Гематология детского возраста.Булатов.

Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
"казанский государственный медицинский университет"
федерального агенства по здравоохранению и
социальному развитию российской федерации


В.П. Булатов, И.Н. Черезова, Т.П. Макарова, Р.З. Шаммасов







ГЕМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА














кАЗАНЬ - 2005
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
"казанский государственный медицинский университет"
федерального агенства по здравоохранению и
социальному развитию российской федерации


В.П. Булатов, И.Н. Черезова, Т.П. Макарова, Р.З. Шаммасов








ГЕМАТОЛОГИЯ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Учебное пособие
(Издание второе, дополненное и переработанное)









Казань - 2005

УДК 616.15-053.2
ББК 57.33

В переиздании учебного пособия по гематологии детского возраста принимали участие сотрудники кафедры госпитальной педиатрии с курсом ПДО педиатрического факультета КГМУ: д.м.н., профессор Булатов В.П., к.м.н., доцент Черезова И.Н., д.м.н., профессор Макарова Т.П., зав. отделением онкогематологии ДРКБ МЗ РТ, гл. внештатный гематолог РТ Шаммасов Р.З. и к.м.н., ассистент Садыкова Д.И., к.м.н., ассистент Осипова Н.В. - М., КГМУ, 2005.



Во втором переработанном издании учебного пособия по гематологии под редакцией проф. Булатова В.П. и соавт. представлены современные сведения о патогенезе, диагностике и лечении наиболее часто встречающихся заболеваний крови у детей. Отражены алгоритмы неотложной терапии при ургентных состояниях у детей: гемолитический криз, кровотечение и т.д.
Изложены принципы ведения гематологического больного в клинике, рекомендации по его диспансерному наблюдению.







Рецензенты: Зав. кафедрой педиатрии с детскими инфекциями ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию РФ, д.м.н., профессор А.М. Запруднов.
Зав. кафедрой пропедевтики детских болезней ГОУ ВПО РГМУ Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию РФ, д.м.н., профессор В.А. Филин.


Рекомендуется учебно-методическим объединением Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию РФ в качестве учебного пособия для студентов.
Учебное пособие может быть использовано в работе врачей-педиатров.


( Казанский государственный медицинский университет, 2005.
ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ
Гемолитические анемии среди заболеваний крови составляют 5,3%, а среди анемических состояний - 11,5%. К этой группе относятся заболевания, объединенные единым симптомом - патологически повышенным разрушением эритроцитов (Er). Разрушение эритроцитов может быть обусловлено как внутриклеточными (патология мембраны, ферментов, гемоглобина), так и внеклеточными причинами (воздействие антител, механическое и химическое повреждение оболочки эритроцитов и т.д.). Группа гетерогенная, четко распадающаяся на 2 подгруппы: наследственные и приобретенные формы гемолитических анемий. Наследственные формы преобладают в структуре гемолитических анемий.
В зависимости от локализации принято выделять внутриклеточный и внутрисосудистый гемолиз. В физиологических условиях разрушение красных клеток крови осуществляется путем фагоцитоза и гемолиза внутриклеточно в основном макрофагами селезенки, в меньшей степени печени, и только 10% стареющих эритроцитов разрушается в сосудистом русле. Плазменные белки гаптоглобин, гемопексин, альбумин обеспечивают связывание гемоглобина и его последующий транспорт к местам катаболизма (рис. 1).
При развитии гемолитического процесса образуется крупнодисперсное соединение гемоглобин - гаптоглобин. Эти белковые комплексы полностью захватываются гепатоцитами и клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Гаптоглобин - основной показатель гемолитического процесса, при выраженном гемолизе использование гаптоглобина превышает способность печени его синтезировать, в связи с чем его уровень в сыворотке значительно снижается.
В случае, когда уровень свободного гемоглобина плазмы превышает связывающую способность гаптоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизированных в сосудистом русле эритроцитов будет продолжаться, возникает гемоглобинурия. Возникновение этого симптома зависит также от интенсивности канальцевой реабсорбции в почках. Появление гемоглобина в моче придает ей особо темную окраску “черная моча”. Это обусловлено содержанием как гемоглобина, так и образующегося при стоянии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина - гемосидерина и уробилина. Заподозрив гемолиз, следует искать признаки усиленного эритропоэза и ускоренного разрушения эритроцитов.

Рис. 1. Внесосудистый катаболизм гемоглобина (по Lanzkowsky Р., 2000)
К признакам усиленного эритропоэза относятся:
I. Периферическая кровь:
1. Ретикулоцитоз, выраженность которого зависит от тяжести и продолжительности криза. Содержание ретикулоцитов колеблется от 8-10% до 50-60%. Возможно обнаружение нормоцитов. При тяжелом гемолитическом кризе ретикулоциты имеют полихроматофильную окраску и базофильную грануляцию.
2. Появляются полихроматофильные макроциты и ядросодержащие эритроциты. Вследствие ускоренного кругооборота эритроидных клеток в костном мозге они “пропускают” некоторые поздние этапы деления нормоцитов и в результате появляются макронормоциты в костном мозге и макроциты в периферической крови.
3. Лейкоцитоз и тромбоцитоз.
II. Костный мозг.
1. Изменения в миелограмме характеризуются преобладанием элементов эритроидного ряда. Соотношение миелобластических и эритроидных клеток составляет 1:2 и более против 4:1 в норме. Также отмечается усиленная пролиферация и замедленное созревание на уровне полихроматофильных нормоцитов.
III. Далее изучают кинетику железа. Она характеризуется ускоренным оборотом железа плазмы и Er, что также подтверждает усиленный эритропоэз.
IV. Биохимические данные:
1. Увеличение содержания креатинина в эритроцитах;
2. Увеличение активности ферментов эритроцитов (гексокиназа, пируваткиназа, аденозинтрифосфатаза и др.).
Перечисленные признаки указывают на усиленный эритропоэз, и косвенно на гемолиз.
К признакам повышенного разрушения эритроцитов относятся:
- увеличение содержания непрямого билирубина в сыворотке крови;
- ускорение продукции билирубина. Важно обратить внимание на то, что функциональная активность печени при выраженном гемолизе повышается в 10 раз. Поэтому количество непрямого билирубина может быть нормальным, но желчь густая насыщенная, что приводит к дискинезии, дисхолии и образованию пигментных камней. Если у ребенка при УЗИ исследовании обнаруживаются камни в желчном пузыре, надо исключить возможность хронического гемолитического процесса;
- увеличение эндогенной продукции окиси углерода;
- ускорение экскреции уробилиногена, увеличение уробилина;
увеличение в сыворотке активности лактатдегидрогеназы;
- повышение содержания стеркобилина в кале;
- в сложных случаях требуется определять продолжительность жизни Er.

Рис. 2. Внутрисосудистый катаболизм гемоглобина
(по Lanzkowsky Р. с изменениями, 2000)
Признаки внутрисосудистого гемолиза (рис. 2):
- гемоглобинемия (в норме содержание Нb в плазме 0,02-0,04 г/л);
- снижение или отсутствие свободного гаптоглобина (N - 9-14 мкмоль/л) в сыворотке крови;
- гемоглобинурия;
- снижение содержания гемопексина в сыворотке крови, что наблюдается при тяжелом гемолитическом процессе.
Перечисленные признаки внутрисосудистого гемолиза указывают на деструкцию эритроцитов, даже если нет других признаков последней. Причины внутрисосудистого гемолиза: инфекционные, химические, физические (термическое поражение), яды (укусы змей, пауков, пчел - редко). Ряд лекарств (сульфаниламиды, нитрофураны и др.) и химических веществ могут вызывать окислительное повреждение эритроцитов с последующей денатурацией гемоглобина.
В дифференциальной диагностике анемий целесообразно использовать следующие показатели гематологического анализатора:
1) параметры, которые определяются прямым способом: число эритроцитов (RBC), гематокрит (Ht), содержание гемоглобина (Hb);
2) расчетные показатели, эритроцитарные индексы, которые вычисляются из показателей первой группы (табл. 1): средний объем эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС), ширина распределения эритроцитов по объему (RDW), т.е. степень анизоцитоза эритроцитов.
Таблица 1
Изменение эритроцитарных параметров при анемии
Состояния
МСV (фл)
МСН (пг)
МСНС (г/л)

Норма
80-94
27-31
32-36

Нормоцитарная анемия
80-94
25-30
32-36

Макроцитарная анемия
95-150
30-50
32-36

Микроцитарная анемия
50-79
12-25
25-30


Для оценки степени насыщения эритроцитов гемоглобином рекомендуется использовать МСНС и МСН совместно с MCV.
В настоящее время цветовой показатель (ЦП), как очень приблизительный показатель, не актуален и в большинстве стран не используется. Параметры МСН и МСНС у здоровых остаются стабильными независимо от возраста и изменяются только при заболеваниях.
Расчетные показатели красной крови (MCV, МСН и RDW) дают возможность дифференцировать анемию: нормальные величины MCV, МСН и RDW в сочетании с низким уровнем Er и Hb наблюдаются при гемолитической анемии; высокие значения этих же показателей на фоне низкого уровня Er и Hb характерны для мегалобластных анемий; снижение показателей MCV, МСН на фоне низкого содержания гемоглобина, нормальных цифр эритроцитов и высокого показателя RDW свидетельствуют о железодефицитной анемии (табл. 2).
Таблица 2
Алгоритм диагностики анемий на основании изменений MCV и RDW
(Кузнецова Ю.В. и др., 1996)
MCV<80
(микроцитарные анемии)
80(нормоцитарные анемии)
MCV>95
(макроцитарные анемии)

RDW-N
RDW>14,5
RDW-N
RDW>14,5
RDW-N
RDW>14,5

Гетерозиготная талассемия,
АХБ
ЖДА,
серповидно-
клеточная
анемия,
(-талассемия, гемоглобин Н
фрагментация
эритроцитов
(два пика на
гистограмме)
АХБ,
энзимопатии
эритроцитов,
гемоглобино-патии,
наследствен-ный сфероцитоз, острая кровопотеря, ХМЛ, состояние после химиотерапии
смешанный
дефицит
(ЖДА и мега- лобластная анемия), ранние стадии дефицита железа, В12, фолатов, сидеробластные анемии, миелофиброз
апластическая анемия, МДС
АИГА,
дефицит фолатов и
вит. В12.


Гистограмма графически отражает частоту встречаемости эритроцитов разного объема и является аналогом кривой Прайс-Джонса. Обычно гистограмма имеет унимодальную форму, т.е. форму одиночного пика.
При установлении диагноза в группе микроцитарных анемий необходимо обратить внимание на количество эритроцитов. Если эритроцитов больше 5 млн., вероятнее всего имеется (-талассемия (подтверждается электрофорезом гемоглобинов). Если эритроцитов меньше 5 млн., то дифференциальный диагноз проводят между ЖДА и АХБ. Для диагностики микроцитарной анемии необходимо совместное использование данных автоматического анализатора и показателей обмена железа (табл. 3).


Таблица 3
Дифференциальная диагностика микроцитарных анемий

Показатель
Микро-
цитарные
анемии
Дефицит
железа
Трансферри -новый дефект
Дефект
утилизации
железа
Дефект
реутилизации
железа

Периферическая кровь:
MCV/MCH
полихроматофилия,
мишеневидные клетки
RDW


MCV/MCH
нет
нет
повышено

MCV/MCH
нет
нет
повышено

MCV/MCH
есть
есть
повышено

MCV/MCH
нет
нет
норма

Обмен железа:
СЖ мкмоль/л
ОЖСС мкмоль/л
НТЖ%
СФ нг/мл

(
(
<20
<30

(
(
0
нет данных

(
норма
>50
>400

(
(
>20
30-700

Костный мозг:
эритро/лейко
соотношение
(норма 1:3 - 1:5)
кольцевые сидеробласты



1:1-1:2
отсутствуют



1:1-1:2
отсутствуют



1:1-5:1
есть



1:1-1:2
отсутствуют


Нормальная величина RDW не превышает 14,5%.
В группе макроцитарных анемий (в зависимости от анамнеза, клинических проявлений) второй этап обследования начинают с проведения пробы Кумбса. При отрицательной пробе Кумбса определяют концентрацию фолатов и витамина В12, производят пункцию костного мозга. При подозрении на апластическую анемию необходимы: пункция костного мозга из 3-х анатомических точек (во избежание попадания в участок компенсаторной гиперплазии), трепанобиопсия, проба с диэпоксибутаном (анемия Фанкони), при сочетании АА с гемолизом эритроцитов - проводится проба Хема и сахарозная проба (для исключения ПНГ).
Наибольшие трудности представляет группа нормоцитарных анемий.
При анемии обязательным является морфологическое описание эритроцитов и подсчет ретикулоцитов (табл. 4).

Таблица 4
Дифференциальная диагностика анемий по количеству ретикулоцитов
Повышение числа ретикулоцитов (более 3%)
Снижение числа ретикулоцитов (менее 0,5%)

мембранопатии
апластическая анемия

дефицит энзимов эритроцитов
В 12-дефицитная анемия
фолиеводефицитная анемия

нестабильность гемоглобина
ЖДА III степени

промежуточная форма талассемии
врожденная дизэритропоэтическая анемия*

микроангиопатические гемолитические анемии
большая форма талассемии*


АИГА
сидеробластные*
ПНГ

* количество ретикулоцитов может быть выше нормы, но не соответствовать степени гемолиза.
Изменения в эритроцитах при анемиях касаются величины, формы, окраски, различных включений в них.
Морфологическое описание эритроцитов дает следующую информацию:
- появление сфероцитов - характерно для наследственного сфероцитоза, АИГА, момента криза при дефиците Г-6-ФД, анемии при нестабильном гемоглобине (в зависимости от анамнеза и биохимических исследований делают пробу Кумбса, тест ОРЭ, определяют тельца Гейнца, активность Г-6-ФД, проводят тесты на стабильность гемоглобина);
- эллиптоциты - наследственный эллиптоцитоз, намного реже - ЖДА, талассемия, мегалобластная анемия, миелофиброз, миелофтиз, МДС, дефицитом пируваткиназы;
- серповидные клетки - серповидноклеточная болезнь;
- мишеневидные - талассемия, гемоглобин С, заболевания печени (предполагает проведение электрофореза гемоглобинов, исследование функции печени);
- шизоциты (фрагментация эритроцитов) - тромботические микроангиопатические гемолитические анемии, иммунные васкулиты, поврежденные сердечные клапаны, эклампсия, маршевая гемоглобинурия, тяжелые травмы, тяжелые гемолитические кризы;
- акантоциты - заболевания печени, абета-липопротеинемия;
- стоматоциты - врожденный и приобретенный стоматоцитоз;
Если признаков гемолиза нет, производятся:
- исследование обмена железа (ЖДА, АХБ, СБА, талассемия);
- определение содержания фолиевой кислоты и витамина В 12.
Среди всех гемолитических анемий наиболее распространена болезнь Минковского-Шоффара или наследственный микросфероцитоз. Частота встречаемости 2,2:10 000 населения (Мосягина Е.Н., 1960; Калиничева В.И., 1983). Чаще болеют мальчики 1,4:1,0. Наследуется по аутосомно - доминантному типу в 73% наблюдений (Мак Кьюсик В., 1976), остальные 27% - это результат аутосомно-рецессивного типа наследования или спонтанных мутаций.
В основе заболевания лежит генетически детерминированный дефект белков мембраны эритроцита, дефицит или нарушение функциональных свойств белков - спектрина, анкирина. Наиболее часто (70-95%) встречается дефицит спектрина. Тяжесть заболевания, а также степень сфероцитоза коррелирует со степенью дефицита спектрина. Это нарушение ведет к повышенной проницаемости мембраны Er для ионов Na. Компенсация избыточного притока ионов Na может быть достигнута только путем ускоренного гликолиза и синтеза АТФ для катионного насоса. Эта метаболическая компенсация возможна в общей циркуляции крови, но она несостоятельна в синусах селезенки (рис. 3).


Дефект





(





Увеличенная мембранная проницаемость натрия
(
Осмотическое набухание Er



(

(



Увеличенная активность натриевого насоса


Селезеночная

(

Гемолиз

(

секвестрация

(

Увеличение мембранного фосфолипидного метаболизма


(

Эритроидная
гиперплазия КМ
(

(






(
Сфероцитоз

Усиленное образование и экскреция желчных пигментов


Рис. 3. Схема патогенеза наследственного сфероцитоза

Эритроциты при движении на уровне селезенки начинают испытывать механическое затруднение, в связи с чем они длительно задерживаются в красной пульпе, подвергаясь всем видам неблагоприятных воздействий (гемоконцентрация, изменение рН, активная фагоцитарная система). Неблагоприятные условия обмена в селезенке способствуют повреждению мембраны и выходу цитоплазмы, что еще более увеличивает сферичность клетки и содействует формированию стадии микроцитов. Повышенная концентрация Нв и вязкость цитоплазмы, изменение электролитного обмена, уменьшенный внутриклеточный рН микросфероцитов приводят к ригидности эритроцитов, которые теряют способность изменять форму в межсинусных пространствах селезенки и секвестируются в ней.
Клиническая картина чрезвычайно вариабельна, от бессимптомных форм до тяжелой, угрожающей жизни гемолитической анемии. Чаще диагносцируется средне-тяжелая форма анемии.
Клиника заболевания может проявиться в любом возрасте. Установлено, что раннее появление симптомов заболевания предопределяет более тяжелое его течение. Основными клиническими симптомами болезни являются: бледность кожи и слизистых, желтуха, спленомегалия. Интенсивность желтухи различна и определяется уровнем непрямого билирубина в крови. У ряда больных иктеричность кожи и склер может быть единственным симптомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Именно к этим пациентам относится известное выражение Шоффара " они более желтушны, чем больны." Отличительной чертой желтухи является отсутствие желчных пигментов в моче (ахолуричность), но отмечается уробилинурия. При длительном течении возможно образование желчных камней и увеличение печени, особенно у детей раннего возраста. У старших детей могут быть печеночные колики, обусловленные камнями в желчных протоках; редко трофические изменения на голенях.
При раннем начале заболевания и тяжелых частых кризах появляются изменения скелета, особенно со стороны черепа, что обусловлено эритроидной костно-мозговой гиперплазией; наблюдается отставание в физическом развитии. Обращает на себя внимание высокий уровень различных стигм дизэмбриогенеза: аномалии зубов, готическое небо, синдактилия, аномалии ушных раковин и т.д.
В зависимости от тяжести выделяют три формы заболевания. При легкой форме общее состояние удовлетворительное, спленомегалия выражена незначительно. При среднетяжелой отмечается умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпизодами желтухи, спленомегалия. При тяжелой форме - выраженная анемия, при которой могут быть необходимы гемотрансфузии, желтуха, спленомегалия.
Осложнения болезни.
I. Гемолитический криз возникает спонтанно или провоцируется инфекционными заболеваниями, вакцинацией, приемом лекарств, при воздействии химическими веществами, стрессовой ситуации. Симптоматика криза определяется анемией, гипоксией и усиленной экскрецией желчных пигментов. В период криза резко усиливается гемолиз, и организм не в состоянии быстро восполнить необходимое количество эритроцитов и перевести образующийся в избытке непрямой билирубин в прямой. Клинический синдром билирубиновой интоксикации характеризуется: иктеричностью кожи и слизистых, повышением температуры до 38-40(С за счет распада клеток. В момент криза могут быть боли в животе, тошнота, рвота, расстройства стула; головная боль, головокружение. В некоторых случаях - появление судорог у детей раннего возраста. Анемический синдром проявляется резкой бледностью кожи и слизистых оболочек. Нередко кожа принимает восковидный оттенок, затем появляется желтушность. Нарастает слабость, адинамия, появляется одышка. Возможны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: расширение границ сердца, тахикардия, систолический шум на верхушке. Во время криза увеличивается размер селезенки. Селезенка плотная, гладкая, болезненная. Могут быть инфаркты селезенки, периспленит. Окраска кала в момент криза интенсивная из-за резкого увеличения стеркобилина.
II. Наряду с наиболее типичными гемолитическими кризами у больных с компенсаторной гиперплазией эритроидного ростка обострение болезни может протекать в виде так называемого арегенераторного криза с симптомами гипоплазии красного ростка костного мозга.
Дифференциально-диагностические критерии арегенераторного криза следующие (Калиничева В.И., 1983):
1. Возникают у больных с длительным и тяжелым течением процесса в возрасте от 3-х до 11 лет, длительность криза от 4-5 дней до 2 недель;
2. Начало более острое, чем при гемолитических кризах. Провоцируется, как правило, парвовирусной инфекцией. Повышение температуры, резкая адинамия, могут быть обмороки, нарастающая бледность кожи.
3. Обнаруживается выраженная бледность кожи и слизистых оболочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер.
4. Увеличение селезенки незначительно, и ее увеличение не соответствует тяжести анемического криза.
5. Анемия гипохромная, цветовой показатель 0,76, среднее содержание Нв в эритроцитах снижено. Анемия может быстро перейти в тяжелую, угрожающую жизни форму.
6. В начальной фазе и на высоте криза отмечается отсутствие ретикулоцитарной реакции вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов из периферической крови. У ряда детей обнаруживается тромбоцитопения, уменьшается количество лейкоцитов, отсутствует билирубинемия.
7. При арегенераторных кризах угнетается функция костного мозга с преимущественным поражением эритроидного ростка.
Обратимый характер арегенераторного криза в отличие от истинной аплазии, объясняет декомпенсацию эритропоэза как результат усиленного распада Er и тормозящего влияние селезенки на костный мозг (вторичный гиперспленизм). Подтверждением этому является развитие не только анемии, но и лейкопении и тромбоцитопении (Алексеев Г.А., 1970).
III. Желчнокаменная болезнь. У детей до 10 лет камни в желчном пузыре встречаются примерно в 5% случаев, у взрослых процент возрастает до 40-50%, в более старшей возрастной группе до 55-75%. Примерно 50% камней - рентгенонегативны, поэтому для диагностики рекомендовано ежегодное ультразвуковое исследование органов брюшной полости.
IV. Костные нарушения, в основном костей черепа, наблюдаются у детей с тяжелой формой наследственного сфероцитоза вследствие возникновения новых очагов кроветворения.
V. У отдельных больных могут возникнуть язвы на голенях, хронический эритематозный дерматит.
VI. У длительно трансфузируемых больных может развиться вторичный гемосидероз.

Диагностика заболевания:
1. Периферическая кровь. При морфологичеком исследовании эритроцитов выявляются микросфероциты, являющиеся основным маркером заболевания. Количество микросфероцитов может колебаться в пределах 5-10% до абсолютного большинства. Установлено, что чем больше количество сфероцитов, тем интенсивнее гемолиз. Выраженность сфероцитоза уменьшается при железодефиците, при сочетании с таласемией.
2. Средний диаметр эритроцитов снижен. Эритроцитометрическая или кривая Прайса-Джонса смещена влево, растянута.
3. Анемия нормохромная, микроцитарная. Перед кризами преобладают сфероциты, после криза ретикулоциты. Эритроциты - полихроматофильные. Если гемолиз компенсирован, анемии может не быть, но ретикулоциты определяются всегда.
4. Ретикулоцитоз от 6-8% до 50-60% после кризов, возможна полихромазия ретикулоцитов.
5. Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормально, но после криза возможен лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг, ускорение СОЭ.
6. Тест осмотической резистентности эритроцитов практически всегда снижен. Для подтверждения диагноза особенно важно обнаружить значительное понижение минимальной стойкости красных клеток крови. Может быть нормализация осмотической резистентности, так как выбрасываются молодые эритроциты. Необходимо учитывать, что осмотическая резистентность может быть снижена и при иммунных гемолитических анемиях:
- min 0,6 - 0,7% NaCl (N 0,44-0,48%);
- max 0,25 - 0,3% NaCl (N 0,32%).
7. Костный мозг. Изменение миелограммы типично для гемолитических анемий: гиперплазия эритроидного ростка, соотношение лейко-эритробластическое изменено за счет увеличения эритроцитов. Могут преобладать полихроматофильные и базофильные нормоциты.
8. Тесты, подтверждающие гемолиз: увеличение уровня билирубина, особенно непрямой фракции, уровня ЛДГ, щелочной фосфатазы. Содержание гаптоглобина снижено.
9. Электрофорез белков мембраны эритроцитов в сочетании с их количественным определением позволяют окончательно и достоверно поставить диагноз наследственного сфероцитоза.
Дифференциальная диагностика проводится при отсутствии данных на наследственный характер анемии, а также в атипичных случаях. У новорожденных исключаются гемолитическая болезнь, фетальный гепатит, атрезия желчевыводящих путей, симптоматические желтухи. В раннем и старшем возрасте необходимо исключить вирусный гепатит, аутоиммуную гемолитическую анемию, несфероцитарные гемолитические анемии, а также наследственные коньюгационные желтухи.
В первую очередь необходимо установить или отвергнуть факт гемолиза.
Клинические проявления гемолиза заключаются в желтушности склер, слизистых и кожных покровов, увеличении селезенки и, реже, печени, темном цвете кала. Повышение числа ретикулоцитов, уровня непрямого билирубина, 1 и 2 фракции ЛДГ, уробилиногена мочи, снижение гаптоглобина более характерны для внутриклеточного гемолиза. Внутрисосудистый гемолиз также имеет перечисленные признаки, но доминирующими факторами являются повышение свободного гемоглобина плазмы и гемоглобинурия, которые регистрируются в течение первых 8-20 часов гемолиза. Следует помнить, что уровень билирубина может быть нормальным при компенсированном гемолизе, интенсивном диурезе.
Для гемолитической анемии, кроме анемического синдрома и высокого ретикулоцитоза, присущи гипербилирубинемия с преобладанием билирубина неконъюгированного и, в большинстве случаев, повышенный уровень сывороточного железа. При этом, как правило, бывает резко увеличенная плотная селезенка. В миелограмме - гиперплазия красного ростка. Имея эти признаки в случае анемии, можно считать, что речь идет об анемии гемолитической, ибо такого сочетания не бывает при других видах анемий (железодефицитной, витамин - B12, фолиево-дефицитной, апластических) и желтухах. Более сложным, а нередко невозможным, является различие отдельных гемолитических анемий.
Легче диагностируются мембранопатии. Они связаны с нарушением формы эритроцита, которое просматривается в обычных мазках периферической крови больных, и без труда можно сориентироваться в сторону микросфероцитоза, овалоцитоза, акантоцитоза. После дополнительных исследований осмотической резистентности эритроцитов по Dacie, эритрометрической кривой Прайс-Джонса, периферической крови (ретикулоцитоз), биохимических данных (гипербилирубинемия с преобладанием неконъюгированного билирубина) диагноз вырисовывается полностью. Большое значение в диагностике имеет анамнез: дети с мембранопатиями эритроцитов являются гетерозиготами, наследуя болезнь от матери или отца по доминантному типу аутосомно.
Постоянный внутрисосудистый гемолиз, характерен для пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркиафавы - Микели), сопровождается выведением железа с мочой, что приводит к сидеропении и гипохромии эритроцитов. Таким образом, при обнаружении гипохромной анемии, сочетающейся с сидеропенией при наличии гемолиза, необходимо подумать о болезни Марки афавы - Микели и исключить (или подтвердить) ее. Болезнь Маркиафавы - Микели - это приобретенная гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны эритроцита, пока неустановленного генеза. Мембрана такого эритроцита весьма чувствительна к воздействию комплемента и антител, кислой среды и тромбина. Больные жалуются на желтушность склер и кожных покро вов, мочу темного цвета. Болезнь протекает кризами, возникающими чаще после перенесенных ОРЗ, инфекций и интоксикаций. В связи с внутрисосудистым гемолизом, кроме гипербилирубинемии, у больных повышается свободный гемоглобин плазмы. Гемоглобин может проходить через почечный фильтр - возникает гемоглобинурия, а кроме того и гемосидеринурия, влекущая за собой дефицит железа в сыворотке крови и гипохромию эритроцитов. Для ПНГ характерны положительные специфичные кислотная (проба Хема) и сахарозная пробы.
Энзимодефицитные гемолитические анемии тоже семейные, однако распознать их гораздо труднее, чем другие гемолитические анемии. В эритроците ферментов гораздо больше, чем мы можем определить. Если распознана гемолитическая анемия, не сфероцитарная и не гемоглобинопатия, но она явно семейная, - можно подозревать энзимопатию. Недоказанные энзимопатии остаются пока “гемолитическими” или “несфероцитарными” анемиями. Аутоиммунные гемолитические анемии доказываются с помощью положительной пробы Кумбса.
Энзимодефицитные гемолитические анемии провоцируются лекарственными препаратами, обладающими окисляющими свойствами, замедляющими восстановление и так сниженного в своей концентрации глютатиона, что резко обостряет гемолиз эритроцитов. При диагностике анемии с дефицитом Г-6-ФД в эритроцитах в них обнаруживают тельца Гейнца. В периферической крови определяют также осколки эритроцитов (шизоциты), полихромазию и анизопойкилоцитоз с высоким ретикулоцитозом. Характерна анемия с лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов на фоне желтушности, увеличения печени, реже селезенки. Выражен признак явного внутрисосудистого гемолиза - гипергемоглобинемия. Сыворотка крови при стоянии приобретает коричневый цвет за счет образующегося метгемоглобина.
Гемоглобинопатии анемии с наследственным нарушением синтеза гемоглобина (талассемия или мишеневидноклеточная анемия, серповидноклеточная анемия). Чтобы отличить талассемию от других гемолитических анемий, нужно прежде всего иметь хорошо собранный анамнез, который свидетельствует о заболевании одного или обоих родителей (-талассемией. При исследовании анализа периферической крови в мазке просматриваются мишеневидные эритроциты, являющиеся основой диагноза.
Точно так же при серповидноклеточной анемии оба родителя, как правило, имеют серповидные эритроциты, что свидетельствует о наследственной природе болезни. У больного ребенка постоянно присутствуют серповидные эритроциты в периферической крови. Кроме того, исследование гемостаза показывает наличие хронического ДВС-синдрома.
В случаях, когда проведенные тесты не помогают установить диагноз, необходимы дополнительные исследования: электрофорез белков мембраны, определение активности редких ферментов, специфические иммунологические пробы, высокоэффективная жидкостная хроматография, молекулярная диагностика методом полимеразной цепной реакции и др.
Знание типичных особенностей различных вариантов анемий должно способствовать более ранней диагностике и, соответственно, оптимальной терапии.
Лечение. Ребенок в период гемолитического криза госпитализируется.
Режим - строгий постельный на весь острый период.
Диета - стол № 5 по Певзнеру. Обязательно включают в питание продукты, обладающие липотропным (творог, рыба, отварное мясо) и холекинетическим действием (растительноое масло, яйца, мед). Назначают обильное питье (5% глюкоза, минеральная вода).
1. Бессимптомные и легкие формы. Лечения не требуется если нет угрозы желчнокаменной болезни. Рекомендован УЗИ-контроль желчных путей 1 раз в год.
2. Типичная форма (среднетяжелая).
Состояние вне криза.
Как правило, лечения не требует. Необходимо проводить ежегодный УЗИ-контроль желчного пузыря. При необходимости назначить желчегонную терапию. При развитии желчнокаменной болезни (обнаружение конкрементов, обструкционная желтуха) рекомендована спленэктомия и холеци-стэктомия в возрасте после 5 лет. При нарастании MCV назначают фолиевую кислоту 1 мг/сутки на 1 месяц.
Гемолитический криз. Лечение направлено прежде всего на купирование анемического синдрома, билирубиновой интоксикации и профилактику осложнений:
- заместительная терапия проводится у больных с тяжелой гемолитической анемией при появлении гемодинамических нарушений. Для гемотрансфузии используется эритроцитарная масса, обедненная лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ) в дозе 5-10 мл/кг веса больного. При улучшении состояния больного, повышения уровня гемоглобина до 80 г/л дальнейшая гемотрансфузионная терапия не проводится. После гемотрансфузиии больному проводят термометрию, делают анализ мочи. Обязательный контроль за обменом железа; при перегрузке железом (СФ более 1500 нг/мл) - проведение хелаторной терапии (десферал в дозе 25-50 мг/кг/сутки подкожно капельно за 6-8 часов);
- инфузионная терапия. Назначается внутривенное капельное введение 10% раствора глюкозы 10 мл/кг веса с инсулином, кокарбоксилазой, витаминами С, В1, В6. Кратность инфузии зависит от степени тяжести больного, уровня непрямого билирубина в крови;
- желчегонные средства (холосас, аллохол, фламин) и спазмолитики (но-шпа, папаверин) - 7-10 дней, тюбажи с минеральной водой;
- для улучшения коньюгационной функции печени используются фенобарбитал из расчета 10-15 мг/кг 3 раза в день, курс лечения 7-10 дней;
- мембраностабилизаторы (димефосфон, витамин Е) - 7-10 дней.
Показания к спленэктомии.
- тяжелые формы НС;
- развитие гиперспленизма;
- формирование ЖКБ;
- типичные формы, сопровождающиеся задержкой физического развития, склонностью к инфекционным заболеваниям, костными деформациями.
Перенесенный апластический криз в настоящее время не считается показанием к спленэктомии, так как в подавляющем большинстве у больного встречается однократно (Румянцев Г.А., 2000). Операцию лучше проводить не ранее 6 лет; при тяжелых формах, по возможности, не ранее 3 лет.
Поскольку больные с удаленной селезенкой больше подвергаются риску инфицирования и тяжелому течению вирусных инфекций, перед операцией всем больным показано введение поливалентной пневмококковой вакцины, детям дополнительно рекомендованы менингококковая вакцина и вакцина H.influenza. Если вакцинация не была проведена, после операции всем больным назначают амоксициллин 20 мг/кг/сутки за 3 приема и бисептол 8 мг/кг 3 раза в неделю на 1 месяц, далее назначают бициллин-5 в/м 1 раз в месяц в течение 5 лет и больше по показаниям.
По данным ряда авторов, как альтернатива спленэктомии, особенно детям до 6 лет, может быть рекомендована рентгеноэндоваскулярная окклюзия сосудов селезенки, которая значительно устраняет гемолиз и одновременно сохраняет функцию селезенки.
Положительный эффект спленэктомии отмечается в первые дни после операции - улучшается самочувствие детей, исчезает бледность кожных покровов и желтушность. У большинства больных после спленэктомии гемолитические кризы прекращаются. Содержание гемоглобина и уровень эритроцитов повышаются в первые часы после операции. Число ретикулоцитов нормализуется на 7-10 день после операции. Возможно развитие тромбоцитоза (число тромбоцитов увеличивается до 1000000 /мкл), что требует назначения дезагрегантов.
Диспансерное наблюдение:
1. Проводится постоянно при наследственном сфероцитозе и 2-3 года после спленэктомии.
2. Диета - стол № 5 по Певзнеру.
3. Курсы желчегонной терапии по 7-10 дней каждые 3 месяца.
4. Профилактические прививки в период компенсации гемолиза (не ранее, чем через 3 месяца после гемолитического криза), прививки не совмещают, перед проведением прививки и через 3 дня после прививки обязателен контроль клинического анализа крови с определением числа ретикулоцитов.
5. Занятия физкультурой в группе ЛФК или по облегченной программе.
6. Не рекомендуются резкие перемены климата, инсоляции, физиопроцедуры.
7. Контроль клинического анализа крови с определением количества ретикулоцитов - 1 раз в 3 месяца и при любом интеркуррентном заболевании.
8. Посещение ЛОР-врача и стоматолога 1 раз в 6 месяцев. Санация всех очагов хронической инфекции. Оперативная санация проводится не ранее, чем через 1,5-2 месяца после гемолитического криза.
9. УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.
10. Курсы фолиевой кислоты, витаминов (группы В, С, А, Е) по 2 недели каждые 6 месяцев.
11. После проведенной спленэктомии больной наблюдается участковым педиатром, показана антибактериальная терапия при интеркуррентном заболевании.
Приобретенные гемолитические анемии могут быть иммунного и неиммунного генеза. Неиммунный гемолиз в результате механического повреждения эритроцитов при соприкосновении с протезом клапанов сердца или перегородки, при микроангиопатических гемолитических анемиях, химическое повреждение эритроцитов, разрушение эритроцитов, обусловленное паразитами (например, малярийные).
Иммунные гемолитические анемии - это группа заболеваний, при которых обнаруживаются антитела, направленные против антигенов, находящихся на поверхности собственных Еr. В зависимости от природы антител выделяют 4 варианта иммунных гемолитических анемий.
Изоиммунные гемолитические анемии развиваются в случаях, когда перелиты несовместимые эритроцитов, и клетки донора разрушаются антителами, имеющимися у реципиента и направленными против антигенов донора, а также в случаях антигенной несовместимости между клетками матери и плода (ГБН по АВО и Rh).
В группу трансиммунных гемолитических анемий относятся такие, при которых в кровь плода через плаценту проникают антитела, вырабатываемые в организме матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, направленные против собственного антигена матери общего с антигеном ребенка.
Под гетероиммуными (гаптеновыми) гемолитическими анемиями понимают такие, при которых антитела направлены против чужого антигена, фиксированного на клетках. Так антитела могут быть направлены против лекарства, фиксированного на поверхности эритроцитов, вируса, бактерии. О гетероиммунных гемолитических анемиях следует говорить также в тех случаях, когда под влиянием вируса или какого-то другого фактора происходили изменения структуры антигена и иммунная система вырабатывает антитела на фактически чужой антиген.
И только в случаях, когда антитела или сенсибилизированные лимфоциты направлены против собственного неизмененного антигена мембраны эритроцита следует диагностировать аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА). АИГА классифицируются в зависимости от характеристик опосредующих их аутоантител - температуры, при которой они реагируют с эритроцитами и способности вызывать их агглютинацию и гемолиз. Тепловыми называются антитела, связывающие эритроциты при температуре 36(С, холодовыми - реагирующие с эритроцитами при температуре ниже 26(С. Антитела, которые связываются с эритроцитами на холоде, а вызывают гемолиз в тепле, называются двухфазными. Если антитела способны только агглютинировать эритроциты, то они называются агглютининами (полными или неполными); если они активируют комплемент и вызывают внутрисосудистый гемолиз, то речь идет о гемолизинах. Согласно данным признакам выделяют следующие виды АИГА:
- АИГА с неполными тепловыми агглютининами;
- АИГА с полными холодовыми агглютининами;
- АИГА с холодовыми двухфазными гемолизинами (Доната-Ландштейнера, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия).
В структуре АИГА ведущее место занимает анемия с неполными тепловыми агглютининами.
У большинства больных с АИГА на эритроцитах фиксируется Ig класса G, у 10% - IgA и редко IgM. Гемолизины - это IgM, комплемент-зависимые поликлональные и иммуноцитохимически гетерогенные антитела. Эффект IgG не зависит от комплемента. Соединяясь через Fc-рецепторы с макрофагами, эритроциты разрушаются последними преимущественно в селезенке и печени. АИГА могут быть, в зависимости от причины идиопатические и симптоматические (при системной красной волчанке, ревматоидном артрите, иммунодефицитных состояниях и т.д.).
Частота АИГА - 1:75 000 - 1:80 000 населения.
Патогенез. Аутоиммунная гемолитическая анемия рассматривается как своеобразное состояние “дизиммунитета”, связанное с:
- дефицитом тимуспроизводящей популяции клеток супрессоров;
- нарушением кооперации клеток в процессе иммунного ответа;
- появлением клона аутоагрессивных иммуноцитов (Сарницкий И.П. и др., 1981).
Резкое уменьшение содержания Т-лимфоцитов в крови сопровождается повышением количества В- и нулевых лимфоцитов в периферической крови. Выпадение регулирующего влияния Т-клеток обуславливает повышенный и бесконтрольный В-клеточный иммунный ответ, с чем связано увеличение уровня иммуноглобулинов в крови. Обнаружение на поверхности клеток мишеней иммуноглобулинов пролиферирующего класса свидетельствует об аутоагрессивном характере заболевания. Так же повышается лимфоцитотоксическая и снижается комплементарная активность сыворотки.
При аутоиммунной гемолитической анемии выделяют 3 механизма иммунного гемолиза:
- фагоцитирование моноцитами макрофагами эритроцитов, покрытых антителами и (или) комплементом;
- лизис Er, покрытых Ig G моноцитами - макрофагами;
в меньшей степени - комплементопосредованный лизис.
У 80% больных любого возраста, включая детей первого года жизни, наблюдается АИГА с неполными тепловыми агглютининами (последние относятся к классу IgJ, они активны при температуре 37(С).
Клиническая картина.
АИГА с неполными тепловыми агглютининами часто начинается с острого гемолитического криза смешанного типа в виде сочетания внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза. Причем, чем тяжелее криз, тем более ярко выражен внутрисосудистый компонент гемолиза. У больного внезапно появляются слабость, вялость, учащенное сердцебиение, одышка, повышается температура тела, кожа и слизистые приобретают желтушное окрашивание, моча - коричневый или бурый цвет. При осмотре врач часто обнаруживает увеличение печени и селезенки.
В других случаях заболевание начинается постепенно: больных беспокоят артралгии, боли в животе, желтуха нерезко выражена, размеры печени и селезенки варьируют. Значительных размеров эти органы достигают при хроническом течении заболевания - более 6 месяцев.
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии обычно строится преимущественно на лабораторных данных.
1. Периферическая кровь:
- нормоцитарная нормохромная анемия, но иногда может быть макроцитарной в зависимости от степени ретикулоцитоза;
- нерезкий ретикулоцитоз и иногда нормоциты. Ряд авторов указывает, что у 15% больных может быть ретикулопения, что связано с выработкой антител;
- пойкилоцитоз, анизоцитоз, полихроматофилия. Часто встречаются ядросодержащие эритроциты;
- чаще лейкоцитоз со сдвигом нейтрофилов до миелоцитов при остром кризе (реже лейкопения);
- число тромбоцитов нормальное или незначительно повышено;
- СОЭ чаще ускоренная.
2. Биохимический анализ крови:
- увеличение непрямого билирубина в сыворотке;
- увеличение свободного гемоглобина при внутрисосудистом гемолизе;
- может быть незначительное увеличение трансаминаз;
- уровень гаптоглобина снижается.
3. Осмотическая и механическая резистентность эритроцитов варьирует.
4. Серологические реакции:
- прямая проба Кумбса положительна у 70-80% больных;
- гемагглютационная проба - прямая положительная.
5. Миелограмма делается только в диагностически сложных случаях, характерна гиперплазия эритроидного ростка.
АИГА с полными холодовыми агглютининами возникает у пожилых и детей раннего возраста после вирусной инфекции (гепатита, инфекционного мононуклеоза). Основной признак- непереносимость холода. У больных белеют кончики пальцев, может возникать дистальный цианоз, холодовая крапивница, боли в конечностях, синдром Рейно, увеличиваются размеры печени и селезенки. Характерна аутогемагглюцинация эритроцитов при комнатной температуре, что затрудняет подсчет эритроцитов и СОЭ. Гемагглютинация исчезает при нагревании. Число тромбоцитов и лейкоцитов в пределах нормы. Непрямой билирубин повышен незначительно или нормальный. При исследовании белковых фракций крови обнаруживают отдельную фракцию, соответствующую холодовым антителам. В моче - свободный гемоглобин. Проба Кумбса - положительная. Течение затяжное или хроническое. Выздоровление самопроизвольное не раньше, чем через 1-3 недели, но в тяжелых случаях может быть летальный исход.
АИГА с двуфазными холодовыми гемолизинами - редкая форма заболевания, наблюдается чаще у детей. Проявляется в виде пароксизмальной холодовой гемоглобинурии с поражением почек вплоть до ОПН. Типичны озноб, лихорадка, рвота, боли в животе, спине, ногах и головные. Выражен синдром Рейно. Иногда возникает желтуха, увеличивается селезенка. Через несколько часов после переохлаждения появляется черная моча, в которой на воздухе образуются черные хлопья. Гемоглобинурия сохраняется 1-3 дня. В гемограмме: анемия, ретикулоцитоз, уменьшено число лейкоцитов и тромбоцитов. В костном мозге - гиперплазия эритроидного ростка.
Дифференциальная диагностика проводится с вирусными гепатитами и другими формами анемий, в первую очередь, с наследственным сфероцитозом и гемолитической анемией, вызванной дефицитом Г-6-ФД, эритромиелозом.
Основные направления в лечении АИГА (Румянцев А.Г., 2000):
1. Блокирование синтеза аутоантител. (преднизолон - средняя доза 2-5 мг/кг/сутки, циклоспорин А или сандиммун - неорал; цитостатики: азатиоприн, циклофосфамид, тиагуанин, 6-меркаптопурин, винкристин).
2. Ограничение доступности аутоантител к клеткам-мишеням (очищенные высокодозные иммуноглобулины G, возможно сочетание с преднизолоном);
3. Воздействие на механизмы, участвующие в разрушении клеток-мишеней антителами, а также использование дополнительных средств (спленэктомия, лечение препаратами интерферона альфа, переливание отмытых эритроцитов, использование фолиевой кислоты, дезагрегантов, профилактика тромбозов). Выбор метода лечения АИГА зависит от типа аутоантител (Румянцев А.Г., 2000).
Лечение АИГА с тепловыми агглютининами.
1. Преднизолон или метилпреднизолон 2-10мг/кг в сутки до улучшения, затем быстрое снижение до 1-2 мг/кг/сут до минимальной поддерживающей дозы.
2. Циклоспорин А 3-5 мг/кг/сут под контролем его концентрации в крови (мониторинг) длительно.
3. В очень тяжелых случаях - пульс-терапия метилпреднизолоном в/в до 1000 мг в сутки.
4. При отсутствии эффекта иммуноглобулин, циклофосфамид, плазмоферез, иногда спленэктомия.
5. Переливание отмытых, индивидуально подобранных эритроцитов только по жизненным показаниям (возможно усиление гемолиза).
Для лечения АИГА с холодовыми антителами используют:
1. Цитостатические иммунодепресанты (циклофосфамид, тиагуанин, 6-меркаптопурин).
2. Препараты интерферона,
3. Дезагрегантные и средства, улучшающие микроциркуляцию.
Заместительная терапия при АИГА рекомендуется только в тяжелых случаях, по жизненным показаниях переливаются отмытые эритроциты или пропущенные через лейкоцитарный фильтр. Противопоказано введение других белковых препаратов, в первую очередь, плазмы. Во время острого гемолитического криза проводится посиндромная и инфузионная терапия, при ее выполнении необходимо избегать гемодилюции.
Диспансерное наблюдение гематолога не менее 5-ти лет.
1. Диета, направленная на профилактику дискинезии желчевыводящих путей - стол № 5.
2. Курсы желчегонной терапии (по индивидуальному плану).
3. Медотвод от профилактических прививок и введения (-глобулина постоянно.
4. Занятия физкультурой в группе ЛФК или по облегченной программе.
5. Не рекомендуются резкие перемены климата, инсоляции, физиопроцедуры.
6. Контроль клинического анализа крови с определением количества ретикулоцитов - 1 раз в 3 месяца и при любом интеркуррентном заболевании.
7. Посещение ЛОР-врача и стоматолога 1 раз в 6 месяцев. Санация всех очагов хронической инфекцции. Оперативная санация проводится не ранее, чем через 1,5-2 месяца после гемолитического криза.
8. УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год.
9. Курсы фолиевой кислоты, витаминов (группы В, С, А, Е) по 2-4 недели каждые 6 месяцев.
10. После проведенной спленэктомии больной наблюдается участковым педиатром, показана антибактериальная терапия при интеркуррентном заболевании.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГЕМОСТАЗА
Система гемостаза - это биологическая система, обеспечивающая сохранение жидкого состояния крови, с одной стороны, предупреждение и остановка кровотечений - с другой, путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях.
Реализуется гемостаз в основном тремя, взаимодействующими между собой функционально-структурными компонентами: стенками кровеносных сосудов, клетками крови и плазменными ферментными системами - свертывающей, фибринолитической, каликреин-кининовой и другими. Система подчинена сложной нейрогуморальной регуляции, в ней четко функционируют механизмы положительной и отрицательной обратной связи, вследствие чего клеточный гемостаз и свертывание крови вначале подвергаются самоактивации, а затем нарастает антитромботический потенциал крови.
Стенки сосудов, интима которых обладает высокой тромборезистентностью, прежде всего поддерживают жидкое состояние крови. Это свойство эндотелия связано со следующими его особенностями (Баркаган З.С., 1980):
- способностью эндотелия синтезировать и выделять мощный ингибитор агрегации тромбоцитов - простациклин;
- продукцией тканевого активатора фибринолиза;
- созданием антикоагулянтного потенциала на границе кровь/ткань, путем синтеза антитромбина III и фиксации на эндотелии комплекса гепарин - антитромбин III;
- неспособностью к контактной активации системы свертывания крови;
- способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови.
С другой стороны, эндотелий синтезирует и вещества, реализующие гемостатические реакции следующими путями:
- выделением в кровь тканевого тромбопластина (фактора III), а также стимуляторов тромбоцитов - адреналин, норадреналин, АДФ и др.;
- контактной активацией коллагеном и другими компонентами субэндотелия как тромбоцитов (адгезия), так и свертывания крови (активация фактора XII);
- продукцией плазменных кофакторов адгезии и агрегации тромбоцитов - фактор Виллебранда. Коллаген запускает и фибринолитическую систему (З.С. Баркаган, 1980, 1985).
Участие тромбоцитов в гемостазе обусловлено следующими их функциями:
- ангиотрофической - способностью поддерживать нормальную структуру, резистентность и непроницаемость для эритроцитов стенок микрососудов. Клетки эндотелия не способны самостоятельно впитывать нужные им вещества, однако эти клетки активно поглощают тромбоциты со всем, что те успели накопить. Эндотелиальные клетки, лишенные тромбоцитарной подкормки, быстро дистрофируются, становясь повышенно ломкими, и начинают пропускать через свою цитоплазму эритроциты;
- адгезивно-агрегационной функцией - тромбоциты способны прилипать к поврежденной стенке сосуда и друг к другу, образовывать тромбоцитарную пробку, а также транспортировать к месту повреждения собственные и адсорбированные факторы гемостаза.
Агрегация тромбоцитов реализуется рядом стимуляторов: коллагеном, АДФ, арахидоновой кислотой и ее производными (тромбоксан), адреналином, тромбином. Наиболее важным плазменным кофактором адгезии тромбоцитов к коллагену является циркулирующий в крови гликопротеин - фактор Виллебранда. Тромбоциты накапливают его и выделяют при “реакции освобождения” (3. С. Баркаган, 1985);
- способностью поддерживать спазм поврежденных сосудов путем секреции вазоактивных веществ - норадреналина, адреналина, серотонина и др.;
- участие в свертывании крови - тромбоциты, являясь своеобразной губкой, адсорбирующей многие плазменные компоненты свертывания крови, активируют свертывание при освобождении этих компонентов. Однако есть собственные тромбоцитарные факторы, участвующие в свертывании крови. Это третий пластиночный фактор (3 пф), ускоряющий взаимодействие плазменных факторов свертывания; антигепариновый фактор (4 пф), обладающий высокой антигепариновой активностью, способный потенцировать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Весьма выражено активирующее влияние тромбоцитов на фибринолиз.
Механизмы гемостаза. В зависимости от размеров поврежденного сосуда различают два механизма гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный, или первичный, и коагуляционный, или вторичный. В первом случае ведущее значение в остановке кровотечения принадлежит сосудистой стенке и тромбоцитам, во втором - системе свертывания крови. В процессе остановки кровотечения оба механизма взаимосвязаны.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз осуществляется непосредственно после травмы мелких сосудов: вначале происходит спазм концевых сосудов в месте травмы, обусловленный нейрососудистым рефлексом, дальнейшее сужение сосудов обеспечивается адреналином, который рефлекторно выбрасывается в кровь (рис. 4).
Схема тромбоцитарного гемостаза


Повреждение сосуда



Плазменные факторы






(
Гемолиз




Соединительная ткань, коллаген




Образование тромбоксана




АДФ




(


(







Фактор
Виллебранда
Адгезия

Начальная
агрегация









Реакция
освобождения

Пластиночные
факторы свертывания
+
Плазменные
факторы свертывания













АДФ, адреналин,
серотонин



Са++, Mg++, белковые кофакторы и др.









Агрегация
обратимая
(
Агрегация
необратимая















Реакция
освобождения II



Тромбин
(малые дозы)

























Нарастание количества тромбина












Консолидация тромба
Армирование фибрином






Рис. 4. Схема тромбоцитарного гемостаза

В течение 1-3 с после травмы начинает формироваться гемостатический тромбоцитарный тромб: в месте повреждения сосуда происходит адгезия и агрегация тромбоцитов, они прилипают к поврежденным эндотелиальным клеткам, коллагену. Ведущая роль в первичном запуске агрегации принадлежит АДФ, поступающему из поврежденных сосудистой стенки и эритроцитов (3.С. Баркаган, 1985). Поврежденная стенка сосуда активирует высвобождение из тромбоцитов эндогенных факторов агрегации (АДФ, адреналин, серотонин, тромбоксан).
Микродозы тромбина завершают “реакцию освобождения” внутрипластиночных факторов, консолидацию и армирование тромба фибрином. Увеличение времени кровотечения (проба Дьюка) подтверждает, что первичный гемостаз осуществляется в основном тромбоцитами, а не свертыванием крови.
Тромбоцитарный тромб останавливает кровотечение лишь в микрососудах с низким артериальным давлением. В сосудах же более крупных, с более высоким давлением крови тромбоцитарный тромб уже не в состоянии обеспечить надежный гемостаз. В таких случаях ведущая роль принадлежит свертывающей системе крови, коагуляционному гемостазу.
Свертывание крови - многоэтапный каскадный ферментный процесс, в котором последовательно активируются проферменты и действуют силы аутокатализа, функционирующие как сверху вниз, так и по механизму обратной связи (3.С. Баркаган, 1985).
Факторы свертывания: I - фибриноген; II - протромбин; III - тромбопластин; IV - ионы кальция; V - проакцелерин; VI - акцелерин; VII-проконвертин; VIII - антигемофильный глобулин; IX - компонент тромбопластина плазмы; Х - фактор Проуэра-Стюарта; XI - предшественник тромбопластина плазмы; ХII - фактор контакта (фактор Хагемана); ХIII - фибринстабилизирующий фактор.
В свертывающей системе различают внутренний и внешний механизмы, активирующие запуск гемостаза. Для первого из них (внутреннего) необходим контакт белков плазмы с коллагеном и другими субэндотелиальными структурами, при этом активируется контактный фактор (фактор XII) с последующим запуском свертывания крови по внутреннему механизму. Для второго (внешнего) необходимо поступление из стенки сосуда и тканей в кровь тканевого тромбопластина (фактор III), который в комплексе с фактором VII образует активатор X. Оба механизма необходимы для нормального гемостаза.
В коагуляционном гемостазе выделяют четыре последовательные фазы: I - формирование активной протромбиназы; II-образование тромбина; III - образование фибрина и IV - послефаза, представленная процессами ретракции и фибринолиза (рис. 5).
Взаимодействие между ферментными и неферментными факторами происходит в сложных белково-липидных комплексах, которые образуются на разных ступенях коагуляционного каскада. В активации начальных этапов свертывания крови участвует калликреин-кининовая система.
При внутреннем механизме активации протромбиназы в контакте с коллагеном или какой-либо другой чужеродной поверхностью активируется фактор XII, который через калликреин-кининовую систему вступает во взаимодействие с XI фактором и превращает его в активную форму. Эта начальная “контактная” фаза ускоряется фосфолипидным фактором тромбоцитов (3 пф) и не требует ионов кальция (фактор IV). Все последующие фазы коагуляционного каскада начиная с активации фактора IX нуждаются в ионизированном кальции.
В первом комплексе факторов внутреннего механизма “Xlla+XI+ 3 пф” активируется фактор IX; в комплексе “фактор IXa+VIIICa+++ З пф”- фактор X; в комплексе “фактор Ха+фактор V+Ca+++ 3 пф”- фактор У, последний комплекс действует энзиматически на протромбин, превращая его в тромбин (протромбиновый комплекс, протромбиназа).

Рис. 5. Каскадно-комплексная (матричная) схема свертывания.

Во внешнем механизме формирования протромбиназной активности образуется комплекс факторов “III + VII +Ca++”, направленный на активацию фактора X. Далее процесс свертывания переходит во вторую фазу - фазу превращения протромбина в тромбин. В третьей фазе тромбин отщепляет фибринопептиды А и В от молекул фибриногена, превращая их в фибринмономеры, которые спонтанно полимеризуются в волокна фибрина. Тромбин активирует фактор XIII, который укрепляет фибрин-полимеры (фибринстабилизирующий фактор), переводит растворимый фибрин S (solubile) в нерастворимый фибрин J (insolubile). В сгустке фибрина задерживаются форменные элементы крови - эритроциты, лейкоциты, тромбоциты, последние вызывают уплотнение и ретракцию сгустка.
Фибринолиз. Свертывающая система крови функционально взаимосвязана с фибринолитической, кининовой и системой комплемента. Фибринолитическая система, обеспечивающая лизис фибрина в кровяном русле, запускается теми же факторами, что и свертывание крови. Фактор XIIа взаимодействует с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы (ВМК) и активирует плазминоген. Фибринолиз идет тем быстрее, чем выше локальная концентрация плазминогена в сгустках. Кроме ферментной фибринолитической системы, в организме происходит неферментативный фибринолиз, осуществляемый комплексом гепарин-антитромбин III-адреналин и функционирующий в физиологических условиях (Б. А. Кудряшов, 1977).
Ингибиторы свертывания крови. Существенная сторона гемостаза - ингибирование процесса свертывания крови. Ингибиторы сохраняют жидкое состояние крови в циркуляции, препятствуют переходу локального тромбообразования в распространенное (В.А. Кудряшов, 1975).
Известны две группы естественных ингибиторов свертывания крови:
- первичные, предшествующие свертыванию крови (антитромбин III, протеин С, (2-макроглобулин);
- вторичные, образующиеся в процессе свертывания крови, группа протеолиза (3.С. Баркаган, К.М. Бишевский, 1978).
Антитромбин III является наиболее мощным ингибитором свертывания, действующим не только как антитромбин, но и как инактиватор факторов Ха, 1Ха, ХIа, ХIIа, VIIa, V. На антитромбин III и его кофактор - гепарин приходится 4/5 физиологической антикоагулянтной активности.
Протеин С - синтезируемый гепатоцитами, К-витаминзависимый профермент, активирующийся тромбином и фактором Ха, расщепляет и инактивирует основные неферментные факторы VIII и V.
(2-макроглобулин - белок, обладающий способностью связывать активированные компоненты свертывающей системы крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами.
Типы и тяжесть кровоточивости, установленные во время обследования, облегчают диагностический поиск. Различают 5 основных типов кровоточивости:
I. Гематомный с болезненными, напряженными кровоизлияниями как в мягкие ткани, так и в суставы, выраженной патологией опорно-двигательного аппарата. Типично для гемофилии А и Б.
2. Петехиально-пятнистый (синячковый) характерен для тромбоцитопений, тромбоцитопатий, редко встречающихся наследственных дефицитов факторов Х и П, иногда УП.
3. Смешанный синячково-гематомный характеризуется сочетанием петехиально-пятнистой кровоточивости с появлением отдельных больших гематом (забрюшинных, в стенку кишечника и т.д.) при отсутствии поражений суставов и костей, либо с единичными геморрагиями в суставы: синяки могут быть обширными и болезненными. Такой тип кровоточивости наблюдается при тяжелом дефиците факторов протромбинового комплекса и фактора УШ, болезни Виллебранда, ДВС-синдрома, передозировке антикоагулянтов и тромболитиков, при появлении в крови иммунных ингибиторов факторов VIII и IX.
4. Васкулитно-пурпурный тип характеризуется геморрагиями в виде сыпи или эритемы (на воспалительной основе), возможно присоединение нефрита и кишечных кровотечений; наблюдается при инфекционных и иммунных васкулитах, легко трансформируется в ДВС-синдром.
5. Ангиоматозный тип наблюдается при телеангиоэктазиях, ангиомах, артерио-венозных шунтах, характеризуется упорными, строго локализованными и привязанными к локальной сосудистой патологии геморрагиями.
При распознавании геморрагий важно учитывать, что одни виды патологии часты, другие редки, а третьи крайне редки. Из наследственных нарушений гемостаза наиболее часты тромбоцитопатии (в совокупности), гемофилия А, а из сосудистых форм телеангиоэктазия. На долю этих заболеваний приходится более 99% всех генетически обусловленных форм кровоточивости. Петехиально-пятнистый тип встречается чаще всего. Он наблюдается при тромбоцитопениях, тромбоцитопатиях, а также при некоторых редких наследственных нарушениях внешнего механизма свертывания (дефицит X, VII, II факторов).
Определение типа кровоточивости дает направленность лабораторных исследований.
Тесты для характеристики сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза:
- резистентность сосудистой стенки;
- число тромбоцитов 150 000-400 000 /мкл;
- длительность кровотечения (по Дюке 2-4 мин, Айви 8 мин);
- адгезивно-агрегационные тесты.
Тесты для характеристики плазменно-коагуляционного звена гемостаза:
- время свертывания венозной крови по Ли-Уайту 5-8 мин;
- время рекальцификации плазмы 60-120 сек;
- протромбиновое время (протромбиновый индекс) 11-15 сек;
- тромбиновое время 15-20 сек;
- уровень фибриногена 2-4 г/л;
- тест растворимости фибринового сгустка в мочевине (активность фактора XIII) 45 сек.
Таким образом, исследование системы гемостаза необходимо для установления причин кровоточивости и дифференциации различных форм врожденных и приобретенных коагулопатий, тромбоцитопений и тромбоцитопатий.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА
(ИТП)
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - первичный геморрагический диатез, обусловленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Характерными признаками болезни являются:
- пурпура и кровоточивость слизистых оболочек;
- изолированная тромбоцитопения (менее 150 000 /мкл);
- нормальное или повышенное количество мегакариоцитов в костном мозге;
- отсутствие спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может осложниться тромбоцитопенией;
- присутствие на поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных антитромбоцитарных аутоантител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов.
ИТП - это заболевание, которое наиболее часто (40% случаев) является причиной геморрагического синдрома у детей.
Заболевание, как правило, начинается в детском возрасте, причем в раннем и дошкольном периоде дети заболевают приблизительно в 2 раза чаще, чем в школьном возрасте. До 10-летнего возраста ИТП встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек, а после 10 лет и у взрослых она наблюдается в 3 раза чаще у лиц женского пола.
Частота возникновения новых случаев ИТП составляет 10-125 на 1000000 взрослого и детского населения в год (Ващенко Т.Ф. и др., 1999).
Этиология и патогенез
Этиология ИТП остается невыясненной. Название ИТП подчеркивает спонтанность заболевания и первичность основного симптома - тромбоцитопении. По современным представлениям к ИТП всегда приводит иммунопатологический процесс, при котором антитела вырабатываются против собственного неизменного антигена тромбоцитов. Об этом свидетельствуют развитие тромбоцитопенической пурпуры спустя 2-3 недели после перенесенного заболевания и наличие антитромбоцитарных антител в крови больных и на тромбоцитах.
В настоящее время наиболее вероятным считается, что в основе ИТП лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену тромбоцитов. Под иммунологической толерантностью понимают отсутствие иммунного ответа организма на определенную группу антигенов. Считается, что толерантность к собственным антигенам создается в эмбриональный период, что приводит к способности организма отличать “свое” от “чужого”.
В-лимфоциты специализируются на связывании и узнавании растворимых, свободных антигенов, в то время как Т-лимфоциты отвечают за узнавание чужеродных клеток. Главным звеном в системе “узнавания” является наличие на всех ядросодержащих клетках антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС - HLA-комплекса), которые идентифицируются Т-клетками путем связывания с протеинами CD4 и CD8 как “свое”. Молекулы HLA-комплекса презентируют Т-лимфоцитам либо эндогенные (ауто- или вирусные) антигены, либо метаболизированные экзогенные, главным образом бактериальные антигены. При экспрессии на поверхности клеток антигенов, отличных от аутодетерминант, или каких-либо нарушениях процесса узнавания запускается каскад реакций, ведущих к уничтожению клеток, несущих “чужие” детерминанты. Эти реакции контролируются Т-лимфоцитами-супрессорами. При дефиците или нарушении функции супрессоров В-клетки могут реагировать на различные антигены, похожие на собственные, или на собственные антигены, и начинается аутоиммунный процесс.
Существуют различные предположения о механизме нарушения супрессорной функции лимфоцитов:
- генетически обусловленный дефект функции Т - супрессоров;
- наличие антилимфоцитарных антител, селективно подавляющих функцию Т - супрессоров (Sakane Т. и соавт., 1979);
- торможение супрессорной функции лимфоцитов вследствие высокой концентрации циклического аденозинмонофосфата, возникающей при приеме ряда лекарственных препаратов. (Ten Е. М. и соавт., 1976).
Компоненты системы комплемента также принимают участие в патогенезе ИТП. Большинство ayтоантител не фиксируются комплементом, но если это происходит, болезнь протекает тяжелее за счет внутрисосудистой, комплемент-опосредованной деструкции тромбоцитов. Суммируя данные о роли системы комплемента в разрушении тромбоцитов при ИТП, можно выделить 2 патогенетических пути. В первом случае в присутствии опсонизированных антителами тромбоцитов происходит активизация макрофагов, прикрепление к их мембране тромбоцитов через СЗb фракцию комплемента и фагоцитоз тромбоцитов. При втором варианте - СЗb компонент комплемента непосредственно взаимодействует с мембраной тромбоцитов, вызывая их лизис без участия макрофагов (Донюш Е.К., 1999).
Важное значение в деструкции нагруженных антителами тромбоцитов имеет состояние системы фагоцитирующих макрофагов. У ряда больных ИТП определяется повышенный уровень макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF) в сыворотке крови. Доказано, что это повышение не является вторичным феноменом в ответ на массивное разрушение тромбоцитов. Оказалось, что повышение уровня M-CSF у больных ИТП коррелирует с тяжестью ТП, приводя к усилению мононуклеарного фагоцитоза и развитию рефрактерности к терапии кортикостероидами за счет модуляции Fc-рецепторов моноцитов.
Участие селезенки при ИТП не сводится лишь к синтезу антитромбоцитарных антител, являющихся в основном иммуноглобулинами класса IgG. Селезенка является местом деструкции опсонизированных иммуноглобулинами тромбоцитов, системой фагоцитирующих моноцитов как в присутствии комплемента, так и без него. У больных ИТП количество иммуноглобулина Ig на тромбоцит в 200 раз превышает число молекул иммуноглобулина Ig на поверхности тромбоцита здорового человека. В основе патогенеза ИТП лежит повышенное разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками ретикуло-эндотелиальной системы.
Макрофаги селезенки - место разрушения тромбоцитов как у здоровых, так и у больных ИТП. “Если у здоровых селезенка - кладбище, у больных - бойня тромбоцитов” (Evans T., 1955).
Значительные изменения происходят и в сосудистой стенке. Во-первых, при ИТП снижается содержание тромбоцитарного фактора роста, который стимулирует синтез ДНК и пролиферацию эндотелиальных клеток. Во-вторых, из-за общности антигенных структур тромбоцитов и эндотелиальных клеток происходит разрушение эндотелиоцитов под действием антитромбоцитарных антител, что усиливает клинические проявления геморрагического синдрома.
Определенная роль в развитии ИТП отводится также наследственной предрасположенности, передаваемой по аутосомно-доминантному типу качественной неполноценности тромбоцитов.
Аутоиммунизация по отношению к собственным тромбоцитам может возникнуть под действием ряда причин: перенесенные вирусные (корь, краснуха, ветряная оспа) инфекции, реже бактериальные; персистенция вирусов CMV, EBV, парвовирус 19, профилактические прививки, психические и физические травмы, переохлаждение, интоксикации, аллергические состояния, радиация, прием медикаментов, т.е. всех факторов, которые вызывают изменения в иммунной системе.
Наиболее распространенное и известное заболевание в группе иммунных тромбоцитопений - идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (АИТП). Аутоиммунный процесс обозначается, как идиопатический, если причину аутоагрессии выявить не удается, и как симптоматический, если он является следствием другого основного заболевания.
Геморрагии у больных ИТП обусловлены тромбоцитопенией, нарушением резистенции сосудистой стенки в связи с выпадением ангиотрофической функции тромбоцитов и снижением сократительной способности сосудов за счет понижения уровня сератонина крови - вазоконстриктора, содержащегося в тромбоцитах. Кровоточивость поддерживается также невозможностью образования полноценного сгустка - нарушением ретракции.
Клинические проявления заболевания весьма разнообразны и зависят от числа тромбоцитов в периферической крови. Практически значимо снижение числа тромбоцитов менее 100000 /мкл, хотя кровоточивость появляется при их снижении менее 50000 /мкл, а угроза особенно серьезных геморрагий возникает при числе тромбоцитов менее 30000 /мкл. Геморрагический синдром проявляется множественной петехиально-синячковой кожной сыпью, кровоизлияниями на слизистых оболочках, кровотечением из слизистых оболочек.
Заболевание начинается остро с появления геморрагического диатеза или постепенно при хроническом течении. Характерными чертами кожных и подкожных кровоизлияний у больных ИТП являются:
- полиморфность (наряду с разной величины экхимозами, почти всегда имеются и петехиальные высыпания);
- полихромность (одновременно можно обнаружить на коже геморрагии различной окраски);
- несимметричность расположения;
- спонтанность возникновения и неадекватность их степени внешнего воздействия.
Кожные кровоизлияния могут иметь вид экхимозов, они чаще наблюдаются на передних поверхностях конечностей, туловище, часто бывают кровоизлияния в местах инъекций. Петехиальные высыпания возникают на ногах, иногда на лице, конъюктиве, на губах. Появление кровоизлияний в области лица считается серьезным симптомом, который указывает на возможность кровоизлияния в головной мозг, сетчатку глаз.
Кровоизлияния на слизистых оболочках можно обнаружить более чем у половины больных. Различные по размерам, форме, количеству они хорошо видны на слизистой ротовой полости, миндалинах, на задней стенке глотки.
Наиболее часто у детей наблюдаются кровотечения из слизистой оболочки полости носа. Кровотечения из десен менее обильны. После удаления зуба кровотечение при тромбоцитопении возникает сразу же после вмешательства в отличие от поздних, отсроченных кровотечений при гемофилии. Однако после остановки они, как правило, не возобновляются, чем отличаются от рецидивирующих кровотечений при гемофилии.
Реже наблюдаются кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия, кровохарканье.
У девочек пубертатного периода возможны тяжелые мено- и метроррагии.
У больных ИТП нет характерных изменений внутренних органов; температура тела, как правило, нормальная. Иногда отмечается тахикардия, обусловленная анемией, систолический шум на верхушке и в т. Боткина, ослабление I тона.
Увеличение размеров селезенки не характерно и скорее исключает диагностику болезни ИТП. Не типичны кровоизлияния в суставы.
Осложнения. В случае значительного снижения числа тромбоцитов возрастает риск профузных кровотечений с развитием тяжелой постгеморрагической анемии, представляющей угрозу для жизни больного. Основная причина смерти, хотя и достаточно редкая (менее 1% при острой ИТП и 3% - при хронической) внутричерепные кровоизлияния (Баркаган З.С., 1988; W. Moughby M. 1981). Факторы риска последнего следующие: крайняя степень выраженности кожного геморрагического синдрома с локализацией петехий на ушах, слизистой полости рта, кровоизлияния в склеру; кровотечения из слизистых при количестве тромбоцитов менее 20000 /мкл: резкое беспокойство и плач ребенка.
Течение заболевания. У большинства детей (80-90%) наблюдается острая форма ИТП со спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее. Выздоровление наступает, как правило, в течение 6 месяцев, поскольку антитромбоцитарные антитела могут циркулировать в крови до 3-6 месяцев. У детей раннего возраста чаще встречается острая форма ИТП, у детей старше 10 лет, как правило, хроническая ИТП, а у детей до 1 года - только острая; хроническая ИТП в грудном возрасте - проявление другого заболевания.
Полное выздоровление более вероятно у детей с предшествующей яркой клиникой вирусной инфекции и внезапным развитием на этом фоне тромбоцитопении; у большинства детей признаки заболевания исчезают в течение 1-2 месяцев.
Таблица 5
Классификация ИТП у детей

По клинической картине
По течению
По результатам иммунологического обследования
По периоду
Осложнения

Влажная
Острое
С положительными гуморальными иммунологическими тестами
Период обострения (криз)
Маточное кровотечение

Сухая
Хроническое с редкими рецидивами
С отрицательными гуморальными иммунологическими тестами
Клиническая ремиссия
Постгеморра-гическая анемия


с частыми рецидивами непрерывно
рецидивиру-ющее

Клинико - гематологическая ремиссия
Постгеморра-гическая энцефалопатия и др.


По клинической картине различают “сухие” (имеется только кожный геморрагический синдром) и “влажные” (пурпура в сочетании с кровотечениями) пурпуры (табл. 5).
По течению выделяют острые (продолжающиеся менее 6 мес.) и хронические формы ИТП (Мазурин А.В., 1971; Crosby W., 1975).
Последние подразделяются на варианты:
- с редкими рецидивами;
- с частыми рецидивами;
- непрерывно - рецидивирующие.
Острая форма ИТП чаще встречается в детском возрасте. Пик заболеваемости приходится на возрастной интервал от 2 до 8 лет, мальчики заболевают с той же частотой, что и девочки, геморрагический синдром возникает внезапно, в 80-90% случаев через 2-3 нед после вирусной инфекции или иммунизации.
При снижении числа тромбоцитов менее 150000 /мкл в течение 6 и более месяцев заболевание считается хроническим. Хроническая ИТП, как правило, начинается постепенно, не имеет связи с вирусной инфекцией или другим провоцирующим агентом, хотя в 10-23% случаев манифестирует как острая форма. Вероятность, что речь идет о дебюте хронической ИТП, у детей увеличивается в следующих случаях: длительность заболевания более 2-4 нед до момента постановки диагноза, число тромбоцитов более 50000 /мкл, ребенок женского пола, возраст старше 10 лет.
Предсказать острое или хроническое течение ИТП сложно, но можно выделить факторы, способствующие хронизации процесса (Цимбал И.Н., 2000):
- неадекватная терапия ГК - начальная доза менее 2 мг/кг в сутки, длительность курса ГК в полной дозе менее 3 недель;
- переливание тромбомассы;
- вирусная персистенция;
- хронические очаги инфекции;
- пубертатный период;
- социально-бытовые факторы, определяющие эмоциональный статус больного.
По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиническую ремиссию (отсутствие каких-либо проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении), клинико-гематологическую ремиссию.
Критерии гематологического ответа.
1. Полный гематологический ответ определяется при увеличении числа тромбоцитов более 150 х 10 9/л.
2. Частичный гематологический ответ:
- при увеличении числа тромбоцитов до 50 -150 х 10 9/л;
- при увеличении числа тромбоцитов до 30 -50 х 10 9/л у больных с тромбоцитопенией менее 20 х 10 9/л до начала терапии.
3. Отсутствие ответа на терапию, если число тромбоцитов увеличивается менее чем на 15 х 10 9/л при сохранении геморрагического синдрома.

Лабораторные исследования
1. Общий анализ крови:
- снижено число тромбоцитов, вплоть до их полного отсутствия. У значительного числа больных обнаруживаются морфологические изменения тромбоцитов, анизоцитоз и пойкилоцитоз;
- анемия и ретикулоцитоз (больше 1%) наблюдаются у детей, страдающих обильными и часто повторяющимися кровотечениями. Анемия обычно нормохромного характера;
- содержание лейкоцитов у большинства больных нормальное.
2. Время кровотечения, определенное по методу Дьюка (N = 2-4 мин), а особенно по методу Айви (N = 8 мин) часто бывает удлиненным. Свертываемость крови обычно не нарушена.
3. Ретракция кровяного сгустка значительно снижена или вообще отсутствует. Индекс ретракции у здорового ребенка составляет 0,3-0,5. Сгусток легко разрывается и неполноценен. Потребление протромбина начинает снижаться при количестве тромбоцитов ниже 50000 /мкл.
4. Исследования костного мозга (миелограмма, мегакариоцитограмма) делается в первые дни госпитализации до начала лечения. В пунктате костного мозга обнаруживается нормальное или повышенное число мегакариоцитов. Много молодых форм с круглыми ядрами и синей цитоплазмой. Повторно стернальная пункция делается при отсутствии гематологической ремиссии.
5. Определение антиген-специфичных антитромбоцитарных антител:
- метод Диксона, основанный на определении количества антител класса IgG, ассоциированных с тромбоцитами;
-определение антител к мембранным гликопротеинам тромбоцитов с помощью моноклональных антител;
- определение антител в сыворотке крови иммуноферментным методом.
6. Для уточнения механизма тромбоцитопении используется тест на определение уровня плазменного гликокалицина. Гликокалицин является растворимым продуктом протеолиза gpIb мембраны тромбоцита.
7. По индивидуальным показаниям:
- иммунологическое обследование (антинуклеарный фактор, клеточный иммунитет);
- при недостаточной эффективности терапии у больного с острой ИТП, частых ее обострениях, у часто болеющих детей следует проводить бактерио-вирусологическое обследование (хламидиоз, иерсиниоз, ЦМВ, герпес, антигены вирусного гепатита, парвовирус В19 и т.д.), поскольку известна персистенция указанных возбудителей.
8. Ультразвуковое исследование печени, селезенки.
9. Группа крови, резус-принадлежность.
10. Обследование на гельминтозы, анализ кала на скрытую кровь.
11. Контроль за уровнем эндогенного сахара и сахара в моче в период лечения преднизолоном.
12. Ребенок должен быть проконсультирован стоматологом, отоларингологом, гинекологом.
Дифференциальный диагноз.

Первый этап дифференциальной диагностики предполагает исключение у больного аплазии кроветворения, гемобластоза.
Для клинической картины гипопластической анемии характерны бледность, общая слабость, быстрая утомляемость, сердцебиение; геморрагии в виде петехиальных высыпаний на коже, носовые кровотечения. Нередки лихорадка, пневмонии, отиты, пиелиты, нарастающая интоксикация. Наследственные гипопластические анемии сочетаются с врожденными аномалиями развития. В периферической крови отмечаются панцитопения, ускоренная СОЭ. В миелограмме - уменьшено количество миелокариоцитов, мегакариоциты могут полностью отсутствовать, угнетение эритроцитарного и миелоидного ростков, замещение их жировой тканью.
Для манифестных клинических проявлений острого лейкоза характерны увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, боли в костях и суставах, повышение температуры, бледность, недомогание, геморрагии на коже и слизистых. В периферической крови бластные клетки, “лейкемическое зияние”, резкое увеличение СОЭ. Исследование миелограммы - костный мозг представлен в основном бластами, мегакариоцитов нет.
Второй этап дифференциации нозологических форм в группе наследственных и иммунных тромбоцитопений. Причины и клинические проявления вторичных аутоиммунных тромбоцитопений зависят от характера основного заболевания, течение которого они в значительной степени осложняют. В таблице 6 представлены заболевания, при которых аутоагрессия является следствием основного патологического процесса (по данным G. Born, 1979, J.G. Kelton, 1996).
Важно помнить о наследственных тромбоцитопениях (геморрагические кризы с тромбоцитопенией у других членов семьи). Лекарственные тромбоцитопении начинаются через 2-3 суток от начала приема препарата, носят временный характер и обычно исчезают после прекращения приема препарата. Чаще других тромбоцитопению вызывают сульфаниламиды, салицилаты, ( - блокаторы, противосудорожные препараты, ампициллин.
Тромбоцитопения может быть симптомом диссеминированного внутри-сосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), а также развиться у больных с гигантской гемангиомой (синдром Казабаха-Меррита) и семейным тромбоцитопеническим ангиоматозом. Различают токсические и токсико-аллергические вторичные тромбоцитопенические пурпуры (глистная инвазия, отравления, обменные расстройства при уремии, печеночной коме).


Таблица 6
Заболевания, сопровождающиеся вторичной аутоиммунной
тромбоцитопенией

Группы заболеваний
Примеры нозологических форм


Лимфопролиферативные
заболевания
Хронический лимфолейкоз Неходжкинская лимфома
Болезнь Ходжкина
Макроглобулинемия Вальденстрема

Солидные опухоли


Разнообразные иммунные
заболевания:


системы крови
Синдром Фишера-Эванса

генерализованные
органоспецифичные
Ревматоидный артрит, системная красная волчанка

суставов
Анкилозирующий спондилит и др.

кишечника
Болезнь Крона, неспецифический язвенный колит

печени
Хронический активный гепатит

щитовидной железы
Тиреоидит

Инфекционные заболевания:
бактериальные инфекции
хронические и персистирующие


вирусные инфекции
ВИЧ-инфекция, инфекция, вызванная вирусом Эшптейн-Барр


Диагноз ИТП ставится методом исключения при наличии классических критериев заболевания:
- геморрагического синдрома;
- тромбоцитопении;
- нормального или повышенного количества мегакариоцитов в костном мозге;
- отсутствие спленомегалии и системных заболеваний, течение которых может осложниться тромбоцитопенией.
Лечение острой ИТП. Все больные ИТП с проявлениями геморрагического синдрома должны быть госпитализированы.
1. Ребенок должен соблюдать строгий постельный режим в период криза. При стихании геморрагичесчких явлений режим расширяется.
2. Дети, страдающие ИТП, как правило, не требуют специальной диеты. Во время частых носовых кровотечений, а также при наличии геморрагических высыпаний на слизистой оболочке ротовой полости, они должны получать пищу в охлажденном виде, так как горячая пища может усилить кровотечение. В диету детей, получающих стероидные гормоны, должны входить продукты, богатые калием: изюм, чернослив, печеный картофель и т. д. Диета в период получения гормонов должна содержать пониженное количество поваренной соли.
3. В лечении ИТП основное место занимают кортикостероидные гормоны. Эффект от их применения тем выше, чем раньше начато лечение. Необходимо подчеркнуть - лечение следует проводить индивидуально.
Кортикостероиды обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим и антиаллергическим действием, имеют иммуносупрессивную активность, способны тормозить развитие лимфоидной ткани и модифицировать иммунный ответ на различные стимулы.
Увеличение числа тромбоцитов при назначении кортикостероидов происходит за счет комплексных механизмов:
- подавления фагоцитоза;
- нарушения выработки антител;
- нарушение связывания аутоантител с антигеном.
Показаниями к назначению кортикостероидов больным ИТП являются:
- генерализованный кожный геморрагический синдром, сочетающийся с кровоточивостью слизистых и наличием глубокой тромбоцитопении;
- влажная пурпура, осложнившаяся постгеморрагической анемией;
- кровоизлияние в сетчатку глаза, подозрение на кровоизлияние в мозг, внутренние кровотечения.
Наиболее часто применяют 3 режима введения глюкокортикоидных препаратов (Донюш Е.К., Масчан А.А. и др., 2001):
- стандартные дозы пероральных глюкокортикоидов - преднизолона - 2 мг/кг в сутки или 60 мг/м2. Продолжительность лечения максимальными дозами должна быть не менее 3 недель, после чего доза преднизолона постепенно снижается. Снижение количества тромбоцитов на фоне уменьшения дозы ГК не является показанием к возврату прежней дозы. В случае достижения только клинической ремиссии продолжение терапии ГК в прежней дозе до нормализации количества тромбоцитов нецелесообразно, так как пролонгированное лечение ГК подавляет продукцию тромбоцитов и способствует развитию осложнений. Необходимо начать снижение дозы ГК, но на прерывистом курсе - 5 мг через день до полной отмены (Мазурин А.В., 1999);
- чаще используется следующий метод назначения преднизолона 2-3 мг/кг/сут внутрь в течение 5 (7) дней, перерыв 5 (7) дней несколько курсов (до 5);
- высокие дозы пероральных глюкокортикоидов при наличии у больного серьезных кровотечений. Начальная доза преднизолона может быть 3-5 мг/кг в сутки на 7 дней до купирования геморрагического синдрома с переходом затем на дозу 2 мг/кг в сутки или 10-30 мг/кг/сут метилпреднозолона в течение 3-7 дней с быстрой отменой препарата;
- пульс-терапия - высокие дозы парентеральных глюкокортикоидов: 10-30 мг/кг/сут метилпреднизолона внутривенно в течение 3-7 дней при угрожающих жизни кровоизлияниях до купирования геморрагического синдрома и повышения тромбоцитов до безопасного уровня (более 20 000 /мкл).
4. Использование внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Это наиболее важное достижение в лечении ИТП за последнее десятилетие. ВВИГ - препарат нормального полиспецифического lgG, полученного из пула сыворотки доноров. В препарате содержится весь нормальный спектр lgG.
Механизмы действия ВВИГ:
- обратимая блокада lgG Fc-peцепторов макрофагальных клеток, предотвращающая удаление из кровяного русла циркулирующих клеток сенсибилизированных lgG аутоантителами;
- Fc-зависимая обратная ингибиция синтеза аутоантител В-лимфоцитами;
- обратимая блокада Fc-peцепторов лейкоцитов;
- модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов;
- подавление комлементзависимого повреждения тканей.
ВВИГ назначается в дозе 1000 мг/кг однократно или 2000 мг/кг в течение 2-5 дней. ВВИГ способен через 24-48 часов повышать количество тромбоцитов у большинства больных острой ИТП до уровня более 100 000 /мкл. Преимущества ВВИГ - отсутствие токсичности, высокая эффективность, не передается ВИЧ; недостатки - длительная инфузия (несколько часов), высокая стоимость. Инфузия ВВИГ не проводится при количестве тромбоцитов более 30 000 /мкл.
Для лечения детей с ИТП рекомендуется использовать ВВИГ с преимущественным содержанием антител класса lgG (иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения, интраглобулин, октагам, сандоглобулин, эндобулин, биавен, веноглобулин). Не рекомендуется использование “пентаглобина” в связи с тем, что препарат обогащен антителами класса lgМ, которые стимулируют иммунный ответ.
5. Для стероиднорезистентных больных ИТП может быть использована высокодозная терапия дексаметазоном, 6 циклов по 0,5 мг/кг/сут (максимально 40 мг в сутки) по 4 дня каждые 28 дней, перорально.
6. Для лечения кровотечений, угрожающих жизни больного, в качестве начальной терапии используются:
- ГК в высоких дозах или пульс-терапия;
- ВВИГ:
- сочетание ГК и ВВИГ (Hara T. et all, 1991);
- экстренная спленэктомия (по витальным показаниям, прежде всего при внутричерепном кровоизлиянии).
- трансфузии тромбомассы не показаны из-за сенсибилизации и резкого повышения образования антитробоцитарных антител.
7. Симптоматическая терапия:
- ангиопротекторы - дицинон 12,5% - 2-4 мл в/м, андроксон – 0,025% - 1-2 мл х 2-3 р., рибоксин, вит. В5 до купирования геморрагического синдрома;
- ингибиторы фибринолиза - аминокапроновая кислота 0,2-0,5 г/кг в сутки per os или в/в 5% Е-АКК, капельно 10 мл на один год жизни, не более 100 мл или трансамин в/в капельно 0,05 г/кг/сут.
- местные способы остановки кровотечений.
8. Маточное кровотечение - терапия совместно с гинекологом.
Так как у большинства детей (80-90%) наблюдается острая форма ИТП со спонтанным выздоровлением в результате терапии или без нее. Если кожный геморрагический синдром не нарастает, то специфическая терапия не показана. «Когда ребенок имеет сухую пурпуру, лучшая терапия – отсутствие терапии совсем» (Crosby W.). Как правило, в такой ситуации геморрагии на коже исчезают в течение 7-10 дней, количество тромбоцитов нормализуется позже, индивидуально у каждого больного. Длительность тромбоцитопении определяется временем циркуляции в крови антитромбоцитарных антител - от 3-6 недель до 3-6 месяцев.
При нарастании кожного геморрагического синдрома в процессе наблюдения за больным и/или присоединении кровотечения показана иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами (ГК).
Лечение хронической ИТП. Длительность ИТП более 6 месяцев свидетельствует о хронической форме заболевания, хотя не исключена вероятность спонтанного выздоровления даже через несколько лет, так реальна и возможность нового ухудшения (криза) или непрерывно рецидивирующего течения.
Ребенку с выраженным геморрагическим синдромом и/или количеством тромбоцитов менее 50 000 /мкл следует резко ограничить двигательный режим, игры на улице. Даже при минимальной выраженности геморрагического синдрома и количестве тромбоцитов менее 100 000 /мкл занятия спортом нужно прекратить, чтобы предупредить возможность травмы. При сохранении тромбоцитопении, но отсутствии геморрагического синдрома, если необходимо, проводится симптоматическая терапия: чередование курсов фитотерапии (крапива, тысячелистник, шиповник, пастушья сумка, арника и др.) с ангиопротекторами (дицинон - 1 др. х 3 р., магнум С 0,25-0,5 х 1р., траумель 1т, х 3 р.).
При обострении - усилении кожного геморрагического синдрома, кровотечениях из слизистых, с целью купирования геморрагического синдрома показана терапия ГК коротким курсом:
- преднизолон 2-3 мг/кг в сутки в течение 5-7 дней с полной отменой, перерыв 5-7 дней, несколько курсов;
- при назначении ВВИГ транзиторный гематологический ответ отмечается в 50% случаев. Возможно сочетание преднизолона с ВВИГ.
Терапия 2-ой линии:
- интрон (роферон) от 500 000 МЕ до 2 млн. МЕ в сутки в зависимости от возраста 3 раза в неделю подкожно до 16 недель в зависимости от ответа. Механизм действия препарата при ИТП остается пока неясным. Однако очевиден его ингибирующий эффект на продукцию иммуноглобулинов В-клетками, за счет уничтожения излишков популяции клональных В-лимфоцитов, вовлеченных в выработку аутоантител.
- анти-Д-иммуноглобулин - представляет стерильную высушенную фракции IgG, содержащую антитела к Rho(D). Механизм действия препарата сходен с ВВИГ. Большая роль принадлежит иммуномодуляции. Курсовая доза подбирается индивидуально, оптимальной признана курсовая доза 50 мкг/кг массы тела;
В случае отсутствия эффекта от консервативной терапии, наличия глубокой тромбоцитопении, геморрагического синдрома и угрозы развития опасных для жизни кровотечений показано проведение спленэктомии. Вопрос о спленэктомии решается индивидуально для каждого случая.
Показания к спленэктомии у детей (Донюш Е.К., 1999):
- длительность заболевания более 12 месяцев, число тромбоцитов менее 10 х 10 9/л и кровотечения в анамнезе;
- длительность заболевания более 12 месяцев, число тромбоцитов от 10 х 10 9/л до 30 х 10 9/л и тяжелые кровотечения.
Подготовка к спленэктомии включает в себя назначение кортикостероидов, ВВИГ, иногда переливание тромбоконцентрата. Обязательно ультразвуковое исследование органов брюшной полости для выявления дополнительных селезенок, а в спорных случаях - радиоизотопное сканирование.
Потенциальными факторами риска спленэктомии являются технические сложности во время операции у больных с ТП, как правило, длительно получавших гормональную терапию, развитие кровотечений во время операции и в послеоперационном периоде. Оперативная летальность составляет 3-12%.
Эффект оперативного лечения является комплексным. Во-первых, селезенка является основным местом продукции аутоантител к тромбоцитам. Во-вторых, это орган, где происходит деструкция тромбоцитов. Хорошим прогностическим фактором считается повышение числа тромбоцитов более 400000 - 600000 /мкл через несколько дней после операции, а также отсутствие тромбоцит - ассоциированных антитромбоцитарных антител.
Удаление селезенки отрицательно влияет на иммунологическую реактивность организма ребенка. Спленэктомия повышает восприимчивость к паразитарным, грибковым и вирусным инфекциям. В 0,6-0,9% наблюдений возникает общая постспленэктомическая инфекция (ОПСИ-синдром), резистентная к терапии (Долецкий С.Я., 1986).
Случаи смертельного исхода от бактериальных инфекций в течение 2-х лет после операции у детей, перенесших спленэктомию до 5 лет, составляют 1:300, I:1000 больных в год. К основным причинам относятся пневмококковая и менингококковая инфекции, развивающиеся по типу молниеносного сепсиса с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и кровоизлияниями в надпочечники. Поэтому за 2 недели перед проведением операции рекомендовано введение пневмококковой, менингококковой и Н. influenzae вакцин и длительный, не менее 2 лет, профилактический прием пенициллина после операции, некоторые авторы рекомендуют ограничиться введением бициллина 5 ежемесячно в течение полугода после операции.
Возможной терапией больных ИТП является проведение эндоваскулярной окклюзии (ЭО) селезенки. Идея заключается во введении по катетеру в селезеночную артерию вазопрессина, вызывающего ее спазм, с последующим развитием инфаркта селезенки.
Терапия 3-ей линии:
При неэффективности вышеописанных методов в качестве “3-ей линии” терапии могут быть использованы цитостатические препараты (циклофосфан, азотиоприн, винкристин). В педиатрической практике это встречается довольно редко.
Возможны методы лечения пациентов с хронической ИТП:
- плазмаферез может оказаться полезным для некоторых больных хронической ИТП, особенно при наличии высокого титра ЦИК;
- циклоспорин А действует на активированные Т-лимфоциты-эффекторы, подавляя продукцию цитокинов.
Диспансерное наблюдение при острой ИТП проводится в течение 5 лет, при хронической - постоянно. Отвод от прививок в течение пяти лет, противопоказаны прививки живыми вирусными вакцинами. Не рекомендуется смена климата в течение 3-5 лет. Не следует использовать аспирин, нитрофураны, УВЧ, УФО. Не следует делать внутримышечные инъекции. Противопоказана инсоляция. Следует проводить санацию хронических, очагов инфекции, профилактику ОРВИ.
Ведение больного в клинике.
1. В анамнезе следует обратить внимание на состояние здоровья родителей, братьев, сестер, на возраст; отмечалась ли склонность к кровотечениям у родственников (у кого именно, выраженность геморрагического синдрома, число тромбоцитов и т.д.); отмечалась ли у ребенка после рождения геморрагическая сыпь, кровотечения из пупочной ранки, из носа, десен, слизистой ротовой полости и т.д.;
- на перенесенные инфекционные заболевания (особое внимание на эпизоды герпетической инфекции, вирусный гепатит, частые острые респираторные заболевания, ангины, краснуху, ветряную оспу и т.д.);
- на аллергические заболевания (атонический дерматит, крапивница, бронхиальная астма и др.), реакции при проведении профилактических вакцинаций, применении антибиотиков, других лекарственных средств, гемотрансфузиях, введении иммуноглобулина и др.;
- что непосредственно предшествовало началу геморрагического диатеза (инфекционные заболевания, профилактические прививки, нервные потрясения, травмы, погрешности в питании и т.п.);
- на начало и течение пурпуры (когда началось заболевание), выраженность геморрагического синдрома (экхимозы, петехии, кровотечения из носа, ротовой полости, кишечные и др.);
- предшествующее лечение (особенно детализировать гормонотерапию), когда проводилась, дозы максимальные суточные и курсовые, длительность курсов, по особым показаниям - угроза кровоизлияния в мозг или очень тяжелая анемия - гемотрансфузии, переливания тромбоцитарной массы, плазмы и пр. и его результаты; - на причину настоящей госпитализации.
2. В день поступления подробно описать характер геморрагических высыпаний на коже и слизистых оболочках (количество, локализация, симметричность расположения, размеры, цвет и т.п.). Цвет кожи (бледность, желтушность), пигментации от старых кровоизлияний. Данные пальпации селезенки и ее перкуторные размеры. Цвет мочи, кала. Масса и рост ребенка, оценить физическое развитие.
3. В дневниках истории болезни ежедневно описывать состояние кожи и слизистых ооболочек, отмечать новые геморрагии с подробной их характеристикой, эволюцию геморрагических элементов, результаты пальпации печени и селезенки. Артериальное давление измерять не реже одного раза в 3 дня (детям, получающим стероидные гормоны, измеряется ежедневно).
4. В первые дни после поступления ребенок должен быть проконсультирован стоматологом (провести санацию зубов), отоларингологом (хронический тонзиллит и др.).

ГЕМОФИЛИЯ
Среди наследственных коагулопатий, протекающих с нарушением гемостаза, около 96% приходится на два заболевания - гемофилию А и гемофилию В. Гемофилия А - классическая гемофилия, обусловлена дефицитом фактора VIII (антигемофильный глобулин), и гемофилия В (болезнь Кристмаса), связана с дефицитом фактора IX. Соотношение гемофилии А и гемофилии В составляет в среднем 4:1.
Причиной гемофилии могут служить количественные и качественные изменения факторов свертывания крви. Наследственность гемофилии удается установить у 70-90% больных. Кроме наследственной, различают спонтанную форму, которая является следствием возникших мутаций у 10-30% больных гемофилией.
Распространенность гемофилии составляет в большинстве стран 13-14 на 10 000 жителей мужского пола (Якунина Л.Н., 2004).
Ген, регулярующий синтез факторов IХ и VIII, локализуются в Х-хромосомах половых клеток. У женщин, носителей этого заболевания, вторая Х-хромосома нормальная; они как правило, не страдают кровоточивостью, но активность фактора VIII у них снижена в среднем в 2 раза по сравнению с нормальными величинами, и у них может быть кровоточивость во время родов, при операциях, травмах.
По правилам наследования гена, сцепленного с Х-хромосомой, все дочери отца, больного гемофилией, - носители заболевания, все сыновья здоровы. У сыновей, матери которых являются носителями заболевания, вероятность родиться больными составляет 50% (рис. 6).


Рис. 6. Наследование гемофилии. Кружками обозначены женщины;
кружками с точкой - женщины-кондуктор; квадратами - мужчины;
темными квадратами - больные гемофилией.
Женская гемофилия - случаи единичны.
Заключение о возможном носительстве может быть сделано при стабильном снижении концентрации фактора VIII или IX ниже 45%.
Разнообразие форм патологии фактора VIII отражает сложность его структуры. Структура фактора VIII и функциональная характеристика его субъединиц дана в табл. 7.
В норме фактор VIII циркулирует в крови в форме крупномолекулярного полимера. Этот полимер состоит из ряда субъединиц, в состав которых входят гликопротеины, обладающие прокоагулянтной активностью (VIII:К), способностью осуществлять адгезию тромбоцитов, их агглютинацию под влиянием ристомицина и контролировать капиллярное кровотечение, т.е. активность фактора Виллебранда (VIII:ФВ, VIII:Ркоф - ристомициновый кофактор), а также антигенные маркеры VIII:К (VIII:КАг) и белок, тесно связанный с ристомицином-кофактором (VIII:КАг), который рядом авторов рассматривается как белок носитель.

Таблица 7
Компоненты фактора VIII
Наименование
Сокращенное
обозначение
Функциональная
характеристика

Прокоагулянтная часть
VIII:К
(VIII:С)
Обладает антигемофилической активностью; снижен при гемофилии А, взаимодействует с фактором IX; слабоантигенный

Антигенный маркер VIII:К
VIII:КАг
(VIII:САг)
Взаимодействует с иммунными ингибиторами фактора VIII:К

Фактор Виллебранда (кофактор ристомицина)
VIII:ФВ
VIII: Ркоф
Контролирует время кровотечения, участвует в адгезии тромбоцитов и в их ристомицин - агрегации, влияет на активность VIII:К в мультимерах


Антигенный белок, связанный
с VIII:Ркоф
VIII:РАг
Основной антиген комплекса, тесно связанный с фактором Виллебранда и вместе с ним продуцируемый в эндотелии. Возможно, является белком носителем, участвующих в организации мультимеров, и кофактором VIII:К


Гемофилия А - наследственный диатез, обусловленный наследственным дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII.
Клиника. Тяжесть геморрагических проявлений при гемофилии строго коррелирует со степенью дефицита фактора в плазме, уровень которого в отдельных семьях генетически запрограммирован.
Гемофилию практически полезно подразделять на следующие группы:
а) с уровнем фактора VIII (или IX) от 0 до 1% - крайне тяжелая форма;
б) активность фактора от 1 до 2% - тяжелая форма;
в) от 2 до 5% - форма средней тяжести;
г) с уровнем фактора от 5% до 12% - легкая форма, но с возможностью возникновения тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах, проводимых без достаточной заместительной терапии (З.С. Баркаган).
В клинической картине гемофилия характеризуется прежде всего гематомным типом кровоточивости с кровоизлияниями в крупные суставы, глубокими подкожными, межмышечными и внутримышечными гематомами и обильными, длительными кровотечениями при травмах.
Важно отметить возрастные особенности кровоточивости при гемофилии. При рождении в тяжелых случаях наблюдаются обширные кефалогематомы, подкожные и внутрикожные кровоизлияния, поздние кровотечения из пуповинного канатика. Прорезывание зубов сопровождается обычно десневыми кровотечениями. Иногда болезнь выявляется при первой внутримышечной прививке, которая может стать причиной развития большой межмышечной гематомы. В первые годы жизни часты кровотечения из слизистой оболочки ротовой полости, связанные с ее травматизацией различными острыми предметами. Причиной кровотечений бывают также прикусы языка и надрывы его уздечки.
В ползунковом периоде типично появление гематом в области черепа, кровоизлияния в мягкие ткани вблизи глаза, а также заглазничные гематомы, которые могут привести к потере зрения. Однако, у многих больных гемофилией при рождении и в первые годы жизни существенных геморрагических проявлений нет, в связи с чем заболевание распознается лишь на 2-3 году жизни.
Острые гемартрозы появляются тем раньше, чем тяжелее гемофилия. При тяжелых формах в 2-3 летнем возрасте, при формах средней степени тяжести - в 4-6 лет. С наибольшей частотой при гемофилии поражаются коленные суставы, за ними следуют локтевые и голеностопные, затем - лучезапястные, плечевые и тазобедренные, сравнительно редко наблюдаются кровоизлияния в мелкие суставы. У каждого больного имеются суставы, которые с особым упорством и частотой поражаются повторными кровоизлияниями. Связано это с морфологической перестройкой и вторичными воспалительными изменениями тканей сустава - набуханием, складчатостью и интенсивной васкуляризацией синовиальной оболочки, которая вследствие этого легко ущемляется и подвергается травматизации измененными костными и хрящевыми частями сустава.
Клинически важно различать следующие разновидности суставных поражений при гемофилии:
- острые гемартрозы: первичные и рецидивирующие;
- хронические геморрагически-деструктивные остеоартрозы;
Острый гемартроз. Кровоизлияние в сустав проявляется внезапной резкой болью в области сустава. Сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горяча на ощупь. При больших кровоизлияниях определяется флюктуация. Характерно быстрое (в течение нескольких часов) ослабление боли после первой же достаточной трансфузии антигемофильных препаратов, и почти немедленное - при одновременной эвакуации крови из сустава. Если болевой синдром при таком лечении не ликвидируется, то следует искать дополнительную патологию - внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление ткани. Обратное развитие гемартроза происходит на 2-3 неделе.
Хронические остеоартрозы разделяются по стадиям на основе клинико-рентгенологических данных. Принята классификация Э.3. Новиковой (1967), в которой выделяются четыре стадии поражения суставов у больных гемофилией.
В I или ранней стадии может быть увеличен объем сустава (с расширением суставной щели) за счет кровоизлияния. В „холодном" периоде функция сустава не нарушена, но рентгенологически может обнаруживаться утолщение и уплотнение суставной капсулы.
Во II стадии выявляются типичные изменения в субхондральном отделе эпифизов: краевые узоры, образование одиночных, овальной формы и мелкоячеистых деструкций и кист. Более выражен остеопороз, суставная щель сохранена, но может быть умеренно суженной, отмечается характерное изменение надколенника - квадратная форма его нижнего полюса и увеличение передне-заднего размера. Во П стадии функция сустава может быть умеренно сниженной, что проявляется небольшим ограничением амплитуды движений в нем, нарушением походки, гипотрофией мышц.
В III стадии сустав резко увеличен, дефигурирован, часто неровен и бугрист на ощупь, контрастирует с образующими его частями конечности, где определяется выраженная гипотрофия мускулатуры. Подвижность пораженных суставов в большей или меньшей степени ограничена, что связано как с поражением самого сустава, так и с изменениями мышц и сухожилий, которые часто укорочены, что приводит к развитию "конской стопы" и других нарушений, ограничивающих функцию конечности. Рентгенологически суставы утолщены, резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко возникают внутрисуставные переломы. В бедренной кости отмечается типичное для гемофилии кратеро- или туннелеподобное разрушение костного вещества в области межмыщелковой ямки. Возможны различного рода подвывихи и смещения костей. Внутрисуставные хрящи разрушены.
В IVстадии функция сустава почти полностью утрачивается, суставная щель сужена, плохо контурируется на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью. С возрастом тяжесть и распространенность суставного поражения прогрессирует. Интенсивность прогрессирования поражения сустава зависит от частоты острых гемартрозов, своевременности и полноценности их лечения.
При гемофилии чрезвычайно тяжелы и опасны обширные и напряженные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы. Постепенно увеличиваясь они могут достигать огромных размеров, содержать от 0,5 до 3 литров крови, распространяться по межмышечным и другим пространствам далеко от места возникновения. Такие гематомы болезненны, иногда флюктуируют, вызывают анемию, повышение температуры тела до 38-38,5 (С и умеренный нейтрофильный лейкоцитоз, в связи с чем иногда ошибочно принимаются за флегмону и вскрываются, что еще более осложняет дальнейшее ведение больного. Вместе с тем гематомы иногда действительно инфицируются и нагнаиваются. При гематомах икроножных мышц мышца склерозируется и атрофируется, отмечается остеоидное изменение мышцы, образуется “конская стопа”, требующая ортопедического вмешательства. Кровоизлияние в брыжейку, сальник, стенку кишечника способствует компрессии кишечника, сосудов, возможно развитие кишечной непроходимости, гангрены. Опасность гематом состоит и в том, что они давят на окружающие ткани и питающие их сосуды, вызывают их некротизирование, сдавливая нервные стволы вызывают параличи, контрактуры, нарушение чувствительности, быстро прогрессирующую атрофию мышц. Кровоизлияние в подвздошно-поясничную мышцу характеризуется болями в животе, ригидностью мышц передней брюшной стенки, сгибательной контрактурой бедра. В области пораженной мышцы пальпируется плотное болезненное образование. УЗИ позволяет четко определелить место кровоизлияния.
Особого упоминания заслуживают обширные кровоизлияния в мягкие ткани подчелюстной области шеи, зева и глотки, вызывающие стенозирование верхних дыхательных путей и асфиксию.
Ушиб глаза может вызвать ретроорбитальное кровотечение, экзофтальм, сдавление нерва и слепоту. Спинальные гематомы редки, но очень опасны для жизни. При кровоизлиянии в спинной мозг развивается тетраплегия, однако, покой и лечение способствуют полному восстановлению функций конечностей, а если кровоизлияние организуется в спинномозговом канале и длительно сдавливает спинной мозг, долго держатся явления тетра- и параплегии с парезом тазовых органов, анестезий кожи, атрофией мышц. Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при гемофилии почти всегда связаны либо с травмами, либо с приемом анальгетиков, нарушающих функцию тромбоцитов. Между моментом получения травмы и развитием кровоизлияния может быть светлый промежуток продолжительностью от 1-2 ч до суток.
Кровоизлияние в головной мозг может произойти без предшествующей травмы головы. Вслед за нарастающим беспокойством или заторможенностью, рвотой и жалобами на головную боль появляются стволовые симптомы: горизонтальный и вертикальный нистагм, анизокария, расстройство ритма дыхания и сердечных сокращений. Расширенный, слабо реагирующий на свет зрачок - ранний признак внутричерепной гематомы.
Характерная черта гемофилии - длительные, повторно возобновляющиеся, опасные для жизни кровотечения при травмах и операциях. Кожные кровотечения, вызываемые небольшими травмами, порезами, царапинами могут длиться до 16 дней и более и привести к большим кровопотерям. Кровотечением из слизистых оболочек страдает 3/4 больных гемофилией. Наиболее часты кровотечения из носа и десен.
Серьезную терапевтическую проблему при гемофилии создают обильные и упорные почечные кровотечения, наблюдающиеся у 14-30% больных, в основном, старше 5 лет. Они намного труднее поддаются терапии, чем геморрагии других локализаций. Гематурия часто сопровождается у больных дизурическими явлениями, болями в поясничной области и приступами почечной колики, обусловленными образованием сгустков крови в мочевыводящих путях. Особенно интенсивными и выраженными эти явления становятся при лечении больных, когда временно восстанавливается нормальный гемостаз. Почечные кровотечения склонны к рецидивированию. При частых рецидивах возможно присоединение вторичной инфекции почек, редко исход в амилоидоз, ХПН. Кровоизлияния могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами поясничной области, сопутствующим пиелонефритом, приемом нестероидных противовоспалительных средств.
Желудочно-кишечные кровотечения могут быть спонтанными или обусловлены приемом препаратов, вызывающих эрозирование слизистой оболочки. Источником кровотечения служат язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Кровоизлияния в органы брюшной полости имитируют различные острые хирургические заболевания., реже травмы. В клинике быстрая анемизация, кома. В диагностике помогают УЗИ, КТ, иногда эндоскопические методы.
Единственным ориентиром в подобных ситуациях может быть эффективность интенсивной заместительной терапии в течение первых часов после начала абдоминальной катастрофы.
Осложнения. По мере увеличения продолжительности жизни больных гемофилией в результате интенсивной заместительно-трансфузионной терапии отмечается нарастание частоты осложнений этого заболевания.
Ингибиторная форма гемофилии развивается при появлении в крови больных в высоких титрах иммунных ингибиторов фактора VIII или фактора IX. Частота ингибиторной формы, по данным различных авторов, от 5 до 15%.
Гематомы у больных гемофилией могут подвергаться оссификации, приводить к деструкции костей и хрящей, возникновению внутри- и внесуставных переломов, чему способствует также выраженный остеопороз.
Часты при гемофилии и осложнения со стороны опорнодвигательного аппарата (подвывихи, контрактуры, укорочения ахиллова сухожилия и т.д.).
Кровоизлияния в головной и реже спинной мозг у больных гемофилией относительно редки, но крайне опасны и дают высокую летальность.
Большая группа осложнений при гемофилии связана с компрессией гематомами полых органов с их стенозированием (стенозы гортани, трахеи, кровеносных сосудов, кишечника и др.), а также нервных стволов, что ведет к самой разнообразной симптоматике - от асфиксии и парезов до кишечной непроходимости. Возможно инфицирование гематомы, гнойные артриты; развития псевдоопухоли. Трансфузионная терапия ведет к сенсибилизации больных, образованию циркулирующих иммунных комплексов и развитию гемолитической анемии, а также создает высокий риск заражения больных вирусами гепатита, приобретенного иммунного дефицита.


Лабораторные исследования.
Для ориентировочной диагностики решающее значение имеет выявление гипокоагуляции в таких общих пробах, как активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) и ауто-коагуляционный тест (АКТ). Показатели тромбинового и протромбинового времени остаются нормальными. При тяжелых и среднетяжелых формах гемофилии обнаруживается выраженное удлинение общего времени свертывания плазмы, снижение потребления протромбина. Однако, эти методы не позволяют диагностировать менее глубокие нарушения гемостаза.
Различают специфические и неспецифические тесты, позволяющие выявить основное звено в нарушении гемокоагуляции.
I. Неспецифические тесты.
1. Время свертывания плазмы по Ли-Уайту (N - 5-8 мин) у больных гемофилией удлинено. Тест малоинформативен, так как изменения регистрируются только при грубых нарушениях гемостаза.
2. Активированное парциальное тромбопластиновое время (N - 30-40 сек), резко удлинено. Это - лучший тест для выявления скрытых дефектов коагуляции, отражает недостаточность внутреннего механизма свертывания.
II. Специфические тесты.
1. Определение уровня факторов IX или VIII.
2. Альтернативно, при отсутствии возможности прямого определения уровня фактора, можно использовать аутокоагуляционный тест (АКТ) в сочетании с коррегирующими тестами.
3. Идентификация вида гемофилии может быть выполнена и тестами смешивания: к плазме исследуемого больного последовательно в разных пробирках добавляют образцы плазм больных с заведомо известной формой гемофилии, с почти нулевым содержанием факторов. Если смешиваются плазмы с недостатком одного и того же фактора свертывания, то коррекции нарушений свертываемости не происходит. При смешивании же плазмы с различными нарушениями происходит взаимная компенсация дефектов и полная нормализация свертывания. Следовательно, форма гемофилии устанавливается на той плазме, которая не исправляет у исследуемого больного времени свертывания.
III. Группа крови, резус-фактор.
IV. По показаниям протромбин, фибриноген, рентгенография костно-суставной системы.
V. УЗИ почек, печени, селезенки.
VI. Рентгенография костно-суставной системы при имеющихся изменениях.
Антенатальная диагностика. При первичном обследовании должны быть учтены следующие важные моменты: выявление носителей (кондукторов) и пренатальная диагностика гемофилии. Среди известных методов выявления носителей простейшим является генеалогическое дерево и определение цветового зрения (гены VIII фактора и цветового зрения близко расположены, доказано его нарушение у больных гемофилией).
В экономически развитых странах используются:
- линейный анализ полиморфизма ДНК с изучением внутренних и внешних маркеров дефектности гена. Исследование сложное и дорогое;
- в семьях с одним больным мужчиной трудно определить статус носителя методом линейного анализа ДНК, поэтому предложена модель на основе рекомендации в 22 интроне методом блот-анализа.
Пренатальная диагностика включает:
- определение антигена факторов VIII и IX и их свертывающей активности в крови плода. Кариотип плода и ДНК могут быть получены из плацентарной ткани путем пункции хориона с 10-й недели гестации. Риск потери плода приблизительно 1%. Длительность исследования несколько дней;
- ранний амниоцентез (11-14 нед гестации) может быть высоко информативным, но количество получаемых клеток невелико и требуется 2-3 нед на исследование;
- для желающих избежать инвазивную процедуру может быть проведена сонография в 15-16 нед гестации, если плод мужского пола, принимается дальнейшее решение;
- пункция пуповины - после 17 нед гестации. Риск прерывания беременности приблизительно 1%. Определение антигенов VIII и IX факторов, их свертывающей активности. Это исследование предпочтительнее в конце беременности, если есть информация о носительстве, а плод мужского пола, чтобы в родах оказать помощь новорожденному из-за опасности внутричерепного кровоизлияния;
- тестирование всех семей, где есть больные гемофилией, является перспективным, но экономически очень нагрузочным.
Дифференциальный диагноз. Гемофилия должна быть заподозрена во всех случаях, когда имеется гематомный тип кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата, а также при длительных поздних кровотечениях после травм и хирургических вмешательств. Большое значение имеет семейный анамнез, пол ребенка. Гемофилию следует дифференцировать от болезни Виллебранда. Это заболевание обусловлено нарушением синтеза в эндотелии сосудов и поступлением в кровоток аутосомного компонента VIII фактора свертывания крови, фактора Виллебранда (VIII:ФВ), ответственного за адгезию тромбоцитов. Наследуется аутосомно - доминантно. Тип кровоточивости - смешанный (микроциркуляторно-гематомный). Клиническая картина характеризуется прежде всего кровоточивостью из слизистых оболочек, внутрикожными и подкожными кровоизлияниями. При тяжелой форме возможны кровоизлияния в суставы, но они редки и не заканчиваются развитием остеоартроза, как при гемофилии Характерно значительное удлинение времени кровотечения по Дюке, снижение ристоцин-агрегации тромбоцита, снижение активности фактора Виллебранда в плазме.


Лечение гемофилии.
Принципы терапии основаны на заместительном введении недостающего фактора. Дозы и длительность зависят от уровня VIII и IX факторов у больного, вида кровотечений, причины, вызвавшей кровотечение. Следует помнить, что фактор VIII лабилен и разрушается.
Лечение гемофилии А
Наиболее эффективные при гемофилии
1. Концентраты фактора VIII: Гемофил М, Иммунат, Коэнт ДВИ, Эмоклот, Когенэйт ФС и др. Флаконы от 300 до 1600 ME, а также рекомбинантные факторы (rVIII, rIX), препараты, полученные из плазмы животных, высокой степени очистки, безопасные по передаче вирусных и бактериальных инфекций.
2. Каждая единица фактора VIII на кг массы тела поднимает уровень VIII фактора в крови ( на 2%. Период полураспада ( 8-12 часов. Расчетную дозу необходимо соотнести с показателями фактора VIII в крови у пациента.
3. Расчет: масса пациента х на желаемый уровень фактора в % х 0,5.
4. Фактор вводить внутривенно, медленно, скорость 100 единиц в минуту. Концентрат фактора VIII 20-30 ЕД/кг повышает уровень фактора на 50%.
5. Всегда вводить весь объем флакона, даже если доза превышает расчетную. Преимущества фактора - концентрированы, очищены, не требуют особых условий для хранения, удобны в применении, низкий риск инфицирования.
При отсутствии перечисленных препаратов используется криопреципитат замороженный или лиофилизированный только при состояниях, угрожающих жизни больного.
Недостатки: менее очищенный, содержит фактор VIII, фактор Виллебранда, фибриноген, фактор XIII; не стандартный по активности; замороженный КП требует особых условий хранения (t - 20(С).
Дозировка: Доза зависит от тяжести кровотечения, исходного уровня VIII или IX фактора в крови.
Расчет: Д = (М х Уф) : 1,3 (Д- доза единиц фактора, М - масса больного в кг, У - уровень фактора)
При нетяжелых и среднетяжелых кровотечениях:
КП = 1 пакет на 5 кг веса больного повышает уровень фактора в среднем на 50% от нормы.
СЗП. Недостатки: невозможность поднять уровень VIII (IX) фактора, более 20-25% от исходного уровня из-за опасности гемодинамической перегрузки; требует особых условий хранения, неудобен в использовании; сохраняется риск инфицирования; не стандартна по активности; выше риск сенсибилизации и развития ингибиторных форм гемофилии.
СЗП - суточная доза не должна быть более 30 мл/кг, разовая доза не более 15 мл/кг.
ВНИМАНИЕ:
- СЗП и КП должны вводиться с учетом группы крови;
- все препараты должны вводится внутривенно струйно;
- КП не следует использовать при гемофилии В;
- кратность (при необходимости повторных введений): гемофилия А 3-4 раза в сутки, гемофилия В 1 - 2 раза в сутки.
В. Лечение гемофилии В
1. Концентраты фактора IX: Иммунин, Аимафикс, Октанайн и др. (см. инструкцию к препаратам). Флаконы от 300 до 1200 ME.
2. Каждая единица фактора IX на кг массы повышает уровень фактора в плазме ( на 1%.
3. Расчет: масса пациента х на желаемый уровень фактора в %.
4. Вводить внутривенно медленно, ( 3 мл в минуту
5. СЗП не должна использоваться, если только нет угрозы жизни или если нет фактора IX (невозможно достичь при дозе 15 мл/кг уровня более 15%).
6. КП не вводить
7. Аминокапроновую кислоту не вводить.
Таблица 8
Требуемый уровень фактора плазмы и дозировка препарата

Доза препарата




Тип кровоизлияния
Гемофилия А
Гемофилия В




Требуемый
уровень %
Доза
(МЕ/кг)
Требуемый
уровень %
Доза
(МЕ/кг)

Сустав
40
20
40
40

Мышца (кроме подвздошной)
40
20
40
40

Подвздошная мышца:





- начальная доза
80-100
40-50
60-80
60-80

- поддерживающая доза
30-60
15-30
30-60
30-60

ЦНС/голова/горло, шея/ЖКТ





- начальная доза
80-100
40-50
60-80
60-80

- поддерживающая доза
50
25
30
30

Почки
50
25
40
40

Глубокий порез
50
25
40
40

Операция:





- начальная доза
80-100
40-50
60-80
60-80

- поддерживающая доза
50
25
30
30


А. Основные принципы лечения:
1. Начинать заместительную терапию необходимо как можно раньше (в течение двух часов с момента появления самых ранних симптомов).
2. Если есть сомнения - начинать лечение.
3. Беречь вены. Использовать иглы “Бабочки” 23-25 G. После пункции - вену сдавить пальцами в течение 3-5 минут.
4. Не использовать нестероидные препараты, гепарин, карбенициллин.
5. Не делать внутримышечных инъекций, зондирование.
6. Иммунизировать против гепатита “В” лучше в 3-6 мес.
Частные рекомендации:
Наружные кровотечения
1. Заместительная терапия (см. выше).
2. Наложение швов, склеивание - по общим принципам.
3. Холод, возвышенное положение - только при немедленном применении после травмы.
4. Сгустки, шатающиеся молочные зубы - при возможности удалить, соединить края раны.
5. Тромбиновые препараты, тампоны с адреналином местно, фибриновый клей, Э-АКК.
6. Контроль уровня Нв.
Гемартрозы
1. Заместительная терапия. Уровень фактора 40%, затем сохранять на уровне более 5% от нормы до 72 часов.
2. Повторные введения препаратов при отсутствии эффекта.
3. Возвышенное положение конечности.
4. Иммобилизация конечности (сустава) после заместительной терапии на срок 1-2-3 дня.
5. Обезболивающее (не салицилаты) парацетомол, трамал.
6. Показания к пункции полости сустава, обсудить с гематологом. Предварительно провести УЗИ сустава:
- напряженный и болезненный сустав при отсутствии эффекта от препарата в течение 24 часов;
- болевой синдром по тяжести не соответствует физикальным и клиническим данным;
- признаки нарушения нервно-сосудистой системы или кожного покрова.
7. Иногда внутрисуставное введение гидрокортизона, антибитиков.
8. Раннее, не позднее 48 часов, начало физиолечения (I - УВЧ, СВЧ, аппликации парафина, II - электрофорез лидазы, ронидазы, гидрокортизона; III - лазеротерапия при стабилизации местного процесса).
9. ЛФК, массаж сразу после улучшения.
10. Кортикостероиды по показаниям (воспалительная реакция) 3-4 дня 1-2 мг/кг.

Гематомы
1. Повторные введения препаратов.
2. Исключить нервно-сосудистые поражения.
3. Кровоизлияние в подвздошные мышцы - повторные введения препаратов в течение нескольких дней; КТ.
Кровоизлияние в ЦНС. Диагностика на основании клинической картины (головная боль, рвота, судороги, очаговая неврологическая симптоматика, кома). Используются графические методы - ЯМРТ или КТ-томография. Необходима консультация нейрохирурга, невропатолога, может потребоваться оперативное лечение.
Уровень фактора 80-100%. Возможно или дробное, или постоянное внутривенное введение фактора в дозе 2 ЕД/кг/ч. Длительность заместительной терапии 3-4 недели с постепенным снижением уровня фактора до 30%. По показаниям - дегидратация, назначение противосудорожных препаратов.
Почечные кровотечения
1. Активная заместительная терапия. Уровень фактора более 50%. Продолжительность терапии 5-6 дней, зависит от выраженности клинических проявлений.
2. При тяжелом течении возможно лечение кортикостероидами из расчета 0,5-1 мг/кг/сут 3-5 дней.
3. Контроль функционального состояния почек.
4. He назначать аминокапроновую кислоту, мочегонные препараты.
5. Постельный режим.
Кровотечения из желудочно-кишечного тракта
1. Заместительная терапия. Уровень фактора 80%.
2. Не кормить,
3. Аминокапроновая кислота внутрь из расчета 0,2 г/кг/сут или внутривенно 5% раствор 100 мг/кг/сут.


Кровотечения из слизистых носа, полости рта, лунок зуба
1. Тампонада места кровотечения (гемостатическая губка, фибриновые пленки, тромбин и т.д.).
2. По возможности воздержаться от тампонады носа, особенно задней. Тугая томпонада способствует возникновению гематом в мягких тканях в области носа, зева и глотки, которые более опасны и труднее поддаются терапии, чем носовые кровотечения.
3. Заместительная терапия. Концентрат фактора VIII, IX из расчета 10-20 МЕ/кг внутривенно в течение 1-2 дней.
4. Одновременное орошение слизистой оболочки адроксоном, дициноном, 5% раствором Э-АКК, тромбином.
Экстракция зубов.
1. За сутки до проведения операции назначается (- аминокапроновая кислота энтерально в дозе 0,2-0,4 г/кг/сут 4 раза в день через равные интервалы.
2. За час до экстракции вводится 10-20 ЕД/кг концентрата фактора, чтобы повысить уровень фактора до 20-40%.
3. Одновременно продолжать прием аминокапроновой кислоты перорально в течение 4-5 дней.
5. Пища в первые дни после операции должна быть протертой и охлажденной.
Ингибиторная гемофилия А или В
1. Рекомбинантный человеческий фактор коагуляции VIIa НовоСэвен флаконы 60, 120, 240 КМЕ (1,2-2,4-4,8 мг) 306 КМЕ/кг i.v. каждые 2 часа до улучшения. Далее при необходимости - каждые 3-4 (6-12)часов
2. Концентрат протромбинового комплекса (ППСБ) - менее оптимальное средство
3. Плазмаферез
4. Кортикостероиды, циклофосфан, иммуноглобулин внутривенно.
5. Концентрат VIII фактора в больших дозах совместно с глюкокортикоидами.
При отсутствии концентрата фактора используют криопреципитат, в основном, в странах с недостаточно развитой экономикой. При подборе доз криопреципитата руководствуются следующим:
- при умеренных гемартрозах, небольших кровотечениях, малых хирургических вмешательствах (удаление 1-2 зубов, кроме III моляра) концентрацию фактора VIII следует поддерживать выше 20%, для чего достаточно введения 15-20 мл АГ-плазмы или 15-20 ед криопреципитата на 1 кг массы тела больного в сутки;
- при тяжелых гемартрозах, подкожных и межмышечных гематомах, удалении нескольких зубов, при полостных операциях, ортопедических вмешательствах уровень фактора поддерживают выше 30-50% введением криопреципитата в дозах 35-40 ед/кг в сутки (в одной-двух инъекциях);
- кровотечения при больших травмах, макрогематуриях, профузные желудочно-кишечные кровотечения, особо травматичные операции (на легких, печени и др.), тонзиллэктомия требуют концентрации фактора VIII выше 60%, а в ряде случаев - выше 80%, для чего суточную дозу криопреципитата повышают до 60-100 ед/кг;
- при анемизации и наличии гемодинамических нарушений у больного дополнительно назначают трансфузии эритроцитной массы. Если возникают признаки инфицирования гематомы, немедленно назначают внутривенно антибиотики широкого спектра действия. Любые внутримышечные инъекции при гемофилии противопоказаны. Пенициллин и его полусинтетические аналоги (карбенициллин) нежелательны, поскольку в больших дозах они вызывают дисфункцию тромбоцитов и усиливают кровоточивость.
Достаточный эффект заместительной терапии достигается только при соблюдении следующих условий:
1. Все антигемофильные препараты должны вводиться внутривенно только струйно в концентрированном виде и возможно быстрее после их расконсервирования. Капельное их введение, как и смешивание с другими инфузионными растворами, строго противопоказано, так как резко снижает эффективность лечения.
2. До стойкой остановки кровотечения следует всячески избегать введения любых кровезаменителей и гемопрепаратов, не содержащих антигемофилических факторов (декстранов, реополиглюкина, альбумина, консервированной крови и др.).
3. Мать больного гемофилией не должна использоваться в качестве донора, так как уровень фактора у нее снижен.
Рекомендации при выписке из стационара ребенка, больного гемофилией:
1. Диспансерное наблюдение по III группе 1 раз в 1-2 месяца.
2. Профилактика травм:
- отвлекать от шумных игр чтением книг, настольными играми, телепередачами;
- развивать наклонность к умственному труду;
- целенаправленное воспитание профориентации.
3. Диета:
- полноценная, особенно по содержанию животного белка, причем 1/4 желательно давать в виде молока и молочных продуктов;
- при частых гемартрозах - необходимы продукты, содержащие кальций, фосфор (творог, рыба, земляные орехи);
- не рекомендуется раннее отнимание ребенка от груди (в грудном молоке содержится тромбопластин).
4. Лекарства желательно вводить через рот и внутривенно (подкожные и внутрикожные инъекции запрещены). Введение гаммаглобулина проводится под защитой антигемофильных препаратов.
5. Противопоказаны ряд манипуляций - аденотонзилэктомия, зондирование, выворачивание века, внутримышечные инъекции, назначение банок, взятие крови тупой иглой.
6. Не показаны ряд препаратов - аспирин, бруфен, индометацин и другие, т.к. снижают агрегационную способность тромбоцитов, что усиливает дефект гемостаза.
7. Осмотр стоматологом каждые 3 месяца (экстракция зубов под защитой антигемофильных препаратов).
8. При поражении суставов - наблюдение ортопеда, ЛФК.
9. В школе должна быть отдельная парта и вешалка, дополнительные выходные дни, при тяжелой гемофилии с угрозой кровоизлияния в мозг - индивидуальные занятия.
10. Противопоказаны занятия физкультурой и физическим трудом, возможны индивидуальные занятия плаванием (для развития мышечной защиты суставов).
11. Лечить дома можно путем гемостатической губки царапины, порезы, небольшие раны на слизистой оболочке рта, кровотечение из десны в области кариозного зуба.
12. Для улучшения гемостаза:
- настойка лагохилуса в дозе: до 3-х лет - 20 капель в сутки, 4-5 лет - 15 капель в сутки, б-10 лет - 8-9 капель в сутки в 50 мл воды за 30 минут до еды в 3-4 приема;
- орехи арахис 300-500 г в сутки или 5-7 г коричневой его шелухи для улучшения агрегации тромбоцитов;
- настой из травы душицы обыкновенной (1:10, внутрь по 30 мл 4-6 раз в сутки 10 дней).
13. Ребенок, больной гемофилией, должен иметь при себе информацию о резус-факторе, группе крови, типе гемофилии.
14. Больные с учета не снимаются.
Ведение больного в клинике.
В анамнезе следует выяснить:
- возраст, состояние здоровья родителей, братьев, сестер, родственников со стороны матери и отца. Подробно описать особенности геморрагических проявлений у них, состояние суставов;
- в каком возрасте впервые появилась кровоточивость (это часто указывает на тяжесть болезни) у ребенка, чем проявлялась: кровотечение из пупка, мелена, при прорезывании зубов и их смене, после травм, носовые кровотечения, гематурия, частота и повторность кровоизлияний в суставы, провоцирующие моменты. Зависимость кровотечений от времени года, предшествующих заболеваний;
- проводившееся лечение (переливание крови, СЗП, антигемофильной плазмы, криопреципитата и других препаратов, количество перелитых препаратов крови, частота трансфузий, эффективность). Наличие реакций на переливание, в чем они выражаются, когда появились (от начала болезни или от начала трансфузий);
- применялось ли физиотерапевтическое лечение, ЛФК, ортопедическое, рентгенотерапия;
- какие ингибиторы фибринолиза и при каких кровотечениях применялись (Е-АКК, трасилол, ПАМБА и др.);
- когда и где диагностирована форма гемофилии, уровень дефицитного фактора, группа крови, резус-фактор;
- что послужило причиной настоящей госпитализации;
- получал ли профилактическое лечение антигемофильными препаратами, частота инфузий, длительность, побочные реакции, изменение течения болезни, обнаруживался ли в процессе лечения ингибитор.
При объективном осмотре следует:
1. Оценить физическое развитие ребенка (рост, масса тела, окружность головы, грудной клетки и др.), цвет кожных покровов и характер геморрагического синдрома на коже и слизистых оболочках, развитие мускулатуры, наличие атрофии мышечных групп. Состояние суставов: болезненность, подвижность, форма, окружность симметричных суставов, наличие контрактур и т.д. (кровоизлияние в сустав диагностируется на основании болей, гиперемии или повышения температуры окружающих сустав тканей, нарушение формы и функции сустава). Различают два типа артропатий при гемофилии:
- при первичном гемартрозе есть реакция окружающих тканей, особенно синовиальной оболочки и капсулы, активная клеточная реакция во внутрисуставной крови - макрофагальная;
- если кровь длительно сохраняется в суставе, возникает пролиферация синовия, что ведет к легкому возникновению повторных кровоизлияний в такой сустав. Вторичная гемофильная артропатия с ограничением объема движений, мышечной ригидностью, остеопорозом костей.
2. В дневнике истории болезни ежедневно описывать состояние кожи и видимых слизистых, отмечать эволюцию геморрагических элементов, появление новых; состояние суставов (боли, нарушение движений, изменение окружности). Наличие наружных кровотечений, связь их с травмой. Боли в животе, цвет мочи, кала. Артериальное давление следует измерять не реже 1 раза в 3 дня, при гематурии и кортикостероидной терапии - ежедневно.
3. В день поступления определяется группа крови и резус-фактор, гемоглобин, гематокрит.
4. Клинический анализ крови, количество тромбоцитов, время свертывания крови и время кровотечения назначаются при поступлении. В дальнейшем общий анализ крови производится 1 раз в 7-10 дней. По показаниям определяется количество ретикулоцитов и более часто - гемоглобин и эритроциты.
5. При поступлении, желательно до переливания препаратов крови, назначается исследование коагулограммы для определения формы гемофилии и уровня дефицитного фактора.
6. В клиническом диагнозе указывается форма гемофилии, характер наследования (семейный, спорадический), степень тяжести, вид кровотечения, осложнения, связанные с кровотечением.
7. Другие исследования (белковый спектр крови, электролиты, ЭКГ, ФКГ, рентгенография суставов и др.) назначаются по показаниям.
8. При макрогематурии обязательно УЗИ органов брюшной полости, по показаниям - R-графия почек.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ У ДЕТЕЙ
Геморрагический васкулит (ГВ, геморрагический иммунный микротромбоваскулит, болезнь Шенлейна - Геноха) - одно из самых распространенных и хорошо известных врачам геморрагических заболеваний, относящихся к гиперсенситивным васкулитам, в основе которого лежит асептическое воспаление и дезорганизация стенок микрососудов, множественное микротромбообразование, поражающее как сосуды кожи, так и сосуды внутренних органов.
Термин “геморрагический васкулит” (ГВ) используется в России с 1953г. В зарубежной медицинской литературе этому определению соответствует название “синдром” или “болезнь Шенлейна-Геноха”. В МКБ (ВОЗ) Х пересмотра геморрагический васкулит отнесен к “аллергической пурпуре”. Оставлено также равноценное название “пурпура Шенлейна-Геноха” или “геморрагическая пурпура”. Некоторые авторы относят ГВ к системным генерализованным васкулитам.
Чаще заболевание встречается у детей до 14 лет и регистрируется в отношении 23-25 на 10000 (Папаян А. В., 1982). Васкулитом болеют одинаково часто мальчики и девочки, преимущественно весной и осенью.
ГВ - это полиэтиологическое заболевание, возникающее как гиперергическая реакция макроорганизма с измененной реактивностью при воздействии эндо- и/или экзогенных факторов. Существенная роль в возникновении заболевания принадлежит очагам хронической инфекции в организме как источникам сенсибилизации к бактериальным антигенам (хронический тонзиллит, гайморит, глистная инвазия, отит, кариес зубов и т.д.).
Можно выделить предрасполагающие факторы:
- наследственная аллергическая предрасположенность;
- наличие хронических очагов инфекции.
По данным Г.С. Герасименко аллергическая наследственная предрасположенность была обнаружена у 70% детей с ГВ.
Сочетание этих факторов создает особенно высокий риск возникновения данной патологии. Непосредственно развитию болезни предшествуют разрешающие факторы: респираторные инфекции, прививки, введение гаммаглобулина, прием лекарств, пищевых продуктов, укусы насекомых, физические и эмоциональные воздействия, переохлаждение.
Насонова В.А. подчеркивает, что после пищевой аллергии или интоксикации (глистные инвазии, лямблиоз, кариес) болезнь дебютирует абдоминальной пурпурой. Почечный синдром во всех случаях развивается после острых заболеваний (ОРЗ, ангина), переохлаждения и наличия очагов инфекции (тонзилит, синусит, холецистит), нередко с исходом в хронический нефрит.
Развитию сенсибилизации способствуют особенности иммунной системы детского организма: низкая продукция иммуноглобулинов и ускоренное их потребление; быстрая истощаемость интерферона и факторов неспецифической защиты (лизоцим, пропердин, (-лизим и т.д.), функциональная незрелость макрофагального звена (низкий фагоцитарный индекс и показатель незавершенности фагоцитоза). Особое значение в развитии сенсибилизации, а в последующем иммунопатологии, имеет несостоятельность РЭС по отношению к напряженной иммуноэлиминации.
У 25% детей болезнь может возникнуть без видимых причин.
Патогенез
В настоящее время не все этапы патогенеза и патофизиологии ГВ установлены окончательно. В основе большинства сосудистых повреждений при ГВ лежат иммунологически обусловленные воздействия. Известно, что в развитии ГВ имеют значение:
- иммунокомплексный механизм;
- гиперчувствительность замедленного типа;
- аутоиммунный;
- парааллергический механизмы.
Каждому из этих видов иммунологических нарушений предшествует период сенсибилизации.
Наиболее часто в основе развития геморрагического васкулита лежит иммунокомплексный механизм (рис. 7).
Повреждение стенок микрососудов комплексом
антиген – антитело, компонентами эстеразной системы
и комплементом
( ( (
Свертывание крови Адгезия и агрегация Локальная активация тромбоцитов фибринолиза
( ( (
Потребление факторов Микротромбообразова- Снижение резерва
ров свертывания, сни- ние, блокада микроцир- плазминогена
жение резерва АТ III куляции, дистрофичес-
и фибринолитической кие изменения тканей
системы ( ( (
Тромбоз различной Поражение кожи, по- Умеренное снижение
локализации (вне зо- чек, кишечника и т.д. количества тромбоци-
ны циркуляции) тов, повышение содер-
жания в плазме пласти- ночных факторов
Рис. 7. Схема патогенеза геморрагического васкулита
Комплексы антиген - антитело при эквимолярном их соотношении в плазме, как известно, преципитируют и элиминируются из циркуляции фагоцитирующими клетками. Растворимые или циркулирующие иммунные комплексы образуются п
·

Приложенные файлы

  • doc 8862695
    Размер файла: 5 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий