ГЕМАТОЛОГИЯ Massachusetts General Hospital Hand..


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.



on.pdf


ГЛАВА:
ГЕМАТОЛОГИЯ


От пер
е
в
одчика
:

Я перев
одила
эту и следующую главу

на
новогодних праздниках 201
3

года.
Тогда планирова
лось

выпустить

русский вариант

этого прекрасного руководства по
в
нутренним
б
олезням. Как обычно это у нас бывает,
книга так и оста
лась
непереведен
ной
, а тем временем
в 2013
вышло уже и 5
-
е
и
здание
. Я
случайно вспомнила о том, что файл с переводом до сих пор

лежит у
меня на жестком диске и тут же понял
а, что
,

возможно
,

это од
ин

из
немногих доступных кратких справочников по современной
гематологии на русском языке.
Ввиду этого спешу распространить в
массы
. Е
сли она пойдет на пользу моим и чужим студентом, то
значит
,

я не
просто так

убила на нее св
ои выходные и все не зря)




Contact me
:
cassarossada@gmail.com

АНЕМИЯ



числа Эр:
Ht
<41% или
Hb
<13,5 г/дл (муж);
Ht

<36% или
Hb

<12 г/дл (жен)


Клинические проявления



Симптомы:

O
2
втканях


утомляемость, одышка при физической
нагрузке, стенокардия (при наличии ИБС)



Объек
тивные признаки: бледность (слизистых оболочек, ладонных
поверхностей), тахикардия, ортостатическая гипотензия



Другое:
желтуха

(гемолиз),
спленомегалия

(талассемия,
новообразование, хронический гемолиз),
петехии/пурпура

(патология
свертывания),
глоссит

(де
фицит железа, фолиевой кислоты, вит.
B
12
),
койлонихия

(дефицит железа),
неврологические нарушения

(дефицит
вит.
B
12
)


Диагностика



Анамнез: кровотечения, системное заболевание, прием лекарственных
препаратов, контакт с химическими вещеставми, злоупотреблени
е
алкоголем, особенности диеты (в т.ч. извращение
вкуса
),
наследственность



Развернутый
КАК
; параметры Эр включают ретикулоциты,
MCV

(
nb
,
смешанный генез


нормальный
MCV
), показатель гетерогенности
эритроцитов



Ретикулоцитарный индекс

(РИ) = [число ретикуло
цитов
× (Ht
пациента/ нормальный
Ht
)/фактор созревания

Фактор созревания расчитывается по
Ht
: 45% = 1,35% = 1.5, 25% = 2,20%
= 2.5

РИ >2%


адекватный ответ костного мозга; РИ<2%


гипопролиферация



Исследование периферического костного мозга
: выберите обла
сть, в
которой Эр распределены равномерно и почти не касаются друг друга;
оцените размер, формы, включения (см. Приложения и Состав
периферического костного мозга), морфологию Лц, число Трц.



Дополнительные лабораторные исследования: тест на гемолиз (если Р
И
>2%), содержание железа/ОЖСС, ферритина, фолиевой кислоты, вит.
В
12
, печеночных ферментов, мочевины и креатинина, гормонов
щитовидной железы, электрофорез
Hb
, анализ ферментов, скрининг на
генные мутации



Аспирационная биопсия костного мозга

с цитогенетич
еским анализом


Рис. 5
-
1. Подход к диагностике анемии




Микроцитарные

анемии


Дефицит

железа

(
NEMJ
1999; 341: 1986 &

Hematology ASH Educ Prog
2003; 40)





количества железа в костном мозге и истощение запасов железа в
организме



синтез
а гема


микроцитоз


анемия



Специфические клинические проявления: ангулярный хейлоз,
атрофический глоссит, извращение вкуса (употребление в пищу
несъедобные веществ, например, льда, глины), койлонихия
(«ложковидные» ногти)

Синдром Пламмера

Винсона (желез
одефицитная анемия, пищеводная
мембрана, атрофический глоссит)



Этиология:
хроническая кровопотеря

(из ЖКК


в т.ч. рак,
менструальный кровотечения и т.д.),

поступления

(истощение;

абсорбции вследствие целиакии, болезни Крона,

pH

желудка,
субтотальной р
езекции желудка)
,

потребности

(беременность,
эритропоэ
тин
). Редкое заболевание, устойчивое к терапии железом,
вследствие дисрегуляции гепцидина (
Nat

Genet

2008;40:569).



Диагностика:

Fe
,

ОЖСС
,

ферритина

(особ. <15),

насыщен
ия

трансферрина

(
Fe
/ОЖСС, осо
б. <15%),


растворимых рецепторов к
трансферрину;


Трц; если этиология остается неясной,
исключайте
ЖКК
; серологическое исследование на
H
.
pylori
,
лабораторное
подтверждение целиакии (анти
-
ТТГ, антиглиадиновые,
антиэндомизиальные АТ)



Лечение (заместительн
ая терапия препаратами
Fe
):
per

os
три раза в день
(


6 нед.


корекция анемии,


6 мес.


восполнение депо
Fe
); в случае
значительных/резистентных потерь
Fe

через ЖКТ, при гемодиализе или
у онкологических больных возможно назначение внутривенных форм
Fe



виде сахарозы, дектрозы, глюконата) до начала терапии
эритропоэтином.

Талассемии
(
NEJ
M
2005;353:1135)






синтеза цепей α
-

и β
-
глобина
Hb


неравные субъединицы


разрушение Эр и их предшественников: анемия вследствие гемолиза и
неэффективного эритропоэза



a
-
талассемия:

делеция в генном комплексе
a
-
глобина

на 16 хромосоме
(в норме 4
a

гена)

3
a


носительство
a
-
талласемии
-
2 = бессимптомное течение; 2
a


носительство
a
-
талласемии
-
1 или малая
a
-
талассемия = умеренная
анемия

1
a


болезнь
HbH
(

4
) = тяжелая анемия,
гемолиз и спленомегалия

0
a

генов

Hb

Барта (

4
) = внутриутробная гипоксия и водянка плода




-
талассемия:

мутации в гене

-
цепи на 11 хромосоме


отсутствие
или


генного продукта

1 мутированный


ген


малая талассемия (или признак) = умеренная
анемия (ге
мотрансфузия не требуется)

2 мутированных


генов


промежуточная талассемия (периодически
требуется гемотрансфузия) или большая талассемия (= анемия Кули;
трансфузиозависимая) в зависимости от выраженности мутаций



Специфические клинические проявления (в т
яжелых случаях): «лицо
бурундука», патологические переломы, гепатоспленомегалия
(вследствие экстрамедуллярного гемопоэза), гиперсистолическая ХСН,
билирубиновые камни желчного пузыря, синдром перегрузки железом
(вследствие хронической гемотрансфузии)



Диагн
остика:
MCV

70,
нормальное
Fe
, индекс
MCV
/Эр <13
,


ретикулоцитов, базофильная зернистость,
электрофорез
Hb
:

HbA
2
(
a
2

2
) при

-
талассемии, нормальный результат при носительстве
a
-
талассемии



Лечение: фолиевая кислота, гемотрансфузии + дефероксамин,
дефер
асирокс (пероральные хелаторы железа); спленэктомия при


гемотрансфузий

50%; у детей с тяжелой большой

-
талласемией
возможна аллогенная трансплантация стволовых клеток гемопоэза

(ТСКГ)
.


Анемия хронического
воспаления

(см. ниже)

Сидеробластная анемия




Н
арушение биосинтеза гема внутри предшественников Эр



Этиология:
наследственная/Х
-
сцепленная

(мутации
ALAS
2
),
идиопатическая (МДС
РАКС),

обратимая (алкоголь, свинец, изониазид,
хлорамфеникол, дефицит меди, гип
отермия)



Специфические клинические проявления: гепатоспленомегалия, синдром
перегрузки железом



Диагностика: подробный социальный, трудовой, фтизиатрический
анамнез; м.б. микроцитарной, номроцитарной и макроцитарной;
неоднородная популяция гипохромных Эр,

Fe
, норм. ОЖСС,


ферритина, бозофильная зернистость,
тельца Паппенхайма

в Эр (
Fe
-
содержащие включения),
кольцевые сидеробласты

(с заполненными
железом митохондриями) в КМ



Лечение: лечит
ь

обратимые причины; возможно применить пиридоксин,
поддерживающе гем
отрансфузии при тяжелой анемии; высокие дозы
пиридоксины для некоторых наследственных форм


Рис. 5
-
2 Подход к диагностике микроцитарной анемии



Нормоцитарные Анемии


Панцитопения (см. ниже)

Анемия хронического
воспаления
(
АХ
В
;
NEJM

20
05:352:1011;
2009;361:1904)





продукции Эр вследствие нарушения утилизации железа
функционального железодефицита из
-
за

гепцидина
; цитокины (ИЛ
-
6,
ФНО
-
a
) вызывают


продукцию эритропоэтина и чувствительность к
нему



Этиология: аутоиммунные заболевания, хрон
ическая инфекция,
воспаление, ВИЧ, злокачественная опухоль



Диагностика:

Fe
,

ОЖСС (трансферрин обычно в норме или
снижен)
,


ферритина
; обычно нормохрочная, нормоцитарная (

70%
всех случаев)
, но м.б. микроцитарной при длительном течении.



Часто наблюдается

сопутствующий дефицит железа. Подсказкой при
диагностике служат


уровня ферритина, отсутствие качественного
окрашивания на железо при биопсии КМ,


ответ на пробное леение
пероральным железом и/или


растворимых рецепторов к
трансферрину/ферритинового ин
декса
(
Blood

1997;89:1052
)



Лечение: терапия основного заболевания


эритропоэтин (? при уровне
эритропоэтина <500 мЕд/
мл); при АХВ

на фоне рака или химиотерапии
назнач
ить

эритропоэтин при
Hb


10 г/дл, железо при уровне ферритина
<100 или
Fe
/ОЖСС <20%


Анем
ии хронических заболеваний



Анемия хронического воспаления



Анемия при хронической болезни почек:


эритропоэтина; могут
наблюдаться пойкилоциты с шиповидными отростками; лечить
эритропоэтином (см. «Хроническая болезнь почек»)



Эндокринопатии: гипометаболизм
и

потребности в
O
2
при тиреоидной,
гипофизарной, надпочечниковой или паратиреоидной недостаточности



эритропоэтина; м.б. нормоцитарной и макроцитарной


Сидеробластная анемия (см. выше)

Истинная эритроцитарная аплазия



Цитотоксические антитела или лимфоци
ты


неээфективный
эритропоэз



Ассоциирована с тимомой, ХЛЛ и парвовирусной инфекцией



Диагностические мероприятия:
уменьшение числа эритроидных
предшественников в биоптате КМ
, остальные ростки крови в норме



Лечение: тимэктомия при увеличении тимуса; в/в
Ig
п
ри парвовирусной
инфекции; иммуносупрессия при ХЛЛ или при идиопатической анемии;
симптоматическое лечение трансфузией эритроцитарной массы; ?
агонисты рецепторов эритропоэтина при наличии АТ к эритропоэтину
(
NEJM

2006;361:1848)


Макроцитарные Анемии

в то
м числе мегалобластные и немегалобластные

Мегалобластная анемия



Нарушение синтеза ДНК


цитоплазма созревает быстрее ядра


неэффективный эритропоэз и макроцитоз; вследствие дефицита
фолиевой кислоты

или
вит. В
12
.



Определить уровень
фолиевой кислоты

и
вит.

В
12
,


ЛДГ и непрямого
билирубина (из
-
за неэффективного эритропоэза)



Образец КМ:
гиперсегментаци янейтрофилов, макро
-
овалоциты
,
анизоцитоз, пойкилоцитоз

Дефицит фолиевой кислоты



Фолиевая кислота содержится в зеленых листьях овощей и фруктов;
общего запаса

в хватает на
2
-
3 месяца



Этиология:
плохое питание

(алкоголизм, анорексия, старческий
возраст),


абсорбции (спру), нарушенный метаолизм (метотрексат,
пириметамин, триметоприм),


потребности (хроническая
гемолитическая анемия, беременность, злокачественно
е
новообразование, гемодиализ)



Диагностика:


фолиевой кислоты,


фолиевой кислоты в Эр,


гомоцитеина, но норм. метилмалоновая кислота (в отличие от В
12
-
дефицитной)



Лечение: фолиевая кислота 1
-
5 мг
per

os

ежедневно в течение 1
-
4
месяцев или до полного гем
атологического выздоровления;
важно
вначале исключить дефицит вит. В
12

(см. ниже)

Дефицит витамина В
12



B12 содержится только в продуктах животного происхождения; общего
запаса витамина в организме хватит на
2
-
3 года



Связывается с
внутренним фактором

(ВФ),
продуцируемым в
париетальных клетках желудка; всасывается в терминальных отделах
подвздошной кишки



Этиология: плохое питание (алкоголизм, веганство),
пернициозная
анемия

(ПА, аутоиммунное поражение париетальных клеток желудка,
нередко сочетается с полиглан
дулярной эндокринной недостаточностью
и повышением риска рака желудка), другие причины


абсорбции
(гастрэктомия, спру, болезнь Крона),


конкуренции за витамин
(избыточный бактериальный рост, широкий лентец)



Клинические проявления:
неврологические

наруше
ния (
подострая
комбинированная дегенерация
), затрагивающие периферические
нервы, задний и боковой канатики спинного мозга и кору


онемение,
парестезия,


вибрационной и пространственной чувствительности,
атаксия, деменция



Диагностика:


уровня
B
12
,


гомо
цистеина и
метилмалоновой кислоты
;
анти
-
ВФ
-
АТ; тест
Шиллинга
,


гастрина при ПА



Лечение: 1 мг вит. В12 в/м ежедневно


7 дней


1 раз в неделю


4
-
8
нед


1 раз в месяц длительно

Неврологические нарушения обратимы, если терапия начата в первые 6
мес

Фолиев
ая кислота позволяет нормализовать
картину крови

при дефиците
В12, но не влияет на
неврологические

нарушения (и может вести к
«обкрадыванию»

запасов В12


усугублению неврологического
дефицита)

Пероральные препараты (2 мг в сутки) также доказали свою
эффек
тивность
(
Blood

1998;92:1191)

даже в отсутствии ВФ

Немегалобластные макроцитарные анемии



Болезни печени
: часто макроцитарная, м.б. «мишеневидные» клетки



Алкоголизм
: подавление КМ и макроцитоз, не завивисимый от
дефицита фолиевой кислоты/вит. В
12
, или цирро
з



Ретикулоцитоз



Другие причины
: гипотиреоидизм; МДС; лекарства, нарушающие
синтез ДНК (зидовудин, 5
-
ФУ, гидроксимочевина, цитарабин);
наследственная оротовая ацидурия; синдром Леша
-
Найхана.

Панцитопения

Этиология



Гипоцеллюлярный костный мозг (нор. клеточно
сть


100


возраст):
апластическая анемия
, гипоплатический МДС



Гиперцеллюлярный костный мозг:
МДС
, алейкемичес
кийлейкоз
,
ПНГ
,
тяжелая мегалобластная анемия



Замещение костного мозга (миелоптизис):
миелофиброз
, метастазы

солидных опухолей, гранулемы



Системные заболевания: гиперспленизм, сепсис, алкоколизм, токсины

Клинические проявления



Анемия


утомляемость



Нейтропения


повторные инфекции



Тромбоцитопения


кровотечения в слизистых оболочках, легкое
образование синяков

А
пластическая анемия

= истощение стволовых клеток
(
Lancet

2005;365:1647)



Эпидемиология: 2
-
5 случаев/10
6
/год; двухфазная (большой пик в
подростковом возрасте, второй писк в пожилом возрасте)



Диагностика: панцитопения с


ретикулоцитов, при цитогенетическом
а
нализе биопсия КМ выявлена гипоцеллюлярность



Этиология:
идиопатическая

(
1
/
2
-
2
/
3
случаев)

Разрушение стволовых клеток
: ионизирующее излучение,
химиотерапия,
химические агенты

(в т.ч. бензин)

Идиосинхразия на лекарственные препараты (в т.ч. хлорамфеникол,
НПВ
С, сульфаниламиды, препараты золота, карбамазепин,
тиреостатики)

Вирусы

(ВГЧ
-
6, ВИЧ, ЭБВ, парвовирус В19; также
после вирусного
гепатита

(ни А, ни В или С)

Иммунные заболевания

(СКВ, РТПХ,
Т
СК
Г
, тимома)

ПНГ (см. ниже); анемия Фанкони (врожденное заболевани
я с
панцитопенией, макроцитарной анемией,


риска МДС, ОМЛ и
плоскоклеточного рака головы и шеи, а также множественными
аномалиями развития);

Мутация теломеразы (гена каталитического компонента теломеразы)
(
NEJM

2005;352:1413)



Лечение и прогноз

Аллогенная
ТСКГ
: у
молодых

пациентов


долговременная
выживаемость

80% и значительно


риск злокачественной
трансформации, однако имеется риск трансплантант
-
связанных
патологий и смертности; при возможности избегать гемотрансфузий (и
аллоиммунизации) до транспланта
ции

Иммуносупрессия

(циклоспорин А/такролимус, антитимоцитарный
Ig
):
70
-
80% ответ на лечение с 80
-
90% 5
-
летней выживаемостью; 15
-
20% 10
-
летнее развитие клональных заболеваний (г.о., МДС, ОМЛ, ПНГ)

Симптоматическое лечение
: гемотрансфузии, антибиотики, возо
мжно
применение Г
-
КСФ и эритропоэтина

Миелодиспластические синдромы (МДС) (
см. соотв. раздел)

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)



Приобретенная клональная патология стволовых клеток =
инактивирующая соматическая мутация гена
PIG
-
A

невозможность
фор
мировать связь
ГФИ для
CD
55 и
CD
59 (ингибирование
комплемента)


комплимент
-
опосредованный лизис Эр, агрегация Трц и
гиперкоагуляция



Клинические проявления: внутрисосудистая
гемолитическая анемия,
повышение свертывающей

способности крови

(венозная >
артериальная, особ. вены брюшной полости, головного мозга), дистония
гладкой мускулатуры,
недостаточный гемопоэз

(цитопении), сочетается
с апластической анемией, МДС и прогрессирует в ОМЛ



Диагностика: проточная цитометрия обр
азца периферической крови
(

CD
55 и
CD
59); гемосидероз мочи



Лечение: симптоматическая терапия (железо, фолиевая кислота.
Гемотрансфузии)

Аллогенная ТСКГ при гипоплазии КМ и тяжелых тромбозах

Экулизумаб (АТ, инактивирующие конечный компонент системы
комплеме
нта С5
s
):


гемолиза, улучшение качества жизни и
стабилизация уровня
Hb

(
NEJM

2004;350:552 и 2006;355:1233;
Lancet

2009;373:759)

Миелофтизная анемия (см. «Первичный миелофиброз»)



Инфильтрация костного мозга при раке, хронической инфекции,
фиброзе (первичны
й миелофиброз), гранулематозных
заболеваниях, лизосомальных болезнях накопления

Гемолитические анемии

Механизмы развития гемолитической анемии

Локализация

Механизм

Примеры

Вид

Внутренняя

Ферметативная
недостаточность

Гемоглобинопатии


Аномалии
мембраны


Иммуно
-
опосредованная



Травматическая

Дифицит Г6ФД


Серповидноклеточная
анемия, талассемии

Наследственный
сфероцитоз

Аутоиммунная,
лекарственная,
токсическая

МАГА
, протезы
(клапаны,
ТВПШ)

Наследственная

Внешняя

Непосредственная
инфекция




Расщепление

Малярия; бабелиоз; яд
змей и пауков; болезнь
Вилсона;
гипотоническая
инфузия

Гиперспленизм

Приобретенная

(
Lancet

2000;355:1169 & 1260)

Диагностика





числа рет
икулоцитов (РИ >2%),


ЛДГ,


гаптоглобина (82%
чувств., 96% специф.),


непрямого билирубина



Аутоиммунный гемолиз: тест Кумбса = прямой
антиглобулиновый тест



если при добавлении антисыворотки
к
Ig

или
C
3 к Эр пациента происходит агглютинация



Внутрисосуд
истая:



ЛДГ,



гаптоглобина; гемоглобинемия,
гемоглобинурия, гемосидеринурия



Экстрасосудистая: спленомегалия



Семейный анамнез анемии; семейный или индивидуальный
анамнез ЖКБ

Дефицит глукозо
-
6
-
фосфат дегидрогеназы (Г6ФД)
(

2008;371:64)



Х
-
сцепленный

дефект метаболизма (мутация гена
G
6
PD
) с


чувствительности к оксидативному стрессу



Наиболее распространен среди мужчин Африканского и
Средиземноморского регионов (эндимичных по малярии)



Гемолиз провоцируется
лекарствами

(сульфониламиды, дапсон,
примаквин
, доксорубицин, метиленовый синий),
инфекциями
,
диабетическим кетоацидозом
,
пищевыми продуктами

(желтые бобы у
детей)



Диагностика: в мазке крови м.б. тельца Хайнца в Эр (окисленный
Hb
),
которые превращаются в дегмациты («покусанные» клетки)после
прохожден
ия селезенки;


уровня Г6ФД (
м.б. нормальным после острого
гемолиза
, так как старые Эр уже разрушились, а в юных Эр уровень
фермента может быть в норме)

Серповидноклеточная анемия
(
CКА,
NEJM

199;340:1021;
Hematology

ASH

Educ

Program

2004;35)



Рецессивная му
тация

-
глобина


структурная аномалия
Hb

(
HbS
)



8% афроамериканцев гетерозиготны по данному признаку
(бессимптомное носительство СКА)


1 из 400


гомозигот (страдает СКА)



Деоксигенированный
HbS

полимеризуется


Эр приобретают
серповидную форму и


спосо
бность Эр к деформации

гемолиз

и
микроваскулярная окклюзия



Анемия
: хронический гемолиз


острый апластический (паровирус В19)
или селезеночный криз



Сосудистая окклюзия и инфаркты
: болезненный кризы, острый
коронарный синдром, цереброваскулярные события, с
еквестрация
селезенки, акральная эритема, почечный сосочковый некроз,
аспетический нероз, приапизм



Инфекция
: инфаркт селезенки


генерализованная инфекция
инкапсулированными бактериями, инфаркт костей

остеомиелит

(
Salmonella
,
Staph
.
aureus
)



Диагностика: с
ерповидноклеточные Эр и тельца Хауэлла
-
Жолли в мазке
периферической крови; электрофорез
Hb



Лечение: гидроксимочевина вызывает


HbF




числа болезненных
кризов, острых коронарных событий и может


снижать смертность
(
NEJM

2008;358:1362); аллогенная ТСКГ мо
жет быть эффективной у
молодых пациентов с тяжелым заболеванием (
Blood

2000;95:1918) и
взрослых (
NEJM

2009;361:2309)



Симптоматическая терапия: фоливая кислота ежедневно; вакцинация от
пневмококка, менингококка,
H
.
flu
и
HBV
; болевые кризы лечить
введением ж
идкости, оксигенотерапией и обезболиванием; простая или
обменная гемотрансфузия при ТИА и ОНМК, тяжелых острых
коронарных синдромах и перед операцией (целевой
Hb

10 г/дл)

Наследственный сфероцитоз
(
Br

J

Hematol

2004;126:455)



Дефект белка цитоскелета мембра
ны Эр


утрата мембраны

Были выявлены мутации акринина,
a
-

и

-
спектринов, ,белка
band

3 и
паллидина



Наиболее распротранен в странах Северной Европы (1 на 5000
новорожденных);


семейный анамнез (75% пациентов)



Анемия, желтуха, спленомегалия, пигмнтные кам
ни в желчном пузыре



Диагностика: сфероцитоз в мазке крови,


тест на осмотическую
устойчивость Эр (

80% чувств.),


связывания с эозин
-
5
-
малеимидом
(92% чувств., 99% специф.)



Лечение: фолиевая кислота, спленэктомия при умеренном и тяжелом
течении заболеван
ия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (см. выше)

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА)



Приобретенное АТ
-
опосредованное разрушение Эр



Тепловая АИГА
:
IgG
опсонизируют Эр при температуре тела


разрушаются в селезенке

Этиология: идиопатическая, лимфопро
лиферативные заболевания (ХЛЛ,
НХЛ
), аутоиммунные заболевания, (СКВ), лекарственные вещества (см.
ниже)



Холодовая АИГА
:
IgM

связывают Эр при т
-
ре<37

C


фиксация
комплемента


внурисосудистый гемолиз и акроцианоз на холоде



Этиология: ид
иопатический, моноклональные лимфопролиферативные
заболев
ания (напр., болезнь Вальденстро
ма)

Инфицирование
Mycoplasma pneumonia
и инфекционный мононуклеоз



Диагностика: сфероцитоз в мазках крови,

тест Кумбса
; титр
холодовых агглютининов, спленомегалия



Лечен
ие: лечить основное заболевание;
тепловая АИГА
:
кортикостероиды


спленэктомия, в/в
Ig
, цитотоксические препараты,
ритуксимаб;
холодовая АИГА
: избегать холода, кортикостероиды часто
неэффективны, ритуксимаб (
Blood

2004;103:2925)

Лекарственная гемолитическа
я анемия



Приобретенное АТ
-
опосредованное разрушение Эр,
спровоцированное приемом лекарственных средств:

Антибиотики: цефалоспорины, сульфаниламиды, рифампицин,
рибавирин

Сердечно
-
сосудистые: метилдопа, прокаинамид, хинидин, тиазиды

Другие: трициклические а
нтидепрессанты, фенотиазины, НПВС,
сульфонилмочевина, метатрексат, 5
-
фторурацил



Диагностика: тест Кумбса обычно отрицательный,


ЛДГ



Лечение: отмена лекарственного средства

Мигроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА)



Внутри артериол фибрин повреждает

Эр


приобретенный
внутрисосудистый гемолиз



Этиология:
гемолитико
-
уремический синдром

(ГУС),
тромботическая
тромбоцитопеническая пурпура

(ТТП
),
диссеменированное
внутрисосудистое свертывание

(ДВС), злокачественная опухоль,
злокачественная артериальная гипе
ртензия, эклампсия/
HELLP
-
синдром,
механические клапаные протезы, инфецированные сосудистые протезы



Диагностика:
шистоциты


тромбоцитопения

специфические
аномалии, напр.,


Трц при ДВС,


креатинина при ГУС,


печеночных
ферментов при
HELLP
-
синдроме.



Лечен
ие: терапия основного заболевания;
экстренный плазмаферез при
ТТП

Гиперспленизм



Спленомегалия


стаз и захват Эр в селезенке


взаимождействие с
макрофагами и ремоделирование оболочки Эр


сфероцитоз


гемолиз

Причины спленомегалии

Этиология

Комментарии

Гиперплозия
ретикулоэндотелиальной системы

Гемолитическая анемия,
серповидноклеточная анемия,
большая талассемия

Иммунная гиперплазия

Инфекция (ВИЧ, ЭБВ, ЦМВ,
туберкулез,
малярия, кала
-
азар
,
комплекс
Mycobacterium

avii
),
аутоиммунные заболевания (СКВ,
РА
с синдромом Фелти),
саркоидрз, сывороточная болезнь

Застой крови

Цирроз, ХСН, тромбоз
воротной/селезеночной вены,
шистосомоз

Инфильтрация (незлокачественная)

Лизосомальные болезни
накопления (
Гоше
, Нимана
-
Пика),
болезни накопления гликогена,
гистиоцитоз
Х, уисты селезенки

Неоплазия

Миелопролиферативные
заболевания (ХМЛ, ПМФ
, ИП
,
ЭТ
), ХММЛ, острый лейкоз,
лимфомы (НХЛ, ХЛ,
волосатоклеточный лейкоз, ХЛЛ,
ПЛЛ
, болезнь Вальденстрома), Т
-
БГЛ
, множественная миелома,
амилоидоз


ПАТОЛОГИЯ ГЕМОСТАЗА

Клинические характеристики геморрагических гемостазопатий

Признак

Патология
Трц/сосудистой стенки

Нарушение
свертывания

Локализ
ация

Кожа, слизистые
оболочки

Глубоко в мягких тканях
(мышщы, суставы)

Вид повреждения

Петехии, экхимозы

Гемартрозы, гематомы

Кровотечение

При малых разрезах: да

При операции:
немедленное, умеренное

При малых разрезах:
редко

При операции:
отсроченное, т
яжелое


Пурпура





Неисчезающие при надавливании фиолетовые/красные элементы
вследствие экстравазации Эр в дерму



Непальмируемая

(пятна;


3 мм в диаметре = петехии; >3 мм =
экхимозы)

Патология Трц
: тромбоцитопения, нарушение функции Трц

Тромбоэмболии
: ДВС,

ТТП, холестериновая или жировая эмболия

Травма или ломкость сосудистой стенки (амилоидоз, синдром Элерса
-
Данлоса, цинга)



Пальпируемая

(папулярная)

Васкулит:
лейкоцитокластический,пупрпура Шенляйна
-
Геноха,
узелковый полиартериит, пятнистая лихорадка скалис
тых гор

Инфецированный эмболы:

менингококцемия, инфекционный
эндокардит


Рис 5
-
3 Каскад коагуляции
Факторы свертывания указаны по номерам,
АТ


антитромбин, АЧТВ


активированное частичное
тромбопластиновое время, ТВ


тромбиновое время

С
мотри
конец файла

Рис

5
-
4 Подход к диагностике аномалий гемостаза

С
мотри
конец файла


ПАТОЛ
ОГИЯ ТРОМБОЦИТОВ

Тромбоцитопения (число Трц <150000/мкл)

Уровень тромбоцитопении и риск кровотечний

Число Трц (клетки
/
мкл)

Риск

�100000

Риск не


50000
-
100000

Есть риск при значительной тр
авме;
возможно проведение хирургической
операции

20000
-
50000

Есть риск при небольшой травме или
операции

20000

Есть риск спонтанного кровотечения
(риск меньше при ИТП)

10000

Есть риск тяжелого,
жизнеугрожающего кровотечения

Этиология





продукции

гипо
целюллярный костный мозг
: апластическая анемия (см. соотв.
раздел), редко МДС, лекарственные сердства (напр., тиазиды,
антибиотики), алгокольная интоксикация, цирроз

гиперцеллюлярный костный мозг
: МДС, лейкоз, тяжелая
мегалобластная анемия

замещение костно
го мозга
: миелофиброз, гематологические и солидные
злокачественные опухоли, гранулемы





распада

иммуноопосредованные

(отличить первичную от вторичной;
Blood

2009;113:2386)

Первичная (идиопатическая): иммунная тромбоцитопеническая пурпура
(
ИТП
, см. ниже)

Вт
оричные: инфекции (ВИЧ, вирусы герпеса,
HCV
), коллагенозы (
СКВ
),
антифосфолипидный синдром, лимфопролиферативные заболевания
(
ХЛЛ
, лимфомы), лекарства (множество, в т.ч.
гепарин
, абциксимаб,
хинидин, сульфонамиды, ванкомицин), аутоиммунные
(посттрансфузион
ные)

Не иммунноопосредованные: МАГА

(ДВС, ГУС, ТТП),
тиклопидин/клопидогрел, васкулиты, преэклампсия/
HELLP
-
синдром,
кардиопульмонатрный шунт, продолжительная вено
-
венозная
гемофильтрация ПВВГ, внутриаортальная балонная контропульсация,
кавернозная гемангио
ма



Аномальное распределение или депонирование
: секвестрация
селезенки, разведение, гипотермия



Неизвестный механизм
: эрлихиоз, бабелиоз, пятнистая лихорадка
скалистых гор

Диагностика



Анамнез и осмотр: употребление лекарственных средств, инфекции,
имеющиеся
заболевания, спленомегалия, увеличенные лимфатические
узлы, кровотечения



Развернутый КАК: изолированная тромбоцитопения или угнетение всех
ростков



Мазок периферической крови



разрушения


исследовать на наличие крупных Трц, шистоцитов (см.
цветную вкладку

«Мазок периферической крови»)



продукции


редко ограничивается только Трц


исследовать на
наличие бластов, гиперсегментированных ПЯК,
лейкоэритробластических изменений

исключить псевдотромбоцитопению вследствие агглютинации Трц
(обратите внимание на чи
сло Трц в пробирке, не содержащей ЭДТА,
напр., в цитрат
-
содержащей пробирке с желтой крышкой)


Рис. 5
-
5 Подход к диагностике тромбоцитопении

Дополнительно
лабораторное обследование по показаниям

Если анемия: обратить внимание на число ретикуло
цитов,
уровень ЛДГ, гаптоглобина, билирубина для диагностики
гемолиза

Если гемолитическая анемия: обратить внимание на ПВ, АЧТВ,
уровень Д
-
димеров, реакцию Кумбса, исследовать АНА



Биопсия КМ при необъяснимой тромбоцитопении, особ. при



сопутствующей сплено
мегалии

С
мотри
конец файла


Первичная иммунная тромбоцитопеническая пурпура (ИТП)
(
Blood

2010;115:168)



Первичная ИТП: изолированная тромбоцитопения вследствие
иммунного разрушения Трц (вторичная ИТП возникает на фоне
заболевания или при контакте с лекарственным препаратом;
ле
чить основное заболевание)



Перви
ч
ная ИТП


диагноз исключения
: нет четких клинических

или лабораторных параметров, но в типичном случае:

КАК: изолированное


Трц (<100000/мкл)
; 10%
-

сочетание ИТП
+ АИГА = синдром Эванса

Мазок периферической крови: крупны
е Трц

Биопсия КМ:


числе мегакариоцитов; проводить у взрослых >60
лет для исключения миелодисплазию

Исключить другие причины
: серологичсекое исследование на
вирусы (ВИЧ,
HCV
,
HBV
, ЭБВ), АТ к
H
.
pylori
, АНА, тест на
беременность, АФЛ АТ, ТСГ, парфовирусу,
ПЦР на ЦМВ.
Определение анти
-
Трц АТнецелесообразно
.



Клинические проявления: внезапное начало кровотечения с
кожных покровов и слизистых; жен:муж = 3:1



Лечение: цели лечения зависят от конкретного пациента

Редко показано если число Трц >50000/мкл, пока не р
азвилось
кровотечение, травма/операция, антикоагулянтная терапия,
сопутствующие заболевания

Стероиды, в/в
Ig

и спленэктомия составляют первоначальную
терапию, в последнее время большое внимание уделяется роли
агонистам рецепторов тромбопоэтина (напр., роми
плостим и
элтромбопаг)


Лечение первичной ИТП у взрослых

Подход

Лечение

Заметки

Терапия 1
-
й линии

Стероиды
: преднизолон

0,5
-
2 мг/кг/день
per

os


4
нед или дексаметазон 40
мг
per

os
4 дня

70
-
90% сразу отвечают
на лечение



стойкая ремиссия



Fc рецепторов
Мф и


анти
-
Трц АТ

Анти
-
Rh
(
D
)
Ig

75
мкг/кг/день в/в

Опсонизированные АТ
Эр заполянют
Fc

рецепторы Мф

Ig

в/в

(1 г/кг/день в/в ×
2
-
3 дня) при
необходимости быстро


Трц

До 80% сразу отвечают
на лечение

Блокирует
Fc

рецепторы
Мф,


анти
-
Трц АТ

Терапия 2
-
й линии

Спленэктомия

Персистирующее
заболевание >6 мес


65%
-

длительная
ремиссия

Ритуксимаб (анти
-
CD20)


дексаметазон

Анти
-
В
-
клеточные АТ

Ромиплостим или
элтромбопаг

Агонисты рецепторов
тромбопоэтина



продукция Трц

Азатиоприм,
циклофосфамид

Иммун
осупрессанты

Даназол, винкристин



клиренса Трц

Кровотечение

Аминокапроновая
кислота

Угнетает активацию
плазмина

Метилпреднизолон 1
г/день
× 3 дня

См. выше

Ig
в/в

См. выше

Переливание Трц

На фоне в/в
Ig

или анти
-
Rh
(
D
)

В случае
рефрактерности

Роми
плостим или
элтромбопаг

Недостаточно данных,
исследуется


Аутологичная ТСКГ

(
NWJM

2006;355:1672 & 2007;257:2237;
Lancet

2008;373:641;
Blood

2010;115:168)

Гепарин
-
индуцированная тромбоцитопения

Признак

Тип
I

Тип
II

Механиз

Прямой эффект гепарина
(неим
муный)

Иммунно (АТ)
-
опосредованный

IgG

к комплексу
тромбоцитарный фактор
4 + гепарин

Распространенность

10
-
20%

1
-
3% при НФГ, 0
-
0,8%
при НМГ

Начало

Через 1
-
4 дня лечения
гепарином

Через 4
-
10 дней; но
может развиться через
<24 ч, если в течение
последних 1
00 дней была
терапия гепарином
(персистирующие АТ)

Высокий риск после
операции

Может развиться после
отмены гепарина

Самый низкий уровень
Трц


100000/мкл


60000/мкл,

�50%

Последствия

Нет

Тромботические события
(ГИТТ
) у 30
-
50%

Редко геморрагические
осложнения

Лечение

Возможно продолжить
гепарин, наблюдать

Отмена гепарина

Другие
антикоагулянтные
препараты

(
NEJM

2001;344:1286;
Chest

2008;133:340S & 2009;135:1651)




Патофизиология (тип
II
): АТ присоединяютс
я к комплексу гепарин +
тромбоцитарный фактор 4

(ТФ4)


иммунные комплексы
присоединяются к Трц

активация Трц
, дальнейшее образование
комплексов


циркулирующие комплексы удаляются из кровотока

тромбоцитопения
; Трц высвобождают прокоагулянты, и уровень Т
Ф
повышается при повреждении эндотелиальных клеток АТ
ГИТ

склонность к тромбообразованию



Диагностика: соответствие клиническим или лабораторным критериям
(изолированные


ГИТ АТ

ГИТ)

Клинические критер
и
и
: число Трц <100000 или

50% от исходного
уровня;
ве
нозные

(ТГВ, ТЭЛА) или
артериальные

(ишемия
конечности, ОНМК, ОИМ) тромбозы (соотношение 4:1); или гепарин
-
индуцированные повреждения кожи (
могут также возникать при


устойчивости к гепарину)

Лабораторные критерии:


ГИТ АТ методом ТФ4
-
гепарин ИФА (


90%
чувств, повторить при высокой вероятности заболевания).

Может быть подтверждена тестом функциональной (c выработкой
серотонина) агрегации Трц (специф.
�90%)



Лечение
II

типа (
NEJM

2006;355:809;
Chest

2008;133:3405)

Отмена гепарина (
в том числе в мазях, про
филактические дозы НМГ,
гипарин
-
содержащие системы для в/в введения
)

Избегать трансфузии Трц, если нет активного кровотечения (как
показывает опыт, сопряжено с тромботическими событиями)

Назначение альтернативных антикоагулянтов (аргатробан, лепирудин,
бив
алирудин) в независимости от наличия тромбоза; начать терапию
варфарином при Трц <150000, на фоне прямых антикоагулянтов


5 дней
(для титрации определить хромогенный Ха)



тромбоз (ГИТТ): антикоагулянты на


3
-
6 мес


тромбоз (изолированная ГИТ): скрининг
на ТГВ н/к; нет однозначного
мнения о длительности антикоагулянтной терапии (по крайней мере, до
восстановления числа Трц, обычно


2
-
3 мес, если нет тромбозов)



Назначение гепарина при ГИТ в анамнезе: если

АТ к ТФ4 (обычно
через >100 дней после заболевани
я)


обоснованное назначение НМГ
(напр, при хирургической операции); низкая частота рецидивирования
ГИТ (
NEJM

2001;344:1286;
Chest

2008;133:340
S
)

Гемолитико
-
уремический синдром (ГУС) и тромботическая
тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)



Определение: заболева
ние с окклюзией сосудов в связи с системной
(ТТП) или внутрипочечной (ГУС) агрегации Трц


тромбоцитопения и
механическое повреждение Эр (МАГА) (
NEJM

2002;347:582)

Триада ГУС

= тромбоцитопения + МАГА + почечная недостаточность

Пентада ТТП

= тромбоцитопения

+ МАГА

ΔMS


почечная
недостаточность


лихорадка



Патофизиология: в большинстве случае механизм ГУС отличается от
ТТП (
NEJM

1998;339:1578)

ГУС
: токсин Шига присоединяется и активирует клетки почечного
эндотелия и Трц


внутрипочечные тромбы

ТТП
:


активно
сти протеазы
ADAMTS
13

персистирование крупных
мультимеров ФфВ на поверхности эндотелия


адгезия и агрегации
мимо проходящих Трц


тромбоз



Клинические проявления и провоцирующие факторы

ГУС
: обычно у детей; продромальный период в виде диареи с кровью,
выз
ванной энтерогеморрагической бактерией
E
.
coli

ТТП
: обычно у взрослых;
идиопатическая, лекарства
(цисплатин А,
гемцитабин, митомицин С, тиклопидин, клопидогрел, хинин), ВИЧ,
беременность,
ТСКГ, аутоиммунные заболевания, семейная



Диагностика: необъяснима
тр
омбоцитопения

(обычно < 20000) +
МАГА


достаточно для установки диагноза


шистоциты

(>203/в п.з.),

тест Кумбса, нормальные ПВ/АЧТВ и
фибриноген,


креатинина (особ. при ГУС)

Биопсия: артериолы, заполненные тромбоцитарными гиалиновыми
тромбами

Диф. диагноз
: ДВС, васкулиты, злокачественная гипертензия,
преэклампсия/
HELLP
-
синдром



Лечение:
экстренный плазмаферез


глюкокортикоиды у вхрослых
пациентов с подозрением на ТТП
-
ГУС;
СЗП

при невозможности
срочного плазмафереза

Трансфузия Трц противопоказана



микроваск
улярных тромбозов
(
NEJM

2006;354:1927)

Диссеменированное внутрисосудистое свертывание (ДВС):
см.
«Патология коагуляции»

Нарушение функции тромбоцитов

Механизмы и этиология нарушения функции тромбоцитов

Функция

Врожденные

Приобретенные

Адгезия

Бернарда
-
Су
лье, БфВ

Уремия, приобретенная
БфВ

Агрегация

Афибриногенемия

Тиклопидин,
клопидогрел, ГП
IIb
/
IIIa

Тромбастения
Гланцмана

Диспротеинемия
(миелома)

Высвобождение гранул

Синдром Чедиака
-
Лекарства (аспирин,
Хигаши

НПВС), болезни печени;
миелопролиферативны
е
заболевания;
кардиопульмонарный
шунт

Синдром Германски
-
Пудлака

Исследование функции тромбоцитов



Время кровотечения: общий скрининг функции Трц;
ненадежный и
редко используемый



Тесты агрегации Трц: определяют агрегацию в ответ на добавление
агонистов
(напр., АДФ)

Болезнь фон Виллебранда (БфВ)
(
NEJM

2004;351:683)



Функция фактора фон Виллебранда (ФфВ) = «клей» для тромбоцитов и
плазменный переносчик
VIII

фактора



БфВ


наиболее распространенная врожденная патология гемостаза:

Тип 1 (аутосомно доминантный;

85% случаев): частичный
количественный дефицит ФфВ

Тип 2 (аутосомно доминантный; 15% случаев): качественный дефицит
ФфВ

Тип 3 (аутосомно рециссивный; редкий): почти полный дефицит ФфВ



Приобретенная БфВ: возникает на фоне различных заболеваний
(аутоиммунн
ых, злокачественных, гипотиреоидизме, при преме
лекарств) и формируется с помощью разных механизмов (анти
-
ФфВ АТ,


клиренса,


синтеза)



Диагностика:

ФфВ:АГ
,

активности ФфВ

(измеренной тестом с
кофактором ристоцетина),

VIII

фактора
,


АЧТВ,

тромбоцитов
;
подтверждается
мультимерным анализом ФфВ



Тактика лечения зависит от состояния пациента, уровня
VIII

фактора и
результата теста с кофактором ристоцетина



Лечение: десмопрессин (
1
-
дезамино
-
8D
-
аргинин
-
вазопрессин, в/в/IN)


высвобождения ФфВ эндотелиальными
клетками; различная
эффективность зависит от тпа заболевания; оценить ответ на терапию
перед проведением процедур, сопровождающихся кровотечением;
замещение ФфВ
: криопрецпитат, концентрат фактора
VIII
, богаты ФфВ,
реокмбинантный ФфВ

Уремическое кровотечени
е



Уремия


дисфункция тромбоцитов, в том числе


агрегации,
нарушение адгезии



Лечение:
десмопрессин
, криопреципитат, коррекция анемии (улучшает
агрегацию и адгезию Трц за счет увеличения их взаимодействия с
эндотелием), рассмотреть возможность отложить наз
начение
антиагрегантов

КОАГУЛОПАТИИ

Отклонения скрининговых тестов при врожденных и приобретенных
коагулопатиях

ПВ

АЧТВ

Факторы

Врожденные

Приобретенные





VII

Дефицит
VII
фактора

Дефицит вит. К
;
заболевания
печени
; угнетение
факторов





VIII или
IX

Г
емофилии,
БфВ

Антифосфолипидные
АТ; угнетение
факторов





I, II, V или
X

Дефицит
фибриногена,
II

и
V

факторов

ДВС
;
болезни
печени
; угнетение
фактороа


Дополнительные коагуляционные тесты



Смешанный анализ: информативен при


ПВ или АЧТВ; смешать плазму
п
ациента 1:1 с нормальной плазмой и повторить определение

ПВ/АЧТВ в норме

дефицит факторов свертывания
; ПВ/АЧТВ
остаются повышенными

угнетение факторов свертывания



Уровни факторов свертывания: определяют, если при смешанном
анализе выявлен дефицит факторо
в свертывания

ДВС


израсходованы все факторы свертывания;

V

и
VII

факторы

Болезни печени



все факторы,
кроме
VIII
;


V

факторы, норм.
VIII

фактор

Дефицит вит. К


II
,
VII
,
IX
,
X

факторов (и протеина С,
S
); норм.
V
и
VIII
факторы



Скрининг на ДВС
: фибрино
ген (израсходован), продукты деградации
фибрина (ПДФ,


вследствие интенсивного фибринолиза), Д
-
димеры
(более чувствительный тест на ПДФ, который определяет деградацию
только зрелого фибрина)

Гемофилии
(
NEJM

2001;344:1773)



Х
-
сцепленный дефицит
VIII
(гемофил
ия А) или
IX
(гемофилия В)
факторов

свертывания



Классификация: мягкая (5
-
25% нормальной активности фактора),
средняя (1
-
5%) или тяжела (<1%)



Клинические проявления: гематомы, гемартрозы, частое образование
синяков, кровотечения (со слизистых, ЖКК, из моче
-
п
оловой системы)



Диагностика:


АЧТВ (нормальное при смешанном анализе), норм. ПВ и
ФфВ,

VIII

или
IX

факторов



Лечение: очищенный/рекомбинированный концентрат
VIII

или
IX

факторов, десмопрессин (при мягком течении), аминокапроновая
кислота; рекомьнированный

VIIa

фактор при угнетении факторов,
криоприципитат плазмы (содержит
VIII

фактор)

Ингибиторы факторов коагуляции



Этиология: гемофилия (на фоне заместительной терапии); после родов;
лимфопролиферативные заболевания и другие злокачественные опухоли;
аутоимму
нные заболевания; наиболее часто анти
-
VIII

фактор



Диагностика:


АЧТВ (
не

нормализуется при смешанном анализе);
определение титра Бетезда



Лечение: высокий титр

рекомбинантный
VIIa

фактор
, свиной
концентрат факторов свертывания, активированный протромбинов
ый
комплекс; другое


высоко
-
очищенный человеческий фактор,
плазмафарез, имунносупрессия стероидами, циклофосфамидом и/или
ритуксимабом (
Curr

Opin

Hematol

2008;15:451)

Диссименированное внутрисосудистое свертывания (ДВС)
(
NELM

1999;341:586)



Этиология: трав
ма, шок, инфекция, злокачественная опухоль (особ.
ОПЛ
), акушерская патология



Патогенез:
массивная

активация каскада коагуляции, который выходит
из под контроля

Микрососудистый
тромбоз


ишемия + микроангиопатическая
гемолитичес
кая анемия

Стремительное потребление тромбоцитов и факторов свертывания

кровотечение

Хронический ДВС


сохраняется способность восполнять дефицит
тромбоцитов и факторов свертывания

тромбоз



Диагностика:

ПВ,

АЧТВ,

фибриногена

(м.б. норм. в острую фазу),



ПДФ/Д
-
димеры,


Трц,


шистоциты,


ЛДГ,

гаптоглобина;
хронический

ДВС:

ПДФ/Д
-
димеры
, Трц м.б. различными, остальные
тесты в норме



Лечение: лечить основное заболевание; симптоматическая терапия
С
ЖП, криопреципитатом
(целевой уровень фибриногена >100 м
г/дл) и
трансфузией
тромбоцитов
; при тяжелом сепсисе возможно назначение
активированного протеина С

Дефицит витамина К



Этиология: недостаток питания,


абсорбции (подавление
антибиотиками

вит. К
-

продуцирующей флоры кишечника или
мальдасорбция), болезни пе
чени (


депо),
варфарин

Свойства и антидоты для антикоагулянтов и фибринолитиков

Антикоагулянт

t
1/2

Анализы

Лечение
передозировки
при серьезном
кровотечении*

НФГ

60
-
90
’,

РЭС


АЧТВ

Протамин
в/в
1
мг/100 ЕД НФГ
(
max

50 мг). При
инфузиях
назначить в 2 раза
бо
льшую дозу в
час, чем НФГ

Бивалирудин

25
’,
почки


АЧТВ

Диализ

Лепирудин

80
’,
почки


АЧТВ

Диализ

Аргатробан

45
’,
печень


АЧТВ

? Диализ

Эноксапарин,
2
-
7

, почки

(анти
-
Ха)

? Протамин
Далтепарин

(неполный
эффект)

Фондапаринукс

24

, почки

(анти
-
Ха)

? диали
з

Варфарин

36

, печень


ПВ

Нет
кровотечения
:
если МНО 6
-
10


дать
вит. К

2,5 мг
per

os

(лучше п/к,


в/в за 24 ч) или
не лечить; если
МНО >10


дать 5
мг (
Archives

2003;163”2469);
Annals

2009;150:293)

Кровотечение
:
вит. К

10 мг в/в +
СЖП

2
-
4 ЕД в/в
кажд.
6
-
8 ч

Фибринолитики

20
-
90

, печень,
почки


фибриногена


ПДФ

Криопреципитат,
СЖП
,


аминокапроновая
кислота


СОСТОЯНИЯ ГИПЕРКОУГАЛЯЦИИ

Следует подозревать у пациентов молодого возраста с венозными или
артериальными тромбозами необычной локализации, рециди
вирующим
тромбозом или привычным невынашиванием беременности, а также при


семейном анамнезе

Врожденная склонность в гиперкоагуляции

Факторы риска

Распространеноость

ВТЭ

Комментарии

Фактор
V
Ляйдена

3
-
7%

4,3
×

Устойчивость к
активированному
протеину С (А
ПС)

Мутация протбромбина

2%

2,8
×

G20210A



уровень
протромбина

Гипергомоцистеинемия

5
-
10%

2,5
×

Врожденная или
приобретенная

Дефицит протеина С

0,02
-
0,05%

11
×



риск варфарин
-
индуцированного
некроза кожи

Дефицит протеина
S

0,01
-
1%

32
×

Дефицит антитро
мбина
III

0,04%

17,5
×

М.б. относительно
устойчив к
терапии гепарином

Распространенность указана для европеоидной расы. (
NEJM

2001;344:1222;
HematologyASH Educ Prog

2007;127)


Сосудистые бассейны, в которых развивается тромбоз при врожденных и
приобретенных

тромбофилиях


Венозные

Венозные и артериальные

Врожденн
ые

Фактор V
Ляйдена

? Фактор V
Ляйдена + курение

Мутация протромбина

Гипергомоцистеинемия
(врожденная или приобретенная)



протеинов С,
S

или АТ
III

Дисфибриногенемия

Приобретенные

Стаз: иммобил
изация, операция, ХСН

Дефекты Трц:
миелопролиферативные
заболевания, ГИТ, ПНГ (при этом
венозные >артериальные)

Злокачественная опухоль

Повышенная вязкость: истинная
полицитемия, макроглобулина
Валденстрома,
серповидноклеточная анемия,
острый лейкоз

Го
рмональные: КОК, ЗГТ,
тамоксифен, беременность

Дефекты сосудистой стенки:
васкулиты, травма, инородные тела

Нефротический синдром

Другое:
антифосфолипидный
синдром
, воспалительные
заболевания кишечника

Диагностика



Скрининг на устойчивость к аргонно
-
плаз
менной коагуляции (АПК);
ПЦР на протромбин; функциональные тесты на протеины С и
S
, АТ
III
;
уровень гомоцитеина; уровень фактора
VIII
; антикардиолипиновые АТ и
волчаночный антикоагулянт. Также необходимо исключить
нефротический синдром, ПНГ (особенно при ме
зентериальном тромбозе)



При подозрении на миелопролиферативное заболевание возможно
провести скрининг на мутацию
JAK2
, особенно при Бадда
-
Киари



Уровни протеинов С и
S
, АТ
III

значительно колеблются при тромбозе и
антикоагулянтной терапии, поэтому их опреде
ление лучше проводить

2
нед после завершения лечения антикоагулянтами



Обследование на наличие злокачественной опухоли согласно возрасту
(


у 12% пациентов с «идиопатическим» ТГВ;
Annals

1996;125:785)

Лечение



Бессимптомное течение с врожденной предрасполо
женностью:
назначение профилактической антикоагулянтной терапии при сочетании
с приобретенными факторами риска



Тромбоз на фоне врожденный предрасположенности: см. «Венозный
тромбоэмболизм»

Антифосфолипидный синдром (АФС)

(
NEJM

2002;346:752)



Определение: Ус
тановка диагноза требует

1 клинический и

1
лабораторынй критерии

Клинические: тромбоз (любой) или осложнение беременности (

3
спонтанных абортов до 10 нед или

1 выкидыша после 10 нед или
преждевременные роды до 34 нед)

Лабораторные:


умеренный
-
высокий
титр антикардиолипина (АКЛ),
волчаночного антикоагулянта (ВА) или
АТ к

2
-
гликопротеину
-
I

(

2
-
ГП
-
I
) при

2 обследованиях с разницей, как минимум, 12 нед



Клинические проявления:
ТГВ/ТЭЛА/ОНМК
,
повторные выкидыши
,
тромбоцитопения
, гемолитическая анемия, сетч
атое ливедо;
«
катастрофический АФС
» = распространенная острая тромботическая
микроангиопатия с мультиорганным поражением


высокая смертность



Антифосфолипидные АТ (АФС
-
АТ)

Определяют при СКВ, возрасте >40 лет и артериальный тромбоз,
повторные венозные тром
бозы, спонатнные выкидыши

АКЛ: АТ к кардиолипину


митохондриальному фосфолипиду;
IgG

более специфичны, чем
IgM

ВА: АТ, удлиняющие фосфолипид
-
опосредованные реакции
свертывания; вызывают

АЧТВ
, которое не нормализуется при
смешанном анализе, однако корриг
ируется добавлением фосфолипидов
или Трц; ПВ не изменяется, так как в этой реакции содержится больше
фосфолипидов


2
-
ГП
-
I
: АТ к

2
-
гликопротеину
-
I
,
IgG

и
IgM

Ложноположительная реакция на сифилис: нетрепонемный тест на
сифилис, в котором кардиолипин являет
ся частью АГ

Клиническая значимость разных АТ в патогенезе заболевания неясна

Риск тромбоэмболических событий может увеличиваться с ростом титра
АФЛ
-
АТ



Этиология: первичный (идиопатический) или вторичный как следствие
аутоиммунных синдромов

(напр., СКВ),
з
локачественных опухолей,
инфекций
, лекарственных реакций



Лечение: НФГ/НМГ


варфарин после тромботического эпизода
(пожизненно для большинства пациентов)

Интенсивность антикоагулянтной терапии вызывает разногласия
(
Arthritis

Rheum

2007;57:1487)

МНО 2
-
3 при

первичном
венозном

тромбозе (
NEJM

2003;349:1133;
J

Thromb

Haemost

2005;3:848)

МНО 3
-
4 при первичном
артериальном

тромбозе или
рецидивирующих

венозных тромбозах на терапии варфарином

Возможно профилактическое назначение АСК у бессимптомных
пациентов с высо
ким риском (напр., СКВ)

ПАТОЛОГИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Нейтрофилия (
�75000
-
10000/
мкл)

Инфекция

Обычно бактериальная;


токсическая зернистость,
тельца Деле

Воспаление

Ожог, некроз ткани, ОИМ, ТЭЛА, коллагенозы

Лекарства или токсины

Кортикостероиды,

-
агонисты, ли
тий, Г
-
КСФ;
курение

Стресс

Выброс эндогенных кортикостероидов и
катехоламинов

Стимуляция КМ

Гемолитическая анемия, имунная тромбоцитопения

Аспления

Хирургическое удаление, приобретенная
(серповидноклеточная анемия), врожденная
(декстракардия)

Новообраз
ование

1


(миелопролиферативные заболевания) или
паранеопластическая (напр., легочная карцинома,
опухоль ЖКТ)

Лейкемоидная реакция

>50000/мкл + сдвиг влево не на фоне лейкоза; в
отличие от ХМЛ,


лейкоцитарная ЩФ


Лимфоцитоз (

4000
-
5000/мкл)

Инфекция

Об
ычно вирусная; «атипичные лимфоциты» при
мононуклеарных синдромах

Другие: коклюш, токсоплазмоз

Гиперчувствительность

Лекарственный, сывороточная болезнь

Стресс

Острые ССЗ, травма, эпилептический статус, после
спленэктомии

Аутоиммунный

Ревматоидный артри
т (большие зернистые
лимфоциты), злокачественная тимома

Новообразование

Лейкоз (ОЛЛ, ХЛЛ, другие), лимфома


Моноцитоз (
�500/
мкл)

Инфекция

Обычно туберкулез, подострый ИЭ,
Listeria
,
Brusella
,
риккетсии, грибы, паразиты

Воспаление

Воспалительные заболева
ния кишечника, саркоидоз,
коллагенозы

Новообразование

Болезнь Ходжкина, лейкозы, миелопролиферативные
заболевания, карциномы


Эозинофилия (
�500/
мкл)

Инфекция

Обычно паразитарная (гельминты)

Аллергия

Лекарственная; астма, сенная лихорадка, экзема;
аллер
гический бронхопульмональный аспергиллез
(АБПА)

Коллагенозы

РА, синдром Чарга
-
Штросса, эозинофильный
фасциит, узелковый периартериит

Эндокринная патология

Надпочечниковая недостаточность

Новообразование

Лимфома Ходжкина, ХМЛ, грибовидный микоз,
карцином
ы, мастоцитоз

Атероэмболическая
болезнь

Холестериновая эмболия

Гиперэозинофильный
синдром

Полиорганное системное поражение, в том числе
сердца и ЦНС, ассоциированное со слиянием
FIP
1
L
1
-
PDGFRA

(
NEJM

2003;348:1201)

D
8 16
kit
-
положительный системный мастоцит
оз
(
Lancet

2003;362:535)


Базофилия (
�150/
мкл)

Новообразование

Миелопролиферативные заболевания, болезнь
Ходжкина

Нарушение в КМ или в РЭС

Гемолитическая анемия, спленэктомия

Воспаление или аллергия

Воспалительные заболевания кишечника,
хроническое вос
паление дыхательных путей


Лимфаденопатия

Вирусная инфекция

ВИЧ, ЭБВ, ЦМВ, ВПГ, ВЗВ, гепатиты, корь,
краснуха

Бактериальная инфекция

Генерализованная (бруцеллез, лептоспироз,
туберкулез, атипичные микобактерии, сифилис)

Локализованная (стрептококки, ста
филококки,
болезнь кошачьей царапины, туляремия)

Грибковая или
паразитарная инфекция

Гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз,
паракокцидиоидомикоз

Токсоплазмоз

Иммунные заболевания

Коллагенозы, лекарственная гиперчувствительность
(напр., фенитоин), сывороточная б
олезнь,
гистиоцитоз Х, болезни Кастлемана и Кавасаки

Новообразования

Лимфома, лейкоз, амилоидоз, метастазирующая
карцинома

Другие факторы, при
которых желательно
выполнить биопсию

Саркоидоз; болезни накопления

Возраст (>40 лет), размер (>2 см), локализа
ция
(надключичная область
-

всегда патология),
длительность (>1 мес)

Консистенция (плотный или эластичный или
мягкий) и болезненность не имеют значения


ТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ

Компоненты крови и показания к их переливанию

Эритроцитарная масса (Эр
-
масса)

При острой кровопотери или для


кислородной емкости крови при
выраженной органной гипоксии. При
тяжелых заболеваниях целевой
Hb

7
-
9
г/дл; 10
-
12 желательно при
коронарной ишемии (
NEJM

1999;340:409 & 2001;345:1230) 1 Ед
Эр
-
массы


Hb

на

1 г/дл.
Переливание

большого количества Эр
-
массы


С
a
,

K
,

Трц,

факторов
свертывания (может потребоваться
переливание Трц и СЖП)

Тромбоциты (Трц)

Трц <10000/мкл или <20000/мкл при
инфекции или


риска кровотечения
или <50000/мкл и активное
кровотечение или перед операцией
. 6
Ед донорских Трц


1 очищенной
донорской Ед (уменьшает
аллоиммунизацию)


число Трц на

30
-
60000/мкл.
Противопоказано

при
ТТП/ГУС
, HELLP, ГИТ.

Рефрактерность:

<5000/мкл 30
-
60
мин после переливания. Следует
предположить
аллоиммунизацию


переливание АВО
-
совмещенных Трц.
При сохраняющейся рефрактерности
провести тест на панелированные АТ
для определения возможности
переливания
HLA
-
совмещенных Трц

Свежезамороженная плазма (СЖП)

Содержит все факторы свертывания.
Применять при кровотечениях
вследствие множе
ственного дефицита
факторов свертывания (напр., ДВС,
ТТП/ГУС, болезни печени,
передозировка варфарина, разведение)
или ПВ>17 сек перед операцией

Криопреципитат

Богат фибриногеном, ФфВ,
VIII

и
XIII

факторами. Применять при
кровотечении на фоне БфВ, дефицит
а
VIII

фактора или фибриногена <100
мг/дл

Подвергнувшиеся облучению

Предотвращает пролифирацию
донорских Т
-
клеток. Применять при
высоком риске трансфузио
-
опосредованной РТПХ (ТСКГ,
злокачественная опухоль крови,
вроженный иммунодефицит
)

ЦМВ
-
отрицательны
е

От ЦМВ
-
отрицательных доноров.
Применять у ЦМВ
-
отрицтальных
реципиентов, беременных женщин и
кандидатов/реципиентов на
трансплантацию, ТКИД
, СПИД)


Лейкоредуцированные

Лц вызывают аллоиммунизацию и
лихорадку (выброс
цитокинов), а
также переносят ЦМВ. Применять при
хронических трансфузиях, у
понтенциальных реципиентов при
трансплантации,
у пациентов с
негемолитической
посттрансфузионной реакцией в
анамнезе, в случае, если желательно
применять ЦМВ
-
отрицательные
среды, н
о их нет в наличие

Внутривенный иммуноглобулин (в/в
Ig
)

Поливалентный
IgG

от >1000 доноров.
Для постэкспозиционной
профилактики (напр.,
HAV
),
неокторые аутоиммуные заболевания
(напр., ИТП, Гийен


Барре,
миастении, ХВДП
ХВДП), врожденная
и приобретенная
гипогаммаглобулинемия (ВНИД
,
ХЛЛ)

Плазмаферез и цитаферез

Удаляет из плазмы вещества с
молекулярной массой
Ig

(криоглобулинемия, синдромы
Гудпасчерса, Ги
йена
-
Барре, синдром
повышенной вязкости, ТТП) или
клетки (напр., при лейкозе с
гиперлейкоцитозом, тяжелом
тромбоцитозе, серповидновлеточной
анемии)


Осложнения трансфузии

Неинфекционные

Риск (на Ед)

Инфекционные

Риск (на Ед)

Лихорадка

1
:100

ЦМВ

часто

А
ллергия

1:100

Гепатит В

1
:220000

Отсроченный
гемолиз

1:1000

Гепатит С

1:1600000

Острый гемолиз

1:250000

ВИЧ

1:1800000

Фатальный гемолиз

1:100000

Бактерии (Эр
-
масса)

1:500000

СОППЛ

1:5000

Бактерии
(Трц)

1:12000

(
NEJM

1999;340:438;
JAMA

2003;289:959)

Трансфузионные реакции



При всех реакциях (кроме незначительных аллергических):
остановить
трансфузию
; отравить остатки переливаемой среды и свежий образец
крови в банк крови



Острый гемолиз
: лихорадка, г
ипертензия, боль в пояснице, почесная
недостаточность <24 ч после трансфузии

Лечение: обильная инфузионная терапия, обеспечить адекватный диурез
мочегонными, маннитолом или допамином



Отсроченный гемолиз
: обычно менее тяжелый, чем острый; 5
-
7 дней
после трансфузии

Лечение: обычно специфической терапии не требуется; диагностика
важна для дальнейших трансфузий



Лихорадка в отсутствии гемолиза
: лихорадка и дрожь 0
-
6 ч после
трансфузии

Развивется вследствие АТ

к донорским Лц и цитокинам, выделяемым
клетками в трансфузионные среды

Лечение: ацетаминофен


меперидин; исключить инфекцию и гемолиз



Аллергические реакции
: крапивница; редко,
анафилаксия
:
бронхоспазм, отек гортани, гипотония

Лечение: крапивница


дифенг
идрамин; анафилаксия


адреналин


глюкокортикойды



Синдром острого посттрансфузионного повреждения легких
(СОППЛ):
некардиогенный отек лёгких

Вследствие прикрепления донорских АТ к Лц реципиента, которые затем
агрегируют в легочных сосудах и выделяют медиа
торы,


проницаемость капилляров. Лечение: см. «РДСВ»

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Обзор опухолей миелоидного ростка
(
Blood

2009;114:937)



Выделяют 5 видов опухолей миелоидного ростка, что основано на
морфологии КМ, клинических характеристиках и генетике (
система ВОЗ
2008)

Классификация опухолей миелоидного ростка (ВОЗ, 2008)

Острый миелолейкоз

Развивается из
-
за
дефекта

стволовой клетки миелоидного
ростка
, при этом наблюдается


20% бластных форм в КМ или
периферической крови

Миелодиспластические синдром
ы
(МДС)

Развивается из
-
за дефекта
стволовой клетки миелоидного
ростка


цитопения; <20%
бластных форм, риск
трансформации в лейкоз

Миелопролиферативные
заболевания (МПЗ)

Клональное воспроизведение
нормальных мультипотентных
миелоидных стволовых клеток

МД
С/МЗП

Признаки как МДС, так и МПЗ
(напр., ХММЛ, атипичный ХМЛ)

Опухоли
лимфоидного/миелоидного ростка,
ассоциированные с эозинофилией
и
PDGFR
или
FGFR
1


Возможно назначение иматиниба с
целью реорганизации
PDGRF


Обзор миелодиспластических синдромов (МДС)
(
NJEM

2009;361:1872)



Приобретенный клональный дефект стволовой клетки


неэффективный
гемопоэз

цитопения
,
нарушение морфологии клеток крови и их
предшественников
, различный риск
трансформации в лейкоз



Эпидемиология: <100 случаев/10
6
/год; средний возраст

65 лет;
преобладают мужчины (1,8

)



Идиопатический

или 2


по отношению к химиотерапии
алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы
II
;

риск
при облучении, контакте с бензином



Клинические проявления:
анемия

(85%), нейтропения (50%),
тромбоцитопения (
25%)



Диагностика: дисплазия (обычно многоростковая) в периферической
крови (оваломакроциты,
псевдоаномалия Пелгера
-
Хуэта
) и в КМ
(

10% дисплазия с присуствием бластов


кольцевые сидеробласты
)



Цитогенетические аномалии: некоторые характерны для МДС и имеют

прогностическую значимость (напр.,
del
(5
q
), моносомия 7,
del
(7
q
),
трисомия 8,
del
(20
q
))



Прежде чем ставить диагноз МДС: важно исключить ОМЛ
(

20%бластов) и ХММЛ (число моноцитов >1


10
9
/л); также исключить
2


изменения КМ вследствие дефицита вит. В12, фо
лиевой кислоты,
меди; вирусной инфекции (напр., ВИЧ); химиотерапии; злоупотребления
алкоголем; токсичного действия свинца или мышьяка

Классификация МДС (ВОЗ, 2008)

Классификация

Характеристика КМ

Рефрактерная цитопения с
одноростковой дисплазией
(РЦОД):
включая рефрактерную
анемию, рефрактерную
нейтропению или рефрактерную
тромбоцитопению

Диспазия

10% клеток в одном
миелоидном ростке

5%
бластов;
15%
кольцевидных
сидеробластов

Рефрактерная анемия с
кольцевыми сидеробластами
(РАКС)

5%
бластов;
15%
кол
ьцевидных
сидеробластов

Рефрактерная цитопения с
многоростковой дисплазией
(РЦМД)

Диспазия

10% клеток в

2
миелоидных ростках

<5% бластов;

кольцевидные
сидеробласты

МДС с изолированной del(5q)

5%
бластов,
del(5q)

Рефрактерная анемия с избытком
бласто
в, тип I (РАИБ
-
1)

5
-
9% бластов, нет палочек Ауэра

Рефрактерная анемия с избытком
бластов, тип II (РАИБ
-
2)

10
-
19
%
бластов,


палочки Ауэра

МДС неклассифицированный
(МДС
-
Н)

Диспазия

10% клеток + <5%
бластов + цитогенетические
аномалии

Классификация ФАБ б
олее не используется в клинической практике.
РАИБ
-
Т была переклассифицирована как ОМЛ с многоростковой
дислпазией, а ХММЛ как МДС/МПЗ. Присутствие цитогенетических
аномалий, таких как
t
(15;17),
t
(8;21),
inv
16,
t
(16;16) или реорганизация
MLL расцениваются в

данной классификации как ОМЛ, независимо от
числа бластов в КМ



Лечение: интенсивность терапии зависит от риска (см. ниже), возраста,
общего состояния

Плохое общее состояние при любом риске


эритропоэтин (особ. если
уровень эритропоэтина <500); леналидоми
д (особ. при 5
q
-
синдроме;
NEJM

2005;352:549); ДНК демитилирующие агенты (азацитидин или
децитабин)

Средний/высокий риск


ДНК демитилирующие агенты,
комбинированная
химиотерапия

(как при ОМЛ) или
аллогенная ТСКГ

(предпочтительны родственные доноры, совмест
имые по
HLA
), если
возраст <55 лет (рассмотреть возможность трансплантанта со сниженной
интенсивностью при возрасте 55
-
75 лет)

Гипопластический МДС (редко)


возможно применение
иммуносупрессии

(цисплатин А, антитимоцитарный глобулин,
преднизолон)



Прогноз:

сумма баллов по
IPSS

коррелирует с
выживаемостью

и
прогрессированием в ОМЛ

Международная прогностическая бальная шкала (
IPSS
)

Баллы


0

0,5

1

1,5

2

Бласты
(%)

5

5
-
10

-

11
-
20

21
-
30

Кариотип

Хороший

Промежуточный

Плохой

-

-

Цитопения

0 или 1

2 или 3

-

-

-

(
Blood

1997;89:2079) Определение уровня ЛДГ может повысить
проностическую ценность шкалы
IPSS

(
Leukemia
;19:2223)

Группа риска

Сумма баллов

Средняя
выживаемость

Низкий

0

5,7 лет

Промежуточный
-
1

0,5
-
1

3,5 лет

Промежуточный
-
2

1,5
-
2

1,2 года

Высокий


2,5

0,4 года


ЛЕЙКОЗ

Острый лейкоз

Определение



Клональная пролиферация предшественников гемопоэза со


способности к дифференцировке в зрелые формы


бластов в костном
мозге и периферической крови


Эр, тромбоцитов и нейтрофилов

Эпидемиология и факторы ри
ска



Острый миелолейкоз (ОМЛ):

12000 случаев/год; средний возраст
-

65
лет; >80% всех лейкозов среди взрослых



Острый лимфолейкоз (ОЛЛ):

4000 случаев/год; средний возраст


10
лет; второй пик заболеваемости приходится на пожилой возраст



Факторы риска:
изл
учение
,
химиотерапия

(алкилирующие агенты,
ингибиторы топоизомеразы
II
), бензин, курение



Приобретенные патологии гемопоэза: МДС, МПЗ (особенно ХМЛ),
апластчиеская анемия, ПНГ



Врожденные: синдромы Дауна и Кляйнтфельтера, анемия Фанкони,
синдром Блума, атакс
ия телеангиоэктазия

Клинические проявления



Цитопения

слабость

(анемия),
инфекция

(нейтропения),
кровотечение

(тромбоцитопения)



Более распространено при
ОМЛ
:

Лейкостаз

(когда число бластов <50000/мкл): окклюзия
микроциркуляторного русла


локальная гипокси
я и кровотечения


головная боль, нарушение зрения, ТИА/ЦВБ, одышка, гипоксия;
исследовать на
гипервискозную ретинопатию

(разрастание сосудов,
экссудаты, кровоизлияния)

ДВС (особенно при ОПЛ)

Лейкемическая инфильтрация кожи, десен (особенно при моноцитраны
х
подтипах)

Хлорома: экстрамедуллярная опухоль из лейкемических клеток,
возможна в любой локализации



Более распространено при
ОЛЛ
:

Боль в костях, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия (также при
моноцитарном ОМЛ)

Вовлечение ЦНС (

15%): нейропатия краниальных

нервов, тошнота и
рвота, головная боль

Образование в переднем средостении (особенно при Т
-
клеточных
процессах); синдром распада опухоли (см. соответств. раздел)

Диагностика
(
Blood

2009;114:937)



Мазок периферической крови
: анемия, тромбоцитопения, различны
е
патологии Лц (50%
-


Лц, 50%
-

норм. или

Лц) + циркулирующие
бласты

(наблюдаются при >95%;


палочки Ауэра при ОМЛ)



Костный мозг
: гиперцеллюлярный с >20% бластов; цитогенетический
анализ, потоковая цитометрия



Присутствие определенных
цитогенетических ан
омалий
, т.е.
t
(15;17),
t
(8;21),
inv
(16) или
t
(16;16) достаточно для установки диагноза ОМЛ вне
зависимости от числа бластов



Исследовать на присутствие синдрома лизиса опухолей (быстрая смена
поколений клеток):

ЛДГ,

К,

PO
4
,

Ca
, изменения анализа мочи



Ко
агулограмма для исключения ДВС: ПВ, АЧТВ, фибриноген, Д
-
димеры



Люмбальная пункция (с
последующим назначением интратекальной
химиотерапии
, чтобы избежать попадание бластных клеток в ЦСЖ) у
пациентов с ОЛЛ (химиотерапевтические препараты не действуют в
ЦНС)
и ОМЛ с церебральной симптоматикой



ЭХО
-
КГ при наличии кардиологической патологии в анамнезе или перед
назначением антрациклинов



HLA
-
типирование
пациентов, их родственников для определения
потенциальных кандидатов на ТСКГ

Острый миелолейкоз

Классификация


АБ больше не используется в клинической прктике;
Blood

2009;114:937)



Признаки, используемые для подтверждения миелоидного
происхождения и субклассификации ОМЛ для определения тактики
лечения:

Морфология: бласты,


гранулы,


палочки Ауэра (эозинофильные
иг
ольчатые включения)

Цитохимия:


миелопероксидаза и/или неспецифическая эстераза

Иммунофенотипирование:
CD
13 и
CD
33


миелоидные антигены;


С
D
41 ассоциирован с М7 цитогенетическим вариантом: важно для
прогноза заболевания, см. ниже

Классификация ОМЛ (ВОЗ
2008)
(
Blood

2009;114:937)

4 главных подтипа

Примеры

ОМЛ с характерными
генетическими изменениями

Аномалии
t
(8;21);
inv
(16);
t
(15;17);
11
q
23

ОМЛ с дисплазией нескольких
ростков

С или без предшествующих МДС
или МПЗ

ОМЛ и МДС, связанные с
предыдущим леч
ением

В т.ч. алкилирующие агентны или
ингибиторы топоизомеразы

ОМЛ, не подпадающие под
признаки перечисленных подвидов

С минимальной
дифференцировкой; без
созревания; с созреванием;
миеломоноцитарные;
монобластные/моноцитарные;
эритроидные; мегакариобласт
ные


Генетика ОМЛ

(
JCO

2005;23:6285;
Blood

2007;109:431 &
Grimwade
,
Blood

2010;
epub
)


Благоприятный
прогноз

Неблагоприятный
прогноз

Кариотип

t
(15;17) при ОПЛ
;
t
(8;21);
inv
(16);
t
(16;16)

-
5;
-
7; аберрации 3
q
26,
t
(6;9); аберрации
11
q
23; комплексный
кариоти
п


Генетические мутации

NPM1; CEBPA

FLT
3
ITD
;
MLL

частичные тандемные
дупликации;

BAALC

Лечение
(
Blood

2009;113:1875 & 2010;115:453)



Индукционная химиотерапия, затем консолидирующая терапия



Индукционная химиотерапия: «3+7» = ида/даунорубицин


3 дня
+
цитарабин


7 дней; даунорубицин в высокой дозе (90 мг/м
2
) обладает
преимуществом перед стандартной дозой (45 мг/м
2
) (
NEJM

2009;361:1235 & 1249)



Полная ремиссия = нормальное число клеток периферической крови,
<5% бластов в КМ

Полная ремиссия


излечение
;

после индукции всегда необходимо
проводить
консолидирующее лечение



Если


полная ремиссия: консилидирующая терапия основана на
стратификации риска (возраст, генетика, общее состояние):
химиотерапия или аллогенная ТСКГ или аутологичекая ТСКГ (
JAMA

2009;301
:2349)



Если


полная ремиссия: повторная индукционная химиотерапия (2+5)
или альтернатичные режим



При рецидиве после полной ремиссии: резервная химиотерапия, затем
аллогенная или аутологическая ТСКГ



Симптоматическое лечение: в/в инфузия + аллпуринол или
ре
комбинатная урат
-
оксидаза для профилактики синдрома распада
опухоли; гемотрансфузия


Г
-
КСФ; антибиотики при лихорадке и
нейтропении; гидроксимочевина


лейкофорез при лейкостазе

Прогноз



Достижение полной ремиссии у 70
-
80% пациентов <60 лет и 40
-
50%
-

�60
лет



Общая выживаемость зависит от прогностических факторов: составляет
от

50% у пациентов <60 лет в отсутствии факторов плохого прогноза до
<10% у пациентов >60 лет и наличии факторов плохого прогноза



Факторы плохого прогноза:
возраст >60 лет
, неблагоприя
тная
цитогенетика (см. выше), плохое общее самочувствие, МДС/МПЗ в
анамнезе, ОМЛ, связанный с лечением



Определение экспрессии генов может быть полезным

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ)
(
Blood

2009;113:1875)



Редкое заболевание, составляет только 600
-
800

случаев/Год в США,
однако имеет биологические и клинические особенности



Атипичные промиелоциты (большие, зернистые клетки; измененные
ядра) в крови и костном мозге



Определяется как транслокация рецептора ретиноевой кислота:
t
(15;17);
PML
-
RAR
a

(>95% случае
в)



Часто
неотложные состояния
, как
ДВС

или
кровотечение
; необходимо
симптоматическое лечение



Выраженный ответ на терапию
транс
-
ретиноевой кислотой (ТРК)
,
которая стимулирует дифференцировку, и
триоксидом мышьяка
;
важно начать лечение транс
-
ретиноевой кисло
той, как только возникает
подозрение

на ОПЛ



Идукционная химиотерапия обычно включает антрациклин + ТРК


цитарабин


Полная ремиссия у

90% пациентов



Консолидирующее лечение (напр., триоксид мышьяка


антрациклин +
ТРК), за которым следует длительная подде
рживающая терапия (напр.,
ТРК + 6
-
меркаптопурин + метотрексат); триоксид мышьяка высоко
активен в составе индукционного и консолидирующего лечения и может
считаться препаратом 1
-
й линии при терапии рефрактерного заболевания



В целом наилучший прогноз среди
всех ОМЛ при >80% излененных;
Лц>10000/
v
мкл


дополнительный прогностический фактор (
Blood

2000;96:1247)

Отсрый лимфобластный лейкоз

Классификация



Лимфобластные опухоли могут проявляться как острый лейкоз (ОЛЛ),
когда в КМ обнаруживают
>20% бластов
, или ка
к лимфобластная
лимфома (ЛБЛ)


опухолевидное поражение и <20% бластов в КМ.

ОЛЛ и ЛБЛ считаются разными проявлениями одного и того же
заболевания



Морфология: нет гранул (гранулы имеются при опухолях миелоидного
ростка)



Цитохимия:


терминальная дезоксину
клеотидил трансфераза (ТДТ) у
95% пациентов с ОЛЛ



Цитогенетика (
JCO

2005;23:6306):
t
(9;22) = Филадельфиская хромосома
(ФХ) у

25% взрослых с ОЛЛ



Иммуногистохимия: 3 основных фенотипа (лимфома Бёркита лечится
иначе)

Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ (
ВОЗ)

Тип по ВОЗ

Распространенность
у взрослых

Иммуногистохимия

Из предшественником
В
-
клеток

75%


ТДТ,

CD19;
различные уровни
CD
10,
CD

20

Из предшественников
Т
-
клеток

20%


ТДТ,


Т
-
клеточный
АГ (C2, 3, 5, 7)



CD10,


зрелый Т
-
клеточный АГ (
CD
4,
8)

Ли
мфома Бёркит
т
а
*

5%


ТДТ,


поверхностные
Ig

*Лимфома Бёркитта может проявляться как острый лейкоз с наличием
циркулирующих

опухолевых клеток (см. «Лимфомы
»)

Лечение
(
NEJM

2006;354:166)



Индукционная химиотерапия
: множество допустимых режимов6 в том
числе к
омбинация антрациклина, винкристина, глюкокортикоидов,
циклофосфамида


аспарагиназа



Профилактика поражения ЦНС
: интратекальное введение
метатрексата/цитарабина


облучение черепа или системное назначение
метатрексата



Терапия после ремиссии
:

Консолидирующа
я/интенсифицированная химиотерапия (

7 мес), затем
поддерживающая химиотерапия (

2
-
3 г)

Высокодозовая химиотерапия с аллогенной ТСКГ у всех пациентов в 1
-
й
полной ремиссии, имеющих донора



При рецидиве


резервная химиотерапия, затем, при возможности,
аллог
енная ТСКГ



ФЛ


t
(9;22)

добавить иматиниб или дасатиниб и рассмотреть
возможность аллогенной ТСКГ



MLL
-
AF
4
t
(4;11)

рассмотреть возможность аллогенной ТСКГ

Прогноз



Полная ремиссия достигнута у 80% взрослых



Выздоровление достигнуто у 50
-
70% при хороших прог
ностических
факторах и у 10
-
30% при плохих



Хорошие прогностические факторы: молодой возраст, Лц <30000/мкл, Т
-
клеточный иммунофенотип, отсутствие ФХ или
t
(4;11), раннее
достижение полной ремиссии



Особенности экспрессии гена могут помочь предсказать устойчи
вость к
химиотерапии (
NEJM

2004;351:533)

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)

Определение
(
Blood

2009;114:937)



Миелопролиферативное заболевание

с клональной гиперпродукцией
стволовых клеток миелоидного гемопоэза, которые могут
дифференцироваться



Филадельфийс
кая хромосома
(ФХ) =
t
(9;22)

слияние
BCR
-
ABL


активности
Abl
-
киназы

BCR
-
ABL

необходим на подтверждения диагноза ХМЛ



«Атипичный ХМЛ» (
BCR
-
ABL


) в настоящее время рассматривается
как отдельное заболевания и переклассифицирован как МДС/МПЗ (см.
«Миелодиспла
стические синдромы»)

Эпидемиология и факторы риска




4300 новых случаев/год в США; средний возраст на начало заболевания

50 лет; 15% всех лейкозов среди взрослых





риска при облучении; нет четкой взаимосвязи с цитотоксическими
препаратами

Клинические прояв
ления



Трехфазное клиническое течение; 85% поступают в хронической фазе



Хроническая фаза
: часто бессимптомная, но нередко наблюдаются
слабость, утомляемость, потеря массы тела, ночное потоотделение,
увеличение в объеме живота (
спленомегалия

50%)



Фаза акселе
рации
: рефрактерный лейкоцитоз и ухудшение
симптоматики


лихорадка, потеря массы тела, прогрессирующая
спленомегалия, боль в костях, кровотечение, инфекции, зуд (базофилия)



Бластный криз


острый лейкоз


тяжелая общая
симптоматика,инфекция, кровотечения
и возможный
лейкостаз

(см.
Острый Лейкоз)

Диагностика



Мазок периферической крови: лейкоцитоз

(часто >100000/мкл), сдвиг
формулы влево с появлением
всех этапов миелоидной дифференцировки
;
анемия, тромбоцитоз,
базофилия



Костый мозг
: гиперцеллюлярный,

соотно
шения миелоидного и
эритроидного ростков,

лейкоцитарной ЩФ



Хроническая фаза
: <10% бластов (в мазке периферической крови или
КМ)



Фаза акселерации
: 10
-
20% бластов, >20% базофилов, Трц <100000/мкл,


размеров селезенки, кариотипически
й прогноз



Бластный криз
:

>20% бластов (2/3 миелоидные, 1/3 лимфоидные),
возможен экстрамедулярный лейкоз

Лечение



Ингибиторы тирозинкиназы: терапия 1
-
й линии в хроническую фазу;
продолжить длительно у пациентов, отвещающих на лечение

Иматиниб, дасатиниб и нилотиниб


селективные и
нгибиторы
BCR
-
ABL

(
Blood

2008;112:4808)

Иматиниб

активен во всех трех фазах (актичность уменьшается с
прогрессированием заболевания). Устойчивость к иматинибу
ассоциирована с мутацией или амплификацией
BCR
-
ABL

Дисатиниб

и
нилотиниб

-

более эффективные игиб
иторы
BCR
-
ABL
,
ответ на лечение наблюдается в большем случае, чем при назначении
иматиниба в качестве первональной терапии (
NEJM

2010;362:2251); оба
эффективны при устойчивости к иматинибу, кроме мутации
T
315
I

(
NEJM

2006;354:2531 & 2542)

Побочные эффекты в
ключают тошноту, диарею, мышечные судороги,
цитопению,

PO
4
, редко ХСН

Дисатиниб также ассоциирован с перикардиальным и плевральным
выпотами, нилотиниб
-



билирубина и липазы



Аллогенная ТСКГ
: рассмотреть возможность у всех пациентов с
имеющимся донором в
фазу акселерации или бластного криза;
обоснованная тактика у пациентов с рецидифирующим/рефрактерным к
иматинибу заболеванием (особенно с мутаций
BCR
-
ABL

T
315
I
)

Цели терапии иматинибом

Ответ

Определение

Целевое время

Гематологический

Лц<10000, Трц <450,
<5% миелоцитов и
метамиелоцитов,
<20% базофилов,
отсутствие незрелых
клеток в крови, без
экстрамедуллярного
поражения

3 мес

Цитогенетический

Отсутствие ФХ в
метафазных клетках

12 мес

Молекулярный

Уменьшение
количественной ПЦР
на 3 порядка

12
-
18 мес

Прог
ноз



Естественное течение (без лечения) хронической фазы ХМЛ
прогнозирует бластный криз и смерть в течение 4
-
6 лет



Хроническая фаза ХМЛ на лечениее иматинибом: 89% общей
выживаемости, 95% выживаемости при отсутствии ХМЛ
-
опосредованных смертей, 7%
-

прогресс
ирование в балстный криз через
5 лет (
NEJM

2006;355:2408)



Фаза акселерации ХМЛ на терапии иматинибом:

50% общая
выживаемость через 4 года (
Cancer

2005;103:2099)



Плохие прогностические факторы:

возраста,


числа Трц,


размера
селезенки,


процента бла
сто
в

Хронический лимфолейкоз

Определение
(
NEJM

2005;352:804;
BrHaematol

2007;139:672)



Моноклональная аккумуляция функционально неполноценных зрелых В
-
лимфоцитов



ХЛЛ и
мелкоклеточная лимфома (МКЛ)

не считаются одним
заболеванием

Эпидемиология и факторы риска




10000 новых случаев/год; средний возраст на момент диагностики


65
лет; наиболее частный лейкоз у взрослых





встречаемости у родственников 1
-
го порядка; не выявлено связи с
облучением, химическими веществами, лекарствами

Клинические проявления



Симптомы:
ч
асто бессимптомное

и обнаруживаетмя при определении
лимфоцитоза в КАК; 10
-
20% проявляется слабостью, утомляемостью,
ночным потоотделением, потерей массы тела («В» симптомы лимфомы)



Признаки:
лимфаденопатия

(80%) и
гепатоспленомегалия

(50%)



Аутоиммунная гем
олитическая анемия

(АИГА) или
тромбоцитопения

(ИТП)



Гипогаммаглобулинемия


нейтропения



чувствительность к
инфекциям



Угнетение костного мозга



Моноклональная гаммопатия у

5%



Агрессивная трансформация: у

5% формируется
синдром Рихтера

=
трансформация в
лимфому высокой степени злокачественности(обычно
диффузная В
-
крупноклеточная лимфома) и внезапное клиническое
ухудшение

Диагностика (общий подход см. в «Лимфомы»)



Мазок периферической крови: лимфоцитоз

(>5000/мкл,
морфологически зрелые мелкие клетки)

Тени

Гумпрехта
: от разрушенных до аномальных Лц вследствие
тангенциального напряжения, возникшего при обработке образца крови



Потоковая флуометрия
:
клональность

с уменьшением плотности
поверхностных
Ig
;
CD
5+,
CD
19+,
CD
20+,
CD
23+.
CD
38+ или
ZAP
70+
ассоциированы

с образованием мелких лимфоцитов или мелких с
расщепленными ядрами = МКЛ



Оимфатические узлы
: нормо
-

и гиперцеллюлярные;
инфильтрированы
мелкими В
-
лимфоцитами (

30%)



Цитогенетика
: мутации 11
q
22
-
23 и 17
p
23 неблагоприятны для
прогноза; трисомия 12


не
й
т
рал
ьна; 13
q
14

бла
г
оприятна

Стадии ХЛЛ

Система Rai

Средняя
выживаемост
ь

Система
Binet

Стади
я

Описание

Описание

Стади
я

0

Только

лимфоцитоз

�10
лет

3
групп л/у

A

I



лимфаденопатия

7 лет

�3
л/у

B

II



гепатоспленомегал
ия




III



анемия (не
АИГА)

1
-
2 го
да

Анемия или
тромбоцитопен
ия

C

IV



тромбоцитопения
(не ИТП)




Лечение



Лечение
паллиативное


на ранних стадиях заболевание может
протекать без лечения



Показания к началу терапии: стадии
III
/
IV

по
Rai
, стадия С по
,
симптомы, вызванные заболеванием
, прогрессирующее заболевание,
АИГА и ИТП, рефрактерные к стероидной терапии, повторные
инфекции



Варианты лечения

Аналоги пуринов
: флударабин (“
F
”), пентостатин (“
P
”)

Алкилирующие агенты
: циклофосфамид (“
C
”),
режим
CVP

, режим
CHOP

; хлорамбуцил у пожилых

Моноклональные АТ к
CD
20 (
ритуксимаб
, “
R
”) или С
D
52;



Симптоматическая терапия: профилактика инфекции
P
.
carinii
,
V
.
zoster
,
H
.
zoster
; регулярное обсле
дование на ЦМВ у пациентов, получающих
CD
52; АИГА


стероиды; частые инфекции


в/в
Ig
; генерализованная
лимфаденопатия с выраженной симптоматикой


лучевая терапия;
спленомегария с рефрактерной цитопенией


спленэктомия

Прогностические факторы и средняя в
ыживаемость при ХЛЛ

Фактор

Выживаемость
(годы)

Фактор

Выживаемость
(годы)

Цитогенетика

Экспрессия
CD38

17p
-

2,5

Низкая (
20
-
30%)

8

11q
-

6,6

Высокая (
�20
-
30%)

Не установлено

Трисомия 12 или
норма

9

Экспрессия Zap
-
70

13q
-

11

Низкая (
20
-
30%)

24,3

Стат
ус гена
IgVH

Высокая (
�20
-
30%)

9,3

Мутирован
(
�2%)*

�24


2
-
микроглобулин: более высокий
Немутирован
(
�2%)*

8

уровень коррелирует с более
высокой стадией заболевания,
большей опухолевой массой и
неблагоприятным прогнозом

* % от всех клеток ростка.
NEJM

2004;351:893 & 2005;353:1793;
Blood

2007;109:4679;
JCO

2009;27:1637


ЛИМФОМЫ

Определение



Злокачественно перерождение лимфоидных клеток, находящихся, в
основном, в лимфатических узлах



Лимфома Ходжкина (ЛХ) отличается от неходжкинских лимфом (НХЛ)
наличием
клеток Березовского
-
Штернберга
-
Рид (БШР)

Клинические проявления



Лимфаденопатия (безболезненная)

ХЛ
: верхняя половина туловища (обычно
шейные/надключичные

л/у)


лимфаденопатия средостения; поражение
лимфоузлов

с
упорядоченным, анатомически
-
обоснованным ра
спространением на
соседние л/у

НХЛ
: диффузные симптомы; поражение
лимфоузлов и
экстранодальной

ткани с
непоследовательным распространением
;
симптомы отражают пораженные органы (боль в костях, увеличение в
объеме живота)



Системные (“
B
”) симптомы:
лихорадка

�(38

),
потливость
,
потеря
массы тела

(>10% за 6 мес)

ХЛ
:
периодическая, рецидивирующая лихорадка Пеля
-
Эбштайна; у 10
-
15% зуд

НХЛ
: “
B
” симптомы наблюдаются реже, чем при
ХЛ

Диагностика и определение стадии



Физикальное обследование: лимфатические узлы, разм
ер
печени/селезенки, кольцо Вальдеера, тесты (1% среди НХЛ), кожа



Гистология:
щипковая биопсия лимфатического узла

(не
тонкоигольная


важно изучить структуру окружающих тканей) с
иммунофенотипированием и цитогенетическим исследованием; биопсия
КМ

(кроме
I
A
/
IIA

стадий ХЛ в сочетании с балогоприятными
признаками); ЛП при подозрении на поражение ЦНС



Лабораторные методы: ОАК, мочевина/креатинин, печеночные
ферменты, СОЭ, ЛДГ, ОАМ,
Ca
, альбумин; исследовать на
HBC

и
HCV

(также определить
HBsAg

и
anti
-
HBc

при пл
анировании назначения
ритуксимаба, так как он может вызвать реактивацию инфекции);
возможно исследование на ВИЧ, вирус Т
-
клеточной лимфомы и ЭБВ, а
также характерные АТ при коллагенозах



Визуализирующие методики: КТ органов грудной/брюшной полости/таза
(не
всегда возможно установить поаржение печени/селезенки); нередко
необходимо ПЭТ
-
сканирование

КТ/МРТ головы при наличии неврологической симптоматики;
сканирование костей при боли в костях или повышении
A


Система стадирования по
Ann

Arbor

в модификации
Costw
olds

C
тадия

Признаки

I

Л/у одной анатомической области

II


областей л/у с одной стороны от
диафрагмы

III

Поражение л/у с обеих сторон от
диафрагмы

IV

Диссеминированное вовлечение
одного или более
нелимфатического органа

Модификации: А = нет симптомов
; В = лихорадка, ночная потливость
или потеря массы тела; Х = генерализованная лимфаденопатия =
наибольший поперечный диаметр опухоли в средостении/максимальный
диаметр грудной стенки >1/3 при рентгенографии или >10 см, если в
брюшной полости; Е = вовлечен
а одна экстранодальная область;
H

=
вовлечение печени;
S

= вовлечение селезенки

Лимфома Ходжкина (ЛХ)

Эпидемиология и факторы риска




8500 случаев; двухфазное распределение (15
-
35 и >50 лет);


мужчин; ?
роль ЭБВ

Патологическая анатомия



В пораженных л/у оп
ределяются клетки БШР (<10%) на фоне
неспецифического воспаления



Классические клетки БШР: двухдольное ядро и четкое ядрыщко,
окруженные прозрачным ободком («совиный глаз»). Клетки БШР


клональные В
-
клетки
:
CD

15+,
CD

30+,
CD

20
-

при цитометрии.

Гистологич
еская классификация классической ЛХ (ВОЗ)

Лимфогистиоцитарный

5%

Изобилие Лфц с нормальной
морфологией; лимфаденопатия
средостения не характерна; чаще у
мужчин; хороший прогноз

Нодулярный склероз

60
-
80%

Коллагенновые перетяжки; часто
лимфаденопатия сред
остения;
молодой возраст; чаще у женщин;
обычно
I
/
II

стадии при установке
диагноза

Смешенноклеточный

15
-
30%

Плеоморфиный; пожилой возраст;
чащу у мужчин;

50%
-

III
/
IV

стадии при постановке диагноза;
промежуточный прогноз

С подавлением
лимфоидной ткани


1%

Диффузный фиброз и большое
количество клеток БШР; у
пожилых мужчин;
диссеменированные при
постановке диагноза; наблюдается
при ВИЧ, наихудший прогноз



Неклассический

(5%): лифоцитарное преобладание в л/у; вовлечены
периферические л/у

У 80% диагностирует
ся на
I
-
II

стадии, при этом возможно назначать
только лучевую терапию или в комбинации с химиотерапией


80% 10
-
летняя выживаемость без прогрессирования заболевания, 93%
-

общая
выживаемость (
JCO

1997;15:3060)

Рассмотреть возможность назначения ритуксимаба
, если большая часть
клеток БШР

CD20


При III
-
IV стадии назначать комбинированную терапию (см. ниже)

Лечение



Стадии
I
-
II

классической ХЛ: возможно назначение
ABVD

(доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) + лучевая терапия (
или только
ABVD



6 ци
клов в особых случаях)



Стадии
III
-
IV
:
ABVD



6 циклов или
BEACOPP

(блеомицин, этопозид,
доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и
преднизолон) в случае тяжелого заболевания высокого риска



Рефрактерное/рецидивирующее заболевание: резервная хими
отерапия,
высокодозовая химиотерапия + аутологическая ТСКГ, алоггенная ТСКГ



Отсроченные осложнения:


риска
вторичных злокачественных
новообразований
, в том числе
рак легких

(лучевая терапия и
химиотерапия),
рак груди

(лучевая терапия), острый лейкоз/МДС,
НХЛ;
болезни сердца

(лучевая терапия и антрациклин);
легочная
токсичность

(блеомицин);
гипотиреоидизм

(лучевая терапия)

Международная прогностическая шкала (
IPS)

Отрицательные
прогностические
маркеры

Общее количество
маркеров

5
-
летняя
беспрогрессивная
выж
иваемость

Альбумин
4
г/дл

0

84%

Hb 10,5
г/дл

1

77%

Мужской пол

2

67%

Возраст
�45
лет

3

60%

Стадия
IV

4

51%

Лц

15 тыс/мкл

Лимфоциты <600/мкл
или <8% в формуле


5

42%

(
NEJM

1998;339:1506)

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Эпидемиология и факторы риска




6
6% новых случае/год; средний возраст при установке диагноза

65
лет; преобладание мужчин; 85% происходит из В
-
клеток



Ассоциированные состояния: иммунодефицит (в т.ч., ВИЧ, после
трансплантации); аутоиммунные заболевания (в т.ч., болезнь Шегрена,
РА, СКВ);
инфекции ( в т.ч., ЭБВ, вирус Т
-
клеточной лимфомы
I
,
H
.
pylori
)



Лимфома Беркитта: (1) эндемична для жителей Африки (опухоль
челюсти, 80
-
90% сопряжено с ЭБВ); (2) спорадична в Америке (20%
сопряжено с ЭБВ); (3) связана с ВИЧ

Классификация опухолей лимфоидног
о ростка (ВОЗ)

Тип

Примеры

Ассоциированные
генетические
аномалии

Зрелые В
-
клетки

Диффузная
крупноклеточная В
-
клеточная лимфома
(ДКВКЛ)


Фолликулярная лимфома

IGH
-
BCL2

МКЛ/мелкоклеточная
лимфома


Лимфома из клеток зоны
мантии

t
(11;14)
BCL

1
-
IgH



cy
clin

D
1
дисрегуляция

Лимфома из клеток
маргинальной зоны
(нодальная,
экстранодальная (MALT
лимфоидная ткань
слизистых), с поражением
селезенки)

AP
12
-
MALT
1 и
BCL
-
10
-
IL

ген
-
усилитель

Лимфома Беркитта

8
q24, c
-
MYC

Волостатоклеточный
лейкоз (проявляется
с
лабостью,


моноцитов,
выраженная
спленомегалия;


тартрат
-
резисттентная кислая
фосфотаза)


Зрелые Т
-
клетки и
NK

Периферическая Т
-
клеточная лимфома


Грибовидный микоз
(кожная лимфома)/
синдром Сезари
(+лимфаденопатия)


Анапластическая
крупноклеточная
лимфома

Иногда
ALK1


Ангиоиммунобластная Т
-
клеточная лимфома


(
Blood

2007;110:695;
NEJM

2010;362:1417)

Лечение



Лечение и прогноз определяются, в большей степени,
гистопатологической классификацией, чем стадией



Медленно
е

те
чение
: цель


уменьшение симпто
матики
(генерализованная лимфаденопатия, цитопения, симптомы “
B
”);
аллогенная ТСКГ неэффективна

Возможно применение лучевой терапии при локализованном поражении,
ритуксимаб


химиотерапия (CVP


циклофосфамид, винкристин,
бендамустин), монохимиотерапия (хл
орамбуцил, циклофосфамид,
флударабин). Новейшие гибриды ритуксимаба, полученные при помощи
радиоиммунотерапии (РИТ), содержат
I
131
(тоситумомаб) и
Y
90
(ибритумомаб тиуксетан).

Поддерживающая терапия ритуксимабом обеспечивает


выживаемости
при рицедиве заб
олевания (
JNCI

2009:101;248); возрастает роль
поддерживающей терапии ритуксимабом при медленном и агрессивном
течении заболевания (исследования проводятся)



Агрессивное течение

(ДКВКЛ, 30
-
40% НХЛ):цель


излечение (
JCO

2005;23:6387)

CHOP
-
R

(циклофосфамид, д
оксорубицин = гидроксидаунорубицин,
винкристин = онковорин, преднизолон, ритуксимаб) (
NEJM

2002;346:235
& 2008;359:613);

5
-
летняя беспрогрессивная заболеваемость = 54%; общая выживаемость
= 58% (
JCO

2005;23:4117)

+
Лучевая терапия

при локализованном заболе
вании или
генерализованной лимфаденопатии

Решить вопрос о необходимости
профилактики поражения ЦНС

при
помощи интратекального или системного введения высоких доз
метатрексата при вовлечении околоносовых пазух, яичек, молочных
желез, периорбиатальной и пара
вертебральныйх облостей или костного
мозгы;

2 экстранодальных областей +

ЛДГ также могут служить
показаниями

Рефрактерное/рецидивирующее заболевание: резервная химиотерапия;
вызокодозная химиотерапия + аутологическая ТСКГ (
NEJM

195;333:1540); аллогенная
ТСКГ, если менее 2
-
х рецидивов



Высокоагрессивное течение

Лимфома Беркитта: короткие курсы интенсивной химиотерапии (
Blood

2004;104:3009)

Низкие риск определяется как норм. ЛДГ и единичные фокусы
поражения <10 см; все остальное


высокий риск

Лечение при ни
зком риске =
CODOX
-
M

(циклофосфамид, винкристин,
доксорубицин, высокие дозы метотрексата


ритуксимаб) (
Leuk

Lymph

2004;45:761)

Лечение при высоком риске =
CODOX
-
M
/
IVAC

(кроме вышеуказанного:
ифосфамид, этопозид, высокие дозы цитарабина)

Все пациенты получ
ают профилактику поражения ЦНС

Лимфобластная лимфома (В
-

или Т
-
клеточная): лечить как ОЛЛ (см7
«Острый лейкоз»)

Прогноз



При медленном течении:


ответ на химиотерапию, но больше средняя
выживаемость

Международный прогностический индекс при фолликулярной
ли
мфоме (
FLIPI
)

Факторы: возраст >60 лет, стадии
III
/
IV
,
Hb

<12 г/дл, >4 групп л/у, ЛДГ
>норма

Число факторов

5
-
летная общая
выживаемость

10
-
летняя общая
выживаемость

0
-
1

90%

71%

2

78%

51%


3

52%

35%

(
Blood

2004;104:1258)



При агрессивном течении:


шан
с выздоровления, но, в целом, хуже
прогноз

Международный прогностический индекс при агрессивных НХЛ
(
IPI
)

Факторы: возраст >60 лет, стадии
III
/
IV
, экстранодальное поражение,
плохое общее состояние, ЛДГ >норма

Число факторов

Полный ответ на
лечение

5
-
летн
яя общая
выживаемоть

0
-
1

87%

73%

2

67%

51%

3

55%

43%

4
-
5

44%

26%

Пересмотренный
IPI

прогноз у пациентов на терапии
CHOP
-
R

Число факторов

%
при постановке
диагноза

4
-
летняя общая
выживаемость

0

10%

94%

1
-
2

45%

79%

3
-
5

45%

55%

(
NEJM

1993;329:987;
B
lood

2007;109:1857)

ВИЧ
-
ассоциированная НХЛ
(
Blood

2006;107:13;
www
.
nccn
.
org
)
\





ВИЧ увеличивает относительный риск в 60
-
100 раз



НХЛ


это новооброзование, указывающее на СПИД, также как саркома
Капоши, рак шейки матки
и анального отверстия



Сочетание
HAART

и химиотерапии вероятно увеличивает выживаемость



ДКВКЛ и иммунабластичекая лимфома (67%):
CD
4 >100, ЭБВ
-
ассоциированная

Лечить как иммунокомпетентные (
CHOP
-
R
), но избегать ритуксимаба,
если
CD
4100



Лимфома Беркитта и Б
еркитто
-
подобные лимфомы (20%): могут
развиваться при
CD
�4200

Лечить как иммунокомпетентые, однако прогноз значительно хуже



Первичная лимфома ЦНС (16%):
CD
4 <50, ЭБВ
-
ассоциированная (также
наблюдается у пациентов без ВИЧ)

Лечить высокими дозами мето
трексат
а + стероидные гормоны


лучевая
терапия



Первичная выпотная лимфома (<5%): вызывается ВГЧ8; может
наблюдаться в других случаях иммуносупрессии: после пересадки
органов или при хроническом
HBV
. Лечить стандартным режимом
CHOP
(часто
CD20
-
),
однако прогноз н
еблагоприятный


ПАТОЛОГИЯ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

Множественная миелома

(ММ)

Определение и эпидемиология



Злокачественно новообразование из плазматических клеток,
чинтезирующих моноклональные
Ig

= “М
-
протеин”




20580 новых случаев и

10580 смертей в год в США
(2009); средний
возраст на момент постановки диагноза


66 лет



Соотношение афроамериканцев и европейцев


2:1

Клинические проявления



Анемия

(нормоцитарная) вследствие вовлечения костного мозга, а также
формирования аутоиммунный АТ



Боль в костях

и
гиперкаль
цемия

вследствие


активности
остеокластов


литические поражения, патологические переломы



Повторные инфекции

вследствие относительной
гипогаммаглобулинемии, так как клональные плазматические клетки
подавляют выработку нормальных
Ig



Поражение почек
: различ
ные механизмы, в том числе токсический
эффект фильтруемых легких цепей

почечная недостаточность

(тубулярная нефропатия) или
ПКА
II

типа;
амилоидоз или болезнь
отложения легких цепей

нефротический синдром
: гиперкальцемия,
уратна
я нефропатия, криоглобулинемия
I

типа



Неврологические нарушения
: сдавление спинного мозга; синдром
ПОЭМК (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, М
-
белок,
кожные изменения)



Повышение вязкости: обычно если
IgM

>4 г/дл,
IgG

>5 г/дл,
IgA

>7 г/дл



Коагул
опатия: ингибиторное действие АТ на факторы свертывания;
покрытые АТ тромбоциты



Амилоидоз (см. «Амилоидоз»)

Диагностика и определение стадии
(NCCN
Version

3.2010)



Критерии ММ

= М
-
протеин в плазме (обычно >3 г/дл) или моче,
плазмоцитоз костного мозга (обычн
о >90%) или наличие плазмоцитомы,
а также миелома
-
опосредованных повреждений органов и тканей =
литическое поражение костей,
Ca

>11,5 г/дл, креатинин >2 мг/дл или
Hb

10



Варианты

Вялотекущая ММ: М
-
протеин >3 г/дл и/или плазмоцитоз >10%, но
бессимптомная, н
ет поражения органов и тканей

Риск прогрессирования зависит от степени плацитоза и содержания М
-
протеина (
NEJM

2007;356:2582)

Одиночная костная плазмацитома: 1 литическое поражение в отсутствие
М
-
протеина, плазмоцитоза и других поаржений орагнов и тканей

Э
кстрамедуллярная плазмоцитома: обычно верхние дыхательные пути

Плазмоклеточный лейкоз: плазматические клетки >2000/мкл

Несекретирующая ММ: нет М
-
протеина, но есть плазмоцитоз в КМ и
поражение органов и тканей



Дифференциальный диагноз М
-
компонента: ММ,
МГНЗ
(см. ниже), ХЛЛ,
лимфома, цирроз, саркоидоз, РА



Мазок периферической крови


«монетные столбики» (см. вкладку
«Мазок перифирической крови»; определить уровень
Ca
, альбумина,
креатинина;

анионного промежутка,


глобулина,


СОЭ



Эллектрофорез и иммунофиксац
ия белка

Электрофорез белка плазмы крови: опредеяет количество М компонента;


у

80% пациентов

Электрофорез белка в моче: выявляет

20% пациентов, секретирующих
только легкие цепи (= белок Бенс
-
Ждонса), который быстро фильтруется
из крови

Иммунофиксация:
выявляет моноклональность компонента и
идентифицирует тип
Ig



IgG

(50%),
IgA

(20%),
IgD

(2%),
IgM

(0,5%),
только легкие цепи (20%), несекретирующие (<5%)

Бессывороточное исследование на легкие цепи
: важный тест для
диагностики и последующего отслежования
ответа на лечения




2
-
микроглобулин и уровень ЛДГ отражают опухолевую нагрузку



Биопсия костного мозга
: лучше прогноз


гипердиплоидия; хуже
прогноз = делеция в хромосоме 17
p
13 (

10% пациентов) и некоторые
транслокации



Исследование скелета

(простая рентгеног
рафия) для выявления
литических поражений костей и зон с повышенным риском
формирования патологических переломов;
сканирование костей не
эффективно в определении литический повреждений

Стадии множественной миеломы

Стадия

Критерии
ISS

Критерии
Durie
-
Salmon

Средняя
выживаемость

I


2
-
микроглобулин
3,5
мг/л и
альбумин
>3,5 г/дл

Все
нижеперечисленное:

Hb

>10 г/дл
;

Ca


12
мг/дл; 0
-
1
литическое
поражение костей;
IgG

<5 г/дл

или
IgA

<3 г/дл или
содержание легких
цепей в моче <4
г/сутки

61 мес

II

Не удовлетворяют
критерии ни
I
, ни
II

стадии

55 мес

III


2
-
Hb

<8,5 г/дл;
Ca

�12
30 мес для
IIIA

микроглобулин
�5,5
мг/л

мг/дл; >5 литических
поражений костей;
IgG

>7 г/дл или
IgA

>5 г/дл или
содержание легких
цепей в моче >12
г/сутки

15 мес для
IIIB

Субклассификация по кр
еатинину сыворотки:
A

<2 мг/дл; В

2 мг/дл


Лечение
(
NEJM

2004;351:1860;

2009;374:324;
NEJM

2009;360:2645)



При вялотекущем варианте или на бессимптомной
I

стадии заболевания
лечение не показано



В целом, пациенты разделяются на две группы:
подходящи
е на
трансплантацию и не подходящие



Если
не

подходит на трансплантацию:
системная химиотерапия

(


средняя выживаемость, но не излечивается)

Режимы включают мелфалан + преднизолон + талидомид/леналидомид
(
Lancet

2007;307:1209) или ингибитор протеасом при вы
соком риске
(бортезомиб;
NEJM

2008;359:906)

Леналидомид + дексаметазон при рецидивирующей/рефрактерной ММ
(
NEJM

2007;357:2123, 2133)



При
возможности

трансплантации:
высокодозная химиотерапия +
аутологическая ТСКГ
.
Не излечивает, но

выживаемость

Затем прод
олжить стандартную химиотерапию (
NEJM
2009;360:2645).
Назначать если >70 лет при хорошем общем состоянии. Многие режимы
химиотерапии включают талидомид или леналидомид + дексаметазон,
бортезомиб + дексаметазон, винкристин/доксорубицин/
дексазон, и т.д.

Двойн
ая аутологическая ТСКГ


выживаемость (
NEJM

2009;360:2645),
+ талидомид или леналидомид



ответ на лечение, но не изменяется
общая выживаемость (
NEJM

2006;354:1021)



Местное облучение при одиночной или экстрамедуллярной
плазмацитоме



Адьювантная терапия

Кос
ти:
бифосфонаты

(
NJME

1996;334:488; &
JCO

2007;25:2464); лучевая
терапия при симптомных костных повреждениях

Почки: избегать НПВС и в/в контрстных веществ; применить
плазмаферез при острой почечной недостаточности

Синдром гипервизкосзности: плазмаферез

Инфе
кции: при повторных инфекциях назначить в/в
Ig



Наиболее распространенные
токсические эффекты

препаратов:
мелфалан + преднизолон


инфекция, миелосупрессия; талидомид


тромбоэмболии, брадикардия, периферическая нейропатия, нейтропения,
сыпь (
Blood

2008;111
:3968); бортезомиб


периферическая нейропатия

Моноклональная гаммопатия неясного значения
(МГНЗ)

Определение и эпидемиология
(
NEJM

2006;355:2765)



М
-
протеин <3 г/дл, отсутствие белка Бенс
-
Джонса в моче, плазмоцитоз в
КМ <10%, нет ассоциированного поаржения

органов и тканей



Распространенность

3% в популяции >50 лет,

7%
-

>70 лети 7,5% в
популяции >80 лет (
NEJM

2006;354:1362)

Тактика ведения



Исследовать КАК, уровень
Ca
, креатинина, электрофорез белков плазмы
крови и мочи с иммунофиксацией для исключения ММ



Постоянное наблюдение: повторить электрофорез белков крови через 6
мес, а затем ежегодно при стабильных результатах

Прогноз
(
NEJM

2002;346:564)




1%/год или

25% риска за всю жизнь


ММ, МВ, амилоидоз или
злокачественное лимфопролиферативное заболевание



Ан
омальное соотношение бессыворотночных легких цепей:


риска
прогресси в ММ (
Blood

2005;105:812)

Макроглобулина Вальденстрома (МВ)

Определение (
JCO

2005;23:1564;
Blood

2007;109:5069)



В
-
клеточная опухоль (лимфоплазматическая лимфома), которая
секретирует мон
оклональные
IgM



Нет свидетельств костных повреждений (компонент
IgM

+ литическое
поражение костей = «
IgM

миелома»)

Клинические проявления



Слабость

вследствие анемии


наиболее распространенный симптом



Опухолевая инфильтрация:
КМ (цитопения), гепатомегалия,

спленомегалия, лимфаденопатия



Циркулирующие моноклональные
IgM

Синдром повышенной вязкости
(

15%)

Неврологические проявления: помутнение зрения (утолщение вен
сетчатки при фундоскопии), АГ, головокружение,

MS

Кардиопульмонарные проявлния: ХСН, легочные и
нфильтраты

Криоглобулинемия
I

типа


феномен Рейно

Диагностика



При электрофорезе белков сыворотки крови + иммунофиксация
IgM

�3
г/дл; электрофорез белков суточной мочи (


только у 20%)



Биопсия костного мозга:


плазмоцитовидных лимфоцитов;

2
-
микроглобулин

для определения прогноза



Относительная вязкость плазмы крови
: определяется как
соотношение вязкости плазмы к вязкости воды (в норме 1,8) синдром
повышенной вязкости, когда относительная вязкость плазмы >5
-
6

Лечение
(
NCCN Version

3.2010)



Повышение вязкости
:
плазмаферез



Симптомы (в т.ч., прогрессирующая анемия): системная химиотерапия
хлорамбуцилом, флударабином, кладрибином, ритуксимабом,
бортезомибом или комбинированная терапия



Талидомид и ТСКГ


также варианты лечения

Трансплатация стволовых клеток гемопо
эза (ТСКГ)

Трансплантация донорских плюрипотентных клеток, которые могут занять
место всех ростков крови реципиентов

Категории стволовых клеток для трансплантации

Признак

Аллогенная (Алло)

Аутологическая (Ауто)

Взаимоотношения
донор
-
реципиент

Иммунологи
чески
отличный

Донор является также
реципиенто

Болезнь трансплантат
против хозяина

(БТПХ)

Да

Нет

Реакция трансплантат
против хозяина

Да

Нет

Риск контаминации
трансплантата клетками
опухоли

Нет

Да

Риск рецидива (лейкоз)

Низкий

Высокий

Смертность,
ассоц
иированная с
трансплантатом

Высокий

Низкий



Типы аллогенной ТСКГ
:
основано на
совпадении

донора/реципиента
по антигенам большого комплекса
HLA

на 6 хромосоме (3 основных гена
для серотипирования
HLA
-
A
,
-
B

и

DR
; каждый из 2х аллелей


6
главных АГ)

Совпаде
ние у родственников
(братья/сестра совпадают по 6/6 из
основных АГ): ниже риск ТСКГ; предпочтительный донор

Несовпадение у родственников

(напр. 1/6 АГ не совпадает) или
гаплоидентичность (несовпадение 3/6 АГ): легче найти, но


риск БТПХ;
в начале необходим
о уменьшить число Т
-
клеток

Совпадение не у родственников:


риск БТПХ; дополнительно
молекулярное сопоставление по аллелям
HLA

8 для


риска

Пупочная кровь:
СКГ получаются при рождении и хранятся в
специальных условиях;


риск БТПХ; возможно при несовпадени
и



Болезнь трансплантат против хозяина (БТПХ):
нежелательный

побочный эффект аллогенной ТСКГ

Аллогенные Т
-
клетки распознают клетки хозяина как чужеродные;


частоты развития при несовпадении при типировании или при
неродственном донорстве



Эффект трансплантат

против опухоли (ТПО):
желательное

последствие ТСКГ; аллогенная атака Т
-
клетками опухолевых клеток
хозяина

Показания
(
NEJM

2006; 354:1813)



Злокачественные заболевания:

Ауто ТСКГ

позволяет применять
высокие дозы химиопрепаратов
, так
как восполняет систему ге
мопоэза (используется при лимфоме,
множественной миеломе, раке яичек)

Алло ТСКГ

вызывает
эффект трансплантат против опухоли
, в
дополнение к восполнению системы гемопоэза (используется при ОМЛ,
ОЛЛ, ХМЛ, ХЛЛ, МДС, лимфома)



Незлокачественные заболевания
: ал
ло
-
ТСКГ позволяет заменить
аномальные клетки системы лимфогематопоэза нормальными
донорскими (напр., иммунодефицит, апластическая анемия,
гемоглобинопатии, ? аутоиммунные заболевания)

Процедура трансплантации



Подготовка к операции:
химиотерапия

и/или
иммун
осупрессия

перед
трансплантацией

С отделением миелоцитарного ростка (традиционная): химиотерапия
и/или тотальное облучение тулофища. Цель


освобождение
от клеток
основного заболевания, по поводу которого производится
трансплантация

Без отделения миелоцита
рного ростка («мини»): режимы уменьшенной
интенсивности



токсичности у пациентов с сопутствующей
патологией или пожилых пациентов. Цель


провести трансплантацию в
ремиссию заболевания, проивзодя эффект ТПО при менее выраженной
БТПХ.



Источники стволовых
клеток

Костный мозг:

естественный источник материала для ТСКГ, но менее
распространен, чем СКПК

Стволовые клетки периферической крови (СКПК)
: легче получить,
наиболее распространенный источник для трансплантации

Пупочная кровь (ПК):

менее жесткие требовани
я
HLA
-
совместивности,
однако реже доступны клетки от 1 донора (обычно комбинируют материал двух
доноров), медленнее приживается трансплантат



Приживление:
абсолютное число нейтрофилов восстанавливается до
500/мкл в течение

2 недель при использовании СКПК,

4 нед пр
использовании КМ,

4 нед при использовании ПК. Г
-
КСФ
восстанавливаются к 3
-
5 дню
во всех случаях

Синдром приживления:
лихорадка, сы
пь, некардиогенный отек легких,
повышение печеночных ферментов, ОПН, набор веса. Диагноз
исключения


обследовать н
а инфекции, БТПХ; лечить в/в стероидными
гормонами

Осложнения



Или прямая
хеморадиотоксичность
, вызванная подготовительным
лечение, или последствия
взаимодействия между иммунной системой
донора и реципиента

Время и механизм неинфекционных осложнений при ТСК
Г

Время развития

30
дней

30
-
90
дне
�90
дней

й

Связанные с
режимом лечения

Панцитопения


Нарушение роста

Мукозиты, сыпь,
алопеция


Гипогонадизм/беспл
одие

Тошнота, рвота,
диарея


Гипотиреоз

Периферическая
нейропатия


Катаракта

Геморрагический
цисти
т


Аваскулярный
некроз костей

Веноокклюзионная
болезнь


Вторичное
злокачественное
новообразование

Интертициальный
пневмонит


Имму
ноопозредова
нные

Острая БТПХ

Хроническая БТПХ

Первичн
аянедостаточ
ность

транспоантата

Вторичн
аянедостаточност
ь

трансплант
ата




Синдром синусоидальной обструкции
(ССО; встречаемость

10%,
смертность

30%)

Ранее известен как
веноокклюзионная болезнь (ВОБ)

Механизм: прямое цитотоксическое повреждение венул печени


тромбоз
in

situ

Симптомы: болезненная гепатомегалия, асцит, жел
туха, задержка
жидкости

При тяжелом течении


печеночная недостаточность, энцефалопатия,
гепаторенальный синдром

Диагностика:

АСТ/АЛТ,

билирубина,


ПВ при тяжелом течении;
допплеровское исследование
может

выявить инверсию портального
кровотока;


давлен
ия заклинивания в печени; аномалии при биопсии
печени

Лечение: симптоматическое; профилактика
урсодиолом
; дефибротид



Идиопатический интерстициальный пневмонит

(
ИИП
, смертность до
70%;
Curr

Opin

Oncol

2008;20:227)

Механизм: повреждение альвеол путем прямого

токсического действия


лихорадка, гипоксия, диффузные легочные инфильтраты

Диффузное альвеолярное кровотечение (ДАК):
разновидность ИИП

Диагностика: бронхоскопия для исключения инфекции;


кровянистый
лаваж при ДАК

Лечение: высокие дозы глюкокортикоидов
(данные ограничены)



Острая БТПХ

(в течение 3 месяцев после трансплантации;
Lancet

2009;
373:1550)

Клинически выделяют стадии
I
-
IV

в зависимости от степени поражения
кожи

(выраженность сыпи),
печени

(уровень билирубина) и
ЖКК

(объем диареи); биопсия подтвер
ждает диагноз

Предотвращение:
иммуносупрессия

(метотрексат + циклоспорин А или
такролимус) или подавление Т
-
клеток трансплантата

Лечение:
I

степень


не требуется;
II
-
IV



сопряжено со


выживаемости, терапия состоит в иммуносупрессии (кортикостероиды,
цик
лоспорин А, такролимус, рапамицин, ритуксимаб, микофенолата
мофетил)



Хроническая БТПХ

(развивается или персистирует 3 мес после
трансплантации)

Клинически: сыпь на лице, сухой кератит, артрит, облитерирующий
бронхиолит, дегенерация желчных протоков и холес
таз. Чаще
встречается при СКПК, чем КМ.

Лечение: иммуносупрессанты, указанные выше; фотофорез



Недостаточность трансплантата

Первичное = персистирующая нейтропения и иммуносупрессия

Вторичное = отсроченная панцитопения после первоначального
приживления; мож
ет быть как иммуноопосредованным вследствие
воздействия иммунокомпетентных клеток хозяина в аллогенных
условиях (термин
отторжение трансплантата
) и не
ммуноопосредованным (напр., инфекция ЦМВ)



Инфекционные осложнения

Вследствие режим
-
индуцированной панцито
пении и иммуносупрессии

При ауто
-
ТСКГ реципиентам не требуется иммуносупрессия, поэтому в
этой группе риск


только в предтрансплантационную и раннюю
посттрансплантационную фазы

Возможны как первичное инфицирование, так и реактивация имеющейся
инфекции (на
пр., ЦМВ, ВПГ, ВЗВ)


Инфекционные осложнения при аллогенной ТСКГ


Время после трансплантации и
ассоциированные факторы риска

Класс
патогенного
микроорганизма
и способ
профилактики

0
-
30 дней

Мукозиты

Органная
дисфункция

Нейтропения

30
-
90 дней

Острая
БТПХ



клеточного
иммунитета

>90 дней

Хроническая БТПХ



клеточного и
гуморального
иммунитета

Вирусы

Ацикловир до 365
дней (ВПГ/ВЗВ)

Валганцикловир
или ганцикловир
при ЦМВ


(наблюдать до 100
дня или до отмены
иммуносупрессии)

Респираторные и энетровирусы

ВП
Г
*

ЦМВ
*
, ВГЧ 6 и 7


ЭБВ
-
ассоциированная лимфома


ВЗВ*, вирусы
JC

и
BK

Бактерии

Антибиотики
(напр.,
фторхинолоны) в
период
нейтропении

Грам


кокки (коагулазо
-
отрицательный
стафилококк,
S
.
aureus
,
S
.
viridans
)

Грам



палочки

(
Enterobacteriaceae
,
Инкапсулированные
бактерии

Pseudo
monas
,
Legionella
,
S.
maltophilia
)


Грибы

Флуконазол или
позаконазол
(
NEJM

2007;356:335) до
75 дней при
Candida

Candida spp.


Aspergillus spp.

Паразиты

Триметаприм
-
сульфаметоксазол
до 180 дней (или
до прекращения
иммуносупрес
сии)
при
пневмоцистной
пневмонии


T. gondii

P. carinii

S. stercoralis


T. gondii

P. carinii

Главным образом, среди пациентов, прошедших серотипирование перед
трансплантацией



АТ
III
:
НФГ

(анти
-
IIa



анти
-
Ха) или
НМГ

(Ха

IIa
)

Va

Прямые ингибиторы
тромбина

(биварудин,
лепирудин, аргатробан,
дабигатран)


































Рис. 5
-
3

XII
XII

XIIa
XII

XI
Ш
X
II

XIa

IX

IXa

X

Xa

Протромбин
(II)

Тромбин
(IIa)

Фибриноген
(I)

Фибрин

Зрелый ф
ибрин

VII

VIIa

IIa

Пр
отеин
S

Актив.
Протеин С

V

IIa

Протеин
C

XIIIa

Тромбомодулин

ТФ:
VIIa

VII

Тканевой фактор
(
ТФ
)

В
нешний
путь (
ТВ
)

Варфарин

(угнетает синтез
II
,

VII
,
IX
,
X
, протеинов С и
S
)

Ингибитор
пути ТФ

АТ

III
:
фондапаринукс

пероральные ингибиторы
Xa

(напр., ривароксабан)

Внутренний путь (
АЧТВ
)

Общий путь

Нарушение гемостаза













































Рис. 5
-
4

Кровоточивость
кожи и слизистых

Кровотечение в
мягкие ткани

ПАТОЛОГИЯ
ТРОМБ
ОЦИТОВ

КОАГУЛОПАТИЯ

Приобретенная

(напр. лекарства,
болезни печени,
деф.
вит. К
, ДВС)



индивид. и
семейный
анамнез

Врожденная

(напр.,
гемофилия,
БфВ



индивид. и
семейный
анамнез



функции
тромбоцитов



числа
тромбоцитов

тромбоцитопения

Нормальное
число
тромбоцитов



анамнез




анамнез

Врожденное

(напр., БфВ)

Приобретен
ное

(напр.,
лекарства,
уремия)



продукции
(напр.,
апластическая
анемия)



разрушения
(напр.,
ИТП, ДВС, ТТП)

Секвестрация
селезенки

Анамнез, КАК, биопсия костного
мозга


Тромбоцитопения























Рис. 5
-
5





Изолированная тромбоцитопения
при в остальном нормальном ОАК

ДВС

ГУС/ТТП

2


имунная

лекарственная

инфекционная



причинные
факторы

ИТП


Аутоиммунные заболевания?

Лекарства?

Инфекции?



причинные
факторы

Изменения в КАК и/или в
мазке периф. крови

сфероци
ты

шистоциты

Панцитопения
и/или бласты

лейкоэритробла
стный

Синдром Эвана

Гиперспленизм

Апластическая
анемия

МДС

лейкоз

Миелофтизис



Приложенные файлы

  • pdf 8862654
    Размер файла: 1 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий