ОСНОВЫ БИОСТАТИСТИКИ.1

ОСНОВЫ БИОСТАТИСТИКИ. МЕТА – АНАЛИЗ.
Введение.
В прошедшем ХХ веке клиническая медицина сделала ошеломляющие успехи: были созданы антибиотики, вакцины, препараты гормонов, гипотензивные и противоопухолевые средства, которые спасли и продлили жизнь миллионам людей. Головокружение от успехов проявилось прогрессирующим увеличением числа специалистов, занимающихся клинической и теоретической медициной, появилось огромное число медицинских журналов, вал научных работ и публикаций. Базой для этого явилось тысячекратное увеличение финансирования медицины. Так, в 1991 году в США расходы на медицину составили 752 миллиарда долларов или 13,2% от валового национального продукта.[4]
В связи с этим в обществе, тратящем на медицинскую науку колоссальные средства, возник вопрос: "А как именно тратятся эти деньги, кем они тратятся и кому именно эти деньги выделять в дальнейшем?". Даже в наиболее экономически развитых странах встали вопросы выбора оптимальных медицинских вмешательств – с высоким соотношением их клинической эффективности и стоимости.
С другой стороны, у самой медицинской общественности и, что не менее важно, у организаторов здравоохранения, возникли вопросы: "Результатам каких именно работ следует доверять? Какие результаты использовать в качестве клинических рекомендаций для практического здравоохранения?". Для ответа на эти вопросы в 80-х годах ХХ века было разработана концепция доказательной медицины (evidence-based medicine), которую пионеры клинической эпидемиологии Роберт и Сюзан Флетчеры  определяют как медицинскую практику, основанную на результатах правильно организованных клинических исследований. В соответствии с концепцией доказательной медицины каждое клиническое решение врача должно базироваться на научных фактах, а "вес" каждого факта становится тем больше, чем строже методика исследования, в ходе которого этот факт получен.
Биостатистика.
При проведении фармакоэкономических исследований обязательным этапом является сбор (поиск) данных. Корректно произведенный поиск информации обеспечивает качество всего дальнейшего исследования. Поэтому возникает необходимость формализованного сбора и анализа данных, обеспечивающих качество проведения информационного поиска. Биостатистика, являясь дисциплиной науки статистики, позволяет произвести количественно обоснованный формализованный анализ данных. Знание основ биостатистики, терминологии, применяемой в ней (в том числе соотнесения названий принятых в английском и русском языках между собой), представляют собой важную теоретическую основу для проведения качественных фармакоэкономических исследований. [1] Биостатистика, как и статистика в целом, подразделяется на два раздела:  Описательную биостатистику (Descriptive biostatistics)  Аналитическую биостатистику (Inferential biostatistics).  Целью описательной биостатистики является сбор и систематизация данных (в том числе получение обобщенных показателей) о предмете исследования. Аналитическая биостатистика ставит перед собой задачу получения статистических выводов на основе собранной и систематизированной информации об объекте исследования. Описательная биостатистика. Виды данных.  В зависимости от дизайна фармакоэкономического исследования информация может быть получена путём проведения нового клинического исследования (проспективный дизайн) или по средствам анализа результатов уже существующих исследований (ретроспективный дизайн). В первом случае происходит работа с первичными данными, во втором – с вторичными (прошедшими хотя бы первичную статистическую обработку). Помимо указанного выше деления данных на первичные и вторичные, имеется более функциональная классификация данных, которая позволяет определить дальнейшие методы обработки информации. [1]
Данные:  Качественные  - Бинарные  - Ординарные  Количественные  - Дискретные  - Непрерывные  Качественные данные (Qualitative data) – данные, характеризующие некоторые категорийные признаки, такие как пол, наличие того или иного заболевания/симптома, стадия заболевания и т.д.  В некоторых зарубежных работах качественные данные подразделяют на качественные бинарные данные (Binary data) и ординарные, или упорядоченные(Ordinal data). Бинарные данные, характеризуют признак, который может принимать только два значения, по принципу да/нет, например, болен/здоров (болен/не болен). Упорядоченные данные – это вид качественных данных, которые после сбора были упорядочены по какому-то принципу, например распределение пациентов по стадиям заболеваний – I, II, III и т.д. стадия.  Количественные данные (Quantity data) характеризуют признаки, имеющие численное выражение. Примерами количественных данных являются количество госпитализаций пациентов с ишемической болезнью сердца, рост, уровень гемоглобина в крови и т.д.  Количественные дискретные данные (Discrete data) описывают признак, который может быть выражен в виде целых положительных чисел. Количество приступов бронхиальной астмы у пациента за исследуемый период можно отнести к количественным дискретным данным. Количественные непрерывные данные (Continuous data) характеризуют признак, который может принимать любое значение в установленном интервале, и перечислить все значения которого не представляется возможным. Так, например, данные о температуре пациента, изменения массы тела пациента в результате проводимой терапии относятся данные о температуре пациента, изменении массы тела пациента в результате проводимой терапии относятся к количественным непрерывным данным, так как могут принимать в ограниченном интервале времени любое значение.
Фармакоэкономическое исследование проводится для определенной (целевой) популяции. При этом, как правило, изучать детально всю исследуемую популяцию довольно затруднительно, так как это требует высоких затрат ресурсов и времени, которыми исследователь не обладает. Поэтому, фармакоэкономическое исследование осуществляется на основе данных об отдельных определенным образом отобранных из всей целевой популяции небольших группах пациентов. В биостатистике целевая популяция называется генеральной совокупностью (Population), а выбранная из неё для непосредственного участия в исследовании группа – выборочной совокупностью или выборкой (Sample). Пациенты, составляющие генеральную совокупность или выборку, соответственно называются элементами генеральной или элементами выборки. На основании данных полученных по выборочной совокупности производят оценку всей целевой популяции – генеральной совокупности (задача аналитической биостатистики). Для корректной оценки генеральной совокупности выборка из неё должна обладать важным качеством – репрезентативностью (Sample representativeness) – свойством достоверно представлять генеральную совокупность, из которой она была отобрана.
После отбора из генеральной совокупности выборки производят сбор данных по выборке. Первичные выборочные данные представляют собой неупорядоченный ряд значений того или иного признака, принимаемого каждым элементом выборки. Работа с таким массивом данных достаточно трудоёмка. Исследователя чаще всего не интересует значение признака для каждого элемента выборки отдельно. Задача, стоящая перед исследователем – произвести оценку всей выборки в целом. В биостатистике существует несколько способов (характеристик) для оценки признака выборки (или генеральной совокупности) в целом. Они подразделяются на точечные характеристики (measures of location)и  характеристики вариации (measures of spread). Точечные характеристики измеряют центральную тенденцию признака в выборке или генеральной совокупности и включают:  Моду (Moda) Мода (Moda) – это наиболее часто встречающиеся значение признака в выборке (или генеральной совокупности).  Медиану (Median) . Медиана представляет собой центр построенного ряда значений признака, то есть справа от медианы и слева от медианы находится половина всех данных. Среднюю (Mean) просто средняя. Средняя – это отношение суммы всех значений, принимаемых признаком, к объёму анализируемой выборки (или генеральной совокупности). К характеристикам вариации относятся:  Размах колебаний (Range)  Среднее линейное отклонение (Average linear deviation)  Дисперсия (Dispersion)  Стандартное отклонение (Standart deviation)  Размах квартилей (Inter-quartilerange)  Характеристики вариации необходимы для оценки распределения (группировки) значений признака относительно найденной центральной тенденции, или другими словами для определения надежности характеристики центральной тенденции.   
Описательная статистика. Оценка рисков.[1]
Перед исследователями, проводящими фармакоэкономический анализ, часто стоит задача выбора показателя эффективности изучаемой медицинской технологии. Одним из наиболее распространенных в медицинской практики способов выражения эффективности является оценка влияния медицинской технологии на риск возникновения того или иного благоприятного/неблагоприятного состояния. Биостатистика предоставляет ряд показателей, связывающих медицинскую технологию и результат её применения. Также существует два подхода оценки рисков: Заболеваемость (Incidence)  Распространенность (Prevalence)
При определении рисков по методике «заболеваемость» (Incidence), учитывается только новые случаи исходов, возникших за время наблюдения. Определение рисков по методике «распространенность» (Prevalence) подразумевает под собой учет всех случаев (и старых и новых) данного исхода в популяции за период наблюдения. Поэтому по методике «заболеваемость» обычно рассчитываются риски острых состояний, а методика «распространенность» применяется при оценке рисков хронических состояний [1].  После определения подхода к оценке рисков, возникает задача корректного выбора показателя риска. К наиболее распространенным показателям оценки риска относятся:  Относительный риск, или соотношение рисков (Risk Ratio)  Соотношение шансов (Odds Ratio)  Соотношение оценок (Rate Ratio);  Снижение абсолютного риска (Absolute risk reduction)  Число пациентов, нуждающихся в лечении (Number needed to treat)  Относительный риск, или соотношение рисков (Risk Ratio) определяется как отношение риска наступления исхода в группе применения данной медицинской технологии к риску наступления исхода в контрольной группе. При этом риск наступления/ненаступления исхода равен отношению числу испытаний в результате, которого исход наступил к общему числу испытаний для данной группы.  Соотношение шансов (дословный перевод от английского Odds Ratio) – это отношение шанса наступления исхода в группе применения данной медицинской технологии (воздействия данного фактора) к шансу наступления исхода в контрольной группе. В этом случае под шансом подразумевается отношение числа испытаний, в результате которых исход наступил к числу испытаний, в результате которых исход не наблюдался.  Для удобства перед определением показателей относительного риска и соотношения шансов составляют таблицу сопряженности, в которой отражаются все возможные исходы исследования по изучению данной медицинской технологии.  Выбор того или иного показателя риска определяется особенностями проводимого исследования. Показатель «соотношение шансов» (Odds Ratio) обычно применяется в исследованиях по типу «случай-контроль» (Case-control study) с постоянной популяцией и редкими исходами (вероятность наступления меньше 10% (Rare endpoint)). Показатель «относительный риск» (Risk Ratio) используется в когортных исследованиях (Cohort study) с постоянной популяцией и часто встречающимися исходами (Common endpoint). В случае когортного исследования распространенного состояния у групп с различными периодами наблюдения применяется показатель «соотношения оценок» (Rate Ratio).
МЕТА – АНАЛИЗ.[2]
Мета-анализ: статистический анализ, обобщающий результаты нескольких работ исследующих одну и ту же проблему (обычно эффективность методов лечения, профилактики, диагностики). Объединение исследований обеспечивает большую выборку для анализа и большую статистическую мощность объединяемых исследований. Используется для повышения доказательности или уверенности в заключении об эффективности исследуемого метода. Синоним: многоцентровой анализ.[2]  Мета – анализ представляет собой попытку объединения, используя различные статистические методы, данных из разных исследований, посвященных изучению одного и того же вопроса. Он предусматривает количественную оценку степени согласованности или расхождения результатов, полученных в разных исследований. Как отметил Гласе: «Мета-анализ относится к статистическому анализу большой совокупности результатов анализа данных из отдельных исследований в целях объединения этих данных. Он ассоциируется со строгой альтернативой бессистемным, описательным научным обзорам, которые служат типичным примером наших попыток осмыслить стремительно увеличивающееся количество научных публикаций. Современные обзоры научных исследований должны быть в большей мере техническими и статистическими, чем описательными. Данные многократных исследований должны рассматриваться как комплексное множество данных, дающее без статистического анализа ничуть не больше информации, чем результаты обработки нескольких сотен данных одного единственного исследования».
Вариабельность и размер выборки.
При планировании дизайна клинического исследования обязательным является расчёт необходимого размера выборки. Этот объём выборки должен обеспечивать заданную мощность исследования.
Допустим, мы хотим рассчитать объём выборки, обеспечивающий мощность 90%. Это значит, что нужно определить количество пациентов, необходимое для того, чтобы с вероятностью 90% наше исследование с X пациентами показало, что величина эффекта в основной и контрольной группе отличаются на Y%.
Когда величина различия между группами Y велика, величина X может быть сравнительно небольшой, и выборки такого объёма будет достаточно. Но зачастую в реальных исследованиях величина Y бывает очень малой, тогда X необходимо увеличивать и включать в исследование большее количество пациентов, чтобы вероятность обнаружить значимое различие оставалась равной 90%.
Многие исследователи придерживаются эмпирического правила: если в исследование включено менее 10 пациентов, его можно не включать в расчёт.
Если не включать в мета-анализ клинические исследования недостаточной (или не оцененной) мощности, то разброс результатов оставшихся исследований может быть по-прежнему велик. Это происходит потому, что мощность исследования рассчитывается с целью определить, есть ли значимое различие в группах, а не с целью оценить величину этого различия. Малые выборки сильнее предрасположены к случайным результатам, нежели выборки большого объёма. Причём, эффект случайности может влиять не только на результаты одиночных исследований. Даже если вы объединяете результаты нескольких клинических исследований, мета-анализ может привести к статистически значимым результатам даже в том случае, когда их на самом деле нет.
Какого объёма данных достаточно?
Недостаток данных может приводить к некачественным результатам и неверным выводам. Однако, определение объёма данных, достаточного для того, чтобы избежать ошибок – очень непростая задача. В первую очередь потому, что рассчитать требуемый объём выборки можно, только имея некоторые представления относительно ожидаемых результатов.
Чтобы рассчитать объём выборки, нужно определить на этапе планирования исследования следующие величины:
1) заданная вами мощность исследования (степень уверенности в том, что вы получите значимый результат, если он на самом деле имеет место в действительности). Обычно выбирают мощность, равную 70-80% и более,
2) уровень значимости  - граничный уровень, ниже которого отбрасывают нулевую гипотезу. Обычно это 0,05 или 0,01; нулевую гипотезу (об отсутствии различий в группах) отклоняют, если величина p-уровня применяемого критерия меньше этих значений,
3) величина изучаемого эффекта (насколько выражено то различие между основной и контрольной группами, которое мы пытаемся обнаружить и обосновать с помощью статистического анализа),
4) вариабельность изучаемой величины в группах, например, стандартное отклонение, если есть числовая переменная.
Относительно легко выбрать мощность и уровень значимости критерия. Реальная трудность состоит в необходимости оценки силы эффекта и вариации числовой переменной до того, как отобраны данные.
Для чего нужны мета-анализы? [5]
В настоящее время в мире ежегодно публикуется около 2 000 000 научных медицинских статей, не считая материалов многочисленных национальных и международных конференций, книг и т.д. В этой ситуации очевидна необходимость синтеза информации, представленной в виде обзора литературы по той или иной проблеме. Существующий до настоящего времени описательный подход к синтезу такой информации имеет основной недостаток отсутствие систематичности, в описательных (несистематических, или качественных) обзорах не используются строго научные методы, которые обычно применяются при изложении данных научных исследований. В результате такие обзоры литературы трудно воспроизводимы и часто отражают лишь субъективное мнение их авторов. Эта проблема нередко усугубляется различными или даже противоречивыми результатами некоторых клинических исследований, а также недостаточным числом больных, участвующих в большинстве выполненных к настоящему времени РКИ, что обусловливает вероятность b-ошибки* в таких исследованиях. Классическим примером расхождения результатов описательного обзора литературы и ее систематического анализа (количественного анализа, или мета-анализа) служит публикация вывода лауреата Нобелевской премии профессора Л. Полинга о снижении заболеваемости простудой в результате применения аскорбиновой кислоты . Этот вывод не был впоследствии подтвержден результатами соответствующего мета-анализа. Во многих монографиях до сих пор содержатся рекомендации по профилактичес кому применению лидокаина при остром инфаркте миокарда, однако в опубликованном мета-анализе эффективность данного вмешательства не подтвердилась [2]. Рекомендации экспертов по использованию гепарина при остром ишемическом инсульте широко варьируют и порой диаметрально противоположны (одни рекомендуют стандартное использование гепарина, другие полный отказ от него). В недавно проведенном мета-анализе показано, что положительный эффект гепаринотерапии пока нельзя считать окончательно установленным: хотя в результате данного лечения можно сохранить жизнь 66 из 1000 пролеченных больных с острым ишемическим инсультом, у 36 из этой тысячи возможен летальный исход. В настоящее время отсутствуют данные РКИ об эффективности профилактического применения противосудорожных средств и использования кортикостероидов при субарахноидальном кровоизлиянии, а следовательно, нельзя рекомендовать широкое назначение этих препаратов всем больным с данным заболеванием [9], однако в ряде несистематических обзоров такие рекомендации по-прежнему содержатся. Хотя неэффективность гемодилюции при остром ишемическом инсульте уже доказана , а убедительных доказательств эффективности применения пентоксифиллина и теофиллина не получено, эти препараты продолжают широко использовать в России. Ярким примером, как практической пользы, так и научной эффективности мета-анализа может служить создание специализированных инсультных отделений. Ни в одном из проведенных к настоящему времени 10 небольших РКИ эффективность лечения больных с инсультом в подобных отделениях не была подтверждена, но мета-анализ показал, что в инсультных отделениях отношение шансов смерти или стойкой инвалидности к концу первого года заболевания ниже на 33%.
* b-ошибка, или ошибка второго рода ложное утверждение об отсутствии значимого различия между эффективностью сравниваемых методов лечения, когда на самом деле они различаются.
Пример из литературы.
Эффективность лечения гингивостоматита.
Целью исследования было проверить эффективность суспензии ацикловира (15 мг/кг) для лечения детей в возрасте 1-7 лет с герпетическим гингивостоматитом, длящимся менее 72 часов.
Было решено провести рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование с лечением, осуществляемым 5 раз в день в течение 7 дней.
В качестве основного показателя эффективности лечения была выбрана длительность существования элементов гингивостоматита в полости рта.
При планировании исследования, был рассчитан необходимый размер выборки: сколько детей требуется включить в исследование, чтобы обеспечить 90% мощность обнаружения 2,5-дневной разницы в длительности существования элементов гингивостоматита между этими двумя группами ( ) при уровне значимости 0,05. При этом авторы статьи предполагали, что стандартное отклонение длительности существования этих элементов в основной и контрольной группах составит около 5 дней ( ).
Анализ мощности показал, что требуется включить в исследование около 160 детей (80 детей в каждую группу). Если бы  была увеличена до 3 дней (т.е. исследователи рассчитывали бы выявить более сильное различие между группами), то требуемый объём выборки уменьшился бы приблизительно до 118, т.е. по 59 детей в каждой группе.

















Приложенные файлы

  • doc 8841459
    Размер файла: 72 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий