головокружение, дизартрию, бессонницу и
диплопию.
ЖКТ: Саливация, тошнота, рвота, анорексия, запор, повышение аппетита, боли в животе,
гепатомегалия. Эритематозной и макропапулярная сыпь, отечность лица и век,
уртикарии, выпадение волос и гирсутизм
09.02.2013
20
Габапентин
Торговое название
Нейронтин
Механизм действия
Неизвестен
Время достижения пика
концентрации
Часы
Период полураспада
5
-
7 час
Клиренс
9,5 мг/мин/кг
Связывание с белками
< 3%
Биодоступность
60%
Метаболизм
Почечная экскреция в неизмененном виде
Способ применения
Пероральный (таблетки)
Кратность приема
2
-
3 раза в день
Начальная доза
4 мг/кг
Поддерживающая доза
10
-
25 мг/кг
Терапевтическая"
концентрация
Не установлена
Взаимодействия:
-
влияние на другие
препараты
(+) фелбамат
-
влияние других препаратов
Клинически не проявляется
Ламотриджин
Торговое название Ламиктал
Механизм действия
Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада
Na
-
каналов),
уменьшение возбуждающих влияний глютамата. Механизмы действия
окончательно неизвестны
Период полураспада
26 час
Клиренс
0,52 мл/час/кг
Связывание с белками
56%
Биодоступность
почти 100%
Метаболизм
Глюкуронизация (М
-
2
-
глюкуронид)
Способ применения
Пероральный (таблетки)
Кратность приема
1
-
2 раза в день
Начальная доза
0,5 мг/кг (0,2 мг/кг при комбинации с вальпроатом)
Поддерживающая доза
2
-
10 мг/кг (1
-
5 мг/кг при комбинации с вальпроатом)
"Терапевтическая" концентрация
Не уточнена. Рекомендуется 4
-
12 ммоль/л
-
1
-
3 мг/л
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(+) карбамазенин
-
влияние других препаратов
(
-
) ферменто
-
индуцирующими антиконвульсантами;
(+) вальпроатом
09.02.2013
21
Топирамат

Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение
повторных потенциалов действия ;

Повышает частоту активации ГАМКА
-
рецепторов;

Угнетает возбуждающую глутаматергическую
передачу;

Уменьшает активность некоторых
изоферментов карбоангидразы.
Топирамат
Торговое название
Топамакс
Механизм действия
Уменьшение пароксизмальных разрядов нейронов (блокада
Na
-
каналов),
уменьшение возбуждающих влияний глютамата. Механизмы действия
окончательно неизвестны
Период полураспада
21 час
Клиренс
20
-
30 мл/мин
Связывание с белками
56%
Биодоступность
почти 81%
Метаболизм
70% почки
Способ применения
Пероральный (капсулы)
Кратность приема
1
-
2 раза в день
Начальная доза
25
-
200 мг
Поддерживающая доза
200
-
400
-
1600мг
"Терапевтическая" концентрация
Взаимодействия:
-
влияние на другие препараты
(+) карбамазенин
-
влияние других препаратов
(
-
) Фенитоин, дифенин;
(
?
) вальпроатом
09.02.2013
22
Леветирацетам
-
препарат
известной структуры

Сравнить ноотропил
и кеппру

Левовращающее
производное
пирролидона

Молекулярный вес
-
170 Д

Растворимость в
воде
-
104г в 100мл.
Нейрохимические корреляты
антиэпилептической активности
леветирацетама
Белок SV2a
-
корреляция с противосудорожной
активностью (модуляция везикуряного
высвобождения медиаторов);
Влияние на метаболизм ионов Са++:
Блокироание электроу правляемых кальциевых
каналов N
-
типа
Блокада "рианодиновых" рецепторов
(спонтанная деполяризация);
Модуляция активности ГАМКа и глициновых рецеп
-
торов (гиперполяризация);
09.02.2013
23
Экспериментальный спектр антиэпилептической
активности леветирацетама

Простые и
сложные
парциальные
судороги с
вторичной
генерализацией

электрический ток;

пилокарпин;

пентилентетразол;

каиновая кислота
Чувствительность
снижается в ряду:
Эффективен у:
аудиогенных и "абсансных"
(GAERS) крыс
Побочные эффекты противоэпилеп
-
тических средств

Неврологические;

Снижение уровня нейрокогнитивного фун
-
кционирования;

Кожные;

ЖКТ;

нарушение функции выделительных органов;

нарушение кроветворения;

индукция микросомальных ферментов;

специфические для отдельных препаратов
09.02.2013
24
Препараты первой очереди выбора
АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ
Карбамазепин
Тегретол, Финлепсин, Стазепин
Вальпроат натрия
Депакин, Конвулекс, Апилепсин
Фенитоин
Дифенин, Дилантин, Эпанутин
Этосуксимид
Суксилеп, Заронтин, Петнидан
Бензобарбитал
Бензонал
Препараты второй очереди выбора
АКТИВНОЕ ВЕЩЕСТВО
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ
Фенобарбитал
Люминал, Фенобарбитал
Окскарбамазепин
Трилептал
Ламотриджин
Ламиктал
Ацетазоламид
Диакарб, Диамокс
Клоназепам
Антелепсин, Ривотрил, Клоназепам
Нитразепам
Радедорм, Эуноктин
Клобазам
Фризиум
Диазепам
Диазепам, Реланиум, Седуксен
Примидон
Гексамидин, Милепсин, Мисолин
Фелбамат
Фелбатол, Талока
Вигабатрин
Сабрил
Габапентин
Нейронтин
Топирамат
Топамакс
09.02.2013
25
Леветирацетам
Торговое название
кеппра
Механизм действия
Неизвестен
Время достижения пика
концентрации
1 Час
Период полураспада
6
-
8 час
Клиренс
Линейный до 500мг
-
5000мг
Связывание с белками
< 10%
Биодоступность
100%
Метаболизм
Почечная экскреция в неизмененном виде и неактивный метаболит
Способ применения
Пероральный (таблетки)
Кратность приема
2 раза в день
Начальная доза
500 мг/кг
Поддерживающая доза
До 3000 мг
Терапевтическая"
концентрация
Не установлена
Взаимодействия:
-
влияние на другие
препараты
Не проявляется
-
влияние других препаратов
Клинически не проявляется
09.02.2013
26
09.02.2013
1

Активизируют утилизацию глюкозы клетками мозга;

Стимулируют биосинтез аденозинтрифосфорной
кислоты и рибонуклеиновой кислоты, белков (в том числе
необходимых для процессов памяти) и фосфолипидов
мембран;

Стимулируют передачу возбуждения в нейронах
центральной нервной системы.

Церебропротекторное действие;

Репаративнная стимуляция.
ноотропы
-
это вещества, способные
восстанавливать и стимулировать когнитивные
функции (память, внимание, способность к
принятию решений и др.) не вызывая их
последующего снижения и привыкания :
Память
-
способность к воспроизведению прошлого опыта, одно из основных свойств нервной системы,
выражающееся в способности длительно хранить информацию и многократно вводить ее в сферу сознания и
поведения. Особые виды памяти: моторная (память
-
привычка), эмоциональная или аффективная (память ”чувств“),
образная и словесно
-
логическая.
По времени хранении память подразделяют:
Мгновенная
(0,1
-
0,5с)
-
удержание точной и полной картины только что воспринятого органами чувств
информации. (память
-
образа).
Кратковременная
(до 20с)
-
представляет собой способ хранения информации в течении короткого
промежутка времени. В ней сохраняется наиболее существенные элементы образа. Из мгновенной памяти в
нее попадает только та информация которая привлекает к себе повышенное внимание.
Оперативная
(до нескольких дней)
-
хранение информации в течении определенного, заранее заданного срока.
Срок хранения информации в этой памяти определяется задачей вставшей перед человеком.
Долговременная
(неограниченная)
-
хранение информации в неограниченном промежутке времени. Данная
информация может воспроизводиться сколько угодно раз (временен) без утраты.
Процессы памяти:
Запоминание
-
направлено на сохранение информации; бывает преднамеренное (цель) и непреднамеренное (входит
в контекст деятельности или под воздействием эмоций).Запоминаются только существенные для человека,
лучше
запоминается при повторении
Воспроизведение
:
преднамеренное
;
непреднамеренное
-
стихийно всплывающий образ;
припоминание
-
предполагает большие волевые затраты;
узнавание
-
восстановление воспринятого при встречи с похожим объектом
Функциональные характеристики мнестических способностей
09.02.2013
2
Модели изучения памяти

Малые группы нейронов (длительная
потенциация, длительная депрессия);

УРПИ (наказание);

УРАИ (наказание);

Различные виды лабиринтов (поощрение,
«предпочтение места»);

Амнезирующие факторы (холинолитики,
генерализованные судороги, комы,
ингибиторы синтеза белков)
09.02.2013
3
09.02.2013
4
09.02.2013
5
09.02.2013
6
Через 7 дней после 30 мкг хинолиновой кислоты в левый Б.Ж.М.
Состояния, приводящие к нарушениям памяти

Хроническое кислородное голодание, недостаток
питания;

Нарушения интегративной функции внутрицентральных
взаимодействий (тревога, психотические нарушения,
специфическая функция сна);

Заболевания, приводящие к развитию
нейродегенеративных изменений (Альцгеймер, сенильные,
паркинсонизм,
сифилис, сосудистые
нарушения,
эпилепсия и др.);

Электросудороги
, комы;

Транквилизаторы, нейролептики,
противоэпилептические;

Алкоголь, наркотики, нейротоксические яды;
09.02.2013
7
Ингибиторы
Вид памяти
Общая харак
-
теристика
Воздействие, вещество
Кратковременная память, минимальная
по продолжительности
Электрошок, кома, М
-
холинолитики,
КС1,
LiCl
,
L
-
пролин,
L
-
баикаин,
галанин
Промежуточная по продолжительности
память и консолидация долговременной
памяти
Ингибиторы
энергетики нейрона,
процессов,
поддерживающих
ионные градиенты,
дезорганизаторы
синап
-
тической
передачи широкого
спектра действия
Ингибиторы К
-
,
Na
-
АТФазы (оубаин,
этакриловая к
-
та,
а
-
аминоизобутират,
2
-
дезоксиглюкоза, С0
2
, гипоксия,
гипотермия, некоторые нейролептики,
тетурам, ципрогептадин, иммуногенные
конъюгаты некоторых нейрости
-
муляторов с антигенами
-
носителями
Ингибиторы синтеза
белков и РНК
Анизомицин, циклогексимид,
ггуромицин, камптотецин,
актиномицин
D
, 8
-
азагуанин, РНКаза
Относительно
специфические
ингибиторы
Антитела к вазопрессину, антитела к
белку
S
-
100 и некоторым другим
нейроспецифическим белкам,
фрагменты
АОТГ4.7,
4
.10И
др. с
D
-
фенилаланином в 7
-
позиции,
дезтирозил
-
гамма
-
эндорфин,
окситоцин, ингибитор протеиназ

лейпептин, инъекция
EDTA
в
некоторые участки гиппокампа, 2
-
амико
-
5
-
фосфорно
-
валериановая
кислота
Долговременн пожизненная память
-
ДП
П
Ингибиторы, необратимо нарушающие ДЛ^, неизвестны
Временное частичное подавление ДП
П
возможно атропином,
скополамином и диизопропилфлюрофосфатом
Функциональная классификация
препаратов, влияющих на когнитивное
функционирование
1.
Препараты, влияющие на медиаторную
передачу в ЦНС.
Холинопотенцирующие прямого и непрямого действия
Средства, усиливающие норадрено
-
и дофаминергические процессы
2. Нейропротекторы
антагонисты НМДА, антигипоксанты и антиоксиданты, антагонисты
Са++
3. Нейрометаболические модуляторы
09.02.2013
8
Препараты метаболического действия


Пирролидоновые
ноотропные препараты
(
рацетамы
)
, (пирацетам,
оксирацетам
,
анирацетам
,
этирацетам
,
изоцетам
и др.).

-
Активаторы метаболизма мозга
(
актовегин
,
инстенон
, ацетил

L

карнитин,
фосфатидилсерин
, ксантиновые производные и
др.).

-
Церебральные вазодилататоры
(
винпоцетин
,
оксибрал
, ницерголин,
винконат
и др.).

-
Вещества, влияющие на систему ГАМК
(
гаммалон
, пантогам, пикамилон,
никотинамид
, фенибут,
фенотропил
, натрия
оксибутират).
Вазотропные
:
алкалоиды спорыньи (
гидергин
,
редергам
);
производные барвинка (
винкапан
,
кавинтон
,
девинкан
);
ксантины
(кофеин, теофиллин,
ксантинола
никотина);
антагонисты кальция (циннаризин, нимодипин,
фезам
);
Препараты, повышающие общий тонус и уровень
эмоционального реагирования:
непрямые
адреномиметики
(фенамин,
центедрин
,
сиднокарб);
ингибиторы ФДЭ и антагонисты аденозина;
стимуляторы ЦНС с общетонизирующим действием
(лимонник,
левзея
и др.); антидепрессанты
стимулирующего типа действия;
Стаблизаторы
психоэмоционального состояния

транквилизаторы;

антидепрессанты;

бета
-
блокаторы (
анаприлин
,
пиндолол
и др.).
09.02.2013
9
Классификация веществ с ноотропным действием
(Т.А. Воронина, С.Б. Середенин 1998 г.):
1. Ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом.
1.1.
Пирролидоновые ноотропные препараты (рацетамы)
, преимущественно
метаболического действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам, этирацетам,
изоцетам и др.).
1.2.
Холинэстеразные препараты.
1.2.1. Усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холин хлорид,
фосфотидил

серин, лецитин, ацетил

L

карнитин и др.).
1.2.2. Агонисты холинэргических рецепторов (оксотреморин, бетанехол,
спиропиперидины и др.).
1.2.3. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин,
галантамин, эртастигмин и др.).
1.2.4. Вещества со смешанным механизмом действия (деманол, ацеглутамат,
фактор роста нерва, бифемалан и др.).
1.3.
Нейропептиды и их аналоги
(АКТГ, эбиратид, соматостатин, вазопрессин,
тиролиберин, субстанция Р, ангиотензин II, холецистокинин 8, пептидные
аналоги пирацетама и др.).
1.4.
Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот
(глутаминовая кислота, милацемид, глицин, Д

циклосерин, нооглютил).
Классификация веществ с ноотропным действием
(Т.А. Воронина, С.Б. Середенин 1998 г.)
(продолжение):

2. Ноотропные препараты смешанного действия с широким спектром
эффектов («нейропротекторы»).

2.1. Активаторы метаболизма мозга (актовегин, инстенон, ацетил

L

карнитин, фосфатидилсерин, эфиры гомопантотеновой кислоты,
ксантиновые производные и др.).

2.2. Церебральные вазодилататоры (винпоцетин, оксибрал, ницерголин,
винконат и др.).

2.3. Антагонисты кальция (нимодипин, циннаризин, флунаризин,
нифедипин и др.).

2.4. Антиоксиданты (мексидол, эксифон, пиритинол, атеровит,
меклофеноксат, токоферол).

2.5. Вещества, влияющие на систему ГАМК (гаммалон, пантогам,
пикамилон, лигам, никотинамид, фенибут, фенотропил, натрия оксибутират,
нейробутал и др.).

2.6. Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота,
метилглюкооротат, оксиметацил, беглимин, цереброкраст, женьшень,
инстенон, экстракт гингко билоба, лимонник и др.).
09.02.2013
10

Психостимулирующий
-
влияние на апатию, гипобулию,
аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность,
моторную и интеллектуальную заторможенность.

Антиастенический
-
влияние на слабость, вялость,
истощаемость, психическую и физическую астению.

Транквилизирующий
-
воздействие на раздражительность,
эмоциональную лабильность.

Антидепрессивный
-
влияние на пониженное настроение.

Повышение уровня бодрствования.

Противоэпилептический
-
действие на пароксизмальную

активность.
Клинические эффекты, регистрируемые при
назначении ноотропов 1

Ноотропный
-
действие на задержку умственного
развития и нарушения высших корковых функций.

Мнемотропный
-
влияние на обучение и память.

Адаптогенный
-
повышающий толерантность к
различным экзогенным факторам, в том числе и
медикаментозным средствам.

Вазовегетативный
-
уменьшающий головные
боли, головокружения, вегетативную лабильность.

Противопаркинсонический
-
воздействующий на
экстрапирамидные паркинсонические расстройства.

Антидискинетический
-
воздействующий на
эктрапирамидную дискинетичекую симптоматику.
Клинические эффекты, регистрируемые при
назначении ноотропов 2
09.02.2013
11
Медиаторные системы, участвующие в развитии
нейрокогнитивного дефицита
Первичные нарушения регуляции:
Холинергической
ВАК
-
ергической
Вторичное вовлечение:
ГАМК
-
ергической
Моноаминергической регуляции (дофамин, норадреналин)
09.02.2013
12
Мемантин
Актовегин
Биотредин
(
пиридоксин+треонин
)
Галантамин
(
реминил
)
Глиатилин
(холина
альфосцерат
)
Глицин (глицин)
Идебенон
Кардамин
-
русфар
Кортексин
Мемоплант
(гинкго
Билоба
Нейробутал
Ривастигмин
(
экселон
)
Семакс
Фезам
Фенибут
Фенотропил
Цебрилизин
Церебрамин
Церебролизат
Церебролизин
Цитрапар
Энерион
(
сальбутиамин
)
Энцефабол (пиритинол
)
Нооглютил
Ноопепт
Современные ноотропы
09.02.2013
13
09.02.2013
14
Показания к назначению ноотропных препаратов

Неврологические, связанные с нарушением регуляции
кровообращения и их последствиями;

Нарушение нормального развития ЦНС;

Постинфекционные и постинтоксикационные резидуальные
состояния;

Возрастные изменения;

Болезнь Альцгеймера и др. нейродегенеративные заболевания ;

Симптомы нейрокогнитивного дефицита при хронических
эндогенных психозах;
Избирательная эффективность
препаратов

1. В период острого нарушения мозгового
кровообращения
(БКК, пирацетам
, глицин,
цебролизин
)

2. Побочный нейролептический синдром
(
деанола
ацеглумат
, пиритинол, пантогам,
гопатеновая
кислота)

3. Заикание (фенибут, пантогам)

4. Гиперкинезы (фенибут,
гопатеновая
кислота)

5. Расстройства мочеиспускания (
никотинол
-
ГАМК, пантогам)
09.02.2013
15
Побочные эффекты ноотропов, актуальные
для психиатрии

Нарушение сна (
пирацетам,фенотропил
)

Гиперстимуляция
/возбуждение
(
пирацетам,фенотропил,пикамилон
)

Появление/обострение тревоги
(
пирацетам,пикамилон
, ацефен)

Обострение продуктивной симптоматики
(
пирацетам,ацефен
)

Провоцирование судорожной активности
(
пирацетам,инстенон
)

Экстрапирамидная симптоматика (циннаризин)

Тремор (
пирацетам,циннаризин
)

Повышение аппетита/увеличение массы тела
(
ацефен,циннаризин
)

Сонливость/седация (фенибут)
09.02.2013
16
Современные разработки средств, влияющих на
когнитивное функционирование
Ингибитор СRЕВ
Helicon Therapeutics
Подавление неприятных
воспоминаний
В начале разработки
Активатор СRЕВ
Helicon Therapeutics
Улучшение памяти
В начале разработки
Активатор СRЕВ
(МЕМ 1414)
Memory Pharmaceuticals
Улучшение памяти
Оценка безопасности в
сотрудничестве с
Roche
в
конце 2003 г.
Регулятор тока кальция
(МЕМ 1003)
Memory Pharmaceuticals
Улучшение памяти
Оценка безопасности
Ампакины
Cortex Pharmaceuticals
Улучшение памяти
Оценка эффективности
Фензерин
Axonyx
Лечение легких и средних
форм
терапевтическойболезни
Альцгеймера
Завершены испытания
эффективности
Модафинил
(Провигил)
Cephalon
Лечение нарколепсии
Имеется в продаже
Метилфенидат
(Риталин)
Novartis
Повышение уровня
внимания
Имеется в продаже
Донепезил
(Арисепт)
Eisai/Pfizer
Лечение легких и средних
форм болезни Альцгеймера
Имеется в продаже
Ривастигмин
(Экселон)
Novartis
Лечение легких и средних
форм болезни Альцгеймера
Имеется в продаже
Галантамин
(Реминил)
Janssen
Лечение легких и средних
форм болезни Альцгеймера
Имеется в продаже
09.02.2013
17
Известные подходы к терапии деменции

Приложенные файлы

  • pdf 7800734
    Размер файла: 9 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий