Учебное пособие по клинической фармакологии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ



ОДЕССКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ


УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ
для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета






















ОДЕССА 2011

АВТОРЫ: В.И.Кресюн, С.Б.Стречень, А.Г.Видавская, Т.В.Трегуб,
И.В.Погорелая, А.А.Полуденко


ОТВЕТСТВЕННЫЙ РЕДАКТОР: член-корреспондент НАМН Украины,
заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук,
профессор В.И.Кресюн


РЕЦЕНЗЕНТ: заведующий кафедрой внутренней медицины № 2,
кандидат медицинских наук, доцент В.А.Штанько



Клиническая фармакология. Учебное пособие для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета / В.И.Кресюн, С.Б.Стречень, А.Г.Видавская, Т.В.Трегуб, И.В.Погорелая, А.А.Полуденко. – Одесса: Одесский национальный медицинский университет, 2011. - 273 с.


Учебное пособие создано для самостоятельной подготовки студентов медицинского факультета к практическим занятиям по клинической фармакологии согласно плану обучения по кредитно-модульной системе и содержит теоретическую информацию по каждой из изучаемых тем. Исходя из принципов клинической фармакологии в пособии излагаются вопросы этиопатогенеза изучаемой клинической проблемы, а также основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности изучаемых групп лекарственных средств и клинико-фармакологические подходы выбора препаратов для лечения больных.















Одесский национальный медицинский университет, 2011

Предмет и задачи клинической фармакологии

Клиническая фармакология как предмет рассматривает проведение максимально рациональной лекарственной терапии у конкретного больного, методологию выбора метода лечения с учетом индивидуальных особенностей организма, течения и формы заболевания, наличия сопутствующей патологии, определяет наиболее эффективные и безопасные лекарственные средства, а также их комбинации, на основе данных доказательной медицины.
Основные задачи клинической фармакологии включают проведение клинических испытаний фармакологических средств и разработку методов эффективного и безопасного применения лекарств.
Основными разделами клинической фармакологии являются фармакодинамика и фармакокинетика. Среди врачей хорошо известно, что действие лекарства может сильно различаться среди различных индивидуумов. Лекарства влияют на специфические таргетные молекулы, что приводит к основным и побочным фармакологическим эффектам. Процессы между введением препарата и развитием этих эффектов можно разделить на два важных компонента, каждый из которых отвечает за вариабельность действия лекарств.
Совокупность эффектов фармакологического средства и механизм его действия относятся к фармакодинамическим процессам. Эти свойства лекарств определяют группу, к которой относится лекарственное средство и часто имеют важную роль в определении, является ли данная группа адекватной терапией конкретного симптома или заболевания. Фармакокинетические процессы определяют влияние организма на лекарственное средство и включают освобождение ЛР из лекарственной формы, всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию.
Кроме того, клиническая фармакология изучает побочные действия, особенности действия лекарств в зависимости от различных условий (возраст, заболевания, беременность), взаимодействие лекарств при их совместном применении, влияние пищи на фармакологический эффект и пр. Относительно новый раздел клинической фармакологии - фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакции организма на лекарственное средствол.

1.1. Основные принципы фармакокинетики

Основные фармакокинетические параметры
Концентрация лекарственного вещества (С) - это ее количество в определенном объеме крови в конкретный момент времени после введения в организм.
Объем распределения препарата (Vd - volume of distribution) - характеризует степень захвата лекарственного вещества (ЛВ) тканями из плазмы крови и выражается формулой Vd = D / Co - это условный объем жидкости, который требуется для равномерного распределения введенной дозы ЛВ до концентрации, которая определяется в крови в момент исследования. Различают также понятие удельный объем распределения - это отношение объема распределения к массе тела, выражается в л/кг. Объем распределения ЛВ в известной мере определяет степень проникновения его из крови и внеклеточной жидкости в ткани, а также создание его депо в органах.
Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC - area under the curve) - площадь фигуры, ограниченная фармакологической кривой и осями координат (АUC = Co / Kel). Площадь под кривой определяется объемом распределения и общим клиренсом лекарственного средства. Биодоступность (F) определяют относительным количеством ЛВ, поступающим в системный кровоток и взаимодействующим с тканевыми рецепторами. Биодоступность препарата при внесосудистом введении определяют как соотношение к его лекарственной форме для внутрисосудистого введения. Если исследуют лекарственные формы для внесосудистого и внутривенного введения в равных дозах, применяют формулу:
13 EMBED Equation.3 1415
Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) - это соотношение количества ЛВ, поступающего в кровь при введении его в различных лекарственных формах (или лекарственных препаратов разных фирм). Если лекарственные препараты демонстрируют схожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентны.
Общий клиренс препарата(Cl) - это условный объем крови или ее плазмы, который очищается от ЛВ за единицу времени. Он характеризует скорость элиминации лекарственного препарата из организма. Выражают клиренс в литрах в час или миллилитрах в 1 минуту и рассчитывают по формуле:
13 EMBED Equation.3 1415
где Сl – общий клиренс; D – доза введенного препарата; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.
Элиминация лекарств происходит в почках, печени и других органах (легкие, потовые железы, молочные железы и т.д.). Поэтому выделяют почечный, печеночный и другие виды клиренса, в сумме составляющий общий клиренс:
13 EMBED Equation.3 1415
Клиренс в различных органах зависит от скорости кровообращения в органе (Q) и коэффициента экстракции препарата органом (ER):
13 EMBED Equation.3 1415
Коэффициент экстракции зависит от количества препарата, поступающего в орган с артериальной кровью (СА) и количества препарата, который выводится из органа с венозной кровью (СV):
13 EMBED Equation.3 1415


Период полувыведения (Т1/2 или T0,5) - это фармакокинетический показатель времени, в течение которого количество ЛВ в камере или его концентрация в крови уменьшается на 50% .
13 EMBED Equation.3 1415,
где Т1/2 – период полувыведения; 0,693 – коэффициент, который является логарифмом от 2; Vd - объем распределения; Сl - общий клиренс.
Константа элиминации (Кel) - процент уменьшения концентрации ЛВ в крови за единицу времени. Чем больше Кel, тем быстрее ЛВ выводится из крови. Константа элиминации зависит от периода полувыведения:
13 EMBED Equation.3 1415
Период полуабсорбции (Т1/2а) - время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в системный кровоток; пропорционален скорости абсорбции (Т1/2а = 0,693/Ка).
Константа абсорбции (Ка) - характеризует скорость всасывания ЛВ в организме человека или животного. Константа абсорбции зависит от периода полувыведения:
13 EMBED Equation.3 1415
Кажущаяся начальная концентрация (С0) - концентрация, которая была бы в плазме крови при внутривенном пути введения и мгновенном распределении по органам и тканям.
Равновесная концентрация (Сss) - концентрация, которая устанавливается в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сmax) и минимальную (Сmin) равновесные концентрации.

1.2. Всасывание лекарственных веществ
Всасывание (абсорбция) лекарственных веществ - проникновение лекарств через биологические мембраны в сосудистое русло.
Скорость высвобождения из лекарственной формы из разных ЛВ неодинакова. Процесс высвобождения лимитирует скорость всасывания в тех случаях, когда лекарства даются в твердой форме. Например, высвобождение ЛВ из таблетки включает как процесс распада, так и процесс растворения. На скорость растворения влияют определенные характеристики состава лекарственной формы. При этом важны размер и форма частиц, форма кристаллов и такие добавки, как окрашивающие, разрыхляющие и суспендирующие вещества, а также производственные переменные: давление прессования, содержание влаги в таблетках и т.д.
Естественно, что и степень всасывания лекарств неодинакова, поскольку на нее влияют такие факторы, как моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и скорость прохождения.
При энтеральном введении всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике. При всасывании происходит как пассивный, так и активный энергозависимый транспорт. Для переноса веществ в ЖКТ особое значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизистой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизистую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1 Ї, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорастворимыми. Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недиссоциированные соли слабых кислот или слабых оснований. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии. Для переноса какого-либо вещества в соответствии с уравнением Гендерсона-Гассельбаха особое значение имеет рКа этого вещества и рН в просвете кишечника:
13 EMBED Equation.3 1415, 13 EMBED Equation.3 1415, где
[АЇ], [ВН+] – молярные концентрации ионизированных,
[НА], [В] – неионизированных форм кислоты НА и основы В;
рН – кислотно-основной показатель среды;
рКа – логарифм константы диссоциации соединения, количественно равный значению рН, при котором анализируемое соединение диссоциирует наполовину.
Из уравнения видно, что с увеличением значения рН среды диссоциация кислот увеличивается, а оснований - уменьшается.
Таким образом, факторы, влияющие на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности регионарного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегантное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.
На всасывание могут влиять степень наполнения желудка, способность ЛВ в комплекс-, хелат-и ионообразоваание, а также объем, состав и вязкость секрета, степень взаимодействия с активным транспортом, проницаемость слизистой оболочки пищеварительного тракта, повреждающее действие препарата и пищевых продуктов на слизистую оболочку, воздействие на микрофлору, участвующую в метаболизме препарата. Процесс всасывания зависит также от перистальтики, местного кровообращения, наличия ферментов. Как правило, указанные факторы взаимосвязаны и обусловлены индивидуальными и возрастными особенностями больного, спецификой течения патологического процесса.
Лекарства, всосавшиеся в полости рта или в прямой кишке, проходят через примыкающие капиллярные сети непосредственно в большой круг кровообращения, что позволяет устранить пресистемный метаболизм. При сублингвальном введении препарат проникает в системный кровоток через вены головы, впадающие в яремную вену. Следовательно, такие лекарства (например, нитроглицерин) не метаболизируются под действием ферментов печени или кишечника до их поступления в общий кровоток. Лекарственный препарат, введенный перорально, подвергается интенсивному метаболизму, а при всасывании в полости рта или в прямой кишке в полном объеме поступает в системный кровоток.
Разные отделы ЖКТ отличаются друг от друга величиной рН секрета, свойствами поверхностного эпителия, ферментами и в результате - способностью абсорбировать различные ЛВ. Желудочный сок человека имеет в норме рН 1-3, содержимое двенадцатиперстной кишки достигает рН 6-8, а содержимое тонкой и толстой кишок рН около 8. Поэтому препараты-кислоты лучше всасываются в желудке, а лекарства-основания - в кишечнике. Небольшие нейтральные молекулы, например спирта и воды, хорошо всасываются в желудке.
Кислая среда желудка, кроме влияния на степень ионизации ЛВ, может вызвать их химическое разрушение (например, бензилпенициллин).
При внутримышечном введении водных растворов гидрофильных препаратов наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные препараты всасываются медленнее, образуя в мышцах депо. Быстрое всасывание наблюдается при введении препарата в мышцы бедра, чем при инъекции в мышцы ягодицы.
Всасывание через кожу используется для создания не только местного, но и системного эффектов. При подкожной инъекции лекарства, растворяясь в тканевой жидкости, всасываются в капилляры и лимфатические сосуды дерми.
Путем ингаляции могут вводиться ЛВ в виде аэрозолей, газов и порошков. В легких всасываются газообразные и летучие вещества, используемые для наркоза (эфир, хлороформ, азота закись, фторотан и др.).
Основным показателем всасывания является биодоступность - относительное количество ЛВ, которая достигает системного кровотока. Кроме свойств самого вещества, на биологическую доступность могут влиять технология изготовления лекарственной формы, взаимодействие с пищей и другие условия. Биодоступность препарата после внутривенного введения всегда равна 100%. Поэтому на практике биодоступность при одинаковых дозах лекарственного препарата определяют по формуле:
13 EMBED Equation.3 1415
где AUC – площадь под кинетической кривой «концентрация–время» (area under the curve).
Также выделяют сравнительную биодоступность (биоэквивалентность) - показатель сравнения биодоступности двух лекарственных форм одного лекарственного средства. Например, различные лекарственные формы: таблетки, капсулы, раствор одного и того же соединения могут отличаться по биодоступности.



1.3. Распределение лекарственных веществ

Распределение лекарственных веществ - движение вещества от места всасывания до места действия и, далее, до места элиминации.
Степень тканевой проницаемости для лекарственных средств зависит от ряда факторов: величины концентрации препарата в крови, степени их связывания с белками плазмы, межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней, скорости проникновения через различные биомембраны, скорости кровотока в тканях, наличие тех или иных патологий, изменяющих эти показатели (уровень или структуры сывороточных и тканевых белков, с которыми связываются данные лекарства, мембранной проницаемости, кровотока в месте инфекции и т. д.).

Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и липидах) влияют на его прохождение через мембраны, а следовательно, и на распределение. На величину распределения влияют и физиологические факторы - возраст, пол, общее количество жира в организме. Кроме того, распределение изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печени, почек, сердечно-сосудистой системы и др.
Основным показателем распределения является объем распределения (Vd - volume of distribution) - объем жидкости, в котором растворяется лекарственное средство с концентрацией, равной его концентрации в плазме крови. При сосудистом введении величина Vd не может быть меньше объема крови и при значениях Vd около 5% от объема организма уместно предположить, что распределение вещества ограничивается объемом кровяного русла. Величины Vd, в пределах 15-30%, свидетельствуют об объемном распределении препарата во внеклеточной жидкости, а Vd = 50-60% - во всей водной фазе организма. Если же величина Vd превышает реальный объем организма, то следует предположить, что происходит кумуляция вещества внесосудистым руслом. В клинической практике Vd используется для расчета нагрузочной дозы, необходимой для достижения необходимой концентрации препарата в крови:
D = Vd C
где D - доза; Vd - объем распределения; C - необходимая концентрация.

Распределение лекарств тесно связано с проникновением лекарств через биологические барьеры организма: гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический, тестикулярный.
ГЭБ образуют непрерывный эндотелий капилляров, клетки которого соединены обширными плотными контактами, которые, почти полностью перекрывают щели и очень плотная базальная мембрана, окружающая капилляры.
Проницаемость мозговых оболочек повышена в раннем детском и старческом возрасте, при остром воспалительном процессе, снижена - при образовании капсулы фибрина вокруг абсцесса мозга. Отмечают высокие концентрации как в ткани мозга, так и в гнойном содержимом абсцессов високолипофильних препаратов, слабо связывающихся с сывороточными белками, а также лекарств с низкой молекулярной массой (левомицетин, метронидазол, клиндамицин, фузидиевая кислота) .
В норме лекарства сравнительно плохо проникают в глубокие слои глаза. Даже при местном применении, когда концентрация в тканях глаза выше, чем при парентеральном введении, определить препарат, например, в стекловидном теле не всегда удается.
В проникновении препаратов через плевру играют роль разные факторы: связывание с белками крови, молекулярная масса лекарств, их липофильность, связывание с рецепторами клеточных мембран.
Как известно, в норме кровь матери и плода не смешивается, между ними существует плацентарный барьер. Механизмы трансплацентарного переноса аналогичны механизмам проникновения через другие барьеры - пассивный транспорт, облегченная диффузия, активный транспорт, эндоцитоз; некоторые низкомолекулярные вещества могут проходить через водные поры в плаценте. Гидрофильные и ионизированные молекулы лекарства очень слабо проникают через плаценту. Множество нейтральных веществ, слабые кислоты или основания в большей или меньшей мере проходят через плаценту, вызывая у плода эмбриотоксическое или специфическое фармакологическое действие.
Белки плазмы крови имеют специфическую структуру и своими активными группами могут связываться с лекарствами. Скорость, степень и прочность связывания зависят от конформации и комплементарности этих центров и характера химических связей, возникающих при взаимодействии. Только несвязанные вещества могут диффундировать в ткани, поскольку комплекс белок-лекарства не способен пройти через мембрану клетки.
Степень связывания белков с лекарствами зависит от следующих факторов:
1) количества различных типов, связывающие макромолекулы;
2) концентрации макромолекул каждого типа;
3) способности связывать или «родства» активного центра белка и лекарственного препарата;
4) наличие конкурирующих химических соединений экзогенного характера; 5) физико-химического состояния крови: рН, температуры, ионного состава, вязкости, осмотического давления.
Ряд тканевых структур способны активно связывать определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения меди, костная ткань - тетрациклин и т. д.
Уменьшение количества белков плазмы, связывающих лекарства на 10-15% наблюдается при старении. Это обеспечивает увеличение концентрации в плазме лекарственных препаратов при стандартной дозе и развитие побочных эффектов. Связывание лекарственных средств с белками крови нарушается при некоторых заболеваниях (ожоги, нефротический синдром, хронические заболевания печени, множественная миелома).

1.4. Биотрансформация лекарств

Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, высокую гидрофильность.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (реакции I фазы) и синтетические (реакции II фазы). Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомального), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Несинтетические реакции (I фаза) обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп с активным атомом водорода - оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигруп. В синтетических реакциях (II фаза) по функциональным группировкам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, например, с остатками глюкуроновой, серной и других аминокислот.
Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативных реакций. Эти реакции катализируются ферментами системы цитохрома Р450 (или CYP), флавинмонооксигеназы и эпоксидгидролазы. Классификация ферментов CYP-450 базируется на особенностях структуры: если совпадают 40-55% аминокислот, ферменты относят к одной группе, если больше 55% - к одной подгруппы. Выделяют четыре типа ферментов CYP-450:
Группа 1: CYP1A
Группа 2: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E
Группа 3: CYP3A
Группа 4:CYP4A
По этой классификации ясно, что семьи CYP1, CYP3 и CYP4 имеют по одной группе и CYP2 имеет пять групп. Ниже приведены наиболее важные представители подгрупп:
Подгруппа CYP1A: CYP1A1, CYP1A2
Подгруппа CYP2A: CYP2A1, CYP2A5, CYP2A6
Подгруппа CYP2B: CYP2B1, CYP2B2, CYP2B6
Подгруппа CYP2C: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19
Подгруппа CYP2D: CYP2D6, CYP2E1
Подгруппа CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
Подгруппа CYP4A: CYP4A9, CYP4A11
CYP3A4 участвует в биотрансформации большинства лекарств, большое его количество находится за пределами печени. Повышение метаболизма за счет CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте может быть причиной снижения биодоступности многих ликив.
Гидролазы катализируют гидролитическое расщепление и называются соответственно типу связи, который разрывается.
Лиазы отщепляют группы от молекулы субстрата негидролитично. Они также образуют двойные связи или присоединяют группы по двойных свіязям. Они могут отщеплять СО2, Н2О, NH3 и более сложные группы.
Трансферазы переносят группы атомов с помощью специфических переносчиков, которые действуют как коферменты. Они играют роль в биохимических превращениях и могут переносить метильные, карбоксильные, амино-, сульфо-, формильные или фосфорильные группы. Основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных препаратов, является печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, стенка кишечника и легкие.
Лекарственные средства еще до достижения системного кровообращения могут быть метаболизированы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств.
Поскольку лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы: первая - с высоким печеночным клиренсом, вторая - с низким. Способность печени метаболизировать препараты первой группы зависит от скорости их доставки к печени, то есть от печеночного кровотока. Кинетика таких препаратов значительно меняется при заболеваниях, нарушающих печеночный кровоток.
Для второй группы лекарственных препаратов печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют многие факторы - возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания.
Как известно, у плода и новорожденного в печени сравнительно мало паренхиматозных и значительно больше ретикулоэндотелиальных клеток, поэтому печень ребенка извлекает меньше вещества из кровеносного русла и в меньшей степени задерживает ее в своих клетках. В печени плода и новорожденного отмечается меньшая активность окислительных ферментов, чем у взрослого человека. В связи с этим в I фазе образуется меньше гидроксилированных метаболитов и появляются они с меньшей скоростью, что задерживает инактивацию путем образования парных эфиров. Активность глюкуронидазнои системы, приводящей к образованию глюкуронидов, развита недостаточно не только у младенцев, но и у детей до 12 лет. Поэтому у детей значительно медленнее метаболизируются бутамид, амидопирин, диазепам, левомицетин. Вместе с тем у них в печени могут образовываться необычные метаболиты, которые в норме не обнаруживаются у взрослых. Сульфатов (ацетиламинофена и др.) у новорожденных образуется достаточно, но в процес се постнатальной жизни процесс глюкуронизации становится ведущим.
В процессе старения организма человека происходят изменения количества и размеров части клеточных элементов паренхимы, частично нарушается кровоток через печень, снижаются ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая. Изменение активности ферментных систем, которые метаболизируют ЛВ, является одной из причин, замедляющих биотрансформацию лекарств в организме людей пожилого и старческого возраста и способствуют повышению их концентрации в крови и в тканях.
Во время беременности снижается метаболизм ЛВ в организме человека. Снижение активности оксидаз и глюкуронилтрансферазы может быть обусловлено высоким уровнем гормонов при беременности, а именно: прегнандиола, прогестерона и эстрогенов, являющихся субстратами для указанных ферментов и способных угнетать метаболизм эндогенных веществ.
Особый практический и теоретический интерес имеет выяснение характера изменений биотрансформации ЛВ при различных патологических состояниях. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция печеночных клеток, но и печеночный кровоток. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика препаратов с высоким печеночным клиренсом.
К настоящему времени установлен ряд наследственных генетических дефектов обмена, приводящих к атипичным реакциям на некоторые лекарственные препараты, изучением которых занимается наука фармакогенетика.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) относится к наиболее распространенным фармакогенетическим дефектам. Носителями такого генетического дефекта является не менее 200 млн. человек, чаще всего он встречается у жителей Средиземноморья. Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (т.е. гемолитическим кризам). Поэтому при назначении таких препаратов, как салицилаты, нитрофураны, сульфаниламиды, аскорбиновая кислота, метиленовый синий, нитраты, левомицетин, фенацетин, нужна определенная осторожность. Недостаточность ацетилтрансферазы. Было обнаружено, что переносимость тубазида больными неодинакова, у некоторых больных возникают тяжелые побочные явления: головная боль, рвота, боли за грудиной, полиневрит. Это явление имеет место при дефекте фермента, который инактивирует изониазид - ацетилтрансферазы, что необходимо учитывать при лечении туберкулеза. Указанный фермент ацетилует также сульфаниламиды, новокаинамид.
Недостаточность глюкуронилтрансферазы. В основе наследственной негемолитической желтухи лежит недостаточность глюкуронил ¬ трансферазы - фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств. Некоторые лекарства (стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко пониженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказано. Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов при данной патологии должны быть значительно снижены.
Другие наследственные нарушения биотрансформации лекарств включают недостаточность редуктазы метгемоглобина, каталазы, бутирилхолинестеразы, оксидаз.

1.5. Экскреция лекарств

Различают несколько путей вывода (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма. К основным относятся выведение с калом и мочой, меньшее значение имеет вывод с выдыхаемым воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.
Выведение почками. Лекарственные вещества выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, попадающая в почки, фильтруется в клубочках. При этом ЛВ проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть ЛВ, котрая находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть ЛВ реабсорбируется и возвращается в плазму крови. Многие ЛВ активно секретируются из капилляров и перитубулярный жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочковая фильтрация снижается, и выведение различных ЛВ нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, выводимых с мочой, при прогрессировании уремии следует снизить. Слабые кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а слабые основания - при кислой.
Выведение с желчью. Из печени ЛВ в виде метаболитов или в неизмененном виде поступают в желчь путем пассивного транспорта или с помощью активных транспортных систем. В дальнейшем ЛВ или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под воздействием ферментов ЖКТ или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, реабсорбируются и снова поступают в печень, где вступают в новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл называется энтеропеченочной циркуляцией. На вывод ЛВ с желчью влияют молекулярная масса соединения, ее химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания ЛВ с клетками печени.


2.1. Основные принципы фармакодинамики

Фармакодинамика - раздел клинической фармакологии, изучающий механизм действия и фармакологический эффект ЛВ. Основные механизмы действия лекарств включают:

· действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты);

· влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование);

· влияние на мембраны клеток;

· прямое химическое взаимодействие лекарств.

2.1.1. Виды физиологических рецепторов

Эффект большинства лекарственных препаратов является результатом их взаимодействия с макромолекулярными компонентами клеточных мембран. Это взаимодействие вызывает биохимические и физиологические изменения, характеризующие эффект препарата.
Термин рецептор применяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Протеины играют важнейшую роль в формировании рецепторов. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Многие лекарства действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологических рецепторов.
Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, эффекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктор). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-эффекторные систему.
Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амины, эйкозаноиды, пептидные гормоны, опиоиды, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, связанные с гуанинтрифосфатом (G-протеины). G-протеины являются сигнальными трансдукторами, передающие информацию от рецепторов эффекторным протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстеразы, Са2+ - и К+-ионные каналы мембрани.
Рецепторы для ферментов. Группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкиназы клеточной поверхности, распространяющие регуляторные сигналы через эффекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность эффектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, является протеинкиназами, фосфорилируют тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы к инсулину, факторам роста. Некоторые рецепторные протеинкиназы фосфорилируют серин и треонин.
Для рецепторов, связывающих предсердный натрийуретический пептид, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза участвует в секреции вторичного мессенжера циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), активирующего циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидных фосфодиэстераз.
Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинергические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина.
Рецепторы регулирующих транскрипцию. Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов - это растворимые протеины, которые связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов.
Большинство рецепторов в структуре имеют протеины, их агрегаты и комплексы с нуклеиновыми кислотами и низкомолекулярными соединениями.

2.1.2. Сигнализация с участием поверхностных рецепторов клеток
и вторичных посредников

Водорастворимые сигнальные молекулы, включая все известные нейрорегуляторы, пептидные гормоны и многие другие лекарства присоединяются к специфическим белковым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поверхностные рецепторы связывают сигнальную молекулу (лиганд), проявляя большое сродство к ней, и эта внеклеточное событие порождает внеклеточный сигнал, изменяющий поведение клетки. Поскольку указанные рецепторы являются нерастворимыми интегральными мембранными белками и составляют обычно менее 1% общей массы белков плазматической мембраны, их трудно выделить и изучить.
Число рецепторов конкретного лиганда может варьировать в пределах от 500 до 100000 и более на клетку; сразу после связывания лиганда рецепторы могут располагаться на плазматической мембране случайным образом или скапливаться в определенных ее частях.
Большинство белковых сигнальных молекул попадает внутрь клеток-мишеней путем эндоцитоза, опосредованного рецепторами. Но некоторые сигнальные молекулы могут влиять на клетки, не проникая в них.
Подавляющее большинство поверхностных рецепторов для гидрофильных сигнальных молекул, связав лиганд на внешней стороне мембраны, претерпевает конформационных изменений. Такие изменения создают внутриклеточный сигнал, который изменяет поведение клетки-мишени. Внутриклеточные сигнальные молекулы часто называют вторичными посредниками, считая «первичным посредником» внеклеточный сигнал.
Известно два общих способа создания внутриклеточного сигнала поверхностными рецепторами. Один из них заключается в активации или инактивации фермента, связанного с плазматической мембраной. Этот механизм работает главным образом в электрически активных клетках, например в нейронах и мышечных волокнах. В некоторых случаях указанный фермент катализирует образование растворимого внутриклеточного медиатора, изменение концентрации которого служит сигналом. Второй способ действия рецепторов заключается в том, что они открывают или закрывают регулируемые ионные каналы плазматической мембраны.

2.1.3. Адаптація клеток-мишеней

Клетки-мишени, подвергшиеся действию сигнального лиганда в течение длительного времени, часто теряют способность на него реагировать. Адаптация, или десенсибилизация, обратна и делает много клеток особенно чувствительными не к абсолютной величине концентрации химического сигнала, а к изменению этой концентрации.
Сигнальные лиганды, присоединившихся к поверхностным рецепторам клеток-мишеней, нередко увлекаются путем эндоцитоза, опосредованного рецепторами. Поскольку эндоцитозные пузырьки обычно переносят свое содержимое в лизосомы, лиганды, а часто и связанный с ними рецептор расщепляются гидролитическими ферментами. Этот процесс не только является главным путем распада некоторых сигнальных лигандов, но и играет важную роль в регулировании концентрации определенных рецепторных белков на поверхности клеток-мишеней.
При необычно высоких концентрациях сигнальных лигандов, например адреналина или ацетилхолина, часто наблюдается другой тип регуляции поверхностных рецепторов. Такие лиганды не вызывают эндоцитоза и расщепления комплексов лиганд-рецептор, но обратно инактивируют рецепторы. Обратная инактивация поверхностных рецепторов не обязательно сопровождается потерей способности связывать лиганд. Долговременное присоединение ацетилхолина в холинергических рецепторов мышечной клетки в нервно-мышечном соединении заставляет эти рецепторы приобретать неактивную конформацию, но инактивированные рецепторы по-прежнему способны связывать ацетилхолин. Однако инактивированные рецепторы не способны, связав медиатор, открывать ионные каналы в плазмолеми и вызывать потенциал действия. Например, у наркоманов, употребляющих морфин, клетки-мишени в мозге десенсибилизированы по отношению к морфину, однако имеют нормальное количество опиатных рецепторов.






















Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, нормализующих сосудистый тонус (антигипертензивные и гипертензивные ЛС)

Сердечно-сосудистые заболевания являются самыми распространенными и опасными болезнями XXI века и являются одной из основных причин смертности взрослого трудоспособного населения. Важное место в группе сердечно-сосудистых патологий занимает артериальная гипертензия (АГ), которая приводит к повреждению различных органов и снижает качество и продолжительность жизни.
АГ во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено высоким риском осложнений, широкой распространенностью и недостаточным контролем в масштабе популяции. В странах Запада АД должным образом контролируется менее чем у 30% населения больных АГ. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в Западной Европе и США.
Лекарственная регуляция сосудистого тонуса – важнейшая сфера деятельности практического врача, позволяющая спасти жизнь больному при неотложных состояниях (шок, коллапс, нарушение коронарного кровообращения и др.), проводить эффективную вторичную профилактику целого ряда широко распространенных заболеваний (ИБС, первичная гипотензия и др.). Знание основных групп ЛС, влияющих на системный сосудистый тонус, умение рационально использовать их у конкретного больного, проводить комбинированную терапию и предотвращать побочные эффекты определяют важность этой темы для врача любой клинической специальности.
ЛС, применяемые при АГ, шоке и коллапсе, имеют полифункциональное назначение, так как воздействуют на патологические механизмы, лежащие в основе регуляции сосудистого тонуса, синдрома нарушения ритма сердца и проводимости, острой и хронической сердечной недостаточности и др. Особую важность имеет их применение в сочетании с другими ЛС, ведущими для данной патологии. Умение ориентироваться в мире механизмов действия препаратов, научно обоснованно использовать их для управления этиологией и патогенезом болезней, применять лекарственную терапию как метод верификации диагноза – формирует клиническое мышление у будущего врача.
Антигипертензивные лекарственные средства
Под термином "артериальная гипертензия" подразумевают синдром повышения АД при "гипертонической болезни" и "симптоматических артериальных гипертензиях". Термин "гипертоническая болезнь" (ГБ), предложенный ГФ. Лангом в 1948 г, соответствует употребляемому в других странах понятию "эссенциальная гипертензия".
Под ГБ принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными, в современных условиях часто устраняемыми причинами ("симптоматические артериальные гипертензии"). В силу того, что ГБгетерогенное заболевание, имеющее довольно отчетливые клинико-патогенетические варианты с существенно различающимися на начальных этапах механизмами развития, в научной литературе вместо термина "гипертоническая болезнь" часто используется понятие "артериальная гипертензия".
Причина длительного и устойчивого подъема АД выше верхнего предела диапазона нормальных колебаний у 95% больных в возрасте от 18 до 65 лет обычно остается не вполне ясной. Таких пациентов считают страдающими от гипертонической болезни, то есть первичной или эссенциальной АГ. При эссенциальной АГ длительный и патологический подъем АД представляет собой первичное звено патогенеза болезни, саму ее сущность, а не является следствием какого-либо другого заболевания.
Вторичная или симптоматическая АГ представляет собой следствие заболеваний и патологических состояний с вполне ясными этиологией и патогенезом и подразделяется на следующие основные формы:
I. Гемодинамическая гипертензия, т.е. обусловленная нарушениями условий гемодинамики вследствие органической патологии крупных сосудов (главным образом аорты) или сердца. Причинами этого вида АГ могут быть: коарктация аорты; склероз стенок аортальной камеры, чаще всего обусловленный атеросклерозом аорты; крупные артериовенозные фистулы; недостаточность клапана аорты; выраженная брадикардия при полной атриовентрикулярной блокаде.
II. Нейрогенная гипертензия: центрально-нервная артериальная гипертензия (при энцефалопатиях в исходе черепно-мозговых травм, энцефалита, при опухолях головного мозга); гипертензия вследствие ослабления депрессорных рефлексов с барорецепторов рефлексогенных зон аорты и сонных артерий (чаще при их атеросклерозе); гипертензия при болезнях периферической нервной системы (полиомиелит, отравление солями таллия).
III. Эндокринопатические гипертензии: при гормонально-активных опухолях гипофиза (болезнь Иценко Кушинга), надпочечников (первичный гиперальдостеронизм, синдром Иценко Кушинга, хромаффинома, феохромоцитома), а также рениноме опухоли околоклубочкового (юкстагломерулярного) аппарата почек, вырабатывающего ренин; при диффузном токсическом зобе; в период климакса.
IV. Нефрогенная, или почечная гипертензия: при диффузном воспалении почек (нефрите, пиелонефрите), их сдавлении (при паранефрите, опухолях, травмах с образованием гематом и др.), при почечнокаменной болезни; реноваскулярная гипертензия при нарушении артериальной васкуляризации почек, например стенозе или дисплазии почечных артерий.
V. Лекарственная гипертензия, связанная с применением медикаментов, повышающих АД (эфедрин и другие адреномиметики) или влияющих на системы его регуляции (глюкокортикоиды и гормональные противозачаточные средства).
Гипертоническая болезнь (ГБ) – заболевание, основные проявления которого обусловлены артериальной гипертензией не являющейся симптоматической.

Классификация ГБ (ВОЗ)
1 стадия - есть увеличение АД без изменений внутренних органов.
2 стадия - увеличение АД, есть изменения внутренних органов без нарушения функций (ГЛЖ, изменения глазного дна, микропротеинурия).
3 стадия - повышенное АД с изменениями внутренних органов и нарушениями их функций. Мозг (инсульт), сердце (инфаркт), почки (нефросклероз).
Артериальная гипертензия это патологическое состояние организма взрослых, обусловленное длительным подъемом систолического АД выше уровня в 140 мм рт. ст. и диастолического АД выше 90 мм рт. ст.
Если диастолическое АД ниже 90 мм рт. ст., а систолическое АД выше 140 мм рт. ст., то такую артериальную гипертензию определяют как изолированную систолическую артериальную гипертензию.
Классификация уровней А/Д (с выделением степеней АГ)
Европа 2007 г., Украина 2008 г.
САД мм рт.ст.
ДАД мм рт.ст.

Оптимальное АД
Менее 120
Более 80

Нормальное АД
120-129
80-84

Высокое нормальное АД
130-139
85-89

I степени (мягкая)
140-159
90-99

II степени (умеренная)
160-179
100-109

III степени (тяжелая)
180
110


Основная причина гипертонической болезни: повторный, как правило, затяжной психоэмоциональный стресс. Стресс-реакция носит выраженный отрицательный эмоциональный характер.
Факторы риска гипертонической болезни делятся на: управляемые и не управляемые.
К неуправляемым факторам риска относятся: наследственность, пол, возраст, климактерический период у женщин, факторы окружающей среды.
К управляемым факторам риска относятся: курение, употребление алкоголя, стресс, атеросклероз, сахарный диабет, избыточное потребление соли, гиподинамия, ожирение.
Цели терапии. Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития ССО и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только снижение АД до нормального уровня, но коррекция всех модифицируемых ФР: курение, ДЛП, гипергликемия, ожирение, и лечение сопутствующих заболеваний СД и т.д.
Целевым уровнем АД при лечении АГ принят < 140/90 мм рт.ст. у всех больных АГ. При хорошей переносимости назначенной терапии полезно снижение АД до более низких значений. При сочетании АГ с СД или поражением почек рекомендуется снижение АД < 130/80 мм рт.ст. При антигипертензивной терапии следует иметь в виду, что трудно достичь уменьшения САД < 140 мм рт.ст. у пожилых больных. При достижении целевых уровней АД необходимо учитывать нижнюю границу снижения АД до 110 мм рт.ст. САД и 70 мм рт.ст. ДАД.
Современные методы лечения и профилактика гипертонической болезни
Критериями успешности лечения гипертонической болезни являются уровень артериального давления, которое должно быть близким к возрастной норме, удовлетворительное самочувствие, отсутствие осложнений лечения. В принципе необходимо избегать резких перепадов давления, особенно у больных с признаками атеросклеротического поражения сердца, мозга, почек. Нормализация давления у этих больных иногда сопровождается ухудшением самочувствия. В таких случаях целесообразно поддерживать артериальное давление на немного повышенном уровне (диастолическое до 100 мм рт. ст.). Подход к лечению гипертонической болезни обычной или злокачественной и к симптоматическому лечению вторичной гипертонии принципиально не различается.
В ранней стадии болезни желателен более продолжительный сон, отдых после обеда. Во время отдыха важно стремиться к полной физической и психологической релаксации. При необходимости используют седативные и снотворные средства. Полезны умеренные нагрузки, например лечебная физкультура, ходьба, в пределах, не повышающих артериальное давление и не вызывающих одышку и другие неприятные ощущения. Следует избегать резких и значительных нагрузок как физических, так и эмоциональных. Обострение болезни, плохая переносимость лечения, осложнения вынуждают дополнительно ограничивать режим.
Целесообразно умеренное ограничение поваренной соли. Есть специальная диета для гипертоников. В период тяжелого обострения ограничение должно быть значительным до 1 г/сут в течение нескольких дней или недель. В остальном диета должна быть обычной, рациональной, при избыточной массе больного малокалорийной. Употребление алкоголя противопоказано.
Использование гипотензивных средств должно основываться на следующих основных принципах:
1) лечение должно быть длительным, а в более тяжелых случаях непрерывным. Следует избегать смены лекарств, если к этому не вынуждают неэффективность или плохая переносимость лечения;
2) доза должна быть минимально эффективной;
3) выбор лекарств должен соответствовать патофизиологическим особенностям гипертензии у данного больного. Неадекватное лечение, особенно длительное, хуже переносится и чаще ведет к осложнениям;
4) комбинации лекарств должны, как правило, включать препараты разнонаправленного действия с учетом патофизиологических особенностей гипертензии у больного и возможных осложнений лекарственного лечения.
В начальных стадиях заболевания широко применяют нелекарственные методы лечения: рациональную психотерапию, релаксационную терапию, аутотренинг, физические упражнения (при этом следует избегать статических нагрузок и большого объема физической работы). Больным с проявлениями эмоциональной гиперреактивности показаны валериана, пустырник, корвалол или транквилизаторы группы бензодиазепина (элениум, седуксен, нозепам, феназепам и др.) в индивидуально подобранных дозах.
Медикаментозная терапия антигипертензивными средствами включает на сегодняшний день применение 5 ведущих групп: ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов, чувствительных к ангиотензину II, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, мочегонные.
Механизм действия и классификация ингибиторов АПФ
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с 70-х гг. прошлого века широко вошли в клиническую практику для лечения АГ и являются общепризнанными стандартами.
Оригинальность препаратов ингибиторов АПФ состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).
Широкое применение ингибиторов АПФ обусловлено особенностями их действия и функциями РААС. Локальный ангиотензин II играет значительную роль в развитии структурных изменений при таких патологических процессах, как гипертрофия и ремоделирование миокарда, ишемическая болезнь сердца и атеросклероз.
Действуя через блокаду образования ангиотензина II (рис.1), ингибиторы АПФ оказывают влияние на систему регуляции АД и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов ангиотензина II 1 подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды. Кроме того, кроме воздействуя на прессорные системы регуляции АД, они действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов – брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелий-релаксирующего фактора.
Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты ингибиторов АПФ: антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.
Начальный эффект ингибиторов АПФ обусловлен их влиянием на РААС системного кровотока, что проявляется подавлением активности АПФ, снижением образования ангиотензина II и приводит к вазодилатации, снижению выработки альдостерона, натрийурезу и некоторому увеличению калия в плазме.
К настоящему времени внедрены в клиническую практику уже 3 поколения ингибиторов АПФ.
В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:
Ингибиторы АПФ 1 поколения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, пивалоприл, зофеноприл.
Ингибиторы АПФ 2 поколения, содержащие карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл, моэксиприл.
Ингибиторы АПФ 3 поколения (фосфорсодержащие ингибиторы АПФ): фозиноприл.
Существенным различием в химических формулах современных ингибиторов АПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может усиливать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов каптоприла, таких как нарушение вкуса, сыпь. Эта же сульфгидрильная группа, вследствие легкого окисления, может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата. С другой стороны, некоторые исследователи связывали благоприятное повышение уровней сосудорасширяющих простагландинов с прямым взаимодействием SH-группы каптоприла с фосфорилазой.


Рис. 1. Механизмы антигипертензивного действия ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов А-II
С целью улучшения всасывания большинство современных ингибиторов АПФ выпускаются в виде пролекарств. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта. Все ингибиторы АПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства.
Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);
Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);
Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме (выводятся почками в неизменном виде) (лизиноприл).
По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ делятся на три группы:
препараты короткого действия, которые необходимо назначать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
препараты со средней продолжительностью действия, которые необходимо принимать не менее 2 раз в сутки (эналаприл);
препараты длительного действия, которые в большинстве случаев можно принимать 1 раз в сутки (квинаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл и др.).
При первичном назначении ингибиторов АПФ больным ГБ в условиях стационара целесообразно проводить острый лекарственный тест с измерением АД и ЧСС ежечасно в течение суток с целью не пропустить «эффект первой дозы», а также ориентировочно прогнозировать наличие эффекта при длительном применении препарата.
При первичном назначении ингибиторов АПФ в амбулаторных условиях также желательно проводить острый лекарственный тест. Длительность наблюдения может быть сокращена до 3 часов.
Для длительной терапии ГБ рекомендуемая начальная доза каптоприла составляет 12,5 мг 2 – 3 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 – 2 недели, максимально до 100 мг в сутки (табл. 1).
Начальная доза эналаприла – 2,5 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу увеличивают с интервалом в 1 –2 недели, максимально до 20 мг 2 раза в сутки.
Другие пролонгированные ингибиторы АПФ (лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, беназеприл, квинаприл и др.) также начинают принимать с минимальной дозы 1 раз в сутки с последующим поэтапным титрованием дозы до терапевтически эффективной.
Таблица 1.
Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения ГБ
Препарат
Начальная доза/Кратность приема
Диапазон суточной дозы (мг)

Каптоприл Эналаприл Зофеноприл Рамиприл Периндоприл Беназеприл Моэксиприл Трандолаприл Фозиноприл Лизиноприл Цилазаприл
12,5 мг / 2–3 раза 2,5 мг / 1 раз 15–30 мг 1–2 раза 1,25 мг / 1 раз 1 мг / 1 раз 2,5 мг / 1 раз 3,75 мг / 1 раз 0,5 мг / 1 раз 5 мг / 1 раз 5 мг / 1 раз 1 мг / 1 раз
25–100 5–40 15–60 1,25–10 1–8 10–40 7,5–15 1–4 10–20 5–40 2,5–5

При недостаточном антигипертензивном эффекте ингибиторов АПФ целесообразно присоединение к терапии тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, начиная с малых доз (12,5–25 мг гипотиазида, 12,5–25 мг хлорталидона, 1,25–2,5 мг индапамида). Доказан аддитивный эффект такой комбинации. Мочегонные средства, стимулируя экскрецию натрия, активируют РААС плазмы крови, создавая дополнительный «плацдарм» для действия ингибиторов АПФ. При этих комбинациях необходимости в коррекции содержания калия в организме не возникает.
На основе рациональных комбинаций ингибитров АПФ с диуретиками создаются новые лекарственные препараты, такие как капозид (каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг), ангиоприл ДУ ( каптоприл 25 мг+ гидрохлортиазид 25 мг), энап HL ( эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 25 мг).
Не оправдана комбинация ингибиторов АПФ с калийсберегающими диуретиками (амилорид, триамтерен) ввиду вероятности развития гиперкалиемии.
Долгосрочное применение ингибиторов АПФ наиболее показано больным ГБ с:
исходно сниженными показателями сократительной функции миокарда левого желудочка (с/без клинических признаков ХСН);
гипертрофией миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда по данным ЭхоКГ для мужчин более 134 г/м2, для женщин – 110 г/м2).
Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ
Длительно существуя, ГБ может приводить к специфическим морфологическим изменениям в органах-мишенях. Важным свойством ингибиторов АПФ является их способность оказывать органопротективные эффекты:
Кардиопротективное действие (регрессия гипертрофии миокарда, предотвращение процессов ремоделирования сердца, антиишемическое действие, антиаритмическое действие)
Вазопротективное действие (усиление эндотелий-зависимой вазодилатации, торможение пролиферации гладкой мускулатуры артерий, цитопротективное действие)
Нефропротективное действие (увеличение натрийуреза и уменьшение калийуреза, снижение внутриклубочкового давления, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентров мезангиума)
Метаболические эффекты (улучшение метаболизма глюкозы, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенные эффекты, противовоспалительные эффекты)
Комплекс изменений сердца при ГБ, включающий гипертрофию миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) и изменение его структуры и функции, носит название «гипертензивное сердце». ГМЛЖ является фактором риска для развития ХСН, ишемии миокарда и аритмий, а также увеличивает сердечно-сосудистую смертность.
На формирование ГМЛЖ и ремоделирование сердца при ГБ, кроме гемодинамических, оказывают влияние и нейрогуморальные факторы. При этом главная роль отводится РААС, симпатоадреналовой системе (САС) и минералокортикоидной функции коры надпочечников. Ангиотензин II оказывает прямое трофическое действие на миокардиальные клетки, вызывает активацию протоонкогенов миокардиальных клеток, усиливает адренергические влияния, вызывает вазоконстрикцию коронарных артерий.
Будучи первоначально компенсаторной, ГМЛЖ при ее прогрессировании несет в себе ряд негативных последствий, что обозначается как «перехлест» компенсации. Среди таких последствий ведущими признаются нарушения диастолической и систолической функций, нарушения коронарного кровообращения (ускорение процессов атерогенеза в коронарных сосудах большого и среднего калибра, патология малых коронарных артерий, изменения коронарного вазодилаторного резерва и ауторегуляции коронарной перфузии) и увеличение желудочковой эктопической активности.
Важность проблемы гипертонического сердца для клиники делает актуальным вопрос о проведении адекватной антигипертензивной фармакотерапии, одной из целей которой является стабилизация ГМЛЖ или даже обратное ее развитие.
Ингибиторы АПФ являются оригинальными препаратами, которые позволяют не только вмешиваться в сложившийся баланс прессорных и депрессорных нейрогуморальных систем организма, но также обладают способностью оказывать влияние на процессы ремоделирования левого желудочка, вызывая регресс ГМЛЖ и препятствуя ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективные свойства ингибиторов АПФ обусловлены устранением трофического действия ангиотензина II на миокард и снижением симпатического влияния на сердце и сосуды.
Важно отметить, что ингибиторы АПФ оказывают влияние только на гипертрофированный миокард. У больных ГБ без ГМЛЖ и нормальными исходными показателями массы миокарда не происходит статистически значимых изменений толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка.
Необходимо помнить о том, что достоверное снижение ММЛЖ можно ожидать не ранее, чем через 4–6 месяцев непрерывного лечения.
Среди органов-мишеней при ГБ почки занимают особое место, так как они играют важную роль в поддержании активности РААС, в экскреции калликреина с мочой, в синтезе простагландинов, в регуляции водно-электролитного гомеостаза посредством натрий-модулирующих гормонов, в контролировании уровня антидиуретического гормона.
Развитие сосудистых изменений почек, свойственных ГБ, с присоединением вторичного тубулоинтерстициального компонента может вызвать прогрессивное снижение функциональной активности паренхимы почек, развитие склеротических изменений в них и почечной недостаточности.
Важным механизмом прогрессирования нефропатий является нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертонии и гиперфильтрации, которые приводят к увеличению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков и гломерулосклерозу.
Маркерами вовлечения почек в патологический процесс и показателями внутриклубочковой гипертонии являются протеинурия (ПУ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ), реабсорбция, а также состояние внутриклубочковой гемодинамики, которое в клинике определяют по фильтрационной фракции (отношению СКФ к величине почечного плазмотока) или почечному функциональному резерву (ПФР) – приросту СКФ после пероральной белковой нагрузки. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует.
Стойкое снижение СКФ, тенденция к снижению реабсорбции указывают на прогредиентное течение заболевания, обусловленное прогрессированием явлений нефросклероза.
Ингибиторы АПФ превосходят другие антигипертензивные средства по нефропротективной активности, которая, по крайней мере частично, не зависит от их антигипертензивного эффекта.
Блокируя образование ангиотензина II, в том числе в ткани самих почек, ингибиторы АПФ расширяют выносящую артериолу клубочков и тем самым снижают внутриклубочковую гипертонию. Кроме того, ангиотензин II оказывает непосредственное действие на почки, ускоряя развитие склероза за счет блокады стимуляции роста мезангиальных клеток, стимуляции продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.
В ряде исследований продемонстрирован благоприятный эффект ингибиторов АПФ при недиабетической нефропатии, в частности было показано, что эналаприл замедляет снижение СКФ, беназеприл задерживает прогрессирование почечной недостаточности различной этиологии.
У больных с клиренсом креатинина менее 80 мл/мин. отмечается статистически достоверный рост СКФ на фоне лечения ангиоприлом ДУ на 46 %, каптоприлом – на 49 %, квинаприлом – на 39 %.
Таким образом, понижая системное АД, ингибиторы АПФ корригируют внутрипочечную гемодинамику, улучшают фильтрационную функцию клубочков и тем самым замедляют прогрессирование поражения почек.
Кроме того, ингибиторы АПФ обладают выраженной антипротеинурической активностью вне зависимости от их антигипертензивного эффекта. По-видимому, ведущую роль в механизме антипротеинурического действия ингибиторов АПФ играет их способность воздействовать на проницаемость клубочкового фильтра. Нельзя исключить важность нормализации внутриклубочковой гемодинамики у больных с внутриклубочковой гипертонией.
Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ
Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий. Все лекарственные взаимодействия с ними являются фармакодинамическими.
Ингибиторы АПФ имеют специфические лекарственные взаимодействия: с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками, препаратами калия, гипотензивными средствами и средствами, снижающими их гипотензивное действие (табл. 2).

Таблица 2.
Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ
Препараты
Механизм лекарственного взаимодействия
Результат лекарственного взаимодействия

Диуретики: – Тиазидные – Петлевые – Калийсберегающие
Дефицит натрия и жидкости Снижение образования альдостерона
Резкая гипотония, риск почечной недостаточности Гиперкалиемия

Антигипертензивные средства
Повышение активности ренина или симпатической активности
Усиление гипотензивного действия

НПВС (особенно индометацин)
Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости
Снижение гипотензивного действия

Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий
Суммация действия (задержка калия)
Гиперкалиемия

Средства, угнетающие кроветворение
Фармакодинамическое взаимодействие
Риск нейтропении и агранулоцитоза

Эстрогены
Задержка жидкости
Снижение гипотензивного действия

Симпатомиметики
Фармакодинамическое взаимодействие (антагонизм)
Снижение гипотензивного действия

Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками, в частности с гипотиазидом или фуросемидом, способствует усилению гипотензивного эффекта, не влияя существенно на величину диуреза или натрийуреза. При этом калийсберегающее свойство ингибиторов АПФ нивелирует потери калия при приеме салуретиков. Напротив, комбинация калийсберегающих диуретиков с ингибиторами АПФ повышает риск развития гиперкалиемии.
Сочетанное применение ингибиторов АПФ с другими антигипертензивными средствами за счет аддитивного действия позволяет добиться более выраженного гипотензивного эффекта при АГ, рефрактерной к монотерапии ингибиторами АПФ. В то же время, усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ у больных с ХСН и нормотонией может быть нежелательно.
Лекарственные взаимодействия с нестероидными противовоспалительными средствами могут приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза простагландинов в сосудистой стенке.
Переносимость ингибиторов АПФ
При приеме ингибиторов АПФ могут наблюдаться специфические (сухой кашель, гипотония первой дозы, нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек), и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.
Сухой кашель – один из наиболее специфических побочных эффектов ингибиторов АПФ. Частота развития варьирует от 0,2 до 33 %. Кашель может возникать не только в начале лечения, но и в более поздние сроки. Отмена ингибитора АПФ на 2–3 дня нередко используется в качестве дифференциально-диагностического критерия у больных с сопутствующими хроническими бронхолегочными заболеваниями. Если кашель за это время исчезает, то можно думать, что его причиной является терапия ингибитором АПФ.
При возникновении кашля на каком-либо препарате, он может повторяться и на других препаратах той же группы.
Механизм появления кашля связывают с торможением распада брадикинина и накоплением кининов, что, с одной стороны, приводит к сосудистому отеку гортани, а с другой – к бронхоконстрикции. Торможение распада брадикинина вызывает увеличение синтеза простагландинов, особенно ПГЕ2, что в свою очередь может приводить к стимуляции афферентных С-волокон и возникновению мучительного сухого кашля.
В последние годы появились сообщения о возможности купирования кашля, вызванного приемом ингибиторов АПФ, путем присоединения к терапии каптоприлом ингибитора синтеза простагландинов сулиндака.
Артериальная гипотония как чрезмерное проявление основного фармакодинамического эффекта ингибиторов АПФ обычно развивается после приема первой дозы (гипотония первой дозы), чаще при одновременном приеме диуретиков, нитровазодилататоров или других антигипертензивных препаратов. Чтобы уменьшить риск гипотонии, рекомендуют отменять диуретики и другие антигипертензивные препараты за несколько дней до начала терапии ингибиторами АПФ.
Нарушение функции почек при лечении ингибиторами АПФ чаще встречается у больных с явной или скрытой патологией почек. Значительное повышение концентрации креатинина в сыворотке может быть первым проявлением почечной патологии у больных ГБ. Допустимым считается повышение концентрации креатинина в сыворотке в среднем на 10–15 % по сравнению с исходным уровнем. Дозу ингибитора АПФ уменьшают или препарат вообще отменяют, если концентрация креатинина в сыворотке возрастает на 40 мкмоль/л (примерно 0,5 мг/дл) или более.
При проведении длительной терапии ингибиторами АПФ целесообразно периодически контролировать уровень креатинина и протеинурии, особенно в первые месяцы лечения.
Ангионевротический отек встречается гораздо реже, чем сухой кашель, (0,1–0,5 % случаев), однако он может представлять непосредственную угрозу жизни больного. Ангионевротический отек является аллергической реакцией с участием брадикинина в его генезе. По этой причине ингибиторы АПФ не рекомендуется назначать больным, у которых в анамнезе имеются указания на ангионевротический отек, вызванный одним из ингибиторов АПФ.
Кожные аллергические реакции как правило представлены сыпью типа крапивницы и могут возникать при использовании любого ингибитора АПФ.

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ
Повышенная индивидуальная чувствительность к препарату (непереносимость)
Беременность и лактация
Ангионевротический отек в анамнезе на какой-либо другой ингибитор АПФ
Двусторонний гемодинамически значимый стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки
Тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л)
ГКМП с обструкцией выходного тракта левого желудочка, гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, констриктивный перикардит
Лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм3), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л)
Применение ингибиторов АПФ в этих ситуациях возможно лишь по жизненным показаниям, когда иная терапия не оказывает эффекта, при тщательной динамической оценке соотношения польза/риск.
С осторожностью следует применять ингибиторы АПФ у больных с признаками поражения печени и почек (непредсказуемая степень эффекта препарата), гиперкалиемией (возможно ее усугубление, особенно на фоне почечной недостаточности).
Особое внимание к показателям гемодинамики, прежде всего АД, проявляют при необходимости назначения ингибиторов АПФ после терапии мочегонными, а также при других ситуациях, связанных с потерей натрия и обезвоживанием организма (массивная рвота, понос, потоотделение) – возможна резкая гипотензия ввиду стимуляции активности РААС при этих состояниях.
Следует избегать назначения ингибиторов АПФ больным ХСН на фоне стенозов клапанов сердца, а также при субаортальном стенозе ввиду возможности резкого снижения эффективности работы левого желудочка. Если возникает необходимость присоединения ингибиторов АПФ к терапии таких больных (выраженная артериальная гипертензия, отеки), необходимо начинать лечение с минимальных доз с тщательным контролем показателей гемодинамики.
Исходная гипотония требует назначения ингибиторов АПФ под постоянным контролем АД, однако отнюдь не исключает их применения с обязательным выполнением острого лекарственного теста и проведением лечения малыми дозами (6,25 мг каптоприла, 2,5 мг эналаприла и т. д.). Как правило, степень снижения АД под действием ингибитора АПФ тем больше, чем больше его исходный уровень. Следует избегать резкого снижения АД.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II: механизм действия. Классификация.
Для лечения ГБ в клинической практике открываются новые перспективы в связи с использованием группы антигипертензивных препаратов, действие которых основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II 1 подтипа. Антагонисты рецепторов ангиотензина II нивелируют воздействие ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему посредством селективной блокады рецепторов АII.
Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с ослаблением эффектов ангиотензина II (и ангиотензина III), которые опосредуются AT1-ангиотензиновыми рецепторами. Блокируя AT1-рецепторы, антагонисты рецепторов АII уменьшают вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию альдостерона, эндотелина-1 и норадреналина. При длительном применении антагонисты рецепторов АII ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также мезангиальных клеток и фибробластов.
Антагонисты АII рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить также центральные механизмы антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII.
Косвенные механизмы антигипертензивного действия антагонистов АII рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады AT1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ4-, АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меньшей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина, как артериальная вазодилатация и натрийуретическое действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновыми рецепторами.
Прямой механизм антигипертензивного действия антагонистов рецепторов АII связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2-рецепторов и АТх-рецепторов.
Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты антагонистов рецепторов АII, которые имеют много общего с эффектами ингибиторов АПФ.
Общими для этих классов препаратов являются антигипертензивное и органопротективное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина.
В то же время между ними есть и отличия: для ингибиторов АПФ характерно подавление активности АПФ, снижение содержания ангиотензина II и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови, а для АРА – влияние на рецепторы и отсутствие влияния на активные кинины.
Антагонисты рецепторов ангиотензина (АII рецепторов) дают альтернативный путь воздействия на РААС посредством взаимодействия с рецепторами. Отсутствие влияния на метаболизм брадикинина и других пептидов объясняет хорошую переносимость АРА, в частности, более редкие случаи появления кашля.
По химической структуре антагонисты рецепторов АII можно разделить на три группы:
1) бифениловые производные тетразола: лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан;
2) небифениловые нететразоловые соединения: эпросартан, телмисартан;
3) негетероциклические соединения: валсартан.
Лосартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан представляет собой пролекарство и становится активным после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана и тазосартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.
Фармакологически антагонисты рецепторов АII различаются также по характеру связывания с рецепторами. Так, эпросартан и активный метаболит тазосартана энолтазосартан являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Напротив, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана ЕХР-3174 действуют как неконкурентные антагонисты ангиотензина II.
Эпросартан имеет дополнительный механизм вазодилатирующего действия, не характерный для других антагонистов АII рецепторов – он блокирует пресинаптические АТ 1 рецепторы в симпатической нервной системе. Благодаря этому свойству эпросартан тормозит высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и тем самым уменьшает стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов.
Антагонисты рецепторов АII обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении больных АГ. Во-первых, антагонисты рецепторов АII обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС, чем ингибиторы АПФ. Во-вторых, действие антагонистов рецепторов АII более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. В отличие от ингибиторов АПФ, они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость антагонистов рецепторов АII по сравнению с ингибиторами АПФ.
Максимальный антигипертензивный эффект антагонистов АII рецепторов достигается не ранее 4–8 недель после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы для этих препаратов нехарактерна. Внезапная отмена блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
При длительном применении антагонисты рецепторов АII вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, увеличивают почечный плазмоток, не оказывая существенного влияния на СКФ. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных ГБ при диабетической нефропатии. Антагонисты рецепторов АII не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению антагонистов рецепторов АII.
Препараты из группы антагонистов рецепторов АII обладают хорошим профилем безопасности и переносимости. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспептические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13 – 15 % больных. Побочные эффекты в большинстве случаев не являются серьезными и требуют отмены препарата в среднем (по результатам крупных многоцентровых исследований) у 2,3 %. Сухой кашель при применении антагонистов рецепторов А II встречается лишь в 0,5 – 0,8 % случаев.
Противопоказаниями к назначению антагонистов рецепторов АII считается индивидуальная гиперчувствительность к препаратам, беременность и грудное вскармливание. Их не рекомендуется применять при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, а также при обструкции желчевыводящих путей. При тяжелой почечной недостаточности функция почек поддерживается благодаря активации ренин-ангиогензиновой системы и в этих условиях торможение активности РААС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек.
Следует проявлять осторожность при назначении антагонистов рецепторов АII женщинам детородного возраста, не пользующимся эффективными противозачаточными средствами, в связи с возможным неблагоприятным влиянием препаратов на внутриутробное развитие плода в случае незапланированной беременности.

Бета-адреноблокаторы: классификация, механизм действия.
Благодаря широкому фармакодинамическому спектру бета-адреноблокаторы успешно применяются в клинике внутренних болезней с 60-х гг. и являются препаратами первого ряда в лечении ГБ.

·-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по своим фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении
·-адрено-адренергических рецепторов. Наряду с блокадой
·1-адрено-адренергических рецепторов
·-адреноблокаторы могут блокировать
·2-адренорецепторы. В первом случае говорят о неселективных
·-адреноблокаторах, во втором – о
·-адреноселективных препаратах. Также
·-адреноблокаторы различаются наличием или отсутствием внутренней симпатомиметической активности (ВСА), вазодилатирующего действия, липофильностью.
Общепринятой классификации
·-адреноблокаторов не существует. Препараты, применяемые для длительной терапии ГБ, удобно разделить на следующие группы в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств и
·-адрено-адреноселективности:
1.
·-адрено-адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:
а) неселективные (пропранолол, надолол, окспренолол, соталол, тимолол и др.):
б)
·1-адреноселективные (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол и др.).
2.
· адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:
а) неселективные (буциндолол, лабетолол, карведилол);
б)
·1-адреноселективные (небиволол, целипролол).
Вазодилатирующие свойства
·-адреноблокаторов могут быть обусловлены следующими механизмами:
выраженной ВСА в отношении
·2-адренорецепторов сосудов (пиндолол, целипролол);
блокадой
·1- и (или)
·2-адренорецепторов (карведилол, лабетолол);
высвобождением из эндотелиальных клеток NO, обладающего вазодилатирующими свойствами (небиволол).
Механизмы антигипертензивного действия
·-адреноблокаторов:
уменьшение сердечного выброса вследствие отрицательнрого хроно- и инотропного действия;
торможение секреции ренина;
перестройка барорефлекторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса;
снижение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических
·2-адренорепепторов (неселективные
·-адреноблокаторы);
увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ (простагландинов Е2 и I2, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора и др.);
снижение ОПСС (только
·-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами)
влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга (липофильные
·-адреноблокаторы)
На основании растворимости в жирах и воде
·-адреноблокаторы разделяют на три группы:
1) липофильные;
2) гидрофильные;
3) амфофильные.
Липофильность
·-адреноблокаторов (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) обеспечивает быстрое и высокое (более 90 %) всасывание их в ЖКТ, метаболизирование в печени более 80 %. Основной путь элиминации липофильных
·-адреноблокаторов следует учитывать при их назначении больным с нарушенной функцией печени. Например, разовые дозы или кратность приема липофильных
·-адреноблокаторов необходимо уменьшать у пожилых больных, больных с циррозом печени или ХСН, а также при совместном применении с лекарственными препаратами, тормозящими активность микросомальных ферментов печени (например, с циметидином или хлорпромазином).
Гидрофильные
·-адреноблокаторы (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью (30–70 %) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени (0–20 %) метаболизируются в печени. Как правило, гидрофильные
·-адреноблокаторы экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40–70 %), либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных
·-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. У больных со скоростью клубочковой фильтрации менее 30–50 мл/мин суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных
·-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, фенитоином и рифампицином.
Жиро-водорастворимые (амфофильные)
·-адреноблокаторы (бисопролол, небиволол, ацебутолол) имеют два основных пути элиминации из организма – печеночный метаболизм и почечная экскреция. Сбалансированный клиренс этих препаратов обусловливает их большую безопасность у больных ГБ с сопутствующими нарушениями функции печени и почек и низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами (циметидином, хлорпромазином, барбитуратами, фенитоином, рифампицином и др.). Благодаря этим свойствам ацебутолола, бисопролола и целипролола применение их является более предпочтительным у пожилых больных, у которых часто имеются скрытые нарушения функции печени и почек и которые нередко принимают разнообразные лекарственные препараты.
Различия в физико-химических свойствах
·-адреноблокаторов не только определяют особенности их фармакокинетики, но и имеют важное клиническое значение. По-видимому, именно липофильные
·-адреноблокаторы обладают кардиопротективным действием, что было показано в двух метаанализах. Для длительной терапии ГБ следует по возможности использовать липофильные
·-адреноблокаторы без ВСА (т. е. бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, тимолол и др.), ограничивая использование препаратов с ВСА и гидрофильных препаратов.

Таблица 3.
Характеристика
·-адреноблокаторов
Международное / Патентованное название
Суточные дозы(мг) / кратность приема

· 1-селективность
ВСА

·-блокир. свойства
Жирорастворимость
Стимуляция NO в эндотелии сосудов

Атенолол (Тенормин)
25–100 (1–2)
++
-
-
-
-

Ацебутолол (Сектраль)
200–800 (1)
+
+
-
++
-

Бетаксолол (Керлон, Локрен)
5–20 (1)
++
0
-
-
-

Бисопролол (Конкор)
5–20 (1)
++
0
-
++
-

Карведилол (Дилатренд, Кредекс)
6,25–50 (2)
-
0
+
++
-

Лабетолол (Албетол, Нормодин)
200–800 (2)
-
+
+
+++
-

Метопролол (Беталок, Корвитол 50, Корвитол 100)
50–200 (2)
++
-
-
+++
-

Надолол (Коргард)
40–160 (1–2)
-
-
-
-
-

Небиволол (Небилет)
2,5–5 (1)
+++
-
+
+
++

Пиндолол (Вискен)
5–40 (2)
-
+++
-
++
-

Пропранолол (Обзидан, Индерал)
40–160 (2–3)
-
-
-
+++
-

Соталол (соталекс)
80–160 (2)
-
-
-
-
-

Опыт клинического применения
·-адреноблокаторов при лечении ГБ свидетельствует о том, что они, в особенности
·1-адреноселективные препараты, обладают достаточно высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при длительном применении в средних терапевтических дозах.
При монотерапии они позволяют добиться адекватного снижения АД у 50–70 % больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Антигипертензивное действие
·-адреноблокаторов значительно усиливается при комбинировании их с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция дигидропиридинового ряда и блокаторами
·2-адренергических рецепторов.
Важное клиническое значение имеет продолжительность антигипертензивного действия
·-адреноблокаторов, используемых для длительной терапии ГБ. Внезапное прекращение приема короткодействующих
·-адреноблокаторов, вызывает развитие синдрома отмены, проявляющегося как резким повышением АД, так и развитием нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда.
Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, небиволол, соталол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.
Наяряду с антигипертензивной эффективнстью все
·-адреноблокаторы обладают и антиангинальной эффективностью. Поэтому они особенно показаны для лечения ГБ у больных с ИБС, стабильной стенокардией напряжения, после перенесенного инфаркта миокарда.
В контролируемых исследованиях показано, что бисопролол, карведилол и ретардная форма метопролола улучшают отдаленный прогноз у больных с ХСН. Эти
·-адреноблокаторы, а также небиволол, улучшающий показатели сократимости левого желудочка, могут быть рекомендованы для лечения ГБ, осложнившейся развитием явной или скрытой дисфункции левого желудочка.
При длительном применении
·-адреноблокаторы вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ.
Многолетний опыт применения
·-адреноблокаторов свидетельствует о том, что они способны улучшать отдаленный прогноз у больных ГБ.
Для длительной терапии ГБ лучше использовать
·-адреноблокаторы, обладающие
·1-адреноселективностью, липофильными свойствами и продолжительным действием (например, бисопролол, бетаксолол, небиволол или ретардную форму метопролола).
Согласно современным рекомендациям,
·-адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения, перенесших инфаркт миокарда, с тахиаритмиями, при гипертиреозе, глаукоме, при мигрени. Кардиоселективные
·-адреноблокаторы (особенно, небиволол, обладающий тормозящим влиянием на развитие диабетической ангиопатии за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и снижения уровня триглицеридов в крови) могут использоваться у больных с сахарным диабетом,
·-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) – при ХСН.
При применении
·-адреноблокаторов без ВСА и вазодилатирующих свойств могут развиваться следующие побочные эффекты:
Отрицательный инотропный и хронотропный эффекты (снижение сократительной функции миокарда и брадикардия).
Синдром слабости синусового узла.
Атрио-вентрикулярная блокада.
Застойная сердечная недостаточность.
Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.).
Синдром отмены (рикошетная гипертензия, обострение ИБС и т. д.).
Усиление гипертензивной реакции на отмену клонидина и других агонистов центральных
· 2-адренорецепторов, а также при феохромоцитоме.
Периферические вазоспастические реакции (перемежающаяся хромота, синдром Рейно)
Бронхоспазм (обострение бронхиальной астмы или другого обструктивного заболевания легких).
Развитие гипогликемии, особенно у больных сахарным диабетом лабильного течения, при одновременном назначении
·-адреноблокатора и инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов.
Нарушение половой функции у мужчин (частота от 11 до 28 % при длительном применении неселективного
·-адреноблокатора пропранолола в зависимости от дозы; реже при использовании
·1-селективных препаратов в среднетерапевтических дозах).
Желудочно-кишечные нарушения (чаще всего запоры)
Депрессия, нарушения сна, возбуждение, агрессивность, спутанность сознания.
Изменения слизистых оболочек и кожи (сыпь, крапивница, светобоязнь)


Комбинированное лечение гипертонической болезни
Целью лечения больных ГБ является снижение АД до оптимальных или нормальных показателей (< 140/90 мм рт. ст.). Для молодых пациентов, для больных с сахарным диабетом установлены более низкие показатели целевого АД. Эффективное контролирование повышенного АД уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных ГБ. На практике, однако, известно, что примерно у половины больных ГБ, получающих медикаментозное лечение, АД контролируется неадекватно. Как правило, 50–70 % пациентов для достижения целевых значений АД нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии.
В основе эффективности комбинированной терапии лежит воздействие на разные патогенетические механизмы, взаимодополняющие друг друга.
Комбинированная терапия позволяет обеспечивать эффективный контроль АД на фоне хорошей переносимости без увеличения дозы каждого из препаратов. Сочетание препаратов с различным механизмом действия также позволяет уменьшить изменения в органах-мишенях, по-разному влияя на механизмы повреждения сердца, сосудов и почек.
Проведение комбинированной терапии ГБ позволяет:
Воздействовать на различные звенья патогенеза ГБ лекарственными средствами из разных групп
Уменьшить дозы принимаемых лекарств
Добиться адекватного снижения АД невысокими дозами обоих лекарственных средств
Снизить риск развития побочных эффектов
Избежать эффекта ускользания
Взаимонивелировать возможные неблагоприятные эффекты обоих лекарственных средств

 
Требования к выбору лекарственных средств при проведении комбинированной терапии ГБ:
Воздействие на различные прессорные механизмы повышения АД
Синергизм действия
Отсутствие усугубления факторов риска
Благоприятное влияние на органы-мишени
Возможность сочетания различных доз
Удобство приема


Важным моментом при проведении комбинированной терапии является проблема взаимодействия лекарственных средств, принимаемых одновременно. Благоприятными последствиями такого взаимодействия является усиление терапевтической эффективности вследствие их аддитивного действия, суммации или потенцирования эффектов, лучшая переносимость лечения и меньшая частота побочных эффектов при использовании низких доз составляющих компонентов.
Однако, нельзя забывать о возможности развития неблагоприятных последствий при сочетании нерациональных комбинаций антигипертензивных средств, таких как бета-адреноблокатор и верапамил или дилтиазем.
Таблица 4.
Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов
Диуретики
Бета-адреноблокаторы
Ингибиторы АПФ
Антагонисты А II рецепторов

Бета-адреноблокаторы
Антагонисты кальция (дигидропиридиновые производные)
Альфа-адреноблокаторы
Диуретики

Ингибиторы АПФ
Диуретики
Антагонисты кальция
Альфа-адреноблокаторы

Антагонисты кальция (дигидропиридиновые)
Бета-адреноблокаторы
Ингибиторы АПФ

Антагонисты АII рецепторов
Диуретики

Альфа-адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы
Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ и диуретики
Сочетание ингибиторов АПФ и диуретиков является одним из наиболее эффективных вариантов комбинированной терапии ГБ. Антигипертензивная эффективность такой комбинации достигает 80 % и выше и может усиливаться на фоне диеты с ограничением приема поваренной соли. Комбинация диуретика с ингибитором АПФ более эффективна, чем сочетание первого с бета-адреноблокаторами.
Ингибиторы АПФ устраняют нежелательные эффекты диуретической терапии. Так, гипокалиемия, часто наблюдаемая при лечении диуретиками, обычно нивелируется при совместном назначении их с ингибиторами АПФ.
Нейтральные или благоприятные эффекты ингибиторов АПФ в отношении липидного обмена, толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности также могут нивелировать негативные метаболические эффекты диуретиков.
Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками имеет преимущество у пациентов ГБ в сочетании с хронической сердечной недостаточностью, с гипертрофией миокарда левого желудочка, диабетической нефропатией, у пожилых больных.
Бета-адреноблокаторы и диуретики
Антигипертензивная эффективность комбинации бета-адреноблокатора и диуретика по данным клинических исследований составляет около 75 %. Кроме того, отмечено снижение заболеваемости и смертности у пациентов, страдающих ГБ, и в частности у пожилых больных.
Комбинация
·-адреноблокаторов и диуретиков имеет дополнительные антигипертензивные возможности и может оказывать кардиопротективный эффект. Бета-адреноблокаторы нивелируют повышение активности ренина плазмы, индуцированное приемом диуретика. В свою очередь, диуретики контролируют повышение натрия, вызванное
·-адреноблокаторами.
Несмотря на эти преимущества, использование комбинации
·-адреноблокаторов и диуретиков имеет ряд ограничений, связанных с возможностью обоих классов препаратов повышать уровень триглицеридов, глюкозы и мочевой кислоты, а также вызывать сексуальные дисфункции.
Побочные метаболические эффекты терапии могут быть скорригированы использованием уменьшенных доз каждого из препаратов.
Бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция
Бета-адреноблокаторы хорошо комбинируются с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, поскольку первые уменьшают сердечно-сосудистое сопротивление и снижают сердечный выброс, а последние являются периферическими вазодилататорами и увеличивают сердечный выброс.
Кроме того,
·-адреноблокаторы устраняют рефлекторную тахикардию и активацию САС, которую вызывают дигидропиридиновые производные. Антигипертензивный эффект при назначении двух препаратов взаимоусиливающий и хорошо переносимый.
Указанная комбинация эффективна и имеет преимущества у больных ГБ в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения.
Следует избегать комбинации
·-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция, таких как верапамил и дилтиазем, так как они обладают сходным спектром побочных эффектов (брадикардия, замедление атриовентрикулярной проводимости, особенно у пациентов ИБС, и др.).
Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция
Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция снижают АД за счет периферической вазодилатации. Антигипертензивный эффект антагонистов кальция может быть ограничен их стимулирующим воздействием на РААС и САС, которое обуславливает такие побочные эффекты, как отеки и тахикардия, особенно при использовании антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Комбинированное использование антагонистов кальция с ингибиторами АПФ способствует уменьшению этих эффектов.
Снижение уровня ангиотензина II на фоне терапии ингибиторами АПФ способствует увеличению антигипертензивного эффекта антагонистов кальция, т. к. было показано, что активность РААС обратно пропорциональна степени снижения АД, достигнутой при приеме антагониста кальция.
При сочетанной терапии ингибиторов АПФ и недигидропиридиновых антагонистов кальция отмечен комбинированный ренопротективный эффект за счет снижения клубочкового давления и степени экскреции альбумина.
Благоприятные эффекты при нефропатии у больных СД отмечены при комбинации ингибиторов АПФ с верапамилом.
Хорошая переносимость медикаментозного лечения ГБ – необходимое условие ее эффективности и длительного сотрудничества пациента с лечащим врачом. Улучшить сотрудничество больных позволяет использование специальных форм выпуска, содержащих два лекарства в одной капсуле или таблетке. Применение фиксированных комбинаций препаратов в небольших дозах имеет преимущество и получает все большее распространение. Одна из современных тенденций рациональной фармакотерапии ГБ состоит в применении фиксированных комбинаций (два препарата в очень малых дозах) как препаратов первой линии вместо монотерапии одним гипотензивным препаратом.
Клинические исследования последних лет показали, что назначение фиксированных комбинаций небольших доз гипотензивных препаратов, принадлежащих разным классам, более эффективно, чем применение тех же препаратов при монотерапии.







Таблица 5.
Современные препараты, содержащие фиксированные комбинации антигипертензивных лекарственных средств.
Патентованное название
Состав лекарственной формы

Бета-адреноблокатор + антагонист кальция

Логимакс
Метопролол 47,5 мг + фелодипин 5 мг

Бета-адреноблокатор + диуретик

Теноретик
Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг

Тенорик
Атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг

 
Атенолол 100 мг + хлорталидон 25 мг

Атегексал композитум
Атенолол 50 мг + хлорталидон 12,5 мг

 
Атенолол 100мг + хлорталидон 25 мг

Вискальдикс
Пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг

Ингибитор АПФ + диуретик

Капозид
Каптоприл 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Ко-ренитек
Эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Энап HL
Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Энап H
Эналаприл 10 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Нолипрел
Периндоприл 2 мг + индапамид 0,625 мг

Ингибитор АПФ + антагонист кальция

Тарка
Трандолаприл 2 мг + верапамил 180 мг

Антагонист AII рецепторов + диуретик

Гизаар
Лосартан 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Ко-диован
Валсартан 80 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Диуретик + калийсберегающий диуретик

Модуретик
Амилорид 5 мг + гидрохлортиазид 50 мг

Триампур
Триамтерен 25 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг

Триам –Ко
Триамтерен 50 мг + гидрохлортиазид 25 мг

Применение фиксированных комбинаций препаратов используется в клинической практике достаточно давно. Такие препараты, как адельфан, адельфан эзидрекс, бринальдикс, трирезид были достаточно популярны длительное время. Сегодня на смену им пришли новые препараты, содержащие два активных действующих начала, созданные на основе современных рекомендаций о рациональном комбинировании антигипертензивных препаратов разных классов. Все более широкое распространение получают фиксированные лекарственные формы (табл. 5), такие как логимакс, капозид, ко-ренитек, гизаар и др., вытесняя из клинической практики «старые» бринердин, адельфан и трирезид. Фиксированные лекарственные формы целесообразно применять у тех больных, у которых возможна коррекция АД при однократном приеме препаратов.
Таким образом, современные взгляды на патогенез ГБ, с одной стороны, и необходимость достижения целевого уровня АД для реального снижения сердечно-сосудистого риска, с другой, объясняют наметившуюся в последние годы тенденцию к комбинированной терапии ГБ, особенно с использованием фиксированных лекарственных форм, позволяющей увеличить эффективность лечения, уменьшить риск развития нежелательных явлений и оптимизировать фармакотерапию больных ГБ.


Гипертензивные лекарственные средства
Артериальная гипотензия – один из наиболее значимых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. В связи с убедительными доказательствами тесной связи артериальной гипертензии и смертности, полученными при популяционных исследованиях, в течение многих лет продолжается пересмотр нормальных значений артериального давления (АД). Современные классификации и нормативы определяют как «оптимальное» систолическое АД ниже 120 мм рт. ст., а диастолическое – ниже 80 мм рт. ст. Но до какого уровня «чем ниже, тем лучше» Имеются многочисленные доказательства бимодальной зависимости уровня АД и смертности в популяции, поскольку чрезмерное снижение АД – артериальная гипотензия – также связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений.
Критерии артериальной гипотензии
Используются разные критерии артериальной гипотензии, поскольку по этому вопросу нет согласованного мнения международных экспертов. В ряде зарубежных публикаций гипотензией предлагается считать состояние с «любым уровнем АД, которое является ниже нормального ожидаемого для индивидуума в данной ситуации». Действительно, внезапное снижение АД на несколько десятков миллиметров ртутного столба, даже если оно с формальных позиций соответствует норме, может быть опасно. Об этом свидетельствуют такие симптомы, как головокружение, резкая слабость, полуобморочное состояние, сигнализирующие о снижении перфузии головного мозга.
Иногда артериальная гипотензия диагностируется при АД ниже 100/60 мм рт. ст. у мужчин и 95/65 мм рт. ст. у женщин. Все же АД в большей степени связано с возрастом, чем с полом, поэтому по-прежнему представляются актуальными критерии, предложенные на Всесоюзной научной конференции по проблемам артериальной гипотензии, состоявшейся в Вильнюсе в 1966 г.: АД ниже 100/60 мм рт. ст. у людей в возрасте 25 лет или моложе и ниже 105/65 мм рт. ст. у людей старше 30 лет. Артериальная гипотензия должна диагностироваться как при одновременном снижении систолического и диастолического АД, так и при снижении одного из этих показателей.
Причины гипотензивных состояний
Различают физиологическую гипотонию (являющуюся вариантом нормы, свойственную тренированным спортсменам, людям, находящимся в высокогорье и в жарком климате) и патологическую гипотонию (включая нейроциркуляторную, первичную или эссенциальную гипотензию, стойкая или хроническая форма которой названа гипотонической болезнью, а также идиопатическую ортостатическую гипотонию и симптоматические формы заболевания).
Снижение АД при гипотензии, как правило, обусловлено несоответствием соотношения между периферическим сосудистым сопротивлением и минутным объемом кровообращения. Уменьшение периферического сосудистого сопротивления при расширении резистивных сосудов, емкостных сосудов, снижение сердечного выброса, нарушение регуляторных вегетативных влияний могут быть вызваны многими причинами:
заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, аритмии, сердечная недостаточность, пороки сердца, перикардиты и др.);
влиянием лекарственных средств (может возникать как избыточное снижение АД, так и ортостатическая гипотензия при использовании антигипертензивных средств центрального действия, трициклических антидепрессантов,
·- и
·-адреноблокаторов, периферических вазодилататоров, диуретиков, нейролептиков, анестетиков и препаратов других групп), медицинских манипуляций, наркоза;
эндокринной патологией (надпочечниковой недостаточностью, гипотиреозом, сахарным диабетом – автономной диабетической нейропатией и др.);
неврологической патологией (спинной сухоткой, сирингомиелией, опухолями мозга, последствиями черепно-мозговой травмы и др.);
гиповолемией (вследствие обезвоживания при диарее, нарушении питьевого режима; при потере крови, перераспределении крови внутри тела и др.);
инфекциями, интоксикацией (влиянием токсинов на сосудистый тонус);
нейрогенными обмороками (вазодепрессорного и смешанного типа);
аллергическими реакциями (анафилаксией).
Клинические разновидности гипотензивного синдрома
Поскольку артериальная гипотензия, как правило, не имеет нозологической самостоятельности, важно своевременно распознавать и характеризовать ее на синдромальном уровне.
Артериальная гипотензия относительно редко бывает устойчивой, чаще пониженное АД и связанная с нею симптоматика носят преходящий характер (наиболее тяжелые приступы гипотензии обычно сопровождаются обмороками).
Ортостатическая гипотензия (ОГ) – наиболее частая форма артериальной гипотензии. Выделяют несколько критериев ОГ:
1) любое снижение АД, возникающее у пациента при переходе из горизонтального положения в вертикальное и вызывающее появление симптомов, предположительно свидетельствующих о снижении кровоснабжения головного мозга;
2) снижение систолического АД на 20 мм рт. ст. и/или диастолического АД на 10 мм рт. ст. вне зависимости от появления клинической симптоматики.
К наиболее значимым факторам риска ОГ относятся пожилой возраст, сахарный диабет, артериальную гипертензию, распространенный атеросклероз. Симптоматика ОГ разнообразна – от бессимптомных форм до появления в ортостазе слабости, головокружения, неустойчивости, нарушений зрения, сердцебиения, тремора, обморока.
Постпрандиальная гипотензия (ППГ) – гипотензия, связанная с приемом пищи, диагностируется, если в течение 2 ч после начала еды систолическое АД снижается на 20 мм рт. ст. и более или если оно в результате приема пищи оказывается ниже 90 мм рт. ст., а исходно было выше 100 мм рт. ст. (при этом клиническая симптоматика может отсутствовать), или, наконец, если связанное с приемом пищи снижение систолического АД не превышает 20 мм рт. ст. (или его уровень остается выше 90 мм рт. ст.), но сопровождается появлением недомогания. К наиболее значимым факторам риска ППГ также относятся пожилой возраст, сахарный диабет, систолическая артериальная гипертензия, органические заболевания нервной системы (инсульт, паркинсонизм, болезнь Альцгеймера и др.). Постпрандиальное снижение АД, иногда даже выраженное значительно, может не сопровождаться клиническими симптомами, в то время как ППГ умеренной степени может приводить к развитию слабости, тошноты, стенокардии, головокружения
Гипотензивные состояния, связанные с физическим напряжением, подразделяются на развивающиеся на высоте физических нагрузок и после их завершения. Первые требуют исключения органической патологии сердца (прежде всего коронарной недостаточности и аритмий) как причины гипотензии, вторые обычно связывают с недостаточностью вегетативной регуляции кровообращения и трактуют как «вазовагальные».
Гипотензивные состояния при психоэмоциональных нагрузках также связывают с дефектами вегетативной регуляции кровообращения, как и нейрогенные обмороки, обусловленные рефлекторным воздействием вегетативной нервной системы на регуляцию сосудистого тонуса (его ослаблением и развитием гипотензии) и/или сердечного ритма (его замедлением и развитием брадикардии)
Первичная артериальная гипотензия, или гипотоническая болезнь, – эти термины обычно используются при хронической эссенциальной гипотензии. Они означают свойственное данному индивиду снижение АД неясной этиологии, при котором определяются клинические симптомы, ограничивающие ежедневную активность и ухудшающие качество жизни пациента. Среди этих симптомов – головокружение, головные боли, слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, раздражительность, нередко возникающие сразу после сна. АД у пациентов с гипотензией может быть подвержено значительным колебаниям, на фоне пониженных показателей могут наблюдаться его значительные подъемы.
Лечение гипотензивных состояний
Для целенаправленного лечения пациентов с гипотензией важно установить основной диагноз. При стойкой гипотензии и отсутствии симптомов, свидетельствующих об ухудшения самочувствия, госпитализации обычно не требуется.
Общие рекомендации по лечению
В целом лечебная тактика у лиц, склонных к гипотензивным состояниям, сводится к следующему:
Осторожному использованию лекарственных препаратов, способных вызывать ортостатические нарушения, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста (мочегонных, вазодилататоров). Подбор антигипертензивных средств у них должен осуществляться с учетом реакций АД в ортостазе, особенностей профиля АД, определенного при суточном мониторировании. Предпочтение у пациентов с транзиторными гипотензивными состояниями должно отдаваться препаратам короткого действия или средней продолжительности действия.
Исключению факторов и триггеров гипотензивных состояний (избегать резкого вставания и длительного стояния, а также длительного пребывания в горизонтальном положении в дневные часы, пребывания в душных помещениях, при высокой температуре окружающей среды, избегать резкого натуживания, гипервентиляции, перенапряжения и т.д.). После завтрака пациентам с ППГ рекомендуется кратковременный отдых в течение 15–30 мин в положении лежа или полулежа.
Лечению основного заболевания при первичной и вторичной автономной недостаточности, гиповолемии.
Повышенному потреблению соли и жидкости (до 2–2,5 л жидкости, не менее 8 г соли в сутки). Важно не допускать обезвоживания организма, особенно в жаркие дни или при заболеваниях, сопровождающихся повышенной потерей жидкости.
Прием пищи должен осуществляться небольшими порциями (лучше в 4–5 приемов). Отказ от горячей пищи и ограничение количества углеводов в рационе значительно уменьшают выраженность ППГ и вероятность ее возникновения. Следует избегать переедания, исключить алкоголь.
Дополнительно могут использоваться:
сон с приподнятым изголовьем кровати (на 20–30 см или до 15°);
абдоминальные бандажи, компрессионный трикотаж;
портативные сиденья при необходимости длительного пребывания в ортостазе;
специальные упражнения со скрещиванием ног, переразгибанием стоп, активацией икроножных, ягодичных мышц, с наклонами вперед и выполняемые «на корточках»;
специальные «маневры» – упражнения для рук (напряжение рук в плечевом поясе), ног и брюшного пресса;
физические тренировки (как динамические нагрузки, так и тилт-тренинг – специальный тренинг ортостатической устойчивости), регулярность физических тренировок является основным фактором улучшения выносливости и переносимости ортостаза.
В случае неэффективности немедикаментозных методов коррекции гипотензивных состояний может быть использована фармакотерапия. В значительной мере она должна быть обусловлена клинико-гемодинамическими особенностями артериальной гипотензии.
Мидодрин –-адреномиметик, вызывающий артериальную и венозную вазоконстрикцию с повышением периферического сосудистого сопротивления и перераспределением объема крови, рекомендован при всех типах ОГ в виде монотерапии или в комбинации с флудрокортизоном (EFNS, уровень доказательности А) В собственных исследованиях получены данные об эффективности мидодрина у пациентов с первичной артериальной гипотензией и относительно монотонным профилем АД (при его нормальной вариабельности), или с извращенным профилем АД (когда показатели АД ночью соответствуют норме, а днем – понижены, т.е. имеет место «гипотензия бодрствования»). Мидодрин применялся в индивидуальной дозировке в зависимости от тяжести клинических проявлений – обычно по 2,5 мг (1 таблетка или 7 капель) 2–3 раза в день. Дозу можно увеличивать с интервалом в 1 нед вплоть до 30 мг/сут. Мидодрин может усугублять имеющуюся у пациента артериальную гипертензию (отмечаемую в горизонтальном положении), поэтому его последнюю дозу рекомендуется принимать не менее чем за 4 ч до сна. Использование мидодрина в дозе 3–7 капель (7 капель эквивалентно 2,5 мг) за 10–15 мин до еды обеспечивает препрандиальный прессорный эффект, уменьшая степень постпрандиального снижения АД.
Флудрокортизона ацетат – минералокортикоид, в течение многих лет используется для лечения всех типов ОГ в дозе 0,1–0,2 мг/сут (EFNS, уровень доказательности С) Его основным лечебным действием является задержка натрия и жидкости за счет уменьшения секреции альдостерона. Потенциальные осложнения длительной терапии – гипокалиемия, гипомагнезиемия, прогрессирование сердечной недостаточности, артериальная гипертензия.
Симпатомиметические амины прямого действия (фенилэфрин, норэпинефрин) можно применять при гипотензивных состояниях с эндогенным недостатком катехоламинов (в частности, при идиопатической ОГ, синдроме Шая–Дрейджера) Данные препараты быстро инактивируются при введении внутрь и могут использоваться короткими курсами в виде разовых назначений при необходимости активизации больных. У пожилых пациентов их применение требует особой осторожности из-за возможности развития инсульта. Симпатомиметики непрямого действия (эфедрин) оказывают вазопрессорное действие, стимулируя секрецию норадреналина в нервных синапсах, и могут быть неэффективны при ОГ с уменьшенным его содержанием в нервных окончаниях.
У пациентов с артериальной гипотензией и симптомами депрессии (особенно при наличии нейрогенных обмороков) могут использоваться ингибиторы обратного захвата серотонина – флуоксетин, пароксетин. Они практически лишены
·-адренолитической активности и не вызывают ОГ.
Неотложная терапия
Показаниями к госпитализации являются: артериальная гипотензия при состояниях, угрожающих жизни пациента, внезапно развившаяся гипотензия неясного генеза, отсутствие ответа на проводимую терапию.
Тактика неотложной терапии зависит от непосредственной причины гипотензивного состояния. Лечебные мероприятия должны быть направлены на обеспечение адекватной перфузии жизненно важных органов.
При неотложных состояниях, связанных с развитием артериальной гипотензии на фоне выраженной гиповолемии, необходимо экстренное восполнение объема циркулирующей крови. В сочетании с обильным питьем может использоваться внутривенное (в/в) однократное введение натрия гидрокарбоната, натрия хлорида/калия хлорида 400–1200 мл и/или натрия ацетата/натрия хлорида/калия хлорида 400–1200 мл. При острой кровопотере показано в/в введение декстрана 400–1200 мл однократно и/или изотонического 0,9% раствора натрия хлорида 400–1200 мл Основанием для прекращения быстрой инфузии жидкости является повышение систолического АД до 100 мм рт. ст. и отсутствие выраженной тахикардии (частота сердечных сокращений не более 100 уд/мин).
При медикаментозной артериальной гипотензии рекомендуется введение 1% фенилэфрина (1,0 мл в 100 мл физиологического раствора) или 5% раствора глюкозы в/в капельно. В сочетании с фенилэфрином или самостоятельно может использоваться мидодрин.
При артериальной гипотензии неясного генеза, потенциально угрожающей жизни, может использоваться введение коллоидных растворов не менее 400 мл в/в однократно в сочетании с допамином в/в в дозе от 2 до 15 мкг/кг/мин до повышения АД и/или норэпинефрином в/в, начиная с 10 мкг/мин с постепенным увеличением дозы.
Лечение артериальной гипотензии, связанной с развитием острого коронарного синдрома или тромбоэмболии легочной артерии, должно осуществляться в соответствии с алгоритмами лечения острой сердечной недостаточности, кардиогенного шока и тромбоэмболии легочной артерии.
При пароксизмальных нарушениях ритма, сопровождающихся выраженными расстройствами гемодинамики и артериальной гипотензией, должны быть максимально быстро предприняты меры для электрической или фармакологической кардиоверсии.
При неотложных гипотензивных состояниях, обусловленных надпочечниковой недостаточностью, используется заместительная терапия глюкокортикоидами – гидрокортизоном в дозе 100 мг в/в струйно с последующей длительной инфузией гидрокортизона.
КОЛЛАПС одна из форм острой сосудистой недостаточности, характеризующаяся резким падением сосудистого тонуса или быстрым уменьшением массы циркулирующей крови, что приводит к уменьшению венозного притока к сердцу, падению артериального и венозного давления, гипоксии мозга и угнетению жизненных функций организма. Причины: острые инфекции (брюшной и сыпной тифы, менингоэнцефа-лит, пневмония и др.), острая кровопотеря, болезни эндокринной и нервной системы (опухоли, сирингомиелия и др.), экзогенные интоксикации (отравления окисью углерода, фосфо-рорганическими соединениями и др.), спинномозговая и пери-дуральная анестезия, ортостатическое перераспределение крови (передозировка некоторых лекарственных средств ганглиоблокаторов, инсулина, гипотензивных препаратов и др.), острые заболевания органов брюшной полости (перитонит и др.). Коллапс может быть осложнением острого нарушения сократительной функции миокарда, объединяемого понятием «синдром малого сердечного выброса», который возникает в остром периоде инфаркта миокарда, при резко выраженной тахикардии, при глубокой брадикардии, при нарушениях функции синусового узла и др.
Имеются различия между понятиями «коллапс» и «шок». Шоком в отличие от коллапса называют реакцию организма на сверхсильное, особенно болевое, раздражение, сопровождающуюся более тяжелыми расстройствами жизненно важных функций нервной и эндокринной систем, кровообращения, дыхания, обменных процессов и часто выделительной функции почек
Симптомы. Большей частью внезапно развиваются ощущения общей слабости, головокружение, больной жалуется на зябкость, озноб, жажду; температура тела снижена. Черты лица заострены, конечности холодные, кожные покровы и слизистые оболочки бледны с цианотичным оттенком, лоб, виски, иногда все тело покрыто холодным потом, малый и слабый пульс, обычно учащенный, вены спавшиеся, АД понижено. Сердце не расширено, тоны его глухие, иногда аритмичные, дыхание поверхностное, учащенное, но, несмотря на одышку, больной не испытывает удушья, лежит с низко расположенной головой. Диурез снижен. Сознание сохранено или затемнено, к окружающему больной безучастен, реакция зрачков на свет вялая, наблюдаются тремор пальцев рук, иногда судороги. Объем циркулирующей крови всегда снижен, часто определяются декомпенсированный метаболический ацидоз, гематокрит повышен. Дифференциальный диагноз проводится с обмороком, при котором функциональные нарушения выражены значительно слабее, АД нормальное, а также с сердечной недостаточностью, отличающейся от коллапса ортопноэ, увеличением объема циркулирующей крови, нормальным АД.
Лечение неотложное. В зависимости от причины остановка кровотечения, удаление из организма токсических веществ, применение специфических антидотов, устранение гипоксии и др. Больного согревают, укладывают с приподнятыми ногами. Проводится трансфузия кровезаменителей (полиглюкин, гемодез, реополиглюкин, солевые растворы) и лишь по строгим показаниям компонентов крови. Струйно в/в вводят преднизолон (60ЭО мг), при недостаточном эффекте добавляют 12 мл 1% раствора мезатона или капельно 1 мл 0,2% раствора норадреналина (при геморрагическом коллапсе вазопрессорные препараты применяют только после восстановления объема крови), 12 мл кордиамина, 12 мл 10% раствора кофеина, 2 мл 10% раствора сульфокамфока-ина. При ацидозе в/в вводят растворы гидрокарбоната натрия (50100 мл), 8,4% раствора или 100200 мл 4,5% раствора. При синдроме малого сердечного выброса применяют противоаритмические препараты (если он обусловлен аритмией), дофамин (капельно в/в 25100200 мг в 5% растворе глюкозы или изотоническом растворе хлорида натрия), экстренную электрокардиостимуляцию и др.
Шок - совокупность нарушений сердечной деятельности, дыхания, обмена веществ и нервно-эндокринной регуляции в ответ на сверхсильное раздражение.
Наиболее частой формой является травматический шок (при множественных травмах и повреждениях головы, груди, живота, костей таза и конечностей, при термических и химических ожогах, поражении электрическим током). Пострадавший в начале находится в возбужденном состоянии, не может критически оценить тяжесть своего состояния, беспокоен, стремится куда-то бежать. В дальнейшем возбуждение сменяется вялостью, угнетением, безучастностью к окружающему. Больной бледен, артериальное давление падает, пульс учащается, дыхание поверхностное, кожа покрыта липким потом. Шок может быть реакцией на резкую боль при заболеваниях внутренних органов, например, при инфаркте миокарда (кардиогенный шок) или прободении язвы желудка, бактериальный шок наступает при сепсисе, токсический шок при действии токсических веществ. Особой формой является эмоциональный шок, который возможен при тяжелой психической травме, связанной, например, с пожаром, наводнением, крушением поезда, внезапным известием о большом горе.
Лечение шока
Лечение направлено на основное заболевание; если возможно, устраняют вызвавший шок фактор. Лечение шока должно быть адекватно механизму его возникновения. При кардиогенном шоке наряду с обезболиванием внутривенно капельно вводят 1-2 мл норадреналина, стремясь удержать систолическое артериальное давление на уровне 80-100 мм рт. ст.; осторожно вводят коргликон (который в условиях гипоксии, гипокалиемии, ацидоза следует использовать в меньших дозах), при необходимости проводят противоаритмическое лечение, назначают глюкагон. Для борьбы с метаболическим ацидозом вводят 150-200 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия. При гиповолемии переливают цельную кровь, плазму, изотонический раствор натрия хлорида и другие жидкости (под контролем артериального и венозного давления). При анафилактическом шоке вводят внутривенно 1 мл 0,1% раствора адреналина, а затем преднизолон в дозе до 150 мг; может возникнуть необходимость в искусственном дыхании и непрямом массаже сердца. Если шок связан с сепсисом, перфорацией внутренних органов, то ведущее значение имеет лечение основного заболевания.































Клинико-фармакологическая характеристика мочегонных лекарственных средств

Комплексная терапия целого ряда заболеваний, синдромов требует применения мочегонных ЛС (МЛС). Мочегонные средства применяются при заболеваниях, в генезе которых имеют место: гиперволемия, генерализованный и локальные отеки, нарушение выделительной функции почек, эндо- и экзогенные интоксикации. Поскольку практически все мочегонные средства реализуют свой эффект за счет нарушения тех или иных механизмов реабсорбции солей и воды в почечных канальцах, изменения осмотического давления плазмы крови и кровотока в почках то они также исправляют нарушенные механизмы гомеостаза, и в первую очередь – водно-электролтитного, который встречается при многих патологических процессах и выражены в клинических синдромах.
Объектом их деятельности является отёчный синдром, имеющий разную патогенетическую структуру. Исходя из клинической картины отёки образуются при:
гемодинамической недостаточности миокарда;
циррозе печени (портальной гипертензии);
гломерулонефрите;
геморрагическом нефрите;
местном нарушении венозного оттока;
нарушении оттока лимфы;
гормональных нарушениях (микседеме, гиперсекреции минералокортикоидов);
аллергических состояниях и др.
Мочегонные ЛС эффективны при синдроме сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, острой и хронической почечной недостаточности, отравлениях, муковисцидозе и др.
Используя отрицательные эффекты калийуретиков, получают хорошие результаты при лечении полной атриовентрикулярной блокаде обусловленной интоксикацией сердечными гликозидами. Лечение МЛС – это искусство фармакотерапии. Поэтому данный фундаментальный класс ЛС врач обязан знать с различных сторон их деятельности и умело применять в клинической практике.
Их применение не является совершенно безопасным для организма больного и может вызвать как существенные нарушения гомеостаза, так и усугубить поражение паренхимы почек. В связи с этим, крайне важным представляется глубокое изучение клинической фармакологии мочегонных средств, что позволяет применять их с максимальным лечебным эффектом и минимальным риском возникновения побочных эффектов и осложнений.





Диуретические лекарственные средства
Диуретики, или мочегонные средства, - группа ЛС, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции в различных отделах почечных канальцев.
Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что проявляется в основном нежелательными эффектами при длительной терапии этими ЛС. Диуретики различаются по механизму и силе действия, способности изменять кислотно-щелочное состояние, по скорости наступления и продолжительности действия. Они являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения артериальной гипертонии, так как дают самостоятельный гипотензивный эффект и усиливают эффективность практически всех других гипотензивных средств. Способность диуретиков уменьшать отек легких и венозный застой делает их незаменимыми при лечении как острой, так и хронической сердечной недостаточности.

Физиологические механизмы диуреза
Образование мочи начинается с выработки безбелкового ультрафильтрата плазмы крови. За 1 мин через капилляры клубочков проходит около 120-125 мл жидкости. В результате образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорбируется по мере ее продвижения по канальцам почки.
Скорость образования ультрафильтрата определяется соотношением гидростатического и онкотического давления по разные стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также количеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, т.е. веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекул альбуминов плазмы крови. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, также не проходят через капиллярный барьер.
В почечных канальцах происходит обратное всасывание воды и электролитов и формируется конечная моча. В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Первая зона, известная как проксимальный каналец, высоко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на кислород. Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты. Во второй зоне (восходящая часть петли нефрона, или петли Генле) реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия. Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате последовательно падает. Третья зона, или начальный отдел дистальных извитых канальцев, как и предыдущая, непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотическое давление ультрафильтрата. Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия. Четвертая зона (конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек) является местом окончательной регулировки состава и объема мочи. Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате. Любой диуретик, снижающий реабсорбцию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ). Собирательные трубочки проходят через мозговое вещество почки, интерстициальная жидкость которого содержит большое количество солей. В присутствии АДГ собирательные трубочки становятся проницаемы для воды, и она в соответствии с осмотическим градиентом давления выходит из просвета трубочек, где концентрация солей ниже, чем в интерстициальной ткани мозгового вещества почки. Этот процесс приводит к образованию концентрированной мочи.

Классификация диуретиков
Диуретики традиционно классифицируют по различным характеристикам: химической характеристике, месту, силе и механизму действия.

Характеристика основных групп диуретиков

Традиционное название группы
Основные представители
Основное
место д-я
Сила
д-я
Механизм действия
Химическая характеристика

Петлевые диуретики
Фуросемид, этакриновая к-та, буметанид, торасемид, пеританид
Восходящая часть петли нефрона
Мощная
Ингибиторы транспорта натрия, калия, хлора
Сульфонамидные производные, за исключением этакриновой кислоты

Тиазидные и им подобные

Гидрохлоротиазид, хлорталидон. клопамид, индапамид
Дистальный каналец
Умеренная
Ингибиторы транспорта натрия и хлора
Сульфонамидные, тиазидные и нетиазидные производные

Ингибиторы карбоангидразы
Ацетазоламид (Диакарб)
Проксимальный каналец
Слабая
Ингибитор карбоангидразы
Сульфонамидное производное

Калийсберегающие диуретики
Триамтерен, амилорид
Конечная часть проксимального канальца и собирательные трубочки
Слабая
Блокаторы натриевых каналов эпителия почек
Несульфонамидные соединения разной структуры

Антагонисты альдостероновых рецепторов

Спиронолактон, канренон
Конечная часть проксимального канальца и собирательные трубочки
Слабая
Блокатор альдостероновых рецепторов
Стероидное соединение

Осмотические диуретики
Маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин

Мощная
Создает высокое осмотическое давление в крови и в моче
Шестиатомный спирт


Петлевые (мощные) диуретики
ЛС представлены разнообразными химическими соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. Зарегистрированы фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид, ксипамид и этакриновая кислота.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики
ЛС этой группы обладают способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибирование транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.
Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфаниламидные ЛС, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Однократное применение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию. ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Препараты не изменяют скорость клубочковой фильтрации. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды. Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.
Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.
Петлевые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. ЛС относительно быстро метаболизируются в печени. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация ЛС ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия.
Место в терапии
Основной областью применения мощных диуретиков является лечение отечного синдрома, вызванного задержкой натрия (хроническая СН, хроническая почечная недостаточность – ХПН, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени). Мочегонное действие ЛС не зависит от сдвигов кислотно-основного состояния. ЛС сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении клубочковой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретического эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом режиме.
Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного узла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца.
Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются ЛС выбора для длительного лечения АГ. Однако их можно назначать для купирования гипертонического криза или больным с недостаточным гипотензивным эффектом других диуретиков.
Другие области применения
Мощный диуретический эффект этих средств используется для ускорения выведения экскретируемых почками ЛС в случае их передозировки. При острой почечной недостаточности (ОПН) применение петлевых диуретиков увеличивает диурез и способствует переходу олигурической формы ОПН в неолигурическую. Благодаря способности повышать экскрецию кальция петлевые диуретики можно использовать для лечения гиперкальциемии, при которой их вводят в сочетании с изотоническим раствором натрия хлорида для предотвращения излишних потерь жидкости и электролитов.
Побочные эффекты
Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться артериальной гипотонией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями и у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагниемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко становится причиной судорог.
Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы.
Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета.
Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности.
Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парестезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.
Противопоказания и предостережения
Противопоказания к назначению петлевых диуретиков включают состояния, связанные с выраженной гиповолемией и гипонатриемией, гиперчувствительность к сульфонамидам и анурию, не отвечающую на введение соответствующих доз диуретиков.
Взаимодействия
Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия со многими ЛС.
Они усиливают действие антикоагулянтов, гипотензивных средств, других диуретиков и недеполяризующих миорелаксантов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, выводящих калий диуретиков и глюкокортикостероидов; повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови; снижают эффекты пероральных гиполипидемических средств.
Действие самых мощных диуретиков может снижаться при одновременном применении с индометацином и другими нестероидными противовоспалительными средствами.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Эта группа ЛС включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метиклотиазид) и нетиазидные сульфонамиды ( хлорталидон , клопамид , индапамид ). Основным местом действия всех этих ЛС является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать ЛС 1 р/сут.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, бендрофлюметиазид, политиазид) и фталимидина (хлорталидон), второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид ) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при почечной недостаточности.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают секрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики вызывают слабую магнийурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции кальция.
Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.
В отличие от тиазидных диуретиков первого поколения индапамид увеличивает скорость клубочковой фильтрации и оказывает антигипертензивное действие у больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек.
Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.
Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:
1. блокада кальциевых каналов;
2. стимуляция синтеза простагландинаI и 2 (простациклина), простагландина E2 , обладающих вазодилатирующими свойствами;
3. агонизм в отношении калиевых каналов.
При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие.
Фармакокинетика
ЛС обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками тиазидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гидрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного ЛС экскретируется почками.
Место в терапии
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики используют в качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической СН, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект ЛС начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индапамида около 24 ч, а хлорталидона 24-72 ч. Все ЛС этой группы, за исключением индапамида, неэффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.
Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения АГ. С этой целью их назначают ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/сут гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы могут повышать риск внезапной смерти. Гипотензивный эффект ЛС в большинстве случаев развивается после 2-4 нед регулярного приема. Гипотензивный эффект индапамида проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема препарата. Гипотензивный эффект индапамида более выражен, чем у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Выраженность его антигипертензивного действия зависит от тяжести АГ. У больных с мягкой и умеренной АГ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно у 70% больных. Высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном применении более чем у 60% больных. Индапамид равномерно снижает АД в течение 24 ч и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. Он оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой.
Другие области применения
Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для ограничения потерь кальция. Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных сахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. Новая область применения индапамида – вторичная профилактика у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.

Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Большая часть тяжелых побочных эффектов тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с изменениями электролитного и водного баланса, которые вызывают ЛС. К этим побочным эффектам относятся:
Электролитные
1.Истощение запасов внеклеточнй жидкости.
2. Артериальная гипотония.
3. Гипокалиемия.
4. Гипонатриемия.
5. Гипохлоремия.
6. Метаболический алкалоз.
7. Гипомагниемия, гиперкальциемия.
8. Гиперурикемия.
Нарушения ЦНС
1. Головокружение.
2. Головная боль.
3. Слабость.
4. Парестезии.
Желудочно-кишечные
1. Анорексия.
2. Тошнота.
3. Рвота, колика.
4. Диарея.
5. Запоры.
6. Холецистит.
7. Панкреатит.
Сексуальные
1. Импотенция.
2. Снижение либидо.
Гематологические (дискразии крови)
1. Тромбоцитопения, агранулоцитоз.
2. Тромбоцитопеническая пурпура.
Дерматологические
1. Кожная сыпь.
2. Фотосенсибилизация.
Прочие
1. Гипергликемия.
2. Повышение в крови уровня общего холестерина.
3. Повышение уровня триглицеридов.
4. Повышение уровня липопротеидов низкой плотности.
Одним из опасных побочных эффектов ЛС этой группы является гипокалиемия, которая носит зависимый от дозы характер в широком диапазоне доз. Считается, что длительное применение даже малых доз тиазидных диуретиков может привести к развитию такого побочного эффекта. В этой связи их не рекомендуется использовать вместе с антиаритмическими ЛС группы хинидина из-за повышения их способности провоцировать развитие полиморфной желудочковой тахикардии на фоне гипокалиемии.
Побочные действия на ЦНС, ЖКТ, а также сексуальные, гематологические и кожные нарушения достаточно редки. Диуретики этой группы могут снижать толерантность к глюкозе и выявлять латентно протекающий СД. Эти средства противопоказаны при гиперчувствительности к сульфаниламидным ЛС. Все тиазидные и тиазидоподобные диуретики способны проникать через плаценту, но они не оказывают прямого повреждающего действия на плод. Тем не менее, применение диуретиков этой группы нежелательно во время беременности из-за риска транзиторного понижения объема циркулирующей жидкости, что может вызвать плацентарную гипоперфузию.
Взаимодействия
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, препаратов сульфонилмочевины, инсулина. Они могут усиливать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие ЛС, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Ингибиторы карбоангидразы
В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. В России используется один препарат – ацетазоламид , являющийся сульфаниламидным производным. Он оказывает слабое диуретическое действие, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев.
Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики
Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза.
Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его объема на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС.
Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.
Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием.
Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его T 1/2 составляет 6-9 ч.
Место в терапии
Хотя ингибиторы карбоангидразы можно применять для лечения отечного синдрома при застойной СН, основными показаниями к их применению является открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алколоза, вызванного другими диуретиками.
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Большая часть побочных эффектов ингибиторов карбоангидразы вызваны ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. ЛС могут вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакции на сульфаниламидную структуру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызывать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбоангидразы в тканях ЦНС.
Основными противопоказаниями к назначению являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный СД, тяжелая дыхательная недостаточность).
Взаимодействия
Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диуретиков.
Калийсберегающие диуретики
Триамтерен , амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, так как они способны снижать экскрецию калия почками. Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.
Механизм действия и фармакологические эффекты
По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы: средства, блокирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостерона (блокаторы альдостероновых рецепторов).
Блокаторы натриевых каналов
Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект ЛС выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей. Длительный прием ЛС может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.
Триамтерен и амилорид не оказывают клинически значимого действия на гемодинамику почек.
Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики ЛС в значительной мере различаются. Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность.
В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и экскретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизменном виде.
Место в терапии
Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и АГ. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую те вызывают.
Другие области применения
Триамтерен и амилорид дают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдром Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и АГ на фоне низкого уровня альдостерона в крови.
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому ЛС противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих, в частности ингибиторов АПФ, или ЛС, содержащих калий). У больных циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (ЛС плохо растворим и может давать осадок в моче). Наиболее частыми побочными эффектами амилорида являются тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает тошноту, рвоту, головокружение, судороги икроножных мышц. Оба ЛС в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.
Антагонисты альдостероновых рецепторов
К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его активный метаболит канренон.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно по отношению к альдостерону связываются с рецепторами альдостерона, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который, в свою очередь, является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.
Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема.
Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в головном мозге, сердце и стенке артерий. Предполагают, что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития диффузного интерстициального фиброза миокарда и его гипертрофии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с хронической СН. Блокада альдостероновых рецепторов сердца и коронарных артерий способна уменьшить неблагоприятные эффекты гиперальдостеронемии.
Спиронолактон может тормозить активность альдостеронсинтетазы и таким образом уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5
·-редуктазы, в результате чего уменьшается образование
·-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его
·-изомер.
Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. ЛС оказывает слабое неспецифическое действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.
Спиронолактон не оказывает клинически значимого влияния на почечную гемодинамику.
Фармакокинетика
Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактонов с белками плазмы превышает 90%. ЛС имеет короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения его активного метаболита канренона достигает 10-16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона.
Место в терапии
До недавнего времени спиронолактон, как и другие калийсберегающие диуретики, часто назначали при хронической СН в сочетании с другими салуретиками для усиления их эффекта и уменьшения потерь калия. Результаты недавно проведенных исследований показали, что блокада эффектов альдостерона вызывает не только повышение диуреза, но и оказывает тормозящее влияние на развитие хронической СН. Спиронолактон предотвращает структурные изменения в сердечно-сосудистой системе, которые развиваются как следствие длительно существующего гиперальдостеронизма. Повышение уровня альдостерона в крови связано как с усилением его секреции в результате гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы, так и с ослаблением его биотрансформации в печени, что приводит к удлинению времени циркуляции альдостерона в крови в 2-3 раза. В этих условиях применение только ингибиторов АПФ является недостаточным для снижения уровня гиперальдостеронемии, что вызывает необходимость в дополнительном введении блокатора альдостероновых рецепторов.
Место спиронолактона в лечении больных с легкой и умеренной степенью СН еще не определено, поэтому применение препарата у таких больных пока не рекомендуется.
Как самостоятельный диуретик он может быть полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) и других форм вторичного гиперальдостеронизма (цирроз печени, нефротический синдром).
Побочные эффекты, противопоказания и предостережения
Как и другие калийсберегающие ЛС, спиронолактон может вызывать гиперкалиемию. Поэтому он противопоказан больным с гиперкалиемией и больным с высоким риском ее развития (заболевания или прием других ЛС, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз у больных циррозом печени.
Кроме того, возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, гастрита, пептической язвы, головокружения, головной боли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, дискразия крови. При длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и голоса у женщин.
Спиронолактон противопоказан при состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, гипонатриемией, при ОПН, тяжелых формах ХПН.
Взаимодействия
Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побочных эффектов, включая аритмии. Сочетанное применение ЛС с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.
Применение диуретиков в гастроэнтерологии
Сфера клинического применения диуретиков в гастроэнтерологической практике охватывает главным образом больных с отечно-асцитическим синдромом на фоне цирротического поражения печени. Принимая во внимание сложный патогенез развития отеков при данном заболевании, в лечении используются диуретики различных фармакологических групп: антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактон), калийсберегающие, петлевые, а также тиазидные диуретики.
Особенности действия спиронолактона позволяют получить постепенно развивающийся и стабильный диуретический эффект, что и является задачей разгрузочной терапии при циррозе печени.
Альтернативным назначению спиронолактона может служить использование других калийсберегающих диуретиков – триамтерена, амилорида. При выраженном отечном синдроме объем диуретической терапии может быть расширен за счет тиазидных или петлевых диуретиков, подавляющих реабсорбцию натрия и воды, что также патогенетически оправдано. Мощные диуретики должны назначаться в минимально эффективных дозах, так как активная диуретическая терапия у больных с циррозом печени сопряжена с риском развития дегидратации, что особенно опасно в условиях, когда значительная часть больных имеет признаки гиповолемии. В подобных ситуациях применение петлевых диуретиков способно привести к снижению АД, ухудшению функции почек вплоть до развития гепаторенального синдрома. На этом фоне повышается уровень альдостерона сыворотки, что ведет к снижению диуретического эффекта и ухудшению состояния больного.
Ингибиторы карбоангидразы не нашли широкого применения, так как при циррозе печени подавление этими ЛС реабсорбции натрия и воды в проксимальном канальцу компенсируется усилением ее в дистально расположенных сегментах канальцев. Кроме того, при данном заболевании терапия ингибиторами карбоангидразы сопровождается высоким риском побочных эффектов, в частности печеночной энцефалопатии.
Таким образом, задачей разгрузочной терапии отечно-асцитического синдрома больных с циррозом печени является получение постепенно развивающегося и стабильного диуретического эффекта, а препаратом выбора является спиронолактон.
В случаях рефрактерности к терапии антагонистами альдостерона перед назначением диуретических ЛС, действующих на других участках нефрона, целесообразно оценить показания для использования других терапевтических мероприятий, в частности, введения альбумина и кровезамещающих коллоидных растворов.
Осмотические диуретики
Маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин осмотические диуриетики
МАННИТОЛ (МАННИТ; Mannitolum) - шестиатомный спирт, являющийся наиболее сильным из существующих осмотических диуретиков. Он способен увеличить диурез на 20 % от всего профильтровавшегося в клубочках натрия. Выпускается в герметически закрытых флаконах по 500 мл, содержащих 30, 0 препарата, а также в ампулах по 200, 400, 500 мл 15 % раствора. Выводится медленно. При внутривенном введении, находясь в крови, маннитол, как и другие диуретики этой группы, резко повышает осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК («высушивающий эффект»). Это приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в дистальной части нефрона, а также обусловливает усиление фильтрации в клубочках. Кроме того, маннитол хорошо фильтруется через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой. Применение осмотических диуретков не сопровождается гипокалиемией и изменением кислотно-основного состояния. По способности выводить воду из организма, маннитол почти самый сильный препарат.
Показания к применению:
Предупреждение развития или ликвидация отека мозга (шок, опухоль мозга, абцесс) является наиболее распространенным показанием.
Маннитол показан как средство дегидратационной терапии при отеке легких, возникшем после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина; а также при отеке гортани.
При проведении форсированного диуреза, в частности при отравлении лекарственными средствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой), при переливании несовместимой крови.
При остром приступе глаукомы.
Для уменьшения повреждения канальцев почек при резком падении фильтрации (у больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат улучшает почечный кровоток), при тяжелых отравлениях гемолитическими ядами (выпадение в осадок белков, гемоглобина- опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).
Побочные эффекты:
головная боль
тошнота
рвота
иногда аллергические реакции.





























Клинико-фармакологическая характеристика антиангинальных и антиишемических лекарственных средств


Антиангинальные средства (от "angina pectoris") используются для лечения и профілактики тяжелого заболевания сердечно-сосудистой системы - ишемической болезни сердца (ИБС): стенокардии.

АНТИАНГИНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ
Симптомы стенокардии и признаки ишемии, включая безболевую ишемию, могут быть устранены с помощью лекарств, которые уменьшают потребность миокарда в кислороде и / или увеличивают кровоток в ишемизированной области. Антиангинальные препараты, которые обычно используют - это блокаторы бета-адренорецепторов, антагонисты кальция и органические нитраты.
Органические нитраты
Нитраты используют в клинической практике более 100 лет. Применение нитроглицерина (НГ) для лечения приступов стенокардии начато с 1879 года. На сегодня используют три препарата из группы органических нитратов - тринитрата глицерина или НГ, изосорбида динитрат, и изосорбида мононитрат. Последний является естественным активным метаболитом изосорбида динитрата. Все препараты из группы органических нитратов имеют одинаковый механизм действия и относятся к эндотелий-независимым вазодилататорам. Антиангинальный эффект нитратов реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороде и улучшения миокардиальной перфузии. Нитраты действуют путем высвобождения оксида азота (N0) - вещества, которое является аналогом эндотелий-зависимого релаксирующего фактора. N0 активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), который имеет свойство расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.
Вазодилатация, основной гемодинамический эффект нитратов, имеет дозозависимый характер. Первоочередно, даже при применении низких доз, нитропрепараты вызывают расширение сосудов венозного русла. Это приводит к депонированию крови в венах и снижению так называемой преднагрузки на сердце. Уменьшение притока крови к сердцу за счет указанного механизма ведет к уменьшению давления в камерах сердца, в частности конечного диастолического давления в левом желудочке и снижению систолического напряжения его стенок, вследствие чего потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных отделах, что имеет важное значение для больных с ИБС. При применении больших доз препараты оказывают влияние преимущественно на крупные артерии. В механизме действия нитратов важна вазодилатация коронарных артерий и предотвращение развития вазоспазма. Нитраты перераспределяют коронарный кровоток в ишемизированных отделах миокарда. Селективная дилатация именно крупных коронарных артерий является чрезвычайно важным фактором оптимизации мюкардиального кровотока в ишемизированных зонах, поскольку малые / резистивные сосуды в этих регионах и так уже максимально расширены благодаря аденозин-опосредованным компенсаторным механизмам ауторегуляции. Указанное влияние нитратов на коронарное русло отличается от действия других вазодилататоров, например, дипиридамола. Последний расслабляет как крупные, так и малые сосуды, препятствует ауторегуляторным механизмам устранения ишемии, и перераспределяет коронарный кровоток в неишемизованные области, благодаря чему возможно возникновение так называемого феномена «обкрадывания». Органические нитраты снижают артериальное давление. При применении низких доз, когда максимальный эффект связан с венодилатацией и снижением преднагрузки, гипотензивный эффект объясняют перераспределением циркулирующего объема крови, тогда как высокие дозы вызывают непосредственную артериальную вазодилатацию, что приводит к снижению системного периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, пост-нагрузки.
Несмотря на универсальность фармакологического механизма действия органических нитратов, между различными препаратами этой группы существуют существенные различия. Фармакологические особенности касаются как отдельных средств, так и различных лекарственных форм нитратов. К важнейшим фармакологическим характеристикам указанных препаратов относятся биодоступность (% активного действующего средства, которое попадает в системный кровоток) и период полувыведения. НГ, липофильное вещество, имеет очень короткий период полувыведения (1,0 - 4,4 минуты), и характеризуется широким диапазоном индивидуальной биодоступности при абсорбции из ЖКТ, поскольку подвергается активному первичному печеночному метаболизму. Поэтому чаще используют сублингвально/буккальные формы НГ, в которых препарат быстро и практически полностью абсорбируется слизистой оболочкой ротовой полости, минуя печень. Отсутствие активного печеночного метаболизма обеспечивает быстрый рост эффективной концентрации препарата в крови. НГ назначают в виде сублингвальных таблеток, желатиновых капсул или аэрозолей. НГ разрушается от соприкосновения с воздухом, поэтому открытая упаковка с таблетками не может храниться более 30 дней. Срок хранения НГ в виде аэрозоля более длительный. Существует НГ в трасдермальних лекарственных формах (пластыри, диски). Такие средства обеспечивают действие, время которого может регулировать сам пациент. Изосорбид динитрат после абсорбции из ЖКТ подвергается активному печеночному метаболизму. Его основными метаболитами являются изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-5-мононитрат, последний, вероятно, имеет самую высокую фармакологическую активность. Период полувыведения изосорбида динитрата составляет 1,1 – 1,3 часа, биодоступность 20-25% при приеме внутрь и до 59% при сублингвальном приеме. Как правило, изосорбид динитрат назначается 2-4 раза в день. Гидрофильный изосорбид-5-мононитрат имеет самый длинный среди нитратов время действия (период полувыведения 4,1 - 4,9 ч) и высокую биодоступность, до 90-100% при пероральном применении. Препарат имеет несколько лекарственных форм, некоторые из них рассчитаны на назначение один раз в сутки.
В зависимости от указанных фармакологических характеристик короткодействующие формы нитратов показаны для быстрого устранения приступов стенокардии, тогда как препараты длительного действия используют для профилактики их возникновения. Количественные показатели по потребности в НГ могут служить простым и надежным критерием эффективности антиангинальной терапии с использованием других препаратов.
Нитраты применяют для лечения практически всех форм ИБС, в том числе стабильной и вазоспастической стенокардии. Наличие клинического синдрома стенокардии остается основным показанием для включения нитратов в схему лечения таких пациентов. Высокая антиангинальная эффективность позволяет использовать нитраты для профилактики и устранения ангинальных приступов у больных со стабильной стенокардией напряжения. После их приема значительно сокращается количество приступов стенокардии и увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, включая продолжительность нагрузки до появления стенокардии и/или ишемических изменений на ЭКГ. По данным литературы, только 10% больных со стабильной стенокардией не реагируют на терапию нитратами, и еще у 10% - развиваются побочные реакции. В целом, антиангинальная эффективность нитратов при стабильной стенокардии напряжения соответствует эффективности других антиангинальных средств (бета-блокаторов, антагонистов кальция). Позиция относительно использования нитратов в качестве симптоматической терапии приступов стенокардии нашла отражение в отечественных и международных рекомендациях по лечению ИБС. Убедительных доказательств положительного влияния нитратов на смертность/выживаемость пациентов и течение заболевания как при острых, так и при хронических формах ИБС в настоящее время нет. Отсутствие достоверной информации о прогностическом влиянии нитратов связана не только с противоречивыми результатами имеющихся клинических исследований, но и с тем, что до сих пор не проведены рандомизированные проспективные исследования по объективизации такого воздействия, в частности для больных со стабильной стенокардией. Вместе с тем, NO, основной эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает в организме важные физиологические функции, такие как регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянтных свойств крови, влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных сосудистых элементов, апоптоз. Существуют экспериментальные доказательства антиатеросклеротическое действия NО. В экспериментах нитраты нормализовали эндотелиальную функцию, уменьшали повреждение интимы сосудов и препятствовали оксидации ЛПНП.
Противопоказаниями к назначению нитратов являются повышенная чувствительность к ним, шок, острый инфаркт миокарда с низким давлением наполнения левого желудочка; артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.),токсический отек легких, кровоизлияние в мозг или недавно перенесенная черепно-мозговая травма (возможно повышение давления спинномозговой жидкости), закрытоугольная форма глаукомы с высоким внутриглазным давлением, тяжелая анемия.
Относительными противопоказаниями к назначению нитратов считают обструктивную гипертрофическую кардиомиопатию и выраженный аортальный стеноз. Вместе с тем, при появлении у таких больных синдрома стенокардии НГ может быть полезным для его устранения. Отсутствие доказательств положительного влияния на прогноз ИБС и течение заболевания делает нецелесообразным применение нитратов у больных без стенокардии. По этой же причине нет оснований назначать нитраты больным с подозрением или факторами риска ИБС.
Взаимодействие нитратов с другими лекарствами. Принципиальное значение имеет взаимодействие нитропрепаратов с ингибиторами фосфодиэстеразы, в частности с силденафилом (виагрой), поскольку такая комбинация создает риск потенциально опасной артериальной гипотензии. Использование силденафила возможно только при, как минимум, 24-часовом перерыве после приема нитратов, включая НГ. Усиление гипотензивного действия наблюдается при сочетании нитратов с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, а также другими средствами, снижающими артериальное давление. Ослабление эффекта вазодилатации возможно при одновременном применении нитратов с карбахолином, альфа-адреномиметиками (норадреналин, мезатон), гистамином, ангиотензином, кортикостероидами, стимуляторами ЦНС, М-холиноблокаторами (атропин). Фенобарбитал активирует печеночный метаболизм нитратов, что может значительно уменьшить биодоступность пероральных лекарственных форм.
Одной из основных проблем, связанных с длительным применением нитратов, считают развитие толерантности к ним. Под толерантностью к нитратам понимают снижение клинической эффективности препарата при регулярном его применении. Сведения о том, что эффективность нитратов может со временем уменьшаться, появились еще в конце XIX века, когда нитраты только начали использовать в клинической практике. Однако долгое время высказывались сомнения о клиническом значении этого феномена. Сегодня очевидно, что регулярная терапия нитратами в ряде случаев сопровождается ослаблением или полным исчезновением их гемодинамических эффектов и клинического действия. Механизм этого явления остается до конца не определенным. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности за счет снижения концентрации сульфгидрильных (SH) радикалов, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышения внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскулярного градиента, образования свободных радикалов с повышением деградации оксида азота. Развитие толерантности к нитратам в значительной мере варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10-20 мг - 4 раза в сутки в течение 1 месяца сопровождается полной потерей антиангинального эффекта у 10-15% больных со стабильной стенокардией. У 60-70% пациентов - эффективность лекарств существенно уменьшается, а у 10-15% больных действие препарата остается стабильным. Для предотвращения развития толерантности рекомендуется режим назначения нитратов с обязательным «свободным от нитратов» промежутком времени в течение суток. Считают, что вполне достаточно для предупреждения развития толерантности будет «безнитратный» период в 8-12 часов в сутки при условии постоянного приема нитропрепаратов.
Для нитратов характерны дозозависимые побочные реакции, связанные с вазодилатацией. Чаще всего это головная боль, покраснение лица, головокружение. У некоторых больных головная боль носит выраженный характер и является основной причиной отказа от приема препаратов. В отдельных случаях головная боль носит преходящий характер и исчезает, несмотря на продолжение терапии, антиангинальный эффект при этом сохраняется. Возможны ортостатическая гипотензия и рефлекторная активация симпатической нервной системы с тахикардией и появлением «парадоксальной» стенокардии. Редко прием нитратов сопровождался развитием пресинкопальных и синкопальных состояний.

Блокаторы бета-адренорецепторов
Бета-блокаторы обладают высокой антиангинальной эффективностью. Механизм действия бета-блокирующих агентов заключается во взаимодействии с соответствующим рецепторным аппаратом (бета-1 и бета-2 - адренорецепторами). Блокада бета-1-адренорецепторов приводит к замедлению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и уменьшению сократимости миокарда. Оба эффекта обусловливают уменьшение потребности миокарда в кислороде и выраженности ишемии. Препараты замедляют ЧСС как в покое, так и во время нагрузки. Исключение составляют бета-блокаторы с частичной агонистической активностью, для которых характерно снижение ЧСС, преимущественно во время физических нагрузок. Положительное влияние бета-блокаторов на перфузию ишемизированного миокарда связано с удлинением диастолы (т.е. периода перфузии) за счет снижения ЧСС, а также с перераспределением коронарного кровотока благодаря росту сосудистого сопротивления в неишемизованих областях. Бета-блокаторы являются препаратами первого ряда для лечения артериальной гипертензии. Препараты уменьшают возбудимость миокарда, повышают порог фибрилляции желудочков при ишемии, препятствуют развитию аритмий. Известно, что бета-адреноблокаторы имеют универсальное антиишемическое действие и предупреждают появление эпизодов ишемии, как болевых, так и бессимптомных. Доказана эффективность бета-адреноблокаторов в предотвращении приступов стенокардии/ишемии, спровоцированной физическими нагрузками.
Бета-блокаторы различаются по селективности взаимодействия с бета-1-адренорецепторами, по продолжительности действия, по наличию собственной симпатомиметической активности и дополнительных свойств (например, способностью вызывать вазодилатацию). Несмотря на практически равнозначную антиангинальную эффективность различных бета-адреноблокаторов, в современной терапии стабильной стенокардии предпочитают кардиоселективные препараты. Это обусловлено тем, что именно блокада бета-1-адренорецепторов препятствует воздействию симпатического нейротрансмиттера норадреналина, который является основной мишенью в антиангинальной терапии. Кроме того, кардиоселективность обусловливает уменьшение количества побочных реакций, обеспечивает лучшую переносимость и безопасность длительного лечения, особенно при наличии сопутствующей патологии. Чаще используют метопролол, атенолол, бисопролол. Однако при необходимости возможно использование других бета-блокаторов: бетаксолола, карведилола, небиволола. В общей практике определенное преимущество отдается препаратам, которые, согласно их фармакологическим свойствам, могут назначаться 1 раз в сутки. Такое долговременное воздействие имеют бисопролол и бетаксолол за счет длительного периода полувыведения, а также лекарственные формы метопролола с замедленным высвобождением активного вещества. Атенолол, учитывая его период полувыведения, 6-9 часов, целесообразно назначать дважды в день. При повышении дозы может возрастать продолжительность действия препарата, что необходимо учитывать при выборе режима его назначения. Стандартными антиангинальными дозами наиболее применяемых бета-блокаторов считают:
для атенолола - 100 мг в день или 50 мг дважды в день
для бетаксолола - 20 мг в день
для бисопролола - 10 мг в день
для карведилола - 25 мг дважды в день
для метопролола длительного действия - 200 мг в день.
Основные фармакологические особенности блокаторов бета-адренорецеп-торов представлены в таблице 1.
Индивидуальный выбор дозы бета-блокатора определяется отрицательным хронотропным эффектом лекарственного средства. Для стабильной стенокардии простым клиническим критерием оптимальной фармакологического действия препарата является замедление ЧСС в состоянии покоя до 55-60 в минуту. Бета-блокаторы ограничивают уровень ЧСС во время физических нагрузок. В этой связи «идеальная» доза препарата должна содержать при нагрузке ЧСС на уровне до 75% от пороговой, то есть такой, которая ассоциирована с появлением стенокардии. Таким образом выраженность бета-блокады может оцениваться по результатам тестов с физической нагрузкой. Эффективность антиангинальной терапии с использованием бета-блокаторов считается достаточной при условии роста толерантности к нагрузке и уменьшения количества приступов стенокардии и потребности в приеме короткодействующих нитратов.
Ухудшение клинической симптоматики под влиянием бета-блокаторов может наблюдаться у больных с вазоспастической стенокардией. Среди побочных реакций, вызванных бета-блокаторами, встречаются похолодание конечностей и симптоматическая брадикардия, которая может сопровождаться головокружением. Реже регистрировалась артериальная гипотензия. Возможно появление или усиление респираторных симптомов (одышка), особенно у пациентов с бронхиальной астмой / хроническими легочными заболеваниями. Кардиоселективные средства в последнем случае имеют определенные преимущества. Однако селективность прямо пропорционально зависит от дозы препарата и уменьшается или исчезает при ее повышении. Бета-блокаторы могут вызвать слабость и повышенную утомляемость, однако только 0, 4% больных по результатам клинических исследований были вынуждены прекратить лечение по этой причине. Среди других побочных явлений регистрировались расстройства AV-проводимости, появление/усиление проявлений сердечной недостаточности, головная боль, редко - чувство тревоги, дистимии, нарушение сна, спутанность сознания (особенно у больных пожилого возраста). Нет достаточных данных относительно риска роста частоты депрессии при назначении бета-блокаторов. Описаны случаи влияния бета-блокаторов на показатели липидного обмена, в частности повышение уровней триглицеридов, но говорить о клиническом значении подобных изменений нет оснований. Бета-блокаторы могут провоцировать появление или обострение псориаза, аллергических реакций. Сексуальные расстройства при использовании бета-блокаторов регистрировались с частотой 5/1000 пациенто-лет. В целом, по профилю побочных реакций бета-блокаторы имеют хорошую переносимость и относительно ее влияния на качество жизни не отличаются от других антиангинальных средств. Например, в исследовании APSIS оценки качества жизни, учитывая побочные реакции при применении метопролола и верапамила были аналогичными.
Противопоказаниями к назначению бета-блокаторов является повышенная чувствительность к препаратам; предсердно-желудочковая блокада II и III степеней, синдром слабости синусового узла; брадикардия (пульс в покое менее 50 ударов в мин до начала лечения); гипотензия (систолическое давление менее 90 мм рт.ст.); бронхиальная астма;поздние стадии расстройств периферического кровообращения; одновременное применение ингибиторов МАО. При наличии хронических заболеваний бронхо-легочной системы назначение бета-блокаторов требует осторожности, необходимо применять только кардиоселективные средства. Наличие сахарного диабета не является противопоказанием для назначения бета-блокаторов, но необходимо учитывать, что препараты способны модифицировать действие гипогликемических средств и маскировать симптомы гипогликемии (тремор и тахикардию), особенно при применении с инсулином.
При внезапном прекращении терапии бета-блокаторами возможно развитие синдрома «отмены», что проявляется тахикардией, появлением или усилением симптомов стенокардии/ишемии, негативной динамикой на ЭКГ, повышением артериального давления, в крайних случаях возможны такие серьезные сердечно-сосудистые осложнения, как инфаркт миокарда и даже внезапная смерть. Появление синдрома «отмены» тем более вероятно, чем дольше был период лечения и выше доза препарата. В некоторых случаях синдром может развиться после резкого прекращения многодневного приема бета-блокаторов. Как правило, синдром «отмены» возникает в первые 7 дней после завершения лечения, но возможно его появление на 1-21 день. Вероятным механизмом, ответственным за развитие синдрома «отмены», считают увеличение плотности бета-рецепторов, возникающее на фоне приема препарата, и активизацию высвобождения катехоламинов. Еще один механизм может быть связан с тем, что бета-блокаторы подавляют секрецию ренина через почечные бета-рецепторы. Повышение их чувствительности при приеме бета-блокаторов может в случае отмены вызвать гиперренинемию, что обуславливает вероятность развития артериальной гипертензии. При синдроме «отмены» наблюдается повышение агрегации тромбоцитов, высвобождение тромбоксана А2, что может провоцировать ишемические реакции. Поэтому отмена бета-блокаторов должна происходить по приведенной выше схеме, под наблюдением врача, с учетом индивидуальных реакций пациента. Считается достаточным 14-дневный период постепенного снижения дозы и медицинского наблюдения до полной отмены бета-блокатора.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуются и требуют особой осторожности комбинации бета-блокаторов с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем, бепридил), в связи с ростом отрицательного влияния на инотропную функцию миокарда, АВ-проводимость и АД. Препараты, содержащие клонидин, резерпин, альфа-метидопу, не следует использовать вместе с бета-блокаторами вследствие возможного замедления ЧСС. Требуют медицинского контроля комбинации бета-блокаторов с антиаритмическими препаратами, сердечными гликозидами. Назначение рентгенконтрастных йодсодержащих средств на фоне бета-блокаторов повышает риск рефрактерных к лечению анафилактических реакций. Циметидин может уменьшить клиренс бета-адренорецепторов, которые метаболизируются в печени и, соответственно, увеличить их биодоступность. Терапевтические эффекты бета-блокаторов могут уменьшаться при одновременном назначении ксантинов (аминофиллин, теофиллин).

Препарат
Селективность
Биодоступность (%)
Т1/2 (часы))
Печеночная биотрансформацияція
Элимиинация

Атенолол
Да
45-50
6-7
Минимальная
Преимущественно почечная в неизмененном виде до 90 %

Ацебутолол
Да
20-60
3-4
Да
ЖКТ (до 80 %)

Бетаксолол
Да
90
14-22
Да
Почечная 75-80 %

Бисопролол
Да
90
10-12
Да
Двойной путь елімінації по 50 %

Карведилол
Нет
25
7-10
Да
Преимущественно ЖКТ>70 %

Метопролол
Да
50
3-4
Да
ЖКТ до 100%

Надолол
Нет
30-40
12
Нет
Почечная до 100%

Пропранолол
Нет
ЗО
2-5
Да
ЖКТ до 100%

Небиволол
Да
12% -у быстрых метаболизаторов; почти 100 % у медленных метаболизаторов
20
Да
Преимущественно ЖКТ

Табл. 1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренорецепторов

Антагонисты кальция
АК - неоднородная группа препаратов с известными антиангинальными свойствами. Основой фармакологического действия АК является способность блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциал-зависимые, «медленные» L-кальциевые каналы. Как известно, ионы кальция обеспечивают взаимодействие электрических и механических процессов в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов и скелетных мышцах. Проникая внутрь клеток через медленные каналы, ионы кальция стимулируют ряд биохимических процессов, приводящих к высвобождению кальция из внутриклеточных депо и обеспечивают сокращение миофибрилл. Для процесса мышечного сокращения тратится 85-90% внутриклеточного кальция и 10-15% кальция, поступающего извне. Различные виды мышечных клеток неодинаково зависят от внеклеточного кальция. Больше всего от него зависит сократительная функция кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток артерий и артериол. Этим объясняется отсутствие влияния препаратов из группы антагонистов кальция на скелетную мускулатуру и незначительное влияние - на гладкую мускулатуру бронхов и желудочно-кишечного тракта. Все АК имеют достаточно выраженный сосудорасширяющий эффект, включая непосредственное влияние на коронарные артерии сердца. АК, которые способны замедлять ЧСС, верапамил и дилтиазем, оказывают также отрицательный инотропный эффект и замедляют АВ-проводимость. Основные фармакодинамические свойства дигидропиридиновых производных (нифедипин, амлодипин, фелодипин) связаны с их системным сосудистым эффектом - вазодилатацией. В терапевтических дозах их влияние на сократимость и проводящую систему миокарда очень незначительно. Существующее влияние со стороны этих препаратов на сократимость миокарда уравновешивается рефлекторной активацией симпатической нервной системы, что проявляется, как правило, незначительным ускорением ЧСС. Со временем, несмотря на прием дигидропиридиновых АК, ЧСС может возвращаться к исходным значениям. Однако признаки симпато-адреналовой активации в некоторых случаях наблюдаются в течение длительного лечения дигидропиридинами и создают предпосылки для нежелательных эффектов.
АК длительного действия (такие как амлодипин) или лекарственные формы с медленным высвобождением активной субстанции (такие формы существуют для нифедипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема) имеют при применении определенные преимущества, поскольку создают стабильную концентрацию действующего вещества в плазме крови, обеспечивая постоянный терапевтический эффект. Основные фармакологические особенности АК представлены в таблице 2.
Механизм антиангинального действия АК связан с разгрузкой сердца за счет системной вазодилатации, а также с непосредственным влиянием на коронарные артерии и предупреждением вазоспазма. Дополнительным потенциально положительным эффектом АК следует назвать улучшение диастолической функции левого желудочка. Были продемонстрированы антитромботические и антиатерогенные свойства АК. Особым показанием для назначения АК является вазоспастическая или вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала). Для нифедипина вазоспастическая стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения. Верапамил и дилтиазем имеют антиаритмические свойства относительно суправентрикулярных аритмий. Однако их не следует назначать при синдроме слабости синусового узла, нарушениях атрио-вентрикулярной проводимости. В последних случаях препаратами выбора могут быть дигидропиридины.
Антиангинальная эффективность АК было продемонстрирована в ряде клинических исследований. Например, амлодипин 10 мг/сут назначали участникам исследования CAMELOT. По сравнению с плацебо, амлодипин существенно уменьшал потребность в госпитализации по поводу стенокардии и потребность в реваскуляризации в течение 2-летнего срока наблюдения. В исследовании CAPE амлодипин (10 мг/сут) эффективно уменьшал количество эпизодов ишемии во время холтеровского мониторирования ЭКГ после 7 недель лечения.
Побочные реакции на назначение АК дозозависимые и в основном обусловлены вазодилатацией. Чаще наблюдались головная боль, покраснение кожи, сердцебиение, головокружение, отеки голеней. Последние не связаны с задержкой в организме жидкости, носят доброкачественный характер и, как правило, уменьшаются или исчезают после коррекции дозы препарата. Эти реакции наиболее выражены при применении дигидропиридинов. Верапамил может вызвать запор. Редко при назначении АК регистрировались аритмии, усиление стенокардии, гипотензия, нарушения со стороны ЖКТ. Назначение дигидропиридинов в некоторых случаях сопровождается незначительным увеличением суточного диуреза. При склонности к артериальной гипотензии, риске развития сердечной недостаточности, гемодинамически значимых аортальном и митральном стенозах, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии применение АК не рекомендовано. Если подобные назначения необходимы, то они должны осуществляться с особой осторожностью в условиях постоянного клинического контроля. Поскольку все АК имеют печеночный метаболизм, при нарушениях ее функции удлиняется период полувыведения и возрастает биодоступность этого класса препаратов, что требует коррекции режима дозирования и постоянного клинического наблюдения. В таких случаях следует избегать назначения максимальных доз АК. Верапамил накапливается в организме при регулярном приеме, что может привести к усилению как терапевтического, так и побочных эффектов. Для дилтиазема также характерна кумуляция, хотя и в меньшей степени. Дилтиазем и амлодипин могут использоваться у больных с нарушениями функции почек. Амлодипин признан достаточно безопасным средством, которое при необходимости может применяться у больных с хронической сердечной недостаточностью.
Следует иметь в виду возможность взаимодействия АК с другими лекарственными средствами. Верапамил существенно (до 40%) повышает концентрацию дигоксина в плазме крови. Дилтиазем и нифедипин также взаимодействуют с дигоксином, но значительно в меньшей степени. Недигидропиридиновые АК не рекомендуется комбинировать с бета-блокаторами, учитывая их синергическое влияние на инотропную, хронотропную, батмотропную функции миокарда. Назначение бета-блокаторов с дигидропиридинами является рациональным с точки зрения дополнения терапевтического и предупреждения побочных эффектов, в частности рефлекторной активации симпатической нервной системы. Однако такая комбинация повышает риск развития сердечной недостаточности особенно у пациентов с скомпрометированной функцией миокарда.



Препарат
Доза, режим назначения
Биодоступность (%)
Т1/2 (часы)
Печеночная биотрансформация
Элиминация

Верапамил
120-480 мг х 1 р/дн 80-160мг хЗр/дн
20-35
4,5-12
Да
Преимущественно почечная (>70 %)

Дилтиазем
120-320мг х1 р/дн 60-80 мг х 3 р/дн
40
5-7
Да
Почечная/ЖКТ

Нифедипин
Мед ленного высвобождения


30-60 мг х 1-2 р/дн
45-50
2
Да
Преимущественно почечная (>80 %)

Амлодипин
5-10 мг х 1 р/дн
60-80
35-50
Да
Преимущественно почечная 50 %

Фелодипин
5-10 мг х 1 р/дн
20
11-16
Да
Преимущественно почечная (>70 %)

Лерканидипин
10 мг х 1 р/дн
10
2,8-4,4 -
Да
Почечная/ ЖКТ по 50 %

Табл. 2. Антагонисты кальция: основные фармакологические параметры и дозы
Ингибиторы If-каналов
Первым представителем группы ингибиторов If-каналов является препарат ивабрадин, который ингибирует If каналы синусового узла, снижая таким образом его пейсмекерную активность и обеспечивая селективный отрицательный хронотропный эффект. Селективное замедление ЧСС под влиянием ивабрадина наблюдается как в состоянии покоя, так и во время физических нагрузок. В диапазоне доз 5-7,5 мг дважды в день доказана антиангинальная эффективность ивабрадина.
В отличие от других антиангинальных препаратов, ивабрадин не влияет на сосудистый тонус, включая коронарные артерии, и не угнетает сократительную функцию миокарда. Путем селективного уменьшения ЧСС ивабрадин улучшает перфузию и функцию миокарда благодаря уменьшению работы сердца и улучшению коронарного кровоснабжения в диастолу. Препарат более эффективно удлиняет диастолу по сравнению с болокаторами бета-адренорецепторов, обеспечивая отсутствие отрицательного инотропного действия и улучшая расслабление миокарда в фазу изоволюмической релаксации.
Следует отметить, что несмотря на то, что ЧСС признано одной из важнейших детерминант потребности миокарда в кислороде, и современная тактика лечения стенокардии предусматривает снижение этого показателя до 55-60 ударов в минуту, в реальной клинической практике возникают определенные трудности по реализации указанных рекомендаций. Так, по данным Европейского реестра за 2006 год по лечению стабильной стенокардии, 33% больных стенокардией не получали бета-блокаторы, причем 20% из них имели прямые противопоказания к их приему. В Украине в 2006 году было проведено эпидемиологическое исследование REALITY с участием почти 1 500 больных, которое было посвящено изучению состояния вопроса терапии стабильной стенокардии в амбулаторных условиях и мониторинга ЧСС у таких пациентов. 84% больных принимали ББ, однако только у 5% из них были достигнуты ЧСС <60 ударов в минуту, а у 40% больных указанный показатель превышал 80 ударов в минуту. Препарат ивабрадин показан для лечения стенокардии с целью снижения ЧСС у больных, не принимающих бета-адреноблокаторы из-за противопоказаний и непереносимости. Например, при наличии реакций гиперчувствительности, бронхиальной астмы и т.д.. Проведены исследования по эффективности и безопасности одновременного назначения ивабрадина и бета-адреноблокаторов. Уменьшая ЧСС, одну из основных детерминант потребности миокарда в кислороде, ивабрадин теоретически может влиять на прогноз больных стабильной стенокардией. Прогностическое значение такого воздействия в настоящее время изучается в международных многоцентровых плацебо-контролированных исследованиях у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью (исследование BEAUTIFUL, SHIfT).


























Клинико-фармакологическая характеристика гиполипидемических лекарственных средств

Атеросклероз - распространенное заболевание артерий эластического и мышечно- эластического типов (крупного и среднего калибра), характеризующееся инфильтрированием в стенку сосуда атерогенных апопротеино-
·-содержащих липопротеинов с последующим развитием соединительной ткани, атероматозных бляшек, органных и общих расстройств кровообращение.
Транспорт холестерина в организме осуществляется в составе различных фракций липопротеинов, каждая из которых имеет свое определенное значение для клинического прогнозирования риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Этими фракциями являются: холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Для прогнозирования риска возникновения осложнений атеросклероза важное значение имеет также уровень триглицеридов (ТГ) крови.
Повышение концентрации в крови общего холестерина и холестерина ЛПНП считается плохим прогностическим признаком возникновения сердечно-сосудистых осложнений, тогда как увеличение концентрации ЛПВП, которые выводят из клеток накопленный холестерин путем связывания со специфическими рецепторами клеточной мембраны и транспортируют его частично в печень, а частично передают ЛПОНП, вследствие чего они превращаются в ЛПНП, - благоприятным.

Нормальные показатели липидограммы
Уровень
Показатель


Общий холестерин, ммоль/л
ЛПНП,
ммоль/л
ЛПВП,
ммоль/л
ТГ,
ммоль/л

Нормальный
5,2
3,4
0,9
2,3

Пограничный
5,2-6,2
34,-4,1
-
2,3-4,5

Повышенный
> 6,2
>4,1
-
>4,5


Кроме гиперлипидемии, в пргонозировании осложнений важное значение имеют «факторы риска». Лица, имеющие хотя бы один из факторов риска, более склонны к развитию атеросклероза, чем лица, их не имеющие. Наличие нескольких факторов риска в еще большей степени способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза.


Факторы риска развития атеросклероза.
Необратимые:
возраст (у большинства больных атеросклероз проявляется в возрасте 40-50 лет и старше);
мужской пол (у мужчин атеросклероз проявляется чаще и на 10 лет раньше, чем у женщин);
генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза;
Обратимые:
курение;
артериальная гипертензия (АД > 140/90 мм.рт.ст.)
ожирение.
Потенциально или частично обратимые:
гипергликемия – гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия;
гипергликемия и сахарный диабет;
низкий уровень ЛПВП (
·-ЛП) в крови (< 0,9ммоль/л )
Другие возможные факторы:
низкая физическая активность (гиподинамия);
психический и эмоциональный стресс
Имеются данные (Ornishetal, 1990) убедительно доказавшие, что «модификация образа жизни», т.е. сочетание практически полностью вегетарианской диеты, интенсивных физических тренировок и психотерапии (релаксация), способна вызвать регрессию стеноза коронарных артерий. Superko и Krauss (1994) считают, что строгая диета, физические тренировки и их сочетание вызывают более выраженную регрессию стенозов коронарных артерий, чем длительное применение гиполипидемических средств.
В настоящее время в литературе обсуждается роль вирусной и хламидийной инфекций в возникновении атеросклероза.
Повышение содержания в плазме крови холестерина и нарушения в системе транспортирующих его липопротеинов (атерогеннаядислипопротеинемия) играют ведущую роль в проявлении и прогрессировании атеросклероза.
Основным липидами плазмы крови человека являются эфиры холестерина, триглицериды и фосфолипиды. Причины возникновения гиперлипидемий могут быть как первичные (генетические), так и вторичные (эндокринная патология- сахарный диабет, гипотиреоз, дефицит соматотропного гормона; патология почек- ХПН, нефротический синдром; желчно-каменная болезнь, патология печени, алкоголизм; прием лекарственных средств – тиазидов,
·-адреноблокаторов, глюкокортикоидов, эстагенов, витамина А, дифенина).








Классификация гиперлипидемий
(по D.Frederikson)

Тип
Повышенный уровень ЛП
ХС
ТГ
Атерогенность
Распространенность

I
хиломикроны
N или



Не доказана
< 1 %

IIа
ЛПНП


N
+++
10 %

IIв
ЛПНП, ЛПОНП




+++
40 %

III
ЛПНП




+++
< 1 %

IV
ЛПОНП
N или



+
45 %

V
ЛПОНП, хиломикроны
N или



+
5 %


В клинической практике наиболее часто используют именно эту классификацию гиперлипидемий:
I тип- связан с большим количеством хиломикронов, встречается редко (1% случаев). При этом типе атеросклероза не бывает, но существует опасность развития тяжелого дестуктивного панкреатита и панкреанекроза, т.к. хиломикронемия повышает риск тромбоза и эмболии.
Клинические проявления: повышение массы тела, приступы кишечных колик, увеличенные размеры печени и селезенки, пакреатит, ксантоматозные высыпания на коже.
IIа тип – повышение в крови ЛПНП, встречается в 10 % случаев.
IIв тип – повышение в крови ЛПНП и ЛПОНП, встречается у 40% больных.
Клинические проявления: ксантомы ахиллова сухожилия и
сухожилиячетырехглавой мышцы бедра, липоидная дуга на роговице, ксантоматоз век, кожи локтей и коленей, ИБС, артериальная гипретензия, стеатоз печени, ксантоматоз и атеросклероз полулунных клапанов.
III тип - повышение в крови ЛППП, встречается очень редко - меньше 1%.
Клинические проявления: ладонные и подошвенные ксантомы, липоидная дуга на роговице, стеатоз печени, повышение массы тела, ИБС, артериальная гипретензия, панкреатит, тяжелый атеросклероз периферических сосудов.
IV тип - повышение в крови ЛПОНП, встречается в 45 % случаев.
Клинические проявления: увеличенные размеры печени и селезенки, артериальная гипретензия, ожирение (андроидного типа), стеатоз печени.
V тип - повышение в крови ЛПОНП и хиломикронов, встречается в 5 % случаев, практически не атерогенен.
Клинические проявления: приступы кишечных колик, увеличенные размеры печени и селезенки, повышение массы тела, редко - ИБС.
Следует отметить, что тип гипрелипидемий может меняться в ответ на диету, лечение и изменение массы тела. Борьба с гиперлипидемией рассматривается в настоящее время как решающий фактор успешной профилактики и лечения атеросклеротического поражения сосудов сердца, мозга, нижних и верхних конечностей, а также аорты и других крупных и средних артерий.
Гиполипидемические средства:
статины: ловастатин (мевакор), симвастатин (зокор), правастатин (липостат), флувастатин (лескол), церивастатин (липобай), аторвастатин (липитор);
никотиновая кислота (витамин РР, ниацин, эндурацин) и ее дериваты (аципимокс=альбетам);
секвестранты желчных кислот: холестирамин (квестран), кванталан, холестипол (холестид), пектин;
фибраты: клофибрат (мисклерон, атромид), безафибрат (безалип, безамидин), гемфиброзил (нормолип, гемпар, гевилон, гемофарм), фенофибрат (липантил), ципрофибрат (липанор);
пробукол (липомал);
бескрахмальные липополисахариды: хьюаровая смола (гуарем, гумми);
препараты эссенциальных фосфолипидов: эссенциале, липостабил.

Статины
(ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин, аторвастатин)
Фармакодинамика. Статины являются продуктами жизнедеятельности грибкового микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков – монокалины. Статины, ингибируя активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происодит увеличение образования рецепторов к ЛПНП, которые захватывают ЛПНП, а также ЛППП и ЛПЛНП из крови. Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина (хол и ТГ). Следует отметить, что под влиянием статинов не происходит в организме потенциально токсичных стеролов (изопентинилина, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, легко метаболизируется обратно в ацетил- КоА, который участвует во многих биохимических реакциях организма. При этом следует отметить, что снижение уровня общего холестерина всего на 1 % приводит к уменьшению риска развития сосудистых катастроф (ИБС, инсультов) на 2 %. Известен также другой важный эффект статинов – повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, подавление окислительных процессов.
Фармакокинетика. Статины назначают внутрь (до или после еды) в вечернее время, т.к. максимальный синтез холестерина в печени происходит именно ночью. Все препараты (особенно флувастатин) хорошо всасываются и активно (70%) захватываются печенью при первом прохождении. Это важно, т.к. все статины (флувастатина) неактивны - являются пролекарством, а в печени они превращаются в активные вещества. Только 5% от введенной перорально дозы достигают кровотока в виде активной формы (где она на 95% связана с белками крови), большая же часть остается в печени, где главным образом и оказывает свое действие. Максимальная концентрация препаратов в крови возникает примерно через 1,5 часа. Гипохолестеринемический эффект развивается через 3 дня-2 недели после начала лечения. Максимальный терапевтический эффект возникает в основном через 4 недели. Статины назначают 1 раз в сутки (исключение: флувастатин- 2 раза в сутки). Элиминация осуществляется главным образом печенью. При ХПН коррекциядозы не требуется.
Нежелательные эффекты. Гепатотоксичность. Рабдомиолиз («расплавление» мышц), миозит, мышечная слабость (постоянный контроль КФК! крови). Импотенция. Диспепсический синдром. Тромбоцитопения, анемия. Кожные высыпания, фотосенсибилизация.
Показания.
Первичная и вторичная (не менее 2 лет) профилактика ИБС.
Атеросклероз сосудов - сердца, мозга, конечностей и т.п.
Гиперлипидемия II-IVтипов.
Наследственная гетерозиготная форма гиперхолестеринемии.
Статины увеличивают продолжительность жизни на 0,2 года из каждого непрожитого года.

Никотиновая кислота.
(Витамин В3, витамин РР)
Фармакодинамика. Входит в состав НАД и НАДФ, которые являются коферментами нескольких сот дегидрогеназ, участвующих в тканевом дыхании и метаболических процессах. Препарат тормозит цАМФ (активатор триглицеридной липазы) и как следствие уменьшает высвобождение свободных жирных кислот, понижает образование ТГ и их включение в ЛПОНП, из которых синтезируются опасные атерогенные липопротеины – ЛПНП ( СЖК, ТГ, ЛПНП).
По сравнению со статинами, никотиновая кислота оказывает менее выраженное действие ан общий холестерин и холестерин в ЛПНП, однако более эффективно снижает уровень ТГ и повышает холестерин в ЛПВП. Поэтому более эффективна при ТГ (IIв, III, IV типы) и менее эффективно при IIа.
Фармакологиеские эффекты.
- Регулирует тканевое дыхание; синтез белков, жиров; рапад гликогена;
- Обеспечивает переход транс-формы ретинола в цис-форму, которая идет на синтез родопсина;
- Повышает активность фибринолитической системы и уменьшает агрегацию тромбоцитов ( образования тромбоксана А2);
- Уменьшает синтез ЛПОНП и включение холестерина в ЛПВП;
- Стимулрует образование ретикулоцитов и нормохромных эритроцитов.
Показания.
Фармакокинетика. Никотиновая кислота и ее амид (никотинамид) вводят парентерально и per os. Они хорошо всасываются в нижней части желудка и в верхних отделах ДПК. Поэтому при воспалительных заболеваниях зоны всасывания может быть нарушен процесс ее транспортировки. Биотрансформация осуществляется в печени с образованием ее метаболитов. Элиминация никотиновой кислоты в основном с мочой в неизмененном виде. Необходимо отметить, что никотиновая кислота может синтезироваться печенью и эритроцитами из триптофана при обязательном участии вит. В2 и В6.
Нежелательные эффекты. Многие осложнения являются результатом высвобождения гистамина и активации системы кининов: падение АД, головокружение, покраснение кожи, крапивница, кожный зуд, увеличение секреции желудочного сока, сильное жжение при мочеиспускании. При этом никотинамид этих эффектов не вызывает. При длительном применениииили передозировке никотиновой кислоты может быть: диарея, анорексия, рвота, гипергликемия, гиперурикемия, ульцерация слизистой оболочки ЖКТ, нарушение фукции печени, мерцательная аритмия.
Показания.
Гиповитаминоз В3.
Пеллагра (нарушение функции ЦНС, нарушение моторной функции ЖКТ - диарея или запоры, сухость кожи и слизистых- дерматит, глоссит, стоматит).
Атеросклероз. (назначают в очень больших дозах – 3-9 г/сут, в норме потребность организма в витамине 30 мг/сут).
Облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, мигрень, спазмы желче-и мочевыводящих путей (никотинамид не назначают).
Тромбозы.
Профилактика диабета 1 типа (используют никотинамид).
В настоящее время повилась новая лекарственная форма никотиновой кислоты с использованием особого вида тропического воска в виде матрицы, которая позволяет препарату всасываться в кровь из кишечника равномерно медленно – эндурацин. При его применении уменьшилось число случаев побочных эффектов.

Секвестранты желчных кислот.
(холестирамин, кванталан, холестипол, пектин)
Фармакодинамика. Данные препараты не всасываются из ЖКТ, они образуют комплексы с желчными кислотами в кишечнике и таким образом препятствуют их обратному всасыванию в кровь. В результате в организме интенсифицируется синтез желчных кислот из эндогенного холестерина. Холестерин из ЛПНП начинает интенсивно поступать в печень из сосудистого русла путем захватывания как специальными рецепторами, так и нерецепторными механизмами.
Липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается уровень общего холестерина, небольшое снижение ТГ. Наиболее эффективны при IIа типе гиперлипидемий.
Нежелательные эффекты. Диспепсический синдром (запоры, образование каловых камней, тошнота, метеоризм); стеаторея, нарушающая всасывание жирорастворимых витаминов, особенно витамина К.
Показания.
Данные препараты имеют своеобразный вкус, консистенцию, поэтому их рекомендуют запивать соками, сиропами, молоком. Применяют при первичной гиперхолестеринемии 2-3 р/сут, терапевтический эффект возникает примерно через 1 месяц.

Фибраты
3 поколения:
I – клофибрат;
II – безафибрат;
III – гемифиброзил, фенофибрат, ципрофибрат.
В основу их деления на поколения положены фармакокинетические особенности, эффективность применения и частота возникновения осложнений.
Фармакодинамика. Фибраты снижают синтез ТГ, входящих в состав ЛПОНП, активность липопротеинлипазы, разрушающей ЛПОНП, повышают захват ЛПОНП и ЛПНП. Кроме того, у этих препаратов есть «статиноподобное» действие по угнетению фермента ГМГ-КоА-редуктазы.
Основной эффект фибратов состоит в ТГ и ЛПОНП плазмы, а также уменьшении образования из них ЛПНП. Фибраты наиболее эффективны при IV и V типах гиперлипидемий.
Фармакокинетика. Изучена недостаточно. Фибраты хорошо абсорбируются из кишечника и появляются в крови деэстерифицированном виде. Фибраты являются пролекарством, превращаются в активную субстанцию в кишечнике, печени, почках. Максимальная концентрация в крови в зависимости от препарата возникает от 1,5 до 4 часов. Все препараты очень хорошо связаны с альбуминами (более 90%) и могут вытеснять другие препараты из связи с ними. Биотрансформация фибратов происходит в печени с образованиемконьюгатов глюкуроновой кислоты и выводятся в основном с мочой. Поэтому при ХПН происходит их кумуляция в организме. Препарату 1 и 2 поколений назначают 3 раза в сутки, а 3 поколения – 2 раза в сутки.
Нежелательные эффекты.
Возникают часто. При применении 1 поколения – 31%, 2 поколения – 20%. 3 - 10% случаев.
- Гепатотоксичность ( трансаминаз, щелочной фосфатазы).
- Нарушение коллоидной стабильности желчи (возникает опасность образования камней в ж/пузыре).
- Миозит, миастения, миопатия, рабдомиолиз.
- Диспепсический синдром (отрыжка, тошнота. Рвота, запоры, диарея, метеоризм).
- Аритмии сердца.
- Лейкопении, тромбоцитопении, анемии.
- Канцерогенез !!! (опухоли прямой кишки)
- Редко – алопеция, импотенция, головная боль, головокружение, панкреатит, сыпь, дерматит.нарушение зрения, отек гортани.
Показания.
Эффективны как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий.
- Гиперлипидемии IV, V типов; III типа в сочетании с ожирением и сахарным диабетом II типа.
- Снижение риска развития ИБС у больных с гиперлипидемией IIв типа (сЛПВП).

Пробукол
(липомал)
Фармакодинамика. Препарат обладает высокой липофильностью, включается в состав ЛПНП, видоизменяет их и таким образом повышает нерецепторный транспорт ЛПНП в клетки печени. Пробукол увеличивает синтез белка, переносящего эфиры холестерина из клетки. Он обладает выраженным антиоксидантным действием. Это действие очень важно, т.к. образование «пенистых» клеток идет с образованием свободных радикалов О2. Кроме того, известно, что макрофаги атером продуцируют свободные радикалы, которые приводят к дестабилизации атеросклеротической бляшки.
Влияние на липидный спектрплазмы: препарат снижает общий холестерин и холестерин в ЛПНП. В то же время он снижает уровень и «хорошего» холестерина в ЛПВП, что, безусловно, является нежелательным эффектом.
Фармакокинетика. Препарат назначают в 2 приема во время еды, желательно с продуктами, содержащими растительное масло. Он плохо всасывается (примерно 20%) из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови возникает через несколько часов. Однако следует подчеркнуть, что взаимосвязь между концентрацией пробукола и его анитисклеротическим эффектом отсутствует. Он очень хорошо проникает в разные ткани, где накапливается и продолжает выделяться в кровь после его отмены еще в течении 6 месяцев. Битрансформация в печени происходит незначительно, выводится с мочой в неизмененном и измененном виде.
Нежелательные эффекты.
Желудочковые аритмии (удлинение Q-T на ЭКГ). Пробукол нельзя назначать пациентам с инфарктом миокарда в остром и подостром периодах.
Диспесический синдром - диарея, метеоризм, тошнота, боли в животе.
Показания.
Применяют как дополнительное средство первичной профилактики гиперлипидемий, возникших у больных у больных с гомозиготной формой наследственной гиперлипидемии, когда практически отсутствуют рецепторы к ЛПНП.

Бескрахмальные полисахариды – хьюаровая смола.
(гуарем, гумми)

Фармакодинамика. Препарат назначают внутрь. Хьюаровая смола набухает в желудке и задерживает всасывание пищевого холестерина и желчных кислот, т.е. ее действие похоже на секвестранты желчных кислот.
Она слабо снижает в плазме крови уровень общего холестерина и холестерина в ЛПНП.
Нежелательные эффекты.
Ощущение ложной сытости, т.к. препарат набухает в желудке.
Показания. Назначают как дополнительное средство с другими гиполипидемическими средствами. Принимают 2-5 раз в сутки во время еды, запивая стаканом жидкости. Противопоказана у больных со стенозом пищевода и привратника желудка.

Препараты эссенциальных фосфолипидов
(эссенциале, липостабил)
Фармакодинамика. В состав препаратов входит фосфатидилхолин, который активирует фермент лецитин-холестерин-ацетилтрансферазу (ЛХАТ). Этот энзим переводит свободный холестерин в эфиры холестерина, которые не опасны для развития холестерина. Кроме того, фосфатидилхолин включается в состав ЛПВП, что способствует ускорению транспорта холестерина из мембран эндотелия и тромбоцитов, препятствуя агрегации и адгезии последних.
Эти препараты не снижают уровень холестениа в ЛПНП и не влияют на уровень ТГ крови.
Следует отметить, что эти препараты по составу сложные. Кроме фосфатидилхолина, они содержат разные водорастворимые витамины: никотиновую кислоту (и ее амид), пиридоксин, цианокобаламин, пантотеновую кислоту, а также аденозин-5-монофосфат.
Фармакокинетика. Препарат вводят внутривенно и назначают внутрь перед едой 3 раза в сутки.
Показания. Применяют в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Их используют с целью улучшения периферического кровообращения и функции печени, особенно у больных диабетом.


Клинико-фармакологическая характеристика антибактериальных лекарственных средств

Антибактериальные препараты составляют в разных странах от 6 до 21% рынка лекарственных средств. Лечебные учреждения тратят на закупку медикаментов 15 - 20% бюджета стационаров, антибактериальные средства в этой структуре составляют около 60%. Вместе с тем, проведение рациональной антибактериальной терапии является одной из сложнейших проблем.
Основные правила проведения рациональной антибактериальной терапии
I. Антибактериальная терапия считается рациональной, если она этиотропная, а это предполагает следующие этапы:
1. выделение возбудителя;
2. определение количества микробных телец в единице объема доставленного материала (если количество микробных телец конкретного микроорганизма превышает критический уровень, именно такой возбудитель считают этиологически значимым);
3. определение чувствительности этиологически значимого возбудителя к спектру антибиотиков (с учетом локализации инфекционного процесса и преимущественного накопления в терапевтических концентрациях препарата в отдельных органах и тканях).
II. Необходимо обеспечить введение препарата в том дозовом режиме, который оказывает постоянную терапевтическую концентрацию в органах и тканях:
1. соблюдать дозовый режим указанный в инструкции на лекарственное средство;
2. оценить возможность фармацевтического (физико-химического) или фармакокинетического взаимодействия, которая может значительно снизить эффективность терапии.
III. При возможности выбора между несколькими препаратами предпочтение отдается наиболее эффективному и наименее токсичному с учетом:
1. возраста больного;
2. лекарственного анамнеза (аллергия на медикаменты в анамнезе);
3. наличия сопутствующих заболеваний влияющих на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение антибактериального препарата;
4. беременности и периода грудного вскармливания.
Классификация антибактериальных препаратов
Существует несколько классификаций антибактериальных средств, но наиболее целесообразным является распределение препаратов согласно АТС (Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) а именно: пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды, тетрациклины, амфениколы, макролиды, линкозамиды, гликопептидные антибиотики и антибактериальные химиотерапевтические средства такие как хинолины, фторхинолоны, производные имидазола, производные нитрофурана, сульфаниламиды. Противогрибковые препараты разделяют на антибиотики (амфотерицин В), производные имидазола (кетоконазол), производные триазола (флуконазол, интраконазол).
Сульфаниламиды

Сульфаниламидные препараты относятся к антибактериальным средствам широкого спектра действия. Они являются производными сульфаниловой кислоты, по химическому строению похожие на парааминобензойную кислоту. Это препараты обладают конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой и препятствуют ее использованию микроорганизмами для синтеза дигидрофолиевой кислоты, которая через несколько этапов участвует в синтезе пиримидиновых оснований ДНК и РНК. Таким образом реализуется бактериостатическое действие сульфаниламидов.
Классифицируют сульфаниламиды по особенностям фармакокинетики, в частности абсорбции в ЖКТ и длительности выведения из организма:
I. Препараты, хорошо абсорбируются в пищеварительном канале:
- Препараты короткой продолжительности действия (Т Ѕ - 8 часов), это: этазол, норсульфазол, сульфадимезин;
- Препараты средней длительности действия (Т Ѕ - 8-20 часов), это: сульфазин, метилсульфазин;
- Препараты длительного действия (Т Ѕ - 24-48 ч), это: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;
- Препараты сверхдлительного действия (Т Ѕ - 65 часов), это: сульфален.
II. Препараты, практически не абсорбируются в ЖКТ (фтазин, фталазол, сульгин) .
III. Препараты местного действия (стрептоцид, сульфацил-натрия) .
IV. Комбинированные препараты, содержащие сульфаниламиды (ко-тримоксазол) .
Продолжительность действия сульфаниламидов обусловлена лабильным обратимым связыванием с альбумином.
Соединяясь с белком, сульфаниламиды могут вытеснять из белкового комплекса другие препараты или эндогенные соединения такие как билирубин. Сульфаниламиды могут быть вытеснены из комплекса с белками салицилатами и другими НПВП. Из крови сульфаниламиды хорошо проникают в различные жидкости и ткани организма. Могут накапливаться в тканях, в которых ослаблено кровообращение. Хорошо проходят через плацентарный барьер и могут вызвать метгемоглобинемию и гипербилирубинемию, прежде всего у новорожденных. Подвергаются метаболизму в печени путем ацетилирования и глюкуронизации (сульфадиметоксин) с образованием неактивных метаболитов. Если препарат подвергается ацетилирования незначительно, то из организма он выводится в активном состоянии и может оказывать противомикробное действие в мочевыводящих путях (этазол, уросульфан).
Удаляются из организма сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно путем фильтрации. Растворимые в липидах сульфаниламиды подвергаются реабсорбции в почечных канальцах после фильтрации клубочками, что вместе с их способностью связываться с белками плазмы обусловливает более продолжительное действие. Ацетилированные соединения не реабсорбируются почками, но в условиях нейтральной или кислой рН мочи способны образовывать осадок (кристаллурию) в мочевых путях. Глюкурониды сульфаниламидов хорошо растворимые в воде, не образуют осадок.

Таблица 1.
Фармакокинетические параметри оотдельных сульфаниламидов
Препарат
Связь с белками кровт
(%)
Т Ѕ (часов)
Ацетилирование % (моча)
Выведение с мочой (%)

Сульфадимезин
80 – 85
7
40 – 80


Сульфадиметоксин
90 – 99
41
10 – 30
50

Сульфален
33 – 48
51 – 77
45 – 77
12,7

Сульфаметоксазол/ триметоприм
44 – 62/70
10

60/40 – 50


Чувствительность микроорганизмов к сульфаниламидам снижается при высокой концентрации ПАБК (гной, детрит), в присутствии фолиевой кислоты, пуриновых и пиримидинових основ.
Обычно сульфаниламиды применяют в следующих дозах.
Таблица 2.
Дозовый режим применения сульфаниламидов у взрослых.
Препарат
Разовая доза
Суточная доза
Число приемов в сутки
Особенности применения

Сульфадимезин
1 г
3 – 4 г
3 – 4
Первый прием 2 г

Сульфадиметоксин
1 г
1 г
1
В первый день 2 г

Сульфален
0,2 – 0,25 г
0,2–0,25 г
1
В первый день 0,8 – 1 г

Сульфаметоксазол/ триметоприм
480 мг –
960 мг
960 мг – 1920 мг
2
Необходима коррекция дозы при нарушении функции почек


Сульфаниламиды вызывают следующие побочные реакции: аллергические реакции (эритема, крапивница, фотодерматоз, глоссит, конъюнктивит, анафилактический шок), фармакотоксические реакции (диспепсические расстройства, нефротоксичность обусловлена кристаллурией, гранулоцитопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, внутрисосудистый гемолиз с развитием ядерной желтухи, метгемоглобинемия, негемолитическая желтуха) и иммунобиологические реакции (дисбактериоз кишечника) .
Возможные взаимодействия сульфаниламидов приведены в таблице 3.

Таблица 3.
Возможное взаимодействие сульфаниламидных препаратов
с другими лекарсственными средствами и пищей
(Страчунский Л.С. и соавт., 2002; Дериведмедь Л.В. и соавт., 2001)
Препараты
Сульфаниламид
Результат взаимодействия

Триметоприм
Все сульфаниламиды
Повышение силы и спектра противомикробного действия

Непрямые антикоагулянты
Все сульфаниламиды
Повышение риска кровотечений

Синтетические сахароснижающие средства
Все сульфаниламиды
Гипогликемия, перекрестные аллергические реакции

Нестероидные противовоспалительные средства
Все сульфаниламиды
Симптомы передозировки НПВС, угнетение кроветворения

Местные анестетики (новокаин, бензокаин, прокаин, прокаинамид)
Все сульфаниламиды
Снижение активности сульфаниламидов

Зеленые части растений, цветная капуста, шпинат, бобы (растения, содержащие большое количество ПАБК)
Все сульфаниламиды
Снижение активности сульфаниламидов

Кислые продукты (лимон, клюква, томаты)
Все сульфаниламиды (больше стрептоцид, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамонометоксин)
Повышение риска развития кристалурии

Аскорбиновая кислота, гексаметилентетрамин (средства, подкисляющие мочу)
Все сульфаниламиды (больше стрептоцид, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфамонометоксин)
Повышение риска развития кристалурии

Производные аминосалициловой кислоты (салазопиридазин, салазидиметоксин)
Сульфаниламиды длительного действия
Обеспечение противомикробного и противовоспалительного действия

Антибиотики
Фталазол
Потенциювання антибактериального эффекта

Левомицетин
Все сульфаниламиды
Угнетение кроветворения

Сульфаниламиды, которые хорошо всасываются
Фталазол
Потенцирование антибактериального эффекта

(-лактамные антибиотики
Сульфадиметоксин
Снижение эффекта антибиотиков

Рифампицин
Бисептол
Снижает период полувыведения триметоприма

Диуретики (больше тиазиды)
Бисептол
Повышение риска тромбоцитопении, перекрестные аллергические реакции

Производные салициловой кислоты
Бисептол
Повышение действия производных салициловой кислоты

Пероральные контрацептивы
Бисептол
Снижение надежности контрацепции (угнетение кишечной микрофлоры и уменьшение кишечно-печеночной циркуляции гормональных соединений)

Фолиєвая кислота
Сульфадиметоксин, сульфален, сульфадимизин, сульфамонометоксин, стрептоцид, сульфасалазол, норсульфазол, аргосульфан
Снижается эффективность сульфаниламидов (конкурентный антагонизм)


Противоэпилептические лекарственные средства
Все сульфаниламиды
Повышается побочное действие противоэпилептических средств

Противосудорожные лекарственные средства
Все сульфаниламиды
Усиливается побочное действие сульфаниламидов за счет увеличения их свободной фракции в крови

Циклоспорин
Сульфадиазин, сульфамонометоксин
Усиливается побочное действие циклоспорина

Метотрексат
Сульфадиметоксин, сульфадимезин, сульфален, сульфасалазин, сульфамонометоксин, стрептоцид, аргосульфан
Усиливается действие метотрексата

Противомалярийные лекарственные средства
Сульфадиазин
Усиливается побочное действие противомалярийных средств

Цитостатические лекарственные средства
Сульфадиазин
Усиливается побочное действие цитостатиков

Амиодарон
Сульфадиазин
Усиливается побочное действие амиодарона

Гормональные контрацептивы
Сульгин, сульфамонометоксин
Усиливается побочное действие сульфаниламидов


К противопоказаниям при применении сульфаниламидов относят: повышенная чувствительность к сульфаниламидам, заболевания системы крови, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, период кормления грудью, дети до 2-х лет.

Нитрофураны
Это синтетические препараты, имеющие или бактерицидный или бактериостатический эффект в отношении отдельных грамположительных и грамотрицательных возбудителей: к ним чувствительна кишечная, дизентерийная палочки, возбудители паратифа, сальмонеллы, холерный вибрион, лямблии, трихомонады, стафилококки, крупные вирусы, возбудители газовой гангрены. Нитрофураны имеют некоторую противогрибковую активность. Качество эффекта, т.е. бактериостатический или бактерицидный, зависит от концентрации нитрафуранов в среде.
Механизм действия препаратов заключается в угнетении дыхательной цепи (блок НАДН), цикла трикарбоновых кислот (Кребса) и других биохимических процессов в микробной клетке, что приводит к разрушению микробной стенки или цитоплазматической мембраны.
После применения через рот или хорошо всасываются из ЖКТ (нитрофурантоин, фуразидин, фуразолидон) или не всасываются (нифуроксазид). Распределяются в организме неравномерно. В высоких концентрациях накапливаются в лимфе, в желчи, слюне. Нитрофураны проходят через плацентарный барьер. Препараты частично метаболизируются с образованием неактивных метаболитов. Элиминация нитрофуранов происходит преимущественно почками путем канальцевой секреции. Ощелачивание мочи ускоряет выведение, потому что нитрофураны являются слабыми кислотами. Напротив, подкисление мочи (например, одновременное применение аскорбиновой кислоты, кальция хлорида) способствует их реабсорбции и накоплению в организме, что повышает риск возникновения токсических эффектов.
Показаниями к применению нитрофуранов являются: диарея инфекционного генеза, хронический колит, энтероколит, бациллярная дизентерия, лямблиоз, паратиф, инфекции мочевых путей. Местно в виде промываний применяют для лечения гнойных ран, инфицированных ожогов, свищей, конъюктивита, санации бронхов при проведении бронхоскопии, промывания полостей (перитонит, эмпиема плевры). При применении препаратов необходимо соблюдать дозовый режим (таблица 4).
Таблица 4.
Дозовый режим для взрослых при применении нитрофуранов
Препарат
Разовая доза
Максимальная суточная доза
Количество приемов в сутки
Особенности применения

Нитрофурантоин
50 – 100 мг
400 мг
1 – 4
При длительном применении применяют 1 раз в сутки

Нифуроксазид
200 мг
800 мг
4
Курс лечения
3 – 6 дней

Фуразидин
100 –
200 мг
600 мг
2 – 3
После еды в течение
7 – 10 дней

Фуразолидон
100 –
150 мг
800 мг
4
После еды


Осложнения терапии, вызываемые нитрофуранами следующие: диспепсические явления (снижение аппетита, тошнота, рвота), аллергические реакции, возможно развитие нейротоксических проявлений (головная боль, головокружение, полинейропатия, поражение зрительного нерва), гематотоксических проявления (эозинофилия, лейкопения, гемоглобинемия, гиперхромные анемия), у новорожденных возможно развитие метгемоглобинемии (вследствие наличия у них легкоокисляемых фетального гемоглобина и недостаточности восстанавливающих ферментов в эритроцитах).
При проведении терапии нитрофуранами следует учесть возможность взаимодействий. Так нитрофураны нельзя назначать с сульфаниламидами и налидиксовой кислотой ибо это приводит к антагонизму. Следует учитывать что фуразолидон является антагонистом МАО, а это повышает фармакологическую активность норадреналина, адреналина, изадрина, мезатона, дофамина, по этой причине его нельзя применять с ингибиторами МАО, косвенными адреномиметиками, при лечении нельзя употреблять алкоголь и сыр. Кроме фуразолидона токсичность алкоголя повышает нифуроксазид.
Противопоказания к применению нитрофуранов следующие: повышенная чувствительность к нитрофуранам, нарушение функции почек (не касается нифуроксазида), беременность, дети периода новорожденности, нифуроксазид противопоказан детям до 2-х месяцев.

Фторхинолоны
Фторхинолоны являются производными налидиксовой кислоты, в которой в положении 6 цикла гетероциклической системы хинолоны или аналога имеется атом фтора.
Изменение в химической структуре обуславливает фармакокинетические и фармакодинамические различия по сравнению с хинолонами. Наиболее значимыми клиническими преимуществами фторхинолонов являются:
- широкий спектр действия;
- всегда бактерицидный эффект в отношении грамположительных возбудителей, находящихся в стадии деления и грамнегатичних возбудителей, находящихся как в стадии покоя так и размножения;
- активность в широком диапазоне рН;
- незначительное негативное влияние на иммунологические показатели организма и микрофлору кишечника после длительного применения;
- способность проникать в фагоциты, макрофаги, нейтрофилы и в полость абсцессов и производить там антибактериальное действие.
Механизм действия фторхинолонов связан с ингибированием А-субъединиц бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и, некоторые фторихинолоны ингибируют и топоизомеразу IV (левофлоксацин) и, таким образом, подавляются жизненно важные функции бактерий, что приводит к гибели микроорганизмов.
Выделяют следующие стадии антибактериального эффекта фторхинолонов (Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995):
1. Проникновение в клетку через внешнюю мембрану:
а) гидрофильные соединения через пориновые каналы (белок Omp F);
б) липофильные соединения через липосахаридный слой.
2. Ингибирование функции фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II микроорганизмов):
а) формирование комплекса фторхинолоны с комплексом "ДНК + субъединица А ДНК-гиразы";
б) нарушение процесса суперспирализации ДНК и процессов ДНК процесса сшивки разрывов ДНК.
3. Нарушение биосинтеза ДНК, индукция белков SOS - ответы: нарушение деления клетки.
4. Необратимое нарушение деления клетки, глубокие структурные изменения в цитоплазме и нуклеотиде, гибель клетки - бактерицидный ефект
Существует несколько классификаций фторхинолонов, согласно одной из них (авторы Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995) выделяют монофторхинолоны (норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин), дифторхинолоны (ломефлоксацин, спарфлоксацин), трифторхинолоны (флероксацин).
Фторхинолоны относятся к препаратам широкого спектра действия. Высокочувствительными к ним являются подавляющее большинство штаммов Neisseria spp., Haemophillus spp., B. Catarrhalis, E. Coli, Shigella и Salmonella spp., Acinetobacter spp. К чувствительным относятся Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylocoсcus spp. Среди штаммов Pseudomonas, в том числе P. aeruginosa, а также S. aureus, Streptococcus spp (в том числе S. pneumoniaе), Legionella, Listeria, Providencia, Serratia есть как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы. Как правило, умеренно - чувствительными являются: Brucella spp., Corynebacterium spp., Yardnerella, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки. Фторхинолоны неактивны в отношении трепонем, грибов и вирусов. Кроме учета чувствительности возбудителя к препарату при назначении фторхинолонов необходимо учитывать их различную способность к накоплению в органах и тканях (таблица 5).

Таблица 5.
Накопление фторхинолонов в тканях и жидкостях человека
(Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)

Исследуемый материал
Офлокса-цин
Левофлок-сацин
Ципрофлок-сацин
Пефлок-сацин
Норфлок-сацин

Носовой секрет
+ + + +
+ + + +
+ + +
+ + +
+ + +

Бронхиальний секрет
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +


Мокрота
+ + +
+ + +
+ + + +




Лимфа
+ + +
+ + +




Секрет предстательной железы
+ + +
+ +
+ +
+ + + +
+ +

Сок поджелудочной железы
+ + +
+ +
+ +
+ + + +


Асцитическая жидкость
+ + +
+ + +
+ + +
+ + +


Легкие
+ + + +
+ + + +
+ + + +
+ + + +


Слизистая бронхов

+ +
+ + + +



Кости
+ + + +
+ + +
+ +
+ +


Кожа
+ + + +
+ + +
+ + +



Стенка желчного пузыря
+ + +



+ + +

Миндалины
+ + +
+ + +
+ + + +



Предстательная железа
+ + + +
+ + + +
+ + + +

+ + +

Яичники
+ + +
+ + +
+ + + +



Миометрий
+ + +
+ + +
+ + + +
+ + +


Эндометрий
+ + +
+ + +
+ + + +




То есть, в зависимости от места локализации инфекционного процесса предпочтение необходимо отдавать фторхинолонам, создающим именно там терапевтические концентрации.
Следует также учитывать особенности фармакокинетических параметров различных представителей класса фторхинолонов (таблица 6).
Таблица 6.
Фармакокинетические параметры фторхинолонов
Препараты
Связь с белком (%)
Т Ѕ
(час.)
Биодоступность (%)
Экскреция с мочой





В активном состоянии
Метаболиты

Норфлоксацин
15
3-4,5
35-40
30-40
20

Пефлоксацин
20-30
6-14
95-100
10
50-60

Офлоксацин
10
3,5
95-100
70-90
5-10

Левофлоксацин
30-40
6-8
100
< 85
5

Ципрофлоксацин
35
3-4,5
80
65
15

Моксифлоксацин
40
12
90
45
(с мочой и калом)



Все фторхинолоны подвергаются метаболизму в организме, в меньшей степени это касается офлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Обычно препараты выводятся с мочой в активном состоянии - целесообразно применять при инфекциях мочевыводящих путей.
Основными показаниями к применению фторхинолонов являются: инфекции дыхательных путей, среднего уха, придаточных пазух носа, глаз, органов пищеварительного тракта, желчного пузыря и желчевыводящих путей, почек и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, половых органов, гонорея, перитонит, сепсис, профилактика и лечение инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе на фоне лечения иммунодепрессантами и при нейтропении.
Режим дозирования при применении фторхинолонов зависит от тяжести течения и локализации инфекции (таблица 7).
Таблица7
Дозовый режим применения фторхинолонов у взрослых
Препарат
Путь введения
Разовая доза
Максимальная суточная доза
Число приемов в сутки
Особенности

Норфлоксацин
реr os
400 мг
800 мг
2
За час до еды или через 2 часа после еды

Пефлоксацин
реr os
400 мг
800 мг
2
Во время еды


в/в
400-800 мг
1200 мг
1
Коррекция при почечной недостаточности

Офлоксацин
реr os
100-200 мг
400 мг
2
До еды


в/в
200-400 мг
800 мг
2
Коррекция дозы при почечной недостаточности

Левофлоксацин
реr os
250 мг
500 мг
1-2
Не зависит от приема пищиі


в/в
250-500 мг
1000 мг
1-2
Коррекция дозы при почечной недостаточности

Ципрофлокса-цин
реr os
125-250-500 мг
1000 мг
2
Не зависит от приема пищи


в/в
200-400 мг
800 мг
2
Коррекция дозы при почечной недостаточности

Моксифлокса-цин
реr os
400 мг
400 мг
2
Не зависит от приема пищи


в/в
400 мг
400 мг
1



Продолжительность курса лечения зависит от вида инфекции.
При применении фторхинолонов следует обратить внимание на наиболее значимые взаимодействия с другими препаратами (таблица 8).

Таблица 8.
Взаимодействие фторхинолонов (ФХ)
с препаратами других фармакологических групп
(Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)
Препараты
Возможные эффекты
Механизм взаимодействия
ФХ, для которых возможно взаимодействие

Антациды, препараты висмута, сукралфат
Снижение биодоступност ФХ
Связь ФХ з ионами металлов
Все ФХ

Теофиллин, аміинофиллин
Относительная передозировка ксантинов
Ингибирование ФХ метаболизма ксантинов
Норфлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин

Пероральные антикоагулянты
Снижение свертывания крови

Норфлоксацин
Пефлоксацин
Офлоксацин

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
Повышение возбудимости ЦНС, судороги
Ингибирование процесса связывания ГАМК с рецепторами
Норфлоксацин,
Офлоксацин,
Ломефлоксацин,
Ципрофлоксацин

Алкоголь
Повышение возбудимости ЦНС, судороги
Ингибирование процесса связывания ГАМК с рецепторами
Все ФХ

Метронидазол, имипенем
Усиление побочного действия на ЦНС



Азлоциллин, циметидин в/в, пробенецид
Повышение концентрации ФХ в крови
Снижение канальцевой секреции
ФХ, которые преимущественно выводятся с мочой

Инфузионные растворы со щелочной рН
Снижение антибактериального эффекта
Нейтрализация
ФХ для внутривенного введения

Глюкокортикостероидные средства
Тендовагинит, разрыв сухожилий

Моксифлоксацин


Фторхинолоны, как и другие антибактериальные средства могут вызвать следующие осложнения терапии: аллергические реакции (зуд, гиперемия кожи, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, шок, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, экссудативная полиморфная эритема); фармакотоксические реакции (тошнота, диарея, псевдомембранозный колит, гипогликемия, порфирия, головная боль, головокружение, сонливость, нарушения сна, парестезии, тремор, беспокойство, чувство страха, судороги, спутанность сознания, нарушения зрения, слуха, вкуса, нарушение тактильной чувствительности, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, нарушение координации движений, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, мышечная слабость, поражение сухожилий, миалгия, артралгия, повышение активности печеночных трансаминаз, билирубина и креатинина в сыворотке крови, гепатит, интерстициальный нефрит, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, флебит, васкулит, пневмонит), иммунобиологические (дисбактериоз, суперинфекция) .
Фторхинолоны противопоказаны при повышенной чувствительности, эпилепсии, детям до 18 лет, беременным, женщинами в период кормления грудью.



Производные имидазолов
Препараты этой группы легко проникают внутрь анаэробных микроорганизмов, где подвергаются восстановлению (под влиянием нитроредуктазы) с образованием вещества, разрушающего бактериальную ДНК. Вас. fragilis превращает их в метаболиты, подавляющие отдельные аэробные микроорганизмы. Поэтому метронидазол, тинидазол, орнидазол являются эффективными средствами для лечения смешанных инфекций.
Благодаря возможности влияния на анаэробные микроорганизмы и простейшие, препараты применяют в лечении амебиаза, урогенитального трихомониаза, неспецифического лямблиоза, хирургических инфекций вызванных чувствительными штаммами, для профилактики анаэробных инфекций при хирургических вмешательствах у пациентов групп риска, инфекций мозга (абсцесс мозга, менингит), абсцедирующей пневмонии, абсцесса легких, перитонита, абсцесса печени, инфекционных осложнений после операций на толстом кишечнике, эндометрита, инфекционных осложнений после гистерэктомии, ангины Симаковского-Плаута-Венсана, остеомиелита, эндокардита, газовой гангрены, септицемии, инфекций полости рта, зубов, челюсти.
После попадания в кровь препараты распространяются в различных органах и тканях (таблица 9).
Таблица 9
Содержание производных имидазола в органах (в % от уровня в сыворотке крови) по Гусель В.А., Маркова Н.В., 1989

Ткани
Метронидазол
Тинидазол

Двенадцатиперстная кишка
-
95

Тонкая кишка
85
110

Аппендикс
55
70

Толстая кишка
70
55

Перитонеальная жидкость
55
65

Мышцы живота
110
85

Матка
95
-

Подкожная ткань
10
15

Кости
80
-

Стенка желчного пузыря
-
65

Желчь в пузыре
135
125

Желчь в протоке
55
45

Молоко
90
180

Ликвор
120
90

Слизистая внутреннего уха
180
-


Учет способности к накоплению препаратов позволяет повысить эффективность леченияя.
После применения через рот всасываемость метронидазола, тинидазола, орнидазола составляет около 90%. Связь с белками плазмы у метронидазола 10%, у тинидазола 12%, орнидазола 13%. Подвергаются метаболизму в организме, основными их метаболитами являются гидроксилированные соединения, которые также подавляют анаэробные микроорганизмы. Период полувыведения у метронидазола 8 - 10 часов, орнидазола - 13 часов, у тинидазола 12 - 14 часов. Выводятся из организма преимущественно с мочой и в меньшей степени с калом.
Режим дозирования при применении препаратов зависит от тяжести течения инфекции и нозологической формы.
Среди наиболее частых осложнений терапии следует назвать: снижение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, диарея, атаксия, дизартрия, головокружение, головная боль, судороги, онемение конечностей, парестезии, угнетение лейкопоэза, дисбактериоз кишечника, аллергические реакции, окрашивание мочи в темный цвет.
При применении производных имидазолов следует учитывать их способность повышать токсичность алкоголя (кроме орнидазола), орнидазол и метронидазол потенцируют действие пероральных антикоагулянтов кумаринового ряда, орнидазол увеличивает продолжительность миорелаксирующего эффекта векурония бромида. Одновременное применение метронидазола и барбитуратов или фенитоина приводит к уменьшению эффективности метронидазола.
К противопоказаниям к назначению относятся: I триместр беременности (во II-м и III-м триместре метронидазол может быть назначен исключительно по жизненным показаниям), органические поражения ЦНС, заболевания крови, повышенная чувствительность, период кормления грудью.

Клиническая фармакология пенициллинов

Пенициллины относятся к наиболее часто используемым группам антибиотиков. Механизм действия пенициллинов заключается в связывании с ПСБ-1 (пенициллин - связывающий белок) и ПСБ-3. Поскольку ПСБ-1 обеспечивает поддержку стабильности клеточной стенки по всем направлениям, ингибирование этого белка приводит к быстрой деструкции, связанной с угнетением биосинтезу мукопротеинов наружной мембраны и гибели микроорганизмов. Вследствие этого препараты оказывают бактерицидное действие в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных возбудителей.
Классификация пенициллинов
I. Пенициллины, чувствительные к действию бета-лактамаз.
Бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пенамецилин, бензатин бензилпенициллин.
II. Пенициллины, устойчивые к действию бета-лактамаз.
Оксациллин, метицилин.
III. Пенициллины широкого спектра действия.
Ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарцилин.
IV. Комбинации пенициллинов с ингибиторамы бета-лактамаз.
Ампицилин / сульбактам (Амписульбин, уназин, амписулцилин);
Амоксициллин / клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав, курам, медоклав, энханцин);
Пиперациллин / тазобактам (тазоцин);
Тикарциллин / клавулановая кислота (Тиментин).
При назначении пенициллинов необходимо обратить внимание на то, что пенициллины 2-й группы влияют преимущественно на грамположительных возбудителей, пенициллины III группы разрушаются под воздействием бета-лактамаз. Спектр действия основных антибиотиков приведен в таблице 10.








Таблица 10
Антимикробный спектр (David N Yilber et al. 2001г., Яковлев С.В., Яковлев В.П. 2002)
Микроорганизм
Пенициллин
Оксацилин
Ампицилин, амоксицилин
Тикарциллн
Имипенем
Меропенем
Цефазолин
Цефокситин
Цефуроксим
Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефоперазон
Цефтазидим
Цефепим
Цефалексин
Цефаклор
Ципрофлоксацин
Офлоксацин
Моксифлоксацин
Левофлоксацин
Гентамицин
Нетилмицин
Амикацин
Эритромицин
Азитромицин
Кларитромицин
Спирамицин

Str., гр. A,
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·Таблица 10-а
Антимикробный спектр (David N Yilber et al. 2001г., Яковлев С.В., Яковлев В.П. 2002)

Микроорганизм
Пенициллин
Оксацилин
Ампицилин, амоксицилин
Тикарцилин
Имипенем
Меропенем
Цефазолин
Цефокситин
Цефуроксим
Цефотаксим
Цефтриаксон
Цефоперазон
Цефтазидим
Ципрофлоксацин
Офлоксацин
Моксифлоксацин
Левофлоксацин
иритромицин
Азитромицин
Кларитромицин
Спирамицин
Ванкомицин, тейкопланін
Метронидазол
Хлорамфеникол

Bacteroides fragilis
0
0
0
0
+
+
0
+
0
0
0
0
0
0
0
+
0
0
0
0

0
+
+

P. melaninogenica
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·
·A метицилинчувствительный стафилокок
MRSA – метицилинрезистентный стафилокок
+ - високая чувствительность
- умеренная чувствительность
- данные отсутствуют
S - синергизм в комбинации с пенициллинами.

Таблица 11
Фармакокинетика пенициллинов
Препараты
Способ применения
Связь с белком
Т Ѕ, мин.
Максим. конц,
мин.
Почечный клиренс, мл/мин.
Выведение с мочой за сутки,
%

Бензилпенициллин
в/м, в/в
17-67
34-54
15
186
58-89

Феноксиметил-пенициллин
реr os
55-83
27-46
60
130-140
20-40

Оксациллин
реr os
в/м
63-96

18-25

30-60
30-60
190-226
402
16-45
48-60

Ампициллин
реr os
в/м, в/в
10-20
10-31
50-70
90
90-120
15-60
190-385
198-341
20-67
40-80

Амоксициллин
реr os
в/м, в/в
20
17-18
51-90

60

278
148
54-49
47-69

Тикарцилин
в/м, в/в
50
72
30-60
106
60-70
за 6 часов

Бензатин бензилпенициллин
в/м
40-60

760-1440

-


Пенициллины имеют существенные различия параметров фармакокинетики (таблица 11). На всасываемость пенициллинов из ЖКТ влияют ряд заболеваний. Так, например, замедление всасывания ампициллина происходит при целиакии, уменьшение всасывания возможно после селективной проксимальной ваготомии, дизентерии у детей, а при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки без стеноза всасываемость ампициллина увеличивается, а при стенозе уменьшается. Уменьшение всасываемости феноксиметилпенициллина происходит при панкреатите и ахлоргидрии.
Клавулановая кислота имеет бета-лактамную структуру и способна инактивировать бета-лактамазные ферменты. В частности, клавулановая кислота активна в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые часто ответственны за возникновение перекрестной резистентности к антибиотикам. Присутствие клавулановой кислоты в составе препарата защищает его и придает активность против лактамазообразующих штаммов. После введения комбинированного препарата около 35 - 45% клавулановой кислоты экскретируется с мочой в неизмененном виде в течение первых часов. Пробенецид не влияет на уровень клавулановой кислоты в сыворотке крови. Тазобактам и сульбактам также относятся к ингибиторам бета-лактамаз.
Дозированный режим применения пенициллинов приведен в таблице 12. Нарушение функции почек, как основного пути выведения пенициллинов, требует коррекции дозы.
Пенициллины применяют при многих заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями.

Таблица 12
Дозовый режим для применения пенициллинов у взрослых

Препарат
Способ применения
Разовая доза
Максимальная суточная доза
Кратность применения
Особенности применения

Бензилпенициллин
в/м, в/в
10 000 ЕД/кг
10 000 000 –
40 000 00 ЕД
3
Коррекция дозы при почечной недостаточности

Феноксиметил-пенициллин
реr os
0,25 г
1,5
4 – 6
За 0,5 – 1 часа до еды

Бензатин бензилпенициллин
в/м
2400000 ЕД
-
Каждые 15 суток
Для профилактики ревматической лихорадки



2400000 ЕД
-
Каждые 8 суток
2-3 инъекции для лечения сифилиса

Оксациллин
в/м
0,5 – 1 г
4 – 10 г
4 – 6



реr os
0,5
3
4 – 6
До еды

Ампициллин
в/м, в/в,
реr os
0,25 – 0,5 г
2 г
4
Корекция дозы при почечной недостаточности

Амоксициллин
реr os
0,25 – 0,5 г
4 г
4
Коррекция дозы при почечной недостаточности

Ампициллин / оксациллин
в/м
0,5 – 1 г
4 г
3 – 4



реr os
0,5 – 1 г
4 г
4 – 6


Ампициллин / сульбактам
в/в
в/м
0,5 – 1 г
6 г
3 - 4
Коррекция дозы при почечной недостаточности

Амоксициллин / клавулановая кислота
в/в
1000/200 мг
-
3 – 4
Коррекция дозы при почечной недостаточности


реr os
625 мг
1875 мг
2


Тикарциллин / клавулановая кислота
в/в
3 – 5 г
20 г
3 – 4
Коррекция дозы при почечной недостаточности


При назначении пенициллинов необходимо учитывать возможность возникновения осложнений терапии (таблица 13), среди которых самыми частыми являются аллергические реакции. С целью профилактики аллергических реакций необходимо: - тщательно собрать и оценить медикаментозный анамнез; - не применять пенициллины местно; - при аллергии к пенициллину не применять его производные; - после применения пенициллинов наблюдать за больным в течение 30 минут.
Эффективность и безопасность пенициллинотерапии также зависит от возможного фармацевтического или фармакокинетического взаимодействия (таблица 14).
Таблица 13
Осложнения терапии при применении пенициллинов
Препарат
Побочное действие

Бензилпенициллин
Крапивница, лихорадка, артралгии, ангионевротический отек, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, анафилактический шок, стоматит, глоссит, суперинфекция, судороги при быстром в/в введении, возможны гемолитическая анемия, лейкопения, нефропатия, альбуминурия, гематурия, дисбактериоз.

Оксациллина натриевая соль
Аллергические реакции (крапивница, дерматит, зуд кожи, анафилактический шок), дисбактериоз.

Ампициллин
Кожный зуд, крапивница, сыпь, анафилактические реакции, глоссит, стоматит, тошнота, рвота, энтероколит, диарея, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз, анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, дисбактериоз.

Амоксициллин
Крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит, лихорадка, боль в суставах, эозинофилия, анафилактический шок, суперинфекция, тошнота, рвота.

Ампиокс
Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, дисбактериоз.

Ампициллин / сульбактам
Кожная сыпь, крапивница, анафилактический шок, болезненность и флебит в месте инъекции, тошнота, рвота, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение активности печеночных трансаминаз, дисбактериоз.

Амоксициллин / клавулановая кислота
Крапивница, эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок, диарея, псевдомембранозный колит, тошнота, рвота, кандидоз, холестатическая желтуха, гепатит.

Тикарциллин / клавулановая кислота
Кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции, синдром Стивена-Джонсона, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, желтуха, гипокалиемия, судороги, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

Феноксиметил-пенициллин
Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия, артралгия, аонгионевротичний отек, анафилактический шок), головная боль, тромбоцитопения, геморрагии, нарушение функции ЦНС, реакция Яриша-Герксгеймера при лечении сифилиса.

Бензатин-бензилпенициллин
Аллергические реакции (крапивница, лихорадка, эозинофилия, отек Квинке, анафилактический шок), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нарушения коагуляции, реакция Яриша-Гексгеймера (при лечении сифилиса).




Таблица 14
Взаимодействие пенициллинов с другими лекарственными средствами
Препараты
Несовместимые комбинации

Бензилпенициллин
Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами; не назначать одновременно с НПВС (особенно с индометацином, фенилбутазоном, салицилатами, бутадионом); не смешивать с натрийсодержащими растворами.

Оксациллина натриевая соль
Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами.

Ампициллин
Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами; одновременное применение с аллопуринолом повышает вероятность появления аллергической сыпи; при одновременном применении усиливается эффект антикоагулянтов и антибиотиков - аминогликозидов; снижается эффективность оральных контрацептивов.

Амоксициллин
Одновременное применение с аллопуринолом повышает вероятность возникновения аллергической сыпи; амоксициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов; одновременное применение с антацидами приводит к уменьшению абсорбции антибиотика; не назначать одновременно с бактериостатическими средствами.

Ампициллин– оксациллин
Недопустимо смешивать раствор препарата с другими лекарственными средствами.

Ампициллин / сульбактам
Не смешивать в одном шприце с аминогликозидными антибиотиками, тетрациклинами, амфотерицином, клиндамицина фосфатом, линкомицина гидрохлоридом, эритромицин лактабионатом, метронидазолом, полимиксина В сульфатом. Несовместим в комбинации с ацетилцистеином, хлорпромазина гидрохлоридом, допамина гидрохлоридом, гепарином, гидралазином, гидрокортизоном, метоклопрамидом, натрия бикарбонатом, прохлорперазина мезилатом, 5% раствором глюкозы (рН 2, 7), растворами декстрана, растворами витаминов группы В в комплексе с витамином С, окислителями, солями тяжелых металлов, солями кальция. Пробенецид уменьшает почечную экскрецию ампициллин-сульбактама. Ампициллин повышает эффект кумариновых антикоагулянтов. Ампициллин повышает риск появления аллергической сыпи при одновременном применении с аллопуринолом. Ампициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов.

Амоксициллин / клавулановая кислота
Не смешивать с препаратами крови, другими жидкостями, содержащими белок или его гидролизаты, а также с жировыми эмульсиями для в/в введения; не смешивать с растворами антибиотиков аминогликозидов.

Тикарциллин / клавулановая кислота
Не назначать с пробенецидом

Феноксиметил-пенициллин
Натрия гидрокарбонат уменьшает всасываемость; применение с сульфаниламидами и бактериостатическими антибиотиками взаимно уменьшает антибактериальный эффект; снижается эффективность гормональных контрацептивов. Пробенецид, фенилбутазон, салицилаты и индометацин замедляют экскрецию почками феноксиметилпенициллина.

Бензатин-бензилпенициллин
Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами. Не рекомендуется применять одновременно с НПВС.


Цефалоспорины

Цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Преимущество в спектре действия в отношении отдельных групп возбудителей дает возможность отнести их к соответствующей генерации (поколению) .
Наиболее известной является следующая классификация цефалоспоринов:

Поко-ление
Особенности спектра действия
Международное название
Комерческие названия

І
Широкий спектр с преимущественным действием на грамположительные возбудители
Цефалексин
Лексин, оспексин, споридекс



Цефазолин
Кефзол, рефлин, тотацеф, золфин, нацеф

ІІ
Широкий спектр с преимущественным действием против энтеробактерий
Цефаклор
Верцеф, біклор



Цефамандол
Цефамабол



Цефуроксим
Зинацеф, цефурабол



Цефуроксим-ацетил
Зиннат



Цефокситин
Мефоксин

ІІІ
Широкий спектр с усиленным действием против псевдомонад
Цефиксим
Лопракс



Цефтибутен
Цедекс



Цефотаксим
Клафоран, спирозин, цефабол



Цефтриаксон
Роцефин, офрамакс, лендацин, мегион, терцеф



Цефоперазон
Цефобид, медоцеф



Цефтазидим
Фортум, орзид

IV
Широкий спектр с действием против бактероидов
Цефпиром
Цефром



Цефепим
Максипим


Цефалоспорины оказывают бактерицидный эффект в отношении возбудителей инфекций. Механизм действия заключается в первоначальном связывании с ПСБ-3 (пенициллин связывающий белок), что обусловливает высвобождение большого количества эндотоксина при гибели грамотрицательных бактерий, а также цефалоспорины связываются с ферментом эндопептидазами (это приводит к нарушению целостности мукопептиднои оболочки) и с гликозидазой (это нарушает синтез полисахаридных цепей в клеточной стенке микроорганизмов), что способствует выходу аутолитических ферментов и обеспечивает гибель возбудителя.
Кроме учета особенностей антибактериального спектра (таблица 10 - 10а) у каждого из представителей класса цефалоспоринов следует учитывать их способность накапливаться в отдельных органах и тканях. Так, в цереброспинальной жидкости накапливаются: цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим, цефтриаксон, но возможно это только при менингите; в желчи обнаруживается высокая концентрация почти всех цефалоспоринов; в тканях легких в наиболее высоких концентрациях накапливаются цефотаксим, цефоперазон, цефпиром, цефокситин; в поджелудочную железу попадает и сохраняет там свою активность цефазолин; в сердечной мышце и клапанах сердца накапливаются цефазолин, цефотаксим, цефтазидим, цефамандол, цефуроксим. Способность к диффузии в кровяной сгусток присуща цефазолину и цефамандолу. Течение заболевания может изменить фармакодинамические и фармакокинетические свойства, а также безопасность терапии цефалоспоринами. Без изменения дозового режима при заболеваниях печени возможно применение цефалексина, цефокситина, цефуроксима. Назначение цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, цефоперазона возможно при условии коррекции их дозы при заболеваниях гепатобилиарной системы.
Фармакокинетические свойства цефалоспоринов также обусловливают эффективность и безопасность терапии. Так, связь с белком определяет продолжительность циркуляции препарата в крови, однако при диспротеинемии, сопровождающей многие заболевания острого и хронического течения, именно препараты, имеющие высокий процент связывания с белками, изменяют параметры фармакокинетики, а также вызывают симптомы относительной передозировки препарата. Вместе с тем, высокий процент связывания с белком обеспечивает длительное пребывание цефалоспорина в очаге воспаления и деструкции. Каждый из цефалоспоринов в разной степени подвергается биотрансформации, как правило, за счет процессов ацетилирования. Подавляющее большинство цефалоспоринов выводится с мочой в неизмененном виде. Поэтому при снижении фильтрационной функции почек до 10% от нормы и ниже может быть применен следующий режим дозирования: цефазолин, цефамандол ј обычной дозы; цефаклор, цефалексин, цефокситин 1/3 обычной дозы. Основные параметры фармакокинетики цефалоспоринов приведены в таблице 15.
Цефалоспорины применяются при инфекциях кожи, мягких тканей, мозга, глаз, органов дыхания, сердечной мышцы, гепатобилиарной системы, кишечника, мочевыделительной и половой систем, костей, перитоните, сепсисе. Режим дозирования для взрослых содержит таблица 16.







Таблица 15
Параметры фармакокинетики цефалоспоринов
Препарат
Путь введения
Связь с белком, %
Т 1/2 час.
Выведение с мочой, %
Выведение с желчью, %
Общий клиренс, мл/мин.
ПочечныйНирковий клиренс, мл/мин

Цефалексин
per os
10
0.8-1
90
0.5
380
210

Цефазолин
в/в
80
1,8
65
0,2
53-85
49-65

Цефаклор
per os
25
0,6
50-60
0,5
370-455
230

Цефамандол
в/в
75
0,8
80
0,08
220-250
190-250

Цефуроксим
в/в
35
1,3
95
0,5
130
125

Цефуроксим-ацетил
per os
33
1,1
95




Цефокситин
в/в
70
0,8
80
2
240-330
230-280

Цефиксим
per os
70
3-3,5
40
60



Цефотаксим
в/в
35
1,2
70
1
250
160

Цефтриаксон
в/в
83-96
8,5
65
30-40



Цефоперазон
в/в
90
2,0
30
70
80
18

Цефтазидим
в/в
17
1,8
80-90
3
100
100

Цефепим
в/в
19
2
90

120
110


Таблица 16
Дозовый режим для взрослых
Препарат
Способ применения
Разовая доза
Максимальная суточная доза
Кратность введения в сутки
Особенности применения

Цефалексин
per os
0,25-0,5 г
1-2 г
4
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефазолин
в/м, в/в
0,25-1,0 г
6 г
3-4
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефаклор
per os
0,25-0,5 г
4 г
3


Цефамандол
в/м, в/в
0,5-1 г
12 г
3-6
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефуроксим
в/м, в/в
0,75-1,5 г
6 г
3-4


Цефуроксим-ацетил
per os
0,25-0,5 г
1 г
2
Принимать после еды

Цефокситин
в/м, в/в
1-2 г
6 г
2-3
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефиксим
per os
0,4 г
0,4 г
1


Цефтибутен
per os
0,2-0,4 г
0,4 г
1-2
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефотаксим
в/м, в/в
1 г
12 г
2
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефтриаксон
в/м, в/в
1-2 г
4 г
1


Цефоперазон
в/м, в/в
1-2 г
12-16 г
2-3-4
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефтазидим
в/м, в/в
1-2 г
6 г
2-3
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Цефепим
в/м, в/в
1-2 г
6 г
2-3
Коррекция дозы при нарушении функции почек


Все осложнения терапии (таблица 17) можно разделить на следующие группы:
1. Аллергические реакции;
2. Фармакотоксические реакции (диспепсический синдром, гематотоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность, нефротоксичность);
3. Иммунобиологические реакции (дисбиоз органов и систем). Цефалоспорины не имеют доказанного эмбрио- либо фетотоксического влияния, хотя все они определяются в тканях плода. Применение цефалоспоринов во время беременности возможно только по жизненным показаниям со стороны женщины. Во время лактации, на период применения цефалоспоринов, кормление ребенка грудью необходимо прекратить.
При назначении цефалоспоринов для повышения эффективности и безопасности антибиотикотерапии необходимо учитывать возможность физико-химического и фармкокинетичного взаимодействия (таблица 18).

Таблица 17
Осложнения терапии при применении цефалоспоринов

Препараты
Побочное действие

Цефалексин
Тошнота, боль в животе, нарушение функции почек, иногда - диарея. Возможны аллергические реакции, обратимая нейтропения, дисбактериоз.

Цефазолин
Тошнота, рвота, аллергические реакции, повышение уровня трансаминаз, нарушение функции почек, колит, дисбактериоз, перифлебит при в/в применении.

Цефуроксим
Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, интерстициальный нефрит, анафилактический шок), а также полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Возможны псевдомембранозный колит, обратимое повышение трансаминаз и билирубина и гематотоксические реакции (снижение уровня гемоглобина, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, положительная реакция Кумбса, гемолитическая анемия).

Цефаклор
Тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз, псевдомембранозный колит, гепатит, аллергические реакции. Головокружение, головная боль, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Цефиксим
Аллергические реакции, гематотоксические реакции, диспепсия, псевдомембранозный колит, повышение уровня трансаминаз, обратимая энцефалопатия (у больных с почечной недостаточностью), суперинфекция, местные реакции (боль).

Цефтазидим
Аллергические реакции, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, псевдомембранозный колит, головные боли, головокружение, парестезии, судороги, дисбактериоз, повышение уровня трансаминаз, положительный тест Кумбса, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитоз.

Цефтриаксон
Аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, стоматит, глоссит, гематологические нарушения, головная боль, головокружение, накопление соли цефтриаксона кальция в желчном пузыре, нарушение функции почек, повышение уровня трансаминаз и концентрации креатинина в сыворотке крови, нарушение свертываемости крови, местные реакции ( болезненность, флебит).

Цефоперазон
Аллергические реакции, диарея, обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гипопротромбинемия, повышение активности трансаминаз, местные реакции (болезненность, флебит).

Цефиксим
Тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, аллергические реакции, анемия, тромбо-и лейкопения.

Цефепим
Аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, повышение уровня трансаминаз, билирубина, уровня азота мочевины и/или креатинина. Возможны гематотоксические реакции, нарушение функции печени и почек, судороги, головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания; кашель, боль в горле, одышка, боль в груди, тахикардия, астения, потливость, вагинит, периферические отеки, боль в спине.

Цефамандол
Псевдомембранозный колит, тошнота, рвота, транзиторный гепатит, холестаз, анафилактические реакции, макулопапуллезная сыпь, крапивница, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, транзиторное повышение уровня АсАТ, АлАТ, ЩФ, снижение клиренса креатинина при нарушении функции почек, транзиторное повышение уровня азота мочевины и креатинина в плазме крови, местно - боль, флебит.

Цефокситин
Тошнота, рвота, сухость во рту, анорексия, диарея, кожно-аллергические реакции, артериальная гипотензия, псевдомембранозный колит, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, транзиторное повышение уровня трансаминаз, нарушение функции почек.

Цефтибутен
Тошнота, рвота, гастрит, диарея, головная боль, боль в животе, звон в ушах, иногда - диарея тяжелого течения, вызванная Clostridium difficile.


Таблица 18
Взаимодействие цефалоспоринов с другими лекарственными средствами
Препарат
Несовместимые комбинации

Цефалексин
Взаимодействие неизвестно

Цефазолин
Раствор цефазолина нельзя смешивать в одном шприце с другими антибиотиками, не применять одновременно с антикоагулянтами и сильными диуретиками (фуросемид, этакриновая кислота), пробенецид снижает почечную экскрецию цефазолина.

Цефуроксим
При одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой, колистином, полимиксином повышается риск нефротоксичности; при одновременном применении с эритромицином снижается эффективность обоих антибиотиков, при применении с фенилбутазоном или пробенецидом снижается почечный клиренс цефуроксима. Цефуроксим несовместим в одном шприце с аминогликозидами.

Цефаклор
Усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

Цефотаксим
Несовместим с другими антибиотиками в одном шприце

Цефтазидим
Несовместим в одном шприце с аминогликозидами; при одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой повышается нефротоксичность.

Цефтриаксон
Несовместим с растворами, содержащими кальций. Несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами. Цефтриаксон и хлорамфеникол снижают антибактериальный эффект друг друга.

Цефоперазон
Несовместим в одном шприце с аминогликозидами.

Цефиксим
Взаимодействие неизвестно.

Цефепим
Несовместим в одном шприце с метронидазолом, ванкомицином, гентамицином, тобрамицином, нетилмицином. Ото- и нефротоксичность усиливается при одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой.

Цефамандол
Не смешивать с аминогликозидами (инактивация); несовместим химически с метронидазолом, нельзя смешивать в одном шприце с другими препаратами; повышает нефротоксичность диуретиков и антибиотиков; снижает уровень протромбина, поэтому несовместим с антикоагулянтами (пероральными) и тромболитическими препаратами, повышает токсичность алкоголя; пробенецид, салицилаты, индометацин замедляют почечную экскрецию цефамандола.

Цефокситин
Несовместим с другими антибиотиками в одном шприце.

Цефтибутен
Не выявлено несовместимости с антацидными препаратами, содержащими алюминий и магний, ранитидином и теофиллином, вводимого в/в.




Аминогликозиды

Аминогликозиды относятся к бактерицидным антибиотикам широкого спектра действия. Механизм их антибактериального действия связан с необратимым связыванием с 30S субъединицами рибосом, что приводит к дефектам считывания кода и-РНК и включение необычных аминокислот в пептидной цепи. Препараты влияют на аэробные грамотрицательные и некоторые грамположительные возбудители. Между отдельными антибиотиками этой группы есть существенные различия в спектре действия (таблица 10). Аминогликозиды не активны в отношении "атипичных" микроорганизмов, грибов, вирусов и подавляющего большинства анаэробных бактерий.
В клинической практике выделяют три поколения аминогликозидов:
I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин;
II поколение: гентамицин;
III поколение: амикацин, тобрамицин, нетилмицин, сизомицин.
От I-го поколения к III-му увеличивается сила антибактериального воздействия на грамотрицательную флору и уменьшается вероятность ото - и нефротоксического эффектов.
Устойчивость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Резистентность к аминогликозидам у микроорганизмов обусловлена способностью продуцировать специфические ферменты (аминогликозидацетилтрансферази, N-фосфаттрансферазы, О-нуклеотидтрансферазы), которые инактивируют эти антибиотики. Фармакокинетические особенности аминогликозидов приведены в таблице 19. Все препараты этой группы имеют короткий период полувыведения, они преимущественно не подвергаются метаболизму и выводятся с мочой в активном состоянии. Такая особенность фармакокинетики обуславливает высокую вероятность нефротоксического эффекта и способность к кумуляции при нарушении функции нирок.

Таблица 19
Фармакокинетические параметры аминогликозидов
Препараты
Т Ѕ
(час.)
Связь с белком (%)
Почечный клиренс
(мл/мин.)
Выведение с мочой
(%)

Стрептомицин
2-3
25-35
70
60

Канамицин
2-2,5

75-84
50-80

Гентамицин
1,7-2,3
25-30
47-119
59-100

Тобрамицин
2-2,5
0
37-57
90

Амикацин
2-3
4-11
79-100
65-94

Нетилмицин
1,5-2,7

80-87
45-90


Дозовый режим (таблица 20) при применении аминогликозидов необходимо обязательно корректировать больным со степенью проявлений почечной недостаточности. Коррекцию дозы проводят с учетом клиренса креатинина или уровня креатинина крови.

Таблица 20
Дозовый режим при применении аминогликозидов у взрослых
Препарат
Способ введения
Разовая доза
Максимальная суточная доза
Кратность введения
Особенности применения

Стрептомицин
в/м
0,5-1 г
2 г
3-4
При лечении туберкулеза применяют 1 раз в сутки

Канамицин
в/м
0,5 г
2 г
2-3


Гентамицин
в/м
0,8 мг/кг
5 мг/кг
3-4
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Тобрамицин
в/м, в/в
0,6-1 мг/кг
5 мг/кг
3
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Амикацин
в/м, в/в
7-5 мг/кг
1,5 г
2
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Нетилмицин
в/м, в/в
2-3 мг/кг
7,5 мг/кг
2-3



При применении аминогликозидов в составе комбинированной терапии следует учитывать возможность физико-химического взаимодействия (таблица 21). Особенно необходимо учитывать невозможность смешивания в одном шприце аминогликозидов с любыми другими антибиотиками. Вероятность нефротоксического действия повышается при одновременном применении с нефротоксичными препаратами других лекарственных групп.
Осложнения терапии имеют общий характер. Наиболее вероятными являются ото - и нефротоксичность препаратов. Ототоксичность связана с гибелью окончаний слухового нерва, она является необратимой и может проявляться в виде кохлеарного или вестибулярного вариантов. Нефротоксичность обусловлена некрозом эпителиальных клеток почечных канальцев. Первыми признаками ее является полиурия, затем появляются белок в моче и повышение уровня креатинина крови. В целях своевременного выявления этих осложнений терапии необходима запись аудиограммы каждые 10 суток и контроль функции почек.
Таблица21
Взаимодействие аминогликозидов с другими лекарственными средствами
Препараты
Несовместимые комбинации

Гентамицин
Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами; не назначать одновременно с ото - и нефротоксичными препаратами. Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу, повышают токсичность гентамицина.

Тобрамицин
Не назначать одновременно с другими ото - и нефротоксичными препаратами. Токсичность особенно повышают петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота). Торможение нервно-мышечной передачи усиливается при одновременном применении с миорелаксантами, общими анестетиками, полимиксином, массивной трансфузии. Тобрамицин может усиливать угнетение дыхательного центра наркотическими анальгетиками.

Амикацин
Несовместим в растворе с пенициллинами, цефалоспоринами, амфотерицином, гидрохлортиазидом, эритромицином, гепарином, нитрофурантоином, тетрациклинами, витаминами группы В, витамином С, калия хлоридом. Ото - и нефротоксические препараты повышают токсичность амикацина. Эфир и блокаторы нейромышечной передачи при одновременном применении с амикацином вызывают угнетение дыхания.

Нетилмицин
Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. Ото - и нефротоксические препараты усиливают токсичность нетилмицина. Не применять одновременно с курареподобными средствами.


Таблица 22
Осложнения терапии при применении аминогликозидов
Препарат
Побочное действие

Гентамицин Тобрамицин Амикацин Нетилмицин Стрептомицин
Ототоксическое действие (шум в ушах, снижение остроты слуха в области высоких тонов, глухота), вестибулопатии (головокружение, нистагм, синдром Меньера), обратимое нефротоксическое действие (поражение клубочков и канальцевый некроз с протеинурией, лейкоцитурией, микрогематурией, транзиторное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови). Возможны периферические нейропатии, парестезии, мышечные фибрилляции и судороги, аллергические реакции (зуд, эозинофилия, лихорадка, артралгии, ангионевротический отек, гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, анемия), суперинфекция, тошнота, рвота, аллопеция, гиперсаливация, пневмофиброз, артериальная гипо-или гипертензия, боль в месте введения. Может развиться нервно-мышечная блокада и паралич дыхательного центра. Возможны повышение содержания в крови глюкозы, ЛФК, АсАТ, АлАТ, билирубина, калия.

Макролиды

Макролиды относятся к антибиотикам с бактериостатическим эффектом, но в высоких концентрациях при определенных условиях (относительно низкая микробная плотность, фаза роста микроорганизма) они могут оказывать бактерицидное действие в отношении
· - гемолитического стрептококка группы А и пневмококка (таблица 10). Механизм действия макролидов заключается в связывании с каталитическим пептидилтрансферазним центром рибосомальной 50S - субъединицы, что приводит к торможению синтеза белка.
Классифицируют макролиды в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце:
I 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин;
II 15-членные макролиды: азитромицин;
III 16-членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозамицин, мидекамицин.
Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, половых органах. Препараты хорошо проникают внутрь клеток, что весьма существенно для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., и другие). За счет способности попадать внутрь фагоцитарных клеток, препараты транспортируются в очаг воспаления.
При применении макролидов через рот необходимо учитывать влияние пищи на их биодоступность. Так, пища замедляет всасывание эритромицина и азитромицина, поэтому их принимают за 1 час до еды или через 2 - 3 часа после, рокситромицин применяют до еды. Кларитромицин принимают во время еды, а на биодоступность ровамицина пища не влияет.
Особенностью фармакокинетики макролидов (таблица 23) является наличие двух пиков концентрации в крови, что связано с первичным депонированием в желчном пузыре и с последующим выходом в кишечник и всасыванием из него. Наиболее связывается с белком плазмы (преимущественно с 21-гликопротеинами) рокситромицин (92-96 %), а наименее - ровамицин (10-18 %).






Таблица 23
Фармакокинетические параметры макролидов
Препарат
Т Ѕ
(час.)
Связь с белком
(%)
Т макс,
час.
Выведение с мочой
(%)

Еритромицин
1-1,5

2
5-15

Ровамицин
8
10
5-10
> 10

Мидекамицин


1-2


Рокситромицин
8-11
30-70
1,5-2


Джозамицин
1,5-2,5

1


Кларитромицин
5

2-3
10-30

Азитромицин
7-9

2-3


Телитромицин
10
60-70
1-2
17


Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа СУРЗА4) с образованием неактивных метаболитов и соединений с антибактериальной активностью. Метаболиты выводятся с желчью и с мочой. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы кларитромицина и рокситромицина, а при циррозе печени удлиняется период полувыведения эритромицина и джозамицина.
Основными показаниями для применения макролидов являются: инфекции дыхательных путей (в том числе вызванные "атипичными" возбудителями), инфекции уха, кожи и мягких тканей, инфекции, передающиеся половым путем, инфекции ЖКТ, токсоплазмоз, оппортунистические инфекции у больных СПИДом, болезнь Лайма, одонтогенные инфекции. Рекомендуемые дозы макролидов приведены в таблице 24.








Таблица 24
Дозовый режим у взрослых при применении макролидов
Препарат
Путь введения
Разовая доза
Максимальная суточная доза
Количество введений в сутки

Еритромицин
per os
200-400 мг
2-3 г
4

Ровамицин
per os
3 000 000 ЕД
9 000 000 ЕД
2-3


в/в
1 500 000 ЕД
9 000 000 ЕД
3

Мидекаміцин
per os
400 мг
1 600 мг
3

Рокситромицин
per os
150 мг
300 мг
2

Джозамицин
per os
0,5 г
2 г
2-3

Кларитромицин
per os
250-500 мг
2 г
2

Азитромицин
per os
500 мг
1 г
1

Телитромицин
per os
800 мг
800 мг
1


При проведении комбинированной терапии следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия на этапе биотрансформации. Ведь за счет конкуренции в отношении цитохрома Р 450, макролиды могут изменять безопасность и эффективность препаратов, применяемых с ними одновременно (таблица 25). Например, торможение биотрансформации антигистаминных препаратов II-й генерации приводит к повышению их концентрации в крови с последующим усилением кардиотоксичности (развитие синдрома "пируэта").
Осложнения терапии (таблица 26) при применении макролидов это: аллергические реакции, фармакотоксические реакции, среди которых наиболее распространены диспепсический синдром и гепатотоксичность, которая проявляется повышением уровней билирубина и печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Как и все другие антибактериальные средства, макролиды способны вызвать дисбактериоз.

Таблица 25
Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами
Препарат
Несовместимые комбинации

Эритромицин
При совместном применении повышает концентрацию в плазме крови теофиллина, карбамазепина, кофеина, теобромина.

Ровамицин
Несовместим с препаратами, содержащими дегидрированные алкалоиды спорыньи.

Мидекаміцин
Взаимодействие неизвестно.

Рокситромицин
Не применять вместе с эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами, поскольку это может привести к некрозу тканей конечностей. Взаимодействует с астемизолом, цизапридом, гликозидами. Повышает абсорбцию дигоксина. Повышает концентрацию терфенадина.

Кларитромицин
Несовместим с алкалоидами спорыньи, терфенадином, цизапридом. Повышается уровень теофилина в крови. Усиливает эффекты варфарина, тимозида и дигоксина. Нарушает концентрации зидовудина. Потенцирует эффекты карбамазепина. Повышает концентрации триазолама, мидозалама, дизопирамида, ловастатина, фенитоина, циклоспорина.

Азитромицин
Антациды замедляют всасывание азитромицина. Азитромицин усиливает действие теофиллина, терфенадина, варфарина, карбамазепина, фенитоина, триазолама, дигоксина, эрготамина, циклоспорина.

Джозамицин




Несовместим с алкалоидами спорыньи. Линкомицин снижает эффективность джозамицина. Теофиллин замедляет выведение джозамицина. При применении с терфенадином или астемизолом повышается риск аритмии. Повышается концентрация циклоспорина и дигоксина при применении с джозамицином.


Таблица 26
Осложнения терапии при применении макролидов
Препарат
Побочное действие

Эритромицин
Тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, нарушение функции печени, псевдомембранозный колит.

Ровамицин
Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.

Мидекамицин
Тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, аллергические реакции, повышение уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Рокситромицин
Тошнота, рвота, боль в животе, транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз и ЩФ, аллергические реакции.

Джозамицин
Анорексия, тошнота, изжога, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, аллергические реакции, желтуха, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови.

Кларитромицин
Тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, головная боль, аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, изменение вкусовых ощущений, тревожность, головокружение, бессонница, галлюцинации, спутанность сознания, изменение показателей лабораторных исследований, холестаз с желтухой или без нее, гепатит, колит.

Азитромицин
Метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кожные сыпи, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, нейтропения, нейтрофилия, эозинофилия.

Телитромицин
Диарея, тошнота, рвота, боль в желудке, метеоризм, запор, анорексия, кандидоз полости рта, стоматит, повышение активности печеночных ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ, холестатическая желтуха, головокружение, головная боль, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, эозинофилия, нарушения зрения и вкуса, вагинальный кандидоз, кожный зуд, крапивница, сердцебиение, предсердные аритмии, гипотензия, брадикардия, судороги мышц, обострение тяжелой миастении, псевдомембранозный колит, мультиформная эритема, нарушение обоняния, отек лица, судороги, анафилактический шок.


Карбапенемы

Карбапенемы относятся к антибиотикам бета - лактамной структуры. Они имеют сверхширокий спектр действия и оказывают бактерицидный эффект. Механизм действия связан со взаимодействием с ПСБ-2 типа внутренней стенки мембраны бактерий и, таким образом, нарушается синтез клеточной стенки. Карбапенемы обладают устойчивостью к плазмидным лактамазам широкого и расширенного спектра и уникальной устойчивостью к хромосомным бета - лактамазам.
Фармакокинетические параметры имипенема / циластатина (тиенама) и меропенема (меронема) являются похожими. Они имеют слабую связь с белком, выводятся преимущественно с мочой. Наличие в составе тиенама циластатина, предотвращает разрушение имипенема ферментом дегидропептидазой-1 в почках. Циластатин является высокоспецифическим ингибитором этого фермента. Меропенем имеет более высокую стабильность относительно почечной дегидропептидазы-1 за счет введения в его молекулу метильной группы в положении С1 карбапенемового ядра, отсутствие циластатина уменьшает нефротоксичность препарата. Карбапенемы применяют в лечении подавляющего большинства инфекционных заболеваний тяжелого течения. Режим дозирования приведен в таблице 27.

Таблица 27
Дозовый режим для взрослых при применении карбапенемов
Препарат
Путь введения
Разовая доза
Максимальная суточная доза
Количество введений в сутки
Особенности применения

Имипенем/циластатин
в/м, в/в
0,5 г
4 г
3-4
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Меропенем
в/в
0,5-1 г
6 г
3
Коррекция дозы при нарушении функции почек


Побочные эффекты обоих препаратов несколько похожи (таблица 28), но меропенем не вызывает приступов судорог.
При введении препаратов необходимо применять только разрешенные растворители, а также учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия (таблица 29).









Таблица 28
Осложнения терапии при применении карбапенемов
Препарат
Побочное действие

Имипенем/циластатин
Местные реакции, болезненность, эритема, инфильтрат, тромбофлебит.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, полиморфная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, кандидоз, лихорадка, анафилактические реакции. Тошнота, рвота, диарея, пятна на зубах, колит. Гематотоксичность: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, включая агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина, увеличение протромбинового времени, положительный тест Кумбса.
Умеренное повышение уровня трансаминаз, билирубина, ЩФ, гепатит. Олигурия / анурия, полиурия, ОПН. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, азота мочевины, изменение цвета мочи. Миоклония, психические нарушения, парестезии, галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки. Снижение слуха, изменение вкусового восприятия.

Меропенем
Сыпь, крапивница, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, обратимая тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения, положительная проба Кумбса, обратимое повышение уровня билирубина и активности трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови, головная боль, парестезии, кандидоз полости рта и половых органов. Местные реакции: тромбофлебит, болезненность, воспаление.


Таблица 29
Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами
Препарат
Несовместимые комбинации

Имипенем/циластатин
При одновременном применении с ганцикловиром возможны генерализованные судороги. Несовместим с лактатами (солями молочной кислоты).

Меропенем
Пробепецид повышает концентрацию меропенема в крови; одновременное их применение не рекомендовано.



Гликопептиды
Механизм действия гликопептидних антибиотиков заключается в ингибировании биосинтеза клеточных мембран микроорганизмов, изменения их проницаемости и нарушению синтеза РНК. Препараты всегда производят бактерицидный эффект. К действию гликопептидов чувствительны: S. aureus (вкл. MRSA), S. epidermidis, Streptococeus spp., Enterococeus spp., Corynebacterium jeikeium и другие дифтероиды, Listeria monocytogenes, Actinomyces spp., Clostridium perfringes и Clostridium difficile, Peptostreptococсus spp., Propionibacterium spp., Neisseria gonorrhoea, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Устойчивы к гликопептидным антибиотикам: грамотрицательные палочки (кроме гонококков), микобактерии, атипичные бактерии, Pediococcus spp., Leuconostoc spp., Lactobacillus spp., Erysipelotrix spp., Nocardia spp. При сравнении силы антибактериального действия следует учесть, что тейкопланин сильнее ванкомицина относительно S. аureus в 2-4 раза, Stereptoccus spp. и Enterococсus spp. в 4-8 раз, Peptosoreptococcus spp., Clostridium, Propionibacterium spp. в 2-8 раз.
Фармакокинетика (таблица 30) обоих препаратов существенно отличается, но ни один из них не всасывается при применении через рот.

Таблица 30
Фармакокинетические параметры гликопептидных антибиотиков
Препарат
Связь с белком (%)
Т Ѕ (час.)
Почечный клиренс
Выведение с мочой

Ванкомицин
55
4-6
0,048 л/кг/час
75% за 24 час.

Тейкопланин
90-95
70-100

80% за 16 суток


Гликопептидные антибиотики могут применяться перорально (ванкомицин) для лечения больных с псевдомембранозным колитом, вызванным C. difficile или стафилококковым энтероколитом. Тейкопланин может быть введен интраперитонеально у пациентов с хроническим гемодиализом. Гликопептидные антибиотики применяют для лечения инфекций тяжелого течения, вызванных чувствительными к ним грамположительными бактериями, включая также штаммы резистентные к метициллину и цефалоспоринам. Как правило, это инфекции дыхательных путей, мочевых путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, сепсис / септицемия, эндокардит, перитонит.
Физико-химические и фармакокинетические особенности обуславливают режим дозирования препаратов (таблица 31).
Таблица 31
Дозовый режим для взрослых при применении гликопептидов

Препарат
Способ введения
Длительность инфузии
Разовая доза
Количество введений в сутки
Особенности применения

Ванкомицин
в/в
60 мин.
0,5 г
4
Коррекция дозы при нарушении функции почек


per os

0.1-0.5 г
3-4


Тейкопланин
в/м, в/в
в/в – 3-5 или 30 мин.
6 мг/кг
·
400 мг
1-2
Коррекция дозы при нарушении функции почек


Интраперитонеально

20 мг/л диализной жидкости




При применении гликопептидних антибиотиков необходимо учитывать возможность появления аллергических реакций, особенно при применении ванкомицина (синдром "красного человека", который связан с высвобождением гистамина и сопровождается покраснением и зудом в области шеи и верхней части грудной клетки, болью в грудной клетке, гипотензией, ангионевротический отек). Возможно также развитие гематотоксических реакций (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения). Со стороны ЖКТ возможны тошнота, рвота, диарея, повышение активности ферментов (трансаминаз и/или щелочной фосфатазы), транзиторное повышение сывороточного креатинина. В некоторых случаях возникают головокружение, головная боль, астения, отеки, повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, васкулит. В месте введения препаратов наблюдались боль, флебиты.
Препараты обладают ото- и нефротоксичностью, которые усиливаются при применении их с нейро- и нефротоксичными препаратами (фуросемид, амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, цисплатин). Одновременное применение ванкомицина и анестезирующих средств может сопровождаться гиперемией кожи, развитием гистаминоподобных и анафилактических реакций.


Тетрациклины

Тетрациклины относятся к препаратам широкого спектра действия, на микроорганизмы они оказывают бактериостатический эффект. Механизм действия этой группы препаратов связан со связыванием с 70S и в меньшей степени с 30S субъединицами рибосом бактерий, специфически подавляют ферменты, участвующие в процессе связывания аминацил-т-РНК с акцепторами рибосом.
Препараты хорошо всасываются при применении их через рот (таблица 32). Высокий процент связывания тетрациклинов с белками плазмы крови делает применение гемодиализа неэффективным с целью удаления препаратов из организма. Выводятся тетрациклины преимущественно с мочой, в меньшей степени, с желчью.

Таблица 32
Фармакокинетические параметры тетрациклинов
Препараты
Всасываемость (%)
Связь с белками крови (%)
Т Ѕ, час.
Объем распределения, л/кг
Выведение с мочой, %

Доксициклин
95
90
18,5-22
17
50

Метациклин
85
80-90
7-14
1,0
30

Тетрациклин
66
65
6-10
1,3-1,6
37


Применяют тетрациклины взрослым и детям старше 8 лет при лечении редких заболеваний, вызванных чувствительными к ним возбудителями. Дозированный режим (таблица 33) зависит от фармакокинетических параметров препарата и тяжести течения заболевания.




Таблица 33
Дозовый режим применения тетрациклинов взрослым
Препарат
Путь введения
Разовая доза
Макси-мальная суточная доза
Количество введений в сутки
Особенности применения

Доксициклин
per os, в/в
100 мг
200 мг
1-2
Принимать per os во время еды

Метациклин
per os
0,3 г
1,2 г
2-3
Принимать после еды

Тетрациклин
per os
250-500 мг
2 г
4



При применении тетрациклинов возможно развитие аллергических реакций со стороны ЖКТ: могут быть тошнота, рвота, диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит, эрозия пищевода; гематотоксичность проявляется в виде гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении, эозинофилии, в отдельных случаях возникает суперинфекция; тетрациклин также вызывает поражение печени и почек, панкреатит, головокружение, пигментацию кожи, слизистых оболочек и зубной эмали у детей, повышение внутричерепного давления, гиповитаминоз, фотосенсибилизацию.
При проведении комбинированной терапии следует учитывать то, что антациды, соли кальция, магния железа, холестирамин уменьшают всасывание тетрациклинов из ЖКТ. Тетрациклин снижает эффективность пероральных контрацептивов и повышает риск развития маточных кровотечений, повышает нефротоксичность метоксифлурана. При одновременном применении с ретинолом повышается риск развития внутричерепной гипертензии.

Амфениколы

Хлорамфеникол (левомицетин) и тиамфеникол относятся к препаратам широкого спектра действия с бактериостатическим эффектом. Механизм действия связан с нарушением процесса синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы.
После применения через рот биодоступность хлорамфеникола составляет 80 %, а после внутримышечного введения – 70 %. С белками плазмы связывается 50-60 % хлорамфеникола, объем распределения составляет 0,6 - 1 л/кг. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в виде неактивных метаболитов, частично выводится с желчью (в 30 % введенной дозы).
Хлорамфеникол назначают при инфекциях, вызванных чувствительными к нему возбудителями, включая такие заболевания как брюшной тиф, паратиф, генерализованная форма сальмонеллеза, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, риккетсиоз, хламидиоз, пситтакоз, трахома. Через рот препарат назначают за 30 минут до еды, взрослым по 0,25 - 0,5 г 3-4 раза в сутки (максимальная суточная доза составляет 4 г). Парентерально (п/к, в/м, в/в) вводят по 0,5 - 1 г 2-3 раза в сутки.
Среди наиболее частых осложнений терапии являются: гематотоксичность (гранулоцитопения, ретикулоцитопения, эритропения, снижение уровня гемоглобина, апластическая анемия), нейротоксичность (психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения), поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), возможны также аллергические реакции и угнетение микрофлоры кишечника.
При проведении комбинированной терапии хлорамфеникол не следует назначать с препаратами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, производные пиразолона, цитостатики), не применять вместе с фенитоином, неодикумарином, толбутамидом, барбитуратами.



Противирусные препараты

Противовирусные препараты классифицируют в зависимости от химической структуры и механизма действия. К нуклеозидам и нуклеотидам относятся ацикловир, рибавирин, ганцикловир, валацикловир, бривудин. Механизм их действия заключается во взаимодействии с ДНК - полимеразой вируса и встраивании в ДНК, в результате чего формируется дефектная ДНК. Ремантадин относится к циклическим аминам и предупреждает включение вируса в клетки хозяина. Применяется как профилактическое средство против вирусов гриппа А (особенно А2) и В.
Ингибиторы нейраминидазы (занамивир, оселталивир) влияют на вирусы типа А и В, нарушая их агрегацию и выход из клеток. Препараты применяют в комплексном лечении гриппа.
Ингибиторы протеазы (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир) подавляют протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, что приводит к синтезу незрелых частей ВИЧ, которые неспособны поддерживать дальнейшее развитие инфекции.
Нуклеотидные и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (цидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин), попадая внутрь клеток под воздействием клеточных киназ, подвергаются фосфорилированию до трифосфата, а он действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы ретровирусов, включая ВИЧ. За счет этого дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется благодаря встраиванию трифосфата в соответствующие цепочки ее молекулы.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин, ифавиренц) непосредственно связываются с ферментом и блокируют РНК-и ДНК - зависимую активность ДНК - полимеразы и, таким образом, вызывают разрушение каталитического центра энзима. Активность препаратов этой группы не связана с трифосфатами.
Особенности кинетики отдельных противовирусных препаратов приведены в таблице 34. Ацикловир при применении на кожу и слизистые практически не всасывается. После внутривенного или введения через рот фармакокинетические параметры у детей старше 1 года соответствуют таким, как у взрослых. Рибавирин плохо связывается с белками плазмы, но накапливается в эритроцитах. Выводится с мочой путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде и в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 2-х недель. Саквинавир метаболизируется в печени за счет изофермента цитохрома Р 450 - СУЗА4.

Таблица 34. Фармакокинетика противовирусных препаратов

Препарат

Т Ѕ (час.)
Связь с белками плазмы (%)
Био-
доступность (%)
Путь выведения

Ацикловир
в/в
2,9
15,4

С мочой в неизмененном состоянии


per os
3,3
15,4
13-21
С мочой в неизмененном состоянии

Ганцикловир
в/в
2,9
1-2




per os

1-2
6-9
С калом

Валоцикловир
per os
3
15

С мочой

Саквинавир
per os

97

С калом

Ритонавир
per os

98-99
94
С калом

Нелфинавир
per os
2,5-5

78
С калом

Диданозин
per os
1,6


20% выводится с мочой

Ламивудин
per os
5-7

80-85
С мочой в неизмененном состоянии

Невирапин
per os


90
С мочой

Ифавиренц
per os
52-76
99,7

14-34% выводится с мочой, 1% в неизмененном виде

Занамивир
Ин-галя-ция
2,5-5,1
< 10

С мочой

Оселтамивир
per os
6-10
42
75
С мочой


Ритонавир метаболизируется системой цитохрома Р-450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующей их глюкуронизацией. Нелфинавир частично метаболизируется цитохромом Р- 450 изоферментом СУРЗА. Ламивудин в печени метаболизируется незначительно (5-10% дозы). Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р-450. Ифавиренц по-разному влияет на изоферменты цитохрома Р-450: ингибирует СУР2С9, СУР2С19, СУРЗА4 и стимулирует СУР2Е1. Оселтамивир не влияет на цитохром Р-450, а метаболизируется за счет эстераз. Инозит пранобекс в организме метаболизируется с образованием мочевой кислоты.
Таблица 35
Дозовый режим для взрослых и показания для применения противовирусных препаратов
Препарат
Способ применения
Разовая доза
Количество введений в сутки
Особенности применения
Показания для применения

Ацикловир
На кожу и слизистые
10 мм
5

Кератит, простой герпес кожи, слизистых оболочек, генитальний герпес

Ацикловир
per os
200 мг
400 мг
800 мг
2-5
Доза зависит от возбудителя
Лечение и профилактика инфекций, вызванных Herpes simplex, ветряная оспа, опоясывающий лишай

Ацикловир
в/в
5 мг/кг
10 мг/кг
3
Коррекция дозы при нарушении функции почек


Рибавирин
per os
200 мг
3-4
Контроль состава крови
Вирусный гепатит, опоясывающий лишай, герпес, грипп, вирусная геморрагическая лихорадка

Ганцикловир
per os
1 г
3
Применять во время еды
ЦМВ – ретинит, в том числе у больных СПИД

Ганцикловир
в/в
5 мг/кг
2
Коррекция дозы при нарушении функции почек
Тяжелое течение ЦМВ – инфекции

Валоцикловир
per os
1 г
3
Коррекция дозы при нарушении функции почек
Опоясывающий герпес, профилактика ЦМВ - инфекции



0,5
2



Ремантадин
per os
0,1 г
1-2
Применение после еды
Профилактика и лечение гриппа

Саквинавир
per os
1,2 г
3
Через 2 часа после еды
Лечение взрослых ВИЧ-инфицированных

Индинавир
per os
800 мг
3
За 1 час до или через 2 часа после еды
Лечение взрослых с ВИЧ – 1 – инфекцией

Ритонавир
per os
600 мг
2
Во время еды
ВИЧ – инфекция

Нелфинавр
per os
750 мг
3
Во время еды
ВИЧ – 1 – инфицированные

Цидовудин
per os
200 мг
6

Поддерживающиая терапия при ВИЧ – инфекции

Диданозин
per os
100 мг – 300 мг
2
За час до еды
Лечение ВИЧ - инфицированных

Ламивудин
per os
100 мг
1
Коррекция дозы при нарушении функции почек
Лікування хронічного гепатиту В

Невирапин
per os
200 мг
1-2

ВИЧ – инфекция

Ифавиренц
per os
600 мг
1

ВИЧ – инфекция

Занамивир
Ингаляция
per os
5 мг
2
Применяют не позднее 2-х суток с начала заболеваничя
Неосложненный грипп

Оселтамивир
per os
75 мг
2
Во время еды
Лечение гриппа

Инозит пранобекс
per os
50 мг/кг в сутки
3-4
После еды
Вирусные инфекции


Комбинированная терапия при применении вирусных средств может привести к физико-химическому и/или фармакокинетическому взаимодействию. Пробенецид при применении с ацикловиром повышает уровень последнего в крови. Одновременное введение ацикловира и микофенолат мофетила приводит к повышению концентрации обоих препаратов. Возможно повышение нейро-и нефротоксичности при применении ацикловира с другими лекарственными средствами, имеющими такую же токсичность. Пробенецид увеличивает период полувыведения ганцикловира.
При одновременном применении цидовудина и ганцикловира повышается вероятность нейтропении и анемии. Ганцикловир может увеличивать АUС для диданозина. При одновременном введении ганцикловира и имипенема/циластатина возможно появление генерализованных судорог. Лекарственные средства, подавляющие репликацию делящихся клеток, могут усиливать токсические реакции ганцикловира. К таким препаратам относятся: дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В. Лекарственные средства, которые метаболизируются изоферментом СУРЗА4, могут изменять фармакокинетику саквинавира. На АUС влиял одновременный прием саквинавира и/или нелфинавира, ритонавира, кларитромицина. Саквинавир повышает АUС терфенадина, сопровождающееся кардиотоксичностью.
Саквиновир нельзя одновременно применять с цизапридом и астемизолом. Саквинавир повышает концентрацию кетоконазола. АUС саквинавира повышает делавирдин и снижает невирапин.
Рифампицин, ифавиренц снижают концентрацию в крови индинавира, а кетоконазол, делавирдин повышают. Концентрацию индинавира, ритонавира, нелфинавира также снижают фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон. При одновременном применении с индинавиром аторвастатина, церивастатина, ловастатина, симвастатина повышается риск миопатии, включая рабдомиолиз.
Ритонавир повышает в крови концентрацию амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, клозапина, дигидроерготамина, эрготамина, энкаинида, флекаида, пироксикама, пропафенона, клонидина, рифабутина, терфенадина. Одновременное применение ритонавира с хлоразепамом, диазепамом, мидазоламом, тризоламом, золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении. Ритонавир снижает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина, увеличивает АUС саквинавира, нелфинавира, индинавира, кларитромицина, триметоприма, рифабутина, уменьшает АUС цидовудина, теофиллина, этинилэстрадиола, сульфаметоксазола. Не рекомендуется одновременное применение с анальгетиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими препаратами, антагонистами кальция.
Рифампицин снижает АUС нелфинавира. Одновременное применение нелфинавиру и терфенадина приводит к повышению концентрации и кардиотоксичности последнего. Нелфинавир пролонгирует седативный эффект триазолама и мидозалома.
При одновременном применении цидовудина снижается уровень дифенина в крови. Прием парацетамола при лечении цидовудином повышает риск развития нейтропении. Пробенецид увеличивает период полувыведения цидовудина. Метаболизм цидовудина замедляют: кислота ацетилсалициловая, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат. Цидовудин повышает нефро-и гематоксичнисть других препаратив.
Диданозин нельзя применять одновременно с антибиотиками тетрациклинового ряда, при применении с гинцикловиром повышается риск снижения гемоглобина в крови.
Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование залцетибина.
Ифавиренц подавляет метаболизм терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, что может привести к развитию опасных побочных действий. Ифавиренц уменьшает концентрацию в крови индинавира и повышает концентрацию саквинавира, а также влияет на фармакокинетику кларитромицина и повышает токсичность ритонавира.
Имуннодепресивные средства уменьшают иммуностимулирующее влияние инозита пранобексу.
При применении противовирусных средств следует учитывать возможность таких побочных действий, как поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), изменения со стороны гепатобилиарной системы (повышение активности печеночных ферментов), гематотоксичность, проявления поражений центральной нервной системы (головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, тремор, психозы, кома), возможны также аллергические реакции и повышение уровня креатинина и мочевины в крови.

Противогрибковые средства

Противогрибковые препараты делятся на три основные группы:
1) лекарственные средства, применяемые в дерматологии, к этой подгруппе относятся следующие препараты для местного применения:
а) антибиотики (нистатин, натамицин, гризеофульвин);
б) производные имидазола и триазола (клотримазол, миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, кетоконазол, бифоназол, оксиконазол, фентиконазол, омоконазол, сертоконазол);
в) другие противогрибковые препараты для местного применения (кислота салициловая, циклопирокс, тербинафин, толциклат, нафтифин).
Для системного применения в дерматологии могут быть рекомендованы гризеофульвин, тербинафин;
2) лекарственные средства, применяемые в гинекологии:
а) антибиотики (нистатин, натамицин);
б) производные имидазола (клотримазол, миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, фентиконазол, омоконазол);
3) противогрибковые средства для системного применения:
а) антибиотики (амфотерицин В);
б) производные имидазола (кетоконазол);
в) производные триазола (флуконазол, итраконазол) .
Противогрибковые средства имеют разный спектр действия. Нистатин влияет на грибы рода Candida, а антибиотик амфотерицин В на следующие виды грибов: Asperigillus, Cryptococcus, Blastomycetes, Sporotrichum, Mucoromycetes, Coccidiomycetes, Histoplasma.
При применении через рот нистатин, амфотерицин В плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, кетоконазол, флуконазол, интраконазол хорошо. Амфотерицин В после введения попадает в перитонеальную, плевральную, синовиальную жидкость.
Терапевтические концентрации почти во всех тканях, включая ликвор, создают флуконазол, итраконазол. Флуконазол не подвергается биотрансформации и выводится в неизмененном виде с мочой.
Особенности фармакокинетики противогрибковых препаратов для системного применения приведены в таблице 37.

Таблица 37
Параметры фармакокинетики противогрибковых средств
Препарат
Биодоступ
ность (%)
Связь с белком (%)
Т Ѕ (час.)
Биотранс
формация
Путь выведения

Амфотерицин В

90
24

с мочой

Кетоконазол

84-99
8
частичная
с калом 57%
с мочой 13%

Флуконазол
90
11-12
30
отсутствует
с мочой

Итраконазол

99,8

подвергается метаболизму


Тербинафин

99
17




Показаниями для применения противогрибковых препаратов являются поверхностные (локализованные) или глубокие (системные) микозы. Дозы препаратов для системного применения назначают с учетом функции почек (табл. 38).

Таблица 38
Дозовый режим противогрибковых препаратов для взрослых
Препараты
Путь введения
Разовая доза
Макси
мальная суточная доза
Число приемов
Особенности применения

Амфотерицин В
в/в
0,25 мг/кг – 1 мг/кг
1,5 мг/кг
1
Длительность инфузии 6 часов

Кетоконозол
per os
200 мг
400 мг
1
Во время еды

Флуконазол
в/в
per os
200-400 мг
800 мг
1
Коррекция дозы при нарушении функции почек

Итраконазол
per os
0,1-0,2 г
0,4 г
1-2
После еды

Гризеофульвин
per os
1 г
1 г
1
Во время еды с 1 чайной ложкой растительного масла

Тербинафин
per os
250 мг
250 мг
1



При проведении комбинированной терапии следует учитывать, что подавляющее большинство противогрибковых препаратов (флуконазол, кетоконазол и другие) являются ингибиторамы цитохрома Р-450 печени, что замедляет метаболизм и повышает токсичность многих препаратов (теофиллин, цизаприд, астемизол, мидазолам, триазолам, циклоспорин, пероральные контрацептивы), или снижает эффективность, например, терфенадина. Противогрибковые препараты повышают токсичность непрямых антикоагулянтов, противовирусных препаратов.
Среди осложнений терапии при применении препаратов системного действия чаще встречаются расстройства со стороны ЖКТ и печени, а также нейро-и гематотоксичность. Возможно развитие аллергических реакций.








































Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, применяющихся для лечения синдрома бронхиальной обструкции

Бронхиа
·льная а
·стма хроническое воспалительное заболевание дыха                
14 "$ртельных путей с участием разнообразных клеточных элементов. Ключевым звеном является бронхиальная обструкция (сужение просвета бронхов), обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими механизмами, проявляющаяся повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля. Бронхиальная обструкция обратима частично или полностью, спонтанно или под влиянием лечения. Распространённость в мире составляет от 4 до 10 %. Для лечения используются симптоматические препараты, предназначенные для купирования приступа, препараты базисной терапии, воздействующие на патогенетический механизм заболевания. Грозное осложнение заболевания астматический статус.
Согласно глобальной стратегии GINA 2006, бронхиальная астма «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространённой, но изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных путей в лёгких, которая часто бывает обратима либо спонтанно, либо под действием лечения».
По определению экспертов ВОЗ, бронхиальная астма «хроническое заболевание, основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов, включая тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У предрасположенных лиц этот процесс приводит к развитию генерализованной бронхиальной обструкции различной степени выраженности, полностью или частично обратимой спонтанно или под влиянием лечения. Воспалительный процесс вызывает также содружественное усиление ответа дыхательных путей в виде бронхиальной обструкции на различные внешние и внутренние стимулы».
Этиология
Существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию бронхиальной астмы у определённых лиц: наследственность, профессиональные факторы (влияние биологической и минеральной пыли, вредных газов, испарений), экологические факторы (выхлопные газы, дым, повышенная влажность, вредные испарения), питание (употребление продуктов животного происхождения, богатых жирами, белками, рафинированными легкоусвояемыми углеводами), респираторные инфекции, домашние аллергены (шерсть домашних животных, пыль, грибы, клещи, тараканы), применение некоторых ЛС (НПЛС, бета-адреноблокаторы) и др.
Патогенез
Ключевое звено бронхиальной астмы любого генеза повышенная реактивность бронхиального дерева. Она обусловлена нарушением вегетативной регуляции тонуса гладких мышц и действием медиаторов воспаления и приводит к периодической обратимой обструкции бронхов, которая проявляется повышением сопротивления дыхательных путей, перерастяжением лёгких, гипоксемией, вызванной очаговой гиповентиляцией и несоответствием между вентиляцией и перфузией легких, гипервентиляцией.
Роль вегетативной нервной системы. На гладкомышечных клетках находятся
·1-,
·2- и
·- адренорецепторы. Преобладают
·2-адренорецепторы, по сравнению с ними
·1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Стимуляция
·2-адренорецепторов снижает реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой, однако блокада
·-адренорецепторов у здоровых лиц не вызывает заметного изменения реактивности бронхов, стимуляция
·-адренорецепторов почти не влияет на тонус гладких мышц бронхов.
В норме тонус бронхиальной гладкой мускулатуры регулируют преимущественно парасимпатические волокна блуждающего нерва. Использование препаратов, блокирующих проведение возбуждения по парасимпатическим волокнам, приводит к расширению бронхов, а стимуляция этих волокон вызывает бронхоспазм. Тонус гладких мышц бронхов меняется и под действием афферентных волокон, идущих от рецепторов бронхов и входящих в состав блуждающего нерва. Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме её роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентных волокон типа C, расположенных в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи.
Биохимические факторы Кальций играет важную роль в сокращении бронхиальной мускулатуры, так как АТФ-зависимый кальциевый насос, выводящий кальций из клетки, участвует в поддержании мембранного потенциала покоя гладкомышечных клеток. Повышение концентрации кальция внутри клетки приводит к сокращению, а уменьшение к расслаблению гладкомышечной мускулатуры. Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает высвобождение гистамина, анафилактического фактора хемотаксиса эозинофилов и анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов из тучных клеток. Предполагается, что в регуляции уровня кальция в тучных клетках участвуют адренорецепторы.
Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) участвуют в регуляции сокращения гладкомышечных клеток бронхов и дегрануляции тучных клеток. Выброс медиаторов тучными клетками под действием M-холиностимуляторов и простагландина F2
· опосредован повышением уровня цГМФ. Стимуляция
·-адренорецепторов приводит к снижению уровня цАМФ, что также вызывает дегрануляцию тучных клеток. Стимуляция
·-адренорецепторов приводит к повышению уровня цАМФ и, как следствие, к угнетению дегрануляции тучных клеток. Полагают, что блокада аденозиновых рецепторов также угнетает дегрануляцию.
В патогенезе экзогенной бронхиальной астмы также участвуют гепарин, тромбоксаны, серотонин, свободные радикалы кислорода, кинины, нейропептиды, протеазы и цитокины.
Участие клеток воспаления
Тучные клетки. Активация тучных клеток происходит при взаимодействии аллергенов с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток при экзогенной бронхиальной астме. В случае эндогенной астмы активация тучных клеток может происходить под влиянием осмотических стимулов, как например при астме физического усилия. Будучи активированными, они высвобождают медиаторы (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2), вызывающие бронхоспазм. Параллельно с этим из фосфолипидов мембраны тучных клеток образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.
Эозинофилы. Количество эозинофилов в дыхательных путях повышено. Эти клетки выделяют основные белки, повреждающие бронхиальный эпителий, а также участвуют в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей.
T-лимфоциты. Их количество в дыхательных путях также повышено. Они высвобождают специфические цитокины (IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 и др.), влияющие на процесс эозинофильного воспаления и выработку IgE B-лимфоцитами. Регуляторные T-клетки угнетают Th2-лимфоциты, поэтому повышение активности Th2-клеток может происходить при снижении количества регуляторных T-клеток. Возможно увеличение числа inKT-клеток, выделяющих Th1- и Th2-цитокины в большом количестве.
Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности слизистой бронхов и приносят их в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуя с регуляторными T-клетками стимулируют дифференцировку T-лимфоцитов в Th2-клетки.
Макрофаги. Количество макрофагов, как эозинофилов и T-лимфоцитов, повышено в дыхательных путях. Они могут активироваться при взаимодействии аллергенов с IgE с низкой аффинностью, в результате высвобождаются медиаторы воспаления и цитокины.
Нейтрофилы. Количество их в дыхательных путях и мокроте повышено у больных тяжелой БА и курящих больных. Роль этих клеток в патогенезе не выяснена. Возможно повышение их количества является следствием терапии глюкокортикостероидами.
Медиаторы воспаления
Гистамин и лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм. К медиаторам поздней фазы аллергической реакции немедленного типа относят факторы хемотаксиса и фактор активации тромбоцитов. Последние вызывают хемотаксис, активацию клеток воспаления в слизистой бронхов и стимулируют синтез лейкотриенов в этих клетках. Бронхоспазм, вызываемый ими, возникает через 28 часа после начала аллергической реакции и может длиться несколько суток.
Участие структурных клеток дыхательных путей
Структурные клетки дыхательных путей также вносят свой вклад в развитие воспаления. Так клетки бронхиального эпителия при распознавании своего механического окружения экспрессируют различные белки и высвобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. Аналогичные воспалительные белки продуцируются гладкомышечными клетками. Эндотелиальные клетки участвуют в процессах миграции клеток воспаления в дыхательные пути. Фибробласты и миофибробласты, за счет выработки коллагена, протеогликанов и других компонентов соединительной ткани, участвуют в ремоделировании дыхательных путей.
Бронхиальная обструкция
Патологические изменения, приводящие к обструкции бронхов, затрагивают слизистую оболочку, подслизистый слой и мышечную оболочку бронхиального дерева. Патологический процесс распространяется от трахеи и крупных бронхов к терминальным бронхиолам. К сужению бронхов приводят следующие причины:
Образование слизистых пробок. При астме образуется густая, вязкая слизь, содержащая слущенный эпителий бронхов, эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена. Слизь может частично или полностью закупоривать просвет бронхов. С длительностью и тяжестью приступа из-за дегидратации слизь становится более вязкой.
Изменения стенки бронхов. При астме количество клеток мерцательного эпителия уменьшается, а бокаловидные клетки, секретирующие слизь, количественно увеличиваются и подвергаются гиперплазии. Возникают также эозинофильная инфильтрация, отёк и утолщение базальной мембраны, в подслизистом слое наблюдаются инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами, гипертрофия и отек желез. Мышечная оболочка бронхов гипертрофируется.
Спазм гладкой мускулатуры бронхов является наиболее вероятной причиной острых кратковременных приступов. Длительность приступов и невосприимчивость к лечению обусловлены закупоркой бронхов слизистыми пробками и отеком слизистой бронхов.
Обструкция усиливается на выдохе, так как в этом случае происходит динамическое сужение дыхательных путей.
Из-за обструкции бронхов часть воздуха задерживается в альвеолах, что приводит к перерастяжению легких и удлинению выдоха. Избыточное сопротивление дыхательных путей приводит к увеличению работы дыхания, что ведет к включению вспомогательных мышц, одышке. В процесс могут быть вовлечены крупные и средние бронхи, однако чаще на первый план выступает обструкция мелких бронхов. Шумное, свистящее дыхание признак обструкции крупных бронхов, а приступы одышки и кашля чаще возникают при обструкции мелких бронхов. Обструкция ведет к увеличению остаточного объёма, уменьшению ЖЕЛ и повышению общей емкости легких. Вследствие обструкции дыхательных путей снижается их вентиляция. В норме снижается перфузия плохо вентилируемых участков, но при астме это происходит далеко не всегда, равновесие между вентиляцией и перфузией нарушается, что приводит к снижению paO2. При легких и среднетяжелых приступах бронхиальной астмы возникает гипервентиляция, которая приводит к уменьшению paCO2 и дыхательному алкалозу. При тяжелых и длительных приступах развивается гиповентиляция, повышается paCO2 и возникает дыхательный ацидоз. Перерастяжение легких и снижение paO2 в альвеолах вызывают капилляроспазм альвеол и повышение давления в легочной артерии.
Исследование функции внешнего дыхания
Для определения функции внешнего дыхания повсеместно у пациентов в возрасте старше 5 лет используются спирометрия (позволяющая выявить объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ)) и пикфлоуметрия (позволяющая выявить пиковую скорость выдоха (ПСВ)).
Существуют т. н. должные показатели ОФВ1, ФЖЕЛ и ПСВ, которые были получены в результате проведения популяционных исследований. Они зависят от возраста, пола и роста исследуемого. Эти показатели постоянно пересматриваются. Показатели, полученные у конкретного пациента выражаются в процентном соотношении к должным величинам. Для ПСВ характерны очень широкие границы колебаний должных значений.
Термином «обратимость» обозначается прирост ОФВ1 (или реже ПСВ) через несколько минут после ингаляции бронхолитика быстрого действия (200400 мкг сальбутамола, или беротека). Иногда под обратимостью понимают улучшение функции легких, развивающееся через несколько дней или недель после назначения или коррекции базисной терапии.
Спирометрия является методом выбора для оценки выраженности и обратимости бронхиальной обструкции. Показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ измеряют с использованием спирометра при форсированном выдохе. Общепринятым критерием диагностики бронхиальной астмы служит прирост ОФВ1 на 12 % и более по сравнению со значением до ингаляции бронхолитика. Чувствительность теста низкая, особенно когда пациент получает какую-то (бронхолитическую или базисную) терапию. Пациентов необходимо обучить правильности выполнения форсированного выдоха, требуется провести дыхательный манёвр трижды и зафиксировать лучший из полученных результатов. Для дифференцирования бронхиальной обструкции от других заболеваний легких, сопровождающихся изменением ОФВ1 важно определять отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, называемое индексом Тиффно (ИТ). В норме ИТ >0,750,80, а у детей может быть >0,9. Снижение этого отношения ниже указанных значений позволяет заподозрить бронхиальную обструкцию, характерную для ХОБЛ и бронхиальной астмы.
Пикфлоуметрия, позволяющая определить пиковую скорость выдоха, является важным методом диагностики и оценки эффективности лечения.
Современные пикфлоуметры недорого стоят, портативные, они являются идеальным выбором для ежедневной оценки выраженности бронхиальной обструкции пациентами в домашних условиях. Измерением ПСВ нельзя подменять определение других показателей функции легких, при определении ПСВ без ОФВ1 возможна недооценка тяжести обструкции, особенно при нарастании тяжести бронхиальной обструкции и появлении «воздушных ловушек». Так как использование разных пикфлоуметров может приводить к разнице значений ПСВ (учитывая также, что диапазон должных значений ПСВ очень широк), предпочтительно сравнивать результаты ПСВ у конкретного пациента с его собственными лучшими показателями с использованием личного пикфлоуметра пациента. Лучший показатель обычно регистрируют в период ремиссии заболевания. Так как результаты зависят от усилия выдоха пациента, следует тщательно инструктировать пациента. ПСВ обычно измеряют утром (после пробуждения и до приема препаратов) и вечером (перед сном). Суточную вариабельность ПСВ определяют следующим образом, где A суточная вариабельность ПСВ, V1 ПСВ утром, V2 ПСВ вечером:
Чем выше вариабельность ПСВ, тем хуже контролируется астма. Определяют также отношение разности ПСВ за сутки к усредненной ПСВ за 12 недели. Другой способ определения вариабельности ПСВ является определение минимальной за 1 неделю ПСВ в процентах от самого лучшего в этот же период показателя. Этот способ возможно является лучшим для оценки лабильности просвета бронхов в клинической практике, поскольку полученный показатель проще рассчитать, и он лучше других параметров коррелирует с бронхиальной гиперреактивностью, и требует измерение ПСВ только один раз в день. Определение ПСВ и различных вариантов её вариабельности используют для оценки проводимой терапии, выявления провоцирующих факторов, прогноза обострений.
Классификация
Бронхиальная астма классифицируется в зависимости от происхождения, тяжести заболевания, выделяются также особые формы бронхиальной астмы.
Этиологическая классификация
В зависимости от причин, вызывающих приступы, выделяют:
экзогенную бронхиальную астму приступы вызываются при воздействии на дыхательные пути аллергена, поступающего из внешней среды (пыльца растений, плесневые грибки, шерсть животных, мельчайшие клещи, находящиеся в домашней пыли). Особым вариантом является атопическая бронхиальная астма, вызванная наследственно-обусловленной предрасположенностью к аллергическим реакциям;
эндогенную бронхиальную астму приступ вызывают такие факторы, как инфекция, физическая нагрузка, холодный воздух, психо-эмоциональные раздражители;
бронхиальную астму смешанного генеза приступы могут возникать как при воздействии на дыхательные пути аллергена, так и при воздействии перечисленных выше факторов.

Стратификация тяжести
При оценке тяжести заболевания учитывают:
- количество ночных симптомов в месяц, неделю, сутки;
- количество дневных симптомов в неделю, день;
- выраженность нарушений физической активности и сна;
- лучшие показатели ОФВ1 и ПСВ за сутки;
- суточные колебания ОФВ1 и ПСВ.
В стратификации астмы по степени тяжести имеется понятие ступени, соответствующей определенным градациям признаков симптомокомплекса астмы. Выделяют четыре ступени, если пациент не принимает базисных препаратов, то каждая из этих ступеней соответствует одной из четырёх степеней тяжести:
Ступень 1. Интермиттирующая астма
Приступы болезни возникают редко (менее одного раза в неделю)
Короткие обострения
Ночные приступы болезни возникают редко (не чаще двух раз в месяц)
ОФВ1 или ПСВ более 80 % от нормы
Разброс ПСВ менее 20 %
Ступень 2. Лёгкая персистирующая астма
Симптомы болезни возникают чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день
Обострения могут нарушать сон больного, угнетать физическую активность
Ночные приступы болезни возникают, по меньшей мере, 2 раза в месяц
ОФВ1 или ПСВ более 80 % от нормы
Разброс ПСВ 2030 %
Ступень 3. Персистирующая астма средней тяжести
Приступы астмы возникают практически ежедневно
Обострения нарушают сон больного, снижают физическую активность
Ночные приступы болезни случаются очень часто (чаще 1 раза в неделю)
ОФВ1 или ПСВ снижаются до показателей от 60 % до 80 % от нормальной величины
Разброс ПСВ более 30 %
Ступень 4. Тяжелая персистирующая астма
Приступы болезни возникают ежедневно
Ночные приступы астмы случаются очень часто
Ограничение физической активности
ОФВ1 или ПСВ составляют около 60 % от нормы
Разброс ПСВ более 30 %
Классификация тяжести обострения астмы
Обострения бронхиальной астмы это эпизоды прогрессивного нарастания одышки, кашля, свистящих хрипов, чувства сдавления грудной клетки. В это время просвет бронхов сужается, что сопровождается снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ), объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Для оценки тяжести обострения проводят физикальное обследование, исследование функции внешнего дыхания, исследование газов артериальной крови, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки.
Стратификация тяжести обострения
Признаки
Легкое обострение
Среднетяжелое обострение
Тяжелое обострение
Угроза апноэ

Ограничение двигательной активности
Нет
Есть (предпочитают сидеть)
Выраженное (двигаются с трудом)


Разговор
Не затруднён (предложения)
Короткие фразы
Отдельные слова


Сознание
Возможно возбуждение
Обычно возбужден
Обычно возбужден
Спутанность

ЧДД
Норма или повышена (До 30 % от N)
Повышена на 3050 % от N
Более 30 в мин (на 50 % превышает N)


Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, втяжение яремной ямки
Обычно нет
Обычно есть
Есть, резко выражено
Парадоксальные торакоабдоминальные

Свистящее дыхание
Умеренное, в конце выдоха
Громкое, весь выдох
Обычно громкое, на вдохе и выдохе
Отсутствие свистов

Аускультация
Сухие хрипы на выдохе
Дыхание мозаичное, хрипы на вдохе и выдохе
Ослабленное дыхание
«Немое лёгкое»

Пульс
Менее 100
100120
Более 120
Брадикардия

Парадоксальный пульс
Отсутствует,<10 мм рт. ст.
Может быть, 1025 мм рт.ст.
Часто бывает, >25 мм рт. ст.
Отсутствует (свидетельство мышечного утомления)

ПСВ после приема бронходилятатора
Более 80 % от должной
6080 % от должной
Менее 60 % от должной или ПСВ менее 100 л/мин.


Газы артериальной крови: О2, РаО2
Норма (95 мм рт. ст)
Более 60 мм рт. ст.
Менее 60 мм рт.ст.,
возможен цианоз

Газы артериальной крови: двуокись углерода, РаСО2
Менее 45 мм рт.ст (в норме 40 мм рт.ст.)
Менее 45 мм рт.ст.
Более 45 мм рт.ст. Возможно дыхательное утомление


Насыщение крови кислородом, SaO2
Более 95 %
9195 %
Менее 90 %


Особые формы бронхиальной астмы
Существует несколько обособленных клинико-патогенетических вариантов: рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма, аспириновая бронхиальная астма, бронхиальная астма физического усилия, профессиональная астма, ночная астма.
Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма
Приступ удушья, связанный с аспирацией желудочного содержимого, впервые описал канадский врач Уильям Ослер (18491919) в 1892 году. В дальнейшем был предложен термин рефлюкс-индуцированная астма. Особый интерес представляет патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), рассматриваемый в качестве причины приступов астмы, чаще всего в ночное время. Гастроэзофагеальный рефлюкс имеется у 5060 % детей и более, страдающих бронхиальной астмой.
Согласно современным представлениям, патогенез легочных заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы, возникающих на фоне ГЭРБ, связан с двумя механизмами. Первый аспирационный, когда развитие бронхоспазма происходит в результате заброса желудочного содержимого в просвет бронхиального дерева; второй рефлекторный, когда агрессивные компоненты рефлюксата, попадая в пищевод при рефлюксе, стимулируют вагусные рецепторы пищевода, индуцируя, в результате, приступы удушья.
Микроаспирация в результате ГЭР может стать причиной развития таких состояний, как хронический бронхит, повторные пневмонии, лёгочный фиброз, эпизоды удушья, апноэ сна. Микроаспирация кислого содержимого ведет к формированию воспалительных процессов в бронхиальном дереве, повреждению слизистой оболочки дыхательных путей, ведущее к развитию бронхоспазма, увеличению выработки секрета бронхиального дерева.
При подозрении на рефлюксную природу бронхиальной астмы проводят диагностику ГЭРБ (суточную рН-метрию) и, если диагноз подтверждается, лечение ГЭРБ.
ЛЕЧЕНИЕ
Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатуру бронхиального дерева и снимающие приступ.
К препаратам симптоматической терапии относят бронходилятаторы:
-
·2-адреномиметики
- ксантины
К препаратам базисной терапии относят
- кромоны
- ингаляционные глюкокортикостероиды
- антагонисты лейкотриеновых рецепторов
- моноклональные антитела
Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания.
Кромоны
К кромонам относят кромогликат натрия (Интал), недокромил натрия (Тайлед), кетотифен (Задитен). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и легкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС. Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при легкой степени бронхиальной астмы, кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС.
Глюкокортикостероиды
При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения. ИГКС основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы.
Классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:
Негалогенированные
- будесонид (Пульмикорт, Бенакорт)
- циклесонид (Алвеско)
Хлорированные
- беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание)
- мометазона фуроат (Асмонекс)
Фторированные
- флунизолид (Ингакорт)
- триамценолона ацетонид
- азмокорт
- флутиказона пропионат (Фликсотид)
Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукции цитокинов, вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности
·-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путем ингибирования интерлейкина-5 увеличивают апоптоз эозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС липофильны, имеют короткий период полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Легочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.
До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжелых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС. Эквивалентные дозы ИГКС (мкг):
Международное название Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы
Беклометазона дипропионат 200500 5001000 1000
Будесонид 200400 400800 800
Флунизолид 5001000 10002000 2000
Флутиказона пропионат 100250 250500 500
Триамсинолона ацетонид 4001000 10002000 2000
Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.
Комбинации ИГКС и пролонгированных
·2-адреномиметиков
Симбикорт Турбухалер
Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных
·2-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством. Наибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:
салметерол + флутиказон (Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза)
формотерол + будесонид (Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза)
Серетид. «Мультидиск»
В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мгк/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это дает Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол, максимально-допустимая суточная доза которого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол.
Глюкокортикостероиды для системного применения
Глюкокортикостероиды для системного применения или системные глюкокортикостероиды (СГКС) могут применяться внутривенно небольшими дозами при обострениях астмы, перорально короткими курсами или длительно. Значительно реже используется внутривенное введение больших доз СГКС (пульс-терапия).
СГКС могут применяться длительно при неэффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. При этом бронхиальная астма характеризуется как стероидозависимая и присваивается тяжелое течение заболевания.
Побочные действия СГКС включают остеопороз, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. С момента назначения СГКС следует начать терапию по предупреждению остеопороза. Для перорального применения используются преднизон, преднизолон, метилпреднизолон (Метипред), гидрокортизон. Эти препараты обладают меньшими, чем другие ГКС, минералокортикоидной активностью, нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру и относительно коротким периодом полувыведения. Длительный прием препарата триамцинолон (Полькортолон) чреват побочными эффектами, такими как развитие мышечной дистрофии, похудание, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта. Дексаметазон не применяется длительно перорально при бронхиальной астме из-за выраженного подавления функции коры надпочечников, способности задерживать жидкости и низкого сродства к легочным рецепторам ГКС.
Важным является установление причин, приведших к необходимости данного вида лечения. Вот перечень наиболее важных из них: ятрогенные, неназначение ИГКС, недооценка степени тяжести на предшествующих этапах, попытка контроля воспаления в период обострения низкими дозами ГКС, что приводит к назначению системных ГКС на длительный срок, применение неселективных и слабоселективных
·-блокаторов (пропранолол, атенолол), неправильный подбор системы доставки для ИГКС, некорректный диагноз бронхиальной астмы, где респираторные симптомы являются следствием другой патологии (системные васкулиты, системная склеродермия, дерматомиозит, бронхолегочный аспергиллез, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, истерия и т. д.), низкий комплайенс, продолжающаяся экспозиция аллергенов.
Антилейкотриеновые препараты
В настоящее время известны следующие антагонисты лейкотриенов:
- зафирлукаст (Аколат)
- монтелукаст (Сингуляр)
Препараты этой группы быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой бронхиальной астме, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности.
Зафирлукаст способствует достоверному улучшению по сравнению с плацебо показателей ОФВ1, ПСВ и устранению симптомов при добавлении к ИГКС.
Применение монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными
·2-агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС.
Недавно проведенное в Великобритании исследование показало, что антагонисты рецепторов к лейкотриенам также эффективны, как и ингаляторы, содержащие глюкортикостероиды. Антилейкотриеновые препараты, такие как Монтелукаст (Сингуляр) и Зафирлукаст (Аколат), подвергнулись рандомизированному контролируемому исследованию в группе из 650 больных бронхиальной астмой в течении 24 месяцев. Результаты исследования опубликованы в New England Journal of Medicine. Авторы исследования полагают, что применение антилейкотриеновых препаратов возможно у 4-х из 5 больных бронхиальной астмой, в особенности у тех пациентов, которые не хотят применять ГКС-ингаляторы из-за их побочных эффектов или из-за стероидофобии.
Моноклональные антитела
Сравнительно недавно был разработан новый препарат Омализумаб (фирмой Novartis производится под торговым названием Ксолар), представляющий концентрат антител к IgE. Ксолар связывает свободный IgE в крови, тем самым препятствуя дегрануляции и выходу БАВ, которые запускают ранние аллергические реакции.
Ксолар может применяться у лиц старше 12 лет со средней и тяжелой формами персистирующей бронхиальной астмы, с аллергической астмой, триггерами которой являются круглогодичные аллергены, подтвержденной кожными тестами или исследованием специфического IgE.
Препарат исследован в Study 1 и Study 2 с общим количеством пациентов 1071 в возрасте от 12 до 76 лет, получавших беклометазона дипропионат, разделенных на 2 группы (получавших подкожно ксолар или плацебо). Добавление Ксолара к имеющейся терапии ИГКС позволяют значительно снизить дозу ИГКС, сохранив при этом контроль над симптомами астмы. По данным Study 3, где в качестве ИГКС был выбран флутиказона пропионат, разрешалось добавлять к терапии длительнодействующие бронходилататоры, и в котором принимали участие более тяжелые пациенты, разницы между ксоларом и плацебо выявлено не было.

·2-адреномиметики длительного действия
К
·2-адреномиметикам длительного действия в настоящее время относят:
- формотерол (Оксис, Форадил)
- салметерол (Серевент)
- индакатерол

·2-адреномиметики короткого действия
Ассортимент
·2-адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами:
- фенотерол (беротек)
- сальбутамол (вентолин)
- тербуталин (бриканил)
Являются наиболее эффективными из существующих бронхолитиков, и поэтому им принадлежит первое место среди препаратов купирования острых симптомов астмы в любом возрасте. Предпочтителен ингаляционный путь введения, так как он обеспечивает более быстрый эффект при более низкой дозе и меньших побочных эффектах. Ингаляция
·2-агониста обеспечивает выраженную защиту от бронхоспазма на фоне физической нагрузки и других провоцирующих факторов, в течение 0,5-2 ч.
Ксантины
К ксантинам относят эуфиллин, используемый для экстренного купирования приступа и теофиллин с длительным действием, принимаемый перорально. Эти препараты использовались до
·2-адреномиметиков и в некоторых ситуациях используются в настоящее время. Показана эффективность теофиллина в качестве монотерапии и терапии, назначаемой в дополнение к ИГКС или даже СГКС у детей в возрасте старше 5 лет. Он эффективнее плацебо, устраняет дневные и ночные симптомы и улучшает функцию легких, а поддерживающая терапия им обеспечивает защитный эффект при нагрузке. Добавление теофиллина у детей с тяжелой астмой, позволяет улучшить контроль и снизить дозу ГКС. Предпочтение отдается препаратам замедленного высвобождения с изученным всасыванием и полной биодоступностью вне зависимости от приема пищи (Теопек, Теотард). В настоящее время терапия производными ксантинов имеет вспомогательное значение, как метод купирования приступов при малой эффективности, или отсутствии других групп препаратов.
Препараты других групп
Отхаркивающие препараты улучшают отделение мокроты. Они, особенно при применении их через небулайзер, снижают вязкость мокроты, способствуют разрыхлению слизистых пробок и замедлению их образования. Для усиления эффекта при вязкой мокроте рекомендуется прием жидкости в объёме 34 л жидкости в сутки. Имеет эффект после приема отхаркивающих препаратов через небулайзер проведение постурального дренажа, перкуссионного и вибрационного массажа грудной клетки. В качестве основных отхаркивающих препаратов используют препараты йода, гвайфенезин, N-ацетилцистеин, амброксол.
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)
Один из традиционных способов лечения бронхиальной астмы, влияющий на её иммунологическую природу. АСИТ обладает таким терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического процесса и отсутствует у известных фармакологических препаратов. Действие АСИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Th2-типа на Th1-тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Проводится пациентам от 5 до 50 лет при экзогенной бронхиальной астме. Через определенные промежутки времени вводят подкожно аллерген, постепенно увеличивая дозу. Продолжительность курса не менее 3 месяцев. Наиболее эффективна АСИТ с аллергенами домашних клещей, тогда как АСИТ с аллергенами домашней пыли малоэффективна. Допускается одновременное использование не более 3 видов аллергенов, вводимых с интервалом не менее 30 минут.
Кроме аллергенов для лечения бронхиальной астмы также используются введения гистаглобулина. В течение последнего десятилетия вводятся в практику назальный и сублингвальный способы введения аллергенов. К настоящему времени в России зарегистрировано несколько видов оральных аллергенов для проведения АСИТ (пыльца деревьев, грибы, клещи).
Использование небулайзеров
При бронхиальной астме важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата к очагу воспаления в бронхах, чтобы добиться этого результата нужно получить аэрозоль заданной дисперсности. Для этого применяются специальные аппараты, называемые небулайзерами, по сути представляющие собой ингалятор, производящий аэрозоль с частицами заданного размера. Общий принцип работы аппарата состоит в создании мелкодисперсного аэрозоля введённого в него вещества, который за счёт малых размеров частиц проникнет глубоко в мелкие бронхи, которые преимущественно и страдают от обструкции.
Наиболее распространены 2 типа небулайзеров ультразвуковые и компрессорные. Каждый из них имеет как свои достоинства, так и недостатки.Ультразвуковые, более компактные и малошумные, пригодны для ношения с собой, но с их помощью нельзя вводить масляные растворы и суспензии. Компрессорные за счёт воздушного насоса относительно велики, они требуют стационарного питания от сети переменного тока, за счёт работы того же компрессора довольно шумные, но они обладают немаловажным достоинством, с их помощью можно вводить суспензии и масляные растворы, и они примерно на 4050 % дешевле аналогичных ультразвуковых моделей.
Метод ступенчатой терапии в лечении бронхиальной астмы
Форма
заболевания
Клинические
проявления
Показатели
ФВД
Ступень
Лечебные мероприятия





Борьба с приступом
Продолжительная поддерживающая терапия

Легкая степень: эпизодическая форма
Преходящие кратковременные симптомы более 1 раза в неделю. Ночные приступы более 1 раза в месяц. Асимптоматичность в периоды между обострениями
ОФВ1/ОФВ
в пределах
нормы
I
Ингаляц. агонисты бета-2-АР короткого действия «по требованию», не чаще 1 р/ нед.
*Ингаляц. агонисты бета-2-АР короткого действия или кромолин перед физической нагрузкой либо перед контактом с аллергеном
Не требуется


Легкая степень: постоянная форма
Преходящие кратковременные симптомы менее 1-2 раз в нед. Ночные приступы менее 1-2 раз в месяц. Легкие, но постоянно возникающие симптомы
ОФВ1/ОФВ >80% нормы, <20% изменчивости
II
*Бронходилататоры короткого действия: ингаляционно агонисты бета-2-АР под контролем симптомов, но не чаще 3-4 раз в сутки

*Ингаляционно кортикостероиды по 200-500 мкг, или недокромил (у детей - кромолин), или теофиллин пролонгир. действия
*При необходимости -- повысить дозу ингаляционных КС до 800мкг, добавляя бронходилататоры пролонгир. действия (особенно для контроля ночных приступов)
*Ингаляционные агонисты бета-2-АР короткого действия «по требованию», но не чаще 3-4 раз в день
*Ингаляционные холинолитики
*Ингаляционные агонисты бета-2-АР пролонгир.действия
*Перорально агонисты бета-2-АР пролонгированного действия

Средняя степень

Обострение более 1-2 раз в нед. Ночные приступы более 2 раз в мес.

ОФВ1/ОФВ 60-80% нормы, 20-30% изменчивости
III
*Бронходилататоры короткого действия: ингаляционно агонисты бета-2-АР под контролем симптомов, но не чаще 3-4 раз в сутки
*Ингаляционные кортикостероиды по 800-2000 мкг
*Бронходилататоры прол он г. действия, особенно для контроля ночных симптомов: ингаляционно агонисты бета-2-АР, пролонгированные формы теофиллина
*Ингаляционные холинолитики

Тяжелая степень
Частые обострения. Постоянные симптомы. Частые ночные приступы. Ограничение физической активности
ОФВ1/ОФВ <30% нормы, >30% изменчивости
IV
*Бронходилататоры короткого действия: ингаляционно агонисты бета-2-АР под контролем симптомов, но не чаще 3-4 раз в сутки

*Ингаляционные кортикостероиды по 800-2000 мкг (большие дозы - под наблюдением врача)
*Пролонгированные формы теофиллина
*Перорально агонисты бета-2-АР пролонгированного действия при частых ночных приступах, агонисты бета-2-АР короткого действия не чаще 3-4 раз в день
*Ингаляционные холинолитики
*Кортикостероиды перорально ежедневно или через день (альтернирующий курс)


Клинико-фармакологическая характеристика противовоспалительных лекарственных средств (нестероидные и стероидные)

Противовоспалительные (нестероидные – НПВС и стероидные – ГКС) лекарственные средства занимают одно из первых мест по частоте клинического использования. Это объясняется их многогранными фармакодинамическими эффектами.
НПВС представляют собой группу ЛС, многие из которых можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20% стационарных больных получают НПВС, которые оказывают полисиндромное действие.
За последние годы арсенал НПВС пополнился значительным числом новых лекарств, причем поиск ведется в направлении создания препаратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью.
При отсутствии эффекта от применения НПВС, появляется необходимость в применении глюкокортикостероидов. Терапевтический потенциал ГКС привел к их широко распространенному использованию. Хотя выгоды глюкокортикостероидов могут быть существенными, имеются многочисленные неблагоприятные эффекты, включая серьезные метаболические расстройства и подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси.
Изучаемая тема позволяет студентам эффективно использовать полученные на различных клинических кафедрах знания и умения, формировать клиническое мышление и использовать их в практической деятельности. Студенты получают возможность осваивать многообразную патологию, формировать навыки управления патологическими процессами, понимать организм как единое целое.

Нестероидные противовоспалительные
лекарственные средства.

Нестероидные противовоспалительные препараты (нестероидные противовоспалительные средства/агенты, НПВП, НПВС, НСПВП, НПВЛС, NSAID) группа лекарственных средств, обладающих анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.
НПВС являются препаратами «первого ряда» для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Эти препараты принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматическими заболеваниями, и каждый пятый с другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болями, воспалением и лихорадкой. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, противовоспалительные средства относятся к группе лекарств, для которой характерны так называемые «фармакологические ножницы», т. е., помимо терапевтического действия, они обладают серьезными побочными эффектами. Даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах в ряде случаев может привести к развитию побочных эффектов, которые встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни. Особенно высок риск побочных эффектов у лиц пожилого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВС. Необходимо также отметить, что при многих заболеваниях существует необходимость длительного приема НПВС. Поэтому перед каждым врачом стоит проблема рационального выбора препарата и адекватной схемы лечения с учетом эффективности и безопасности применяемого противовоспалительного препарата.
Классификация
НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".
С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.
Классификация НПВС по активности и химической структуре
НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

Кислоты

Салицилаты
А) Ацетилированные:
- Ацетилсалициловая Кислота (Аск) - (Аспирин);
- Лизинмоноацетилсалицилат (Аспизол, Ласпал);
Б) Неацетилированные:
- Салицилат Натрия;
- Холинсалицилат (Сахол);
- Салициламид;
- Долобид (Дифлунизал);
- Дисалцид;

Пиразолидины
- Азапропазон (Реймокс);
- Клофезон;
- Фенилбутазон (Бутадион);
- Оксифенилбутазон.

Производные индолуксусной кислоты
- Индометацин (Метиндол);
- Сулиндак (Клинорил);
- Этодалак (Лодин);

Производные фенилуксусной кислоты
- Диклофенак Натрия (Ортофен, Вольтарен);
- Диклофенак Калия (Вольтарен – Рапид);
- Фентиазак (Донорест);
- Лоназалак Кальция (Ирритен).

Оксикамы
-Пироксикам
-Теноксикам
-Лорноксикам
-Мелоксикам

Производные пропионовой кислоты
- Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс);
- Напроксен (Напросин);
- Натриевая Соль Напроксена (Апранакс);
- Кетопрофен (Кнавон, Профенид, Орувель);
- Флурбипрофен (Флугалин);
- Фенопрофен (Фенопрон);
- Фенбуфен (Ледерлен);
- Тиапрофеновая Кислота (Сургам).

Некислотные производные

Алканоны
-Набуметон

Производные сульфонамида
-Нимесулид
-Целекоксиб
-Рофекоксиб

НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Производные антраниловой кислоты
- Мефенамовая Кислота (Помстал);
- Меклофенамовая Кислота (Мекломет);
- Нифлумовая Кислота (Доналгин, Нифлурил);
- Морнифлумат (Нифлурил);
- Этофенамат;
- Толфенамовая Кислота (Клотам).

Пиразолоны
- Метамизол (Анальгин);
- Аминофеназон (Амидопирин);
- Пропифеназон.

Производные парааминофенола
- Фенацетин;
- Парацетамол.

Производные гетероарилуксусной кислоты
- Кеторолак;
- Толметин (Толектин).


КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по продолжительности действия)
1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):
- ибупрофен; - кетопрофен;
- индометацин; - фенопрофен;
- вольтарен; - фенаматы.
- толметин;
2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):
- напроксен;
- сулиндак;
- дифлунизал.
3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):
- оксикамы;
- фенилбутазон.
Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы
Селективные блокаторы ЦОГ-1
Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты Аспирин, Аспекард, Аспирин кардио, Кардиомагнил и др.

Неселективные блокаторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2
Кетопрофен, Диклофенак, Ибупрофен, Индометацин и др., Кетонал, Вольтарен, Наклофен, Олфен, Диклобрю, Диклоберл, Солпафлекс, Нурофен и др.

Преимущественные блокаторы ЦОГ-2
Мелоксикам, Мовалис, Мелокс, Ревмоксикам, Нимесил, Найз, Нимегезик, Апонил, Нимесулид

Селективные блокаторы ЦОГ-2
Целекоксиб, Рофекоксиб, Целебрекс, Ранселекс, Зицел, Ревмоксиб, Флогоксиб, Рофика, Денебол, Рофник.

Классификация НПВС по влиянию на процессы биосинтеза в хрящевой ткани.
Подавляющие воспаление и нейтральные к артрозу - Пироксикам, диклофенак, сулиндак, солпафлекс;
Подавляющие воспаление и усиливающие артроз - Ацетилсалициловая кислота, индометацин, фенопрофен, фенилбутазон;
Подавляющие воспаление и способствующие нормализации обменных процессов в хрящевой ткани – Беноксапрофен, тиапрофеновая кислота (сургам), парацетамол.

ФАРМАКОДИНАМИКА
Механизм действия
Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВС долгое время оставался неизученным. Считалось, что ацетилсалициловая кислота нарушает окислительное фосфорилирование и угнетает синтез ряда ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков. Однако эти эффекты проявлялись в концентрациях препарата гораздо выше терапевтической и не были связаны с его противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Наиболее важный механизм НПВС связан с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА2), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов.
ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:
а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);
б) катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Провоспалительные эффекты ПГ потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления (СРО) способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;
в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).
Тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Простациклин, образующийся из поврежденной сосудистой стенки, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.
Известно существование двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза.
ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 (поражение ЖКТ, нарушения почечного кровотока и агрегации тромбоцитов и др.). Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.
Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления.
Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Например, ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2. Наиболее широко применяемый НПВС диклофенак в одинаковой степени угнетает оба изофермента. К селективным или избирательным ингибиторам ЦОГ-2 относят нимесулид, мелоксикам, набуметон. однако необходимо учитывать, что с повышением дозы их селективность в значительной степени ослабляется. Высокоселективными или специфическими ингибиторами ЦОГ-2 являются коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикокосиб и др. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Другие механизмы действия НПВС
Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).
Некоторые НПВС снимают боль и воспаление суставного хряща, однако при этом грубо нарушаются обменные процессы внутри сустава, и в конечном итоге происходит разрушение суставного хряща. Среди этих препаратов на первое место следует поставить ацетилсалициловую кислоту и, широко применяемый в ревматологии индометацин. Эти препараты, с точки зрения влияния на метаболические процессы в суставном хряще, следует использовать ограниченно.
Следующая группа препаратов это лекарственные средства, которые индифферентны по отношению к процессам метаболизма в самом хряще, снимают боль и воспаление, но при этом не нарушают метаболизм суставного хряща. Это препараты на основе пироксикама, диклофенака, а также сулиндак и ибупрофен.
Третья группа препаратов, которые снимают боль и воспаление в разной степени, но при этом не только не нарушают метаболизм суставного хряща, но и стимулируют синтетические процессы в суставном хряще. Это беноксапрофен, тиапрофеновая кислота и парацетамол.
Приведенный пример иллюстрирует сложность и противоречивость требований, предъявляемых к современным НПВС.
Необходимо отметить, что в настоящее время существуют и широко изучаются ЦОГ-независимые аспекты механизма действия НПВС, что позволит значительно расширить спектр их применения. Так, имеются данные, что ряд НПВС способны в определенной степени стимулировать пролиферативный ответ Т-лимфоцитов и синтез интерлейкина-2. Последнее связано с повышением уровня внутриклеточного кальция, угнетением хемотаксиса, увеличением агрегации нейтрофилов, образованием гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов кислорода. Известна способность салицилатов угнетать активацию фактора транскрипции в Т-лимфоцитах.
Полагают также, что НПВС способны изменять физико-химические свойства клеточных биомембран. НПВС как анионные липофильные молекулы способны проникать в бислой лейкоцитов и снижать проницаемость биомембран за счет прерывания передачи сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка, что предотвращает клеточную активацию лейкоцитов под влиянием хемотаксических стимулов на ранних этапах воспаления.
Имеются результаты о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением ЦОГ. Полагают, что антиноцицептивный эффект НПВС частично связан с высвобождением эндогенных опиоидных пептидов.
Антипролиферативное действие НПВС может также быть опосредовано различными механизмами: как за счет усиления активности естественных киллерных клеток при угнетении синтеза ПГ, так и ЦОГ-2 зависимой регуляции апоптоза клеток. Установлено, что продукция ЦОГ-2 предшествует апоптозу нейрональных клеток, поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают определенной нейропротективной активностью. Их применение поможет позволить оптимизировать лечение болезни Альцгеймера, так как одной из характерных особенностей патологии мозга при этом заболевании является воспалительная реакция, характеризующаяся активацией глиальных клеток, увеличением уровня провоспалительных цитокинов, активацией комплемента. Метаболиты ЦОГ-2 также способствуют росту опухолевых клеток, поэтому способность ингибировать ЦОГ-2 позволит использовать НПВС в онкологии при лечении ряда раковых опухолей.
Дальнейшее изучение роли ЦОГ в организме человека очень важно для определения механизмов патогенеза и разработки новых подходов к лечению целого ряда заболеваний.
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К СОВРЕМЕННЫМ НПВС
Противовоспалительное действие
Преобладающее ингибирующее влияние на ЦОГ-2
Обезболивающее действие
Хондропротекторное действие или отсутствие влияния на метаболизм суставного хряща; улучшение состава синовиальной жидкости
Нормализирующее влияние на обмен Ca2+ в костной ткани
Миотропное спазмолитическое действие
Иммуномодулирующие свойства
Минимум побочных эффектов
Возможность создания на основе субстанции лекарственных форм (мази, свечи, таблетки и др.), отвечающие биофармацевтическим требованиям.
Очень важным аспектом применения НПВС является безопасность, характеризуемая соотношением польза/риск. При приеме НПВС спектр побочных эффектов может быть достаточно широк.
Вероятность развития нежелательных эффектов определяют принадлежность того или иного препарата (дозовой формы) к рецептурной или безрецептурной группе.
Следует отметить, что на безопасность препарата значительное влияние оказывают особенности лекарственной формы и технология производства препарата.
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Противовоспалительный эффект. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам.
Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.
Жаропонижающий эффект. НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).
Антиагрегационный эффект. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

Иммуносупрессивный эффект. Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.
Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны
2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).
3. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.
4. Почечная, печеночная колика.
5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.
6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).
7. Профилактика артериальных тромбозов.
8. Дисменорея. НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери. Особенно при применении напроксена и его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ
Желудочно-кишечный тракт. В настоящее время установлено, что на фоне приема НПВС могут развиваться поражения любых отделов ЖКТ от нижней трети пищевода (при наличии гастроэзофагального рефлюкса) до дистальных отделов толстого кишечника, энтеропатии. Но наиболее часто отмечаются поражения в антральном отделе желудка и луковице 12-перстной кишки. При лечении препаратами данной группы у 30–40% больных отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% эрозии и язвы желудка и 12- перстной кишки, у 2–5% кровотечения и перфорации.
В настоящее время выделен специфический синдром НПВС-гастропатия. Его появление, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием препаратов на слизистую оболочку желудка и кишечника, усилением проницаемости клеточных мембран, снижением биосинтеза желудочной слизи. С другой стороны, он обусловлен ингибированием ЦОГ-1 и подавлением синтеза физиологических ПГ, в результате чего не контролируется синтез соляной кислоты, уменьшается выработка бикарбонатов, нарушается кровообращение слизистой оболочки желудка. Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:
торможение синтеза простагландинов в слизистой;
уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;
появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.
Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование.
Факторами риска развития НПВС гастропатий являются: возраст старше 60 лет, женский пол, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, высокие дозы или одновременный прием двух и более препаратов этой группы.
Среди всех НПВС наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, кетопрофен, этодолак. Больным, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, использовать эти препараты строго противопоказано.
Методы улучшения переносимости НПВС.
С целью улучшения переносимости и сведения к минимуму ульцерогенного действия НПВС рекомендуется комбинирование их приема с ингибиторами протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторами или гастропротекторами; изменение тактики дозирования НПВС (снижение дозы), применение кишечно-растворимых лекарственных форм препаратов или пролекарств (например, сулиндака), а также переход на парентеральное, ректальное или местное введение НПВС. Однако так как НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, данные подходы не стали решением проблемы. Рекомендуется применение селективных НПВС, которые избирательно блокируют ЦОГ-2 и в терапевтических дозах не оказывают существенного влияния на ЦОГ-1. Так, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, этодолак, набуметон и нимесулид обладают благоприятным профилем гастротоксичности. В настоящее время широко применяются в клинической практике специфические ингибиторы ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, которые практически не оказывают негативного влияния на ЖКТ.
Высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол.
Почки. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.
I. Путем блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.
Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.
II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. парацетамол. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.
Факторами риска нефротоксичности являются возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, подагра, атеросклероз, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.
Наибольшей нефротоксичностью среди НПВС обладают парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен, пироксикам. Эти препараты не рекомендуется назначать больным с нарушениями функции почек: хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и др. В этих случаях может быть рекомендовано применение препаратов с умеренной нефротоксичностью, например, сулиндака, мелоксикама, нимесулида.
Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.
К факторам риска гепатотоксичности НПВС относят пожилой возраст, нарушение функции почек, употребление алкоголя, прием других гепатотоксических препаратов.
Гепатотоксическое действие наиболее часто отмечается на фоне приема диклофенака, нимесулида, фенилбутазона, сулиндака, парацетамола, индометацина, что ограничивает применение этих лекарств у больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Для этих больных рационально использование коксибов, мелоксикама, кетопрофена.
Гематотоксичность: проявляется апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, метгемоглобинемией (парацетамол). Наиболее выраженное угнетающее действие на систему кроветворения имеют парацетамол, индометацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, фенопрофен.
Коагулопатии: проявляется в виде желудочно-кишечных кровотечений (большинство НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени).
Аллергические реакции гиперчувствительности: сыпи, крапивница, эритема, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, которые наиболее часто возникают при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, клофезона. Высокому риску развития реакций гиперчувствительности к НПВС подвергаются пациенты с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и бронхиальную астму;
Бронхоспазм: «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных. Причинами бронхоспазма может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е2-эндогенных бронходилататоров.
Ототоксичность вызывают салицилаты.
Пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2a) стимулируют миометрий (преимущественно неселективные НПВС за счет влияния на ЦОГ-1).
Тератогенность, в частности, преждевременное закрытие артериального протока у плода. Все НПВС не рекомендуется принимать при беременности, наибольшим тератогенным действием обладают индометацин, салицилаты, аминофеназон.
Ретинопатии и кератопатии в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.
Возможны мутагенность и канцерогенность. НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных патологических изменений у плода. При наличии показаний рекомендуется использовать производные пропионовой (ибупрофен, флурбипрофен) или фенилуксусной (диклофенак) кислоты, которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.
Гипертензивный эффект НПВС обусловлен несколькими механизмами: снижением натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции ионов натрия; повышением почечной резистентности за счет угнетения синтеза ПГ, обеспечивающих почечный кровоток; увеличением высвобождения норадреналина из нервных окончаний; снижением клубочковой фильтрации и почечного кровотока, активацией ренин-ангиотензиновой системы, повреждением паренхимы почек («анальгетическая нефропатия»); увеличением секреции эндотелина; минералокортикоидной активностью ряда НПВС (например, фенилбутазона).
Развитие сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений гемостаза – необходимо соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (особенно рофекоксиба), так как в последние годы у этой группы НПВС была обнаружена способность вызывать кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения. Это связано с угнетением синтеза простациклина в эндотелии сосудов. Продукция тромбоксана при этом не снижается, и возникает дисбаланс в системе тромбоксан-простациклин (в пользу тромбоксана). К побочным реакциям, обусловленным применением ингибиторов ЦОГ-2, относятся артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболические явления, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные кровотечения и другие. Считается целесообразным отказаться от применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения.
Факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная сердечная недостаточность, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Не следует использовать у таких больных пироксикам, фенилбутазон, индометацин, рофекоксиб; рекомендуется использование кетопрофена, ибупрофена, мелоксикама.
Неврологические и психические – индометацин, фенилбутазон могут вызывать головную боль, головокружение, расстройства внимания, тремор рук, депрессию и даже психозы, поэтому их не рекомендуется назначать людям, профессия которых требует повышенного внимания и быстрых реакций. При применении ибупрофена, сулиндака, особенно у больных красной волчанкой, возможно развитие асептического менингита. Отмечается, что длительное применение НПВС может привести к нарушениям памяти.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.
Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС. Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.
ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ
Индивидуализация выбора препарата
Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.
При использовании НПВС в ревматологии необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.
Дозировка. Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.
Время приема. При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.
Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.
При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин.
Монотерапия
Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:
– эффективность таких комбинаций объективно не доказана;
– в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;
– возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.
У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков - аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций. Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.
Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:
– алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов;
– натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;
– противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);
– анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.
ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ.
Фармакокинетическое взаимодействие
Непрямые антикоагулянты + Все НПВС, особенно аспирин Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль.
Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) + Фенилбутазон, Оксифенбутазон Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови.
Пероральные гипогликемические препараты + Все НПВС, особенно аспирин Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта.
Дигоксин + Все НПВС Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови.
Антибиотики, аминогликозиды + Все НПВСТорможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови.
Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) + Все НПВС Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии.
Препараты лития + Все НПВС (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови.
Препараты лития + Фенитоин, Фенилбутазон, Оксифенбутазон Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови.
Фармакодинамическое взаимодействие
Антигипертензивные препараты – Бета-блокаторы, Диуретики, Ингибиторы АПФ + Все НПВС - В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии.
Диуретики + Все НПВС – В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности. Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента.
Непрямые антикоагулянты + Все НПВС Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов.
Комбинации повышенного риска!
Диуретики + Все НПВС (в меньшей степени – сулиндак) Повышенный риск развития почечной недостаточности - комбинация противопоказана.
Триамтерен+Индометацин Высокий риск развития острой почечной недостаточности - комбинация противопоказана.
Все калийсберегающие диуретики + Все НПВС Высокий риск развития гиперкалиемии - избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
НПВС, относящиеся к данной группе, обладают клинически значимым противовоспалительным действием, поэтому находят широкое применение, прежде всего в качестве противовоспалительных средств, в том числе при ревматологических заболеваниях у взрослых и детей. Многие из препаратов используются также как анальгетики и антипиретики.
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин, Аспро, Колфарит)
Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВС.
Аспирин – это торговое название ацетилсалициловой кислоты, предложенное фирмой "Байер" (Германия). С течением времени оно стало настолько отождествляться с данным препаратом, что сейчас в большинстве стран мира используется как генерическое.
Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы: малые дозы – 30 мг-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов; средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие; большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом.
В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.
Взаимодействия
Глюкокортикоиды ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина. Всасывание аспирина в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид. Аспирин ингибирует желудочную алкогольдегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении.
Нежелательные реакции
Гастротоксичностпъ. Даже при использовании в низких дозах – 75-300 мг/сут (в качестве антиагреганта) – аспирин может вызывать повреждение слизистой желудка и вести к развитию эрозий и/или язв, которые довольно часто осложняются кровотечениями. Риск кровотечений является дозозависимым: при назначении в дозе 75 мг/сут он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг. Даже незначительно, но постоянно кровоточащие эрозии и язвы могут вести к систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и развитию железодефицитной анемии.
Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечно-растворимым покрытием. У некоторых больных, принимающих аспирин, возможно развитие адаптации к его гастротоксическому действию. В ее основе лежит местное усиление митотической активности, уменьшение нейтрофильной инфильтрации и улучшение кровотока.
Повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрегации тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в печени (последнее – при дозе аспирина более 5 г/сут), поэтому применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами опасно.
Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, бронхоспазм. Выделяется особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВС рекомендуется с большой осторожностью применять у больных бронхиальной астмой.
Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни.
Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стимуляции дыхательного центра), нарушения кислотно-основного состояния (сначала респираторный алкалоз из-за потерь углекислоты, затем метаболический ацидоз вследствие угнетения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Наиболее чувствительны к токсическому действию салицилата дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых, оно проявляется выраженными нарушениями кислотно-основного состояния и неврологическими симптомами. Тяжесть интоксикации зависит от принятой дозы аспирина.
При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация от слабой до умеренной степени, доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более 500 мг/кг является потенциально летальной.
ЛИЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ (Аспизол, Ласпал). Производное аспирина для парентерального введения. Превосходит его по быстроте и силе анальгезирующего эффекта. Нежелательные реакции такие же, как у аспирина.
Показания. Купирование острого болевого синдрома (ревматические боли, радикулит, послеоперационные и посттравматические боли, колики); кроме того, используется при гипертермии, тромбофлебите.
Дозировка. Взрослые: разовая доза – 2 г, максимально – до 10 г/сутки. Дети: 20-50 мг/кг в день в 2-3 введения.
Форма выпуска: – флаконы по 1 г (соответствует 500 мг аспирина) с растворителем (5 мл воды для инъекций).
ДИФЛУНИЗАЛ (Долобид)
Относится к группе неацетилированных салицилатов. Не метаболизируется до салицилата и поэтому не вызывает явлений салицилизма. Обладает мощным противовоспалительным и, особенно, анальгезирующим эффектами, проявляет урикозурическое действие. В отличие от аспирина дифлунизал не обладает жаропонижающим действием, так как не проникает в центральную нервную систему. Он тормозит агрегацию тромбоцитов только при назначении максимальных доз (2 г/день), и этот эффект обратим.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови развивается через 2-3 часа, но анальгезирующий эффект отмечается уже в 1-й час после приема, особенно в ударной дозе (1000 мг). Имеет более длительный, чем аспирин, период полувыведения – 8-12 часов.
Нежелательные реакции. Подобны аспирину, однако гастротоксичность ниже, а развитие синдрома Рея не описано.
Показания. Ревматоидный артрит, остеоартроз, болевой синдром (включая дисменорею).
Дозировка. Взрослые: при ревматоидном артрите и остеоартрозе по 0,5-1 г каждые 12 часов; для купирования боли (в том числе при дисменорее): 1-я доза – 1 г, затем по 0,5 г каждые 8-12 часов. Детям не назначается.
Форма выпуска: – таблетки по 500 мг.
ФЕНИЛБУТАЗОН (Бутадион)
Превосходит аспирин по силе противовоспалительного эффекта. Усиливает выведение из организма мочевой кислоты.
Фармакокинетика
Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа после приема внутрь и только через 6-8 часов после введения внутримышечно (так как фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции). Период полувыведения составляет около 70 часов. Один из метаболитов фенилбутазона – оксифенбутазон – выпускается в виде отдельного препарата и по всем параметрам (включая токсичность) равноценен фенилбутазону.
Взаимодействия
Фенилбутазон является одним из наиболее сильных "вытеснителей" других лекарственных средств из связи с альбуминами плазмы, что ведет к повышению концентрации свободной (активной) фракции этих лекарственных средств в крови. Кроме того, он может угнетать метаболизм некоторых препаратов в печени. Поэтому, при сочетании с фенилбутазоном возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, оральных противодиабетических препаратов, сульфаниламидов и других лекарственных средств.
Ухудшая почечный кровоток, фенилбутазон ослабляет действие диуретиков и антигипертензивных препаратов.
Нежелательные реакции
Широкое использование фенилбутазона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных. Наиболее опасно депрессивное действие препарата на костный мозг, следствием которого являются гематотоксические реакции – апластическая анемия и агранулоцитоз, часто вызывающие летальный исход. Риск апластической анемии более высок у женщин, у людей старше 40 лет, при длительном применении. Однако и при кратковременном приеме лицами молодого возраста может развиться фатальная апластическая анемия. Отмечаются также лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и гемолитическая анемия.
Кроме того, отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения, кровотечения, диарея), задержка жидкости в организме с появлением отеков, кожные сыпи, язвенный стоматит, увеличение слюнных желез, расстройства центральной нервной системы (заторможенность, возбуждение, тремор), гематурия, протеинурия, поражения печени.
Фенилбутазон обладает кардиотоксичностью (у больных с сердечной недостаточностью возможно ее обострение) и может вызывать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой. У ряда пациентов наблюдаются реакции гиперчувст-вительности в виде бронхоспазма, генерализованной лимфаденопатии, кожных сыпей, синдромов Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, это наиболее тяжелый вариант аллергического буллезного дерматита) и Стивенса-Джонсона (относится к тяжелым системным аллергическим реакциям замедленного типа (иммунокомплексным) и представляет собой тяжелый вариант течения многоформной эритемы, при которой наряду с поражением кожи отмечается поражение слизистых оболочек как минимум двух органов). Фенилбутазон и особенно его метаболит оксифенбутазон могут вести к обострению порфирии.
Показания
Фенилбутазон следует использовать как резервное НПВС при неэффективности других препаратов, коротким курсом. Наибольший эффект отмечается при болезни Бехтерева, подагре.
Предупреждения
Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирит, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике.
Пациентов необходимо предупреждать о немедленном прекращении лечения и срочном обращении к врачу при появлении следующих симптомов:
лихорадка, озноб, боль в горле, стоматит (симптомы агранулоцитоза);
диспепсия, боли в эпигастрии, необычные кровотечения и кровоподтеки, дегтеобразный стул (симптомы анемии);
кожная сыпь, зуд;
значительная прибавка массы тела, отеки.
Дозировка: взрослые: начальная доза – 450-600 мг/день в 3-4 приема. После достижения терапевтического эффекта используются поддерживающие дозы – 150-300 мг/день в 1-2 приема. У детей до 14 лет не применяется.
Формы выпуска: – таблетки по 150 мг; – мазь, 5%.
ИНДОМЕТАЦИН. (Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин). Индометацин является одним из наиболее мощных НПВС.
Фармакокинетика
Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь обычных и через 2-4 часа после приема пролонгированных ("ретард") лекарственных форм. Прием пищи замедляет всасывание. При ректальном введении всасывается несколько хуже и максимальная концентрация в крови развивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-5 часов.
Взаимодействия. Индометацин больше, чем другие НПВС, ухудшает почечный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств. Сочетание индометацина с калийсберегающим диуретиком триамтереном очень опасно, так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности.
Нежелательные реакции
Главный недостаток индометацина – частое развитие нежелательных реакций (у 35-50% больных), причем их частота и выраженность зависят от суточной дозы. В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют.
Наиболее характерны нейротоксические реакции: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности; гастротоксичность (выше, чем у аспирина); нефротоксичность (не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности); реакции гиперчувствительности (возможна перекрестная аллергия с аспирином).
Показания
Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры. Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазобедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами он ускоряет деструкцию суставного хряща. Особой областью использования индометацина является неонаталогия.
Дозировка: взрослые: начальная доза – 25 мг 3 раза в день, максимально – 150 мг/день. Дозу увеличивают постепенно. Таблетки "ретард" и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день. Иногда их применяют только на ночь, а утром и днем назначают другое НПВС. Наружно применяют мазь.
Формы выпуска:
– таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг; – таблетки "ретард" по 75 мг; – свечи по 100 мг; – мазь, 5 и 10%.
СУЛИНДАК (Клинорил)
Фармакокинетика
Является "пролекарством", в печени превращается в активный метаболит. Максимальная концентрация активного метаболита сулиндака в крови отмечается через 3-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения сулиндака – 7-8 часов, а активного метаболита – 16-18 часов, что обеспечивает продолжительный эффект и возможность приема 1-2 раза в день.
Нежелательные реакции
В отличие от индометацина менее гастро- и нейротоксичен, значительно слабее влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (так как активный метаболит сулиндака не нарушает синтеза ПГ в почках), почти не взаимодействует с диуретиками и антигипертензивными препаратами. Может вызывать кристаллурию, поэтому не следует назначать больным мочекаменной болезнью. Гепатотоксичность выше, чем у индометацина.
Показания. Применяется при ревматических и неревматических заболеваниях.
Дозировка. Взрослые: внутрь 400 мг/день в 1-2 приема. Дети: 4,5-6 мг/кг/день в 2 приема.
Форма выпуска: – таблетки по 200 мг.

ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ (Вольтарен, Диклобене, Диклонат П, Наклофен, Ортофен). Является наиболее широко используемым НПВС в мире.
Фармакокинетика
Диклофенак хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет 50-60%, что обусловлено эффектом "первого прохождения". Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема внутрь и через 10-30 минут после введения внутримышечно. Период полувыведения – 1,5-2 часа.
Нежелательные реакции
Диклофенак в целом хорошо переносится. Нежелательные реакции, как правило, развиваются реже, чем при использовании многих других НПВС. Но при длительном применении препарат может оказать отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт и, особенно, на печень, поэтому необходим клинический и лабораторный контроль.
Показания
Диклофенак сочетает высокую, на уровне индометацина, противовоспалительную активность с хорошей переносимостью при длительном приеме, широко используется в ревматологии.
Обладает сильным и быстрым анальгезирующим действием. При выраженном болевом синдроме (почечная или печеночная колика, послеоперационные боли, боли при травме) вводится внутримышечно.
Дозировка
Взрослые: по 25-50 мг 2-3 раза в день внутрь или ректально; таблетки "ретард" (по 100 мг) назначаются 1-2 раза в день. Внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в день, при неэффективности первой дозы вторую можно ввести через 30 минут.
Дети старше 1,5 лет: 2-4 мг/кг/день в 2 приема внутрь или ректально.
Формы выпуска: – таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг; – таблетки "ретард" по 100 мг; – ампулы по 3 мл (25 мг/мл); – свечи по 25 и 50 мг; – гель, 1%.
ДИКЛОФЕНАК-КАЛИЙ (Вольтарен рапид)
По сравнению с диклофенак-натрием быстрее всасывается, причем, преимущественно, в желудке; оказывает более быстрый анальгезирующий эффект – через 20-30 минут после приема внутрь
Показания. Такие же, как у диклофенак-натрия. Показан для быстрого купирования болей.
Дозировка Взрослые, внутрь 100-150 мг/день в 2-3 приема. При дисменорее суточная доза может быть увеличена до 200 мг.
Форма выпуска: – таблетки по 25 и 50 мг.

ПИРОКСИКАМ (Фельден, Пирокам, Эразон)
Обладает сильным противовоспалительным эффектом, который развивается медленно – в течение 1-2 недель постоянного приема. Максимальный эффект отмечается через 2-4 недели. Оказывает быстрое и выраженное анальгезирующее действие, особенно при внутримышечном введении.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища замедляет скорость всасывания. Максимальная концентрация в крови развивается через 3-5 часов. Имеет длительный период полувыведения – 45-60 часов. Равновесная концентрация в крови создается через 7-12 дней, поэтому клинический эффект развивается медленно. Более быстро равновесная концентрация достигается при приеме дозы насыщения.
Нежелательные реакции. Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВС, особенно при длительном назначении в дозе 30 мг в сутки и выше. По некоторым данным, его гастротоксичность выше, чем у индометацина. Возможны и другие нежелательные реакции: гематотоксичность (тромбоцитопения, апластическая анемия, снижение уровня гемаглобина и гематокрита, не связанные с желудочно-кишечным кровотечением), нефротоксичность, кожные реакции (сыпи, фотодерматит).
Показания: применяется как противовоспалительное средство, в том числе при ювенильном ревматоидном артрите, при подагре. Может использоваться как анальгетик при послеоперационных и посттравматических болях.
Дозировка Взрослые: 20 мг/день в один прием внутрь или ректально. Для быстрого эффекта в первые 2 дня назначают дозу насыщения – 40 мг/день в один или несколько приемов, а затем снижают до 20 мг/день. При остром приступе подагры в 1-й день – 40 мг в один прием, в последующие 4-6 дней – по 40 мг/день в один или несколько приемов. Дети: при массе тела менее 15 кг – 5 мг/день, 16-25 кг – 10 мг/день, 26-45 кг – 15 мг/день, более 45 кг – 20 мг/день.
Формы выпуска: – таблетки и капсулы по 10 и 20 мг; – ампулы по 1 и 2 мл (20 мг/мл); – гель, 0,5%.
ТЕНОКСИКАМ (Тилкотил)
По активности и фармакокинетическим параметрам близок к пироксикаму. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2,6 часа при приеме натощак и через 4-6 часов при приеме после еды. Период полувыведения составляет 60-75 часов. Полный клинический эффект развивается через 2 недели. Менее гастротоксичен, чем пироксикам.
Дозировка Взрослые: внутрь, ректально и внутримышечно – 20 мг/сутки в один прием (введение).
Формы выпуска: – таблетки по 20 мг; – капсулы по 20 мг; – свечи по 20 мг.
ЛОРНОКСИКАМ (Ксефокам)
НПВС из группы оксикамов – хлортеноксикам. По ингибированию ЦОГ превосходит другие оксикамы, причем примерно в одинаковой степени блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, занимая промежуточное положение в классификации НПВС, построенной по принципу селективности. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием.
Анальгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, пища несколько снижает биодоступность. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 ч. При в/м введении максимальный уровень в плазме отмечается через 15 мин. Хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрации достигают 50% плазменных, и длительно в ней сохраняется (до 10-12 ч). Метаболизируется в печени, выводится через кишечник (преимущественно) и почки. Период полувыведения – 3-5 ч.
Нежелательные реакции
Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы "первого поколения" (пироксикам, теноксикам). Отчасти это связано с коротким периодом полувыведения, благодаря которому создаются возможности для восстановления протекторного уровня ПГ в слизистой оболочке ЖКТ. В контролируемых исследованиях выявлено, что лорноксикам по переносимости превосходит индометацин и практически не уступает диклофенаку по эффективности.
Показания
– Болевой синдром (острые и хронических боли, включая онкологические).
При в/в введении лорноксикам в дозе 8 мг не уступает по выраженности обезболивающего эффекта меперидину (близок отечественному промедолу). При пероральном приеме у пациентов с послеоперационными болями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена и 650 мг аспирина. При тяжелом болевом синдроме лорноксикам может применяться в сочетании с опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить дозу последних.
– Ревматические заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз).
Дозировка Взрослые: при болевом синдроме – внутрь – 8 мг х 2 раза в день; возможен прием ударной дозы 16 мг; в/м или в/в – 8-16 мг (1-2 дозы с интервалом 8-12 часов); в ревматологии – внутрь 4-8 мг х 2 раза в день.
Формы выпуска: – таблетки по 4 и 8 мг; – флаконы по 8 мг (для приготовления инъекционного раствора).
МЕЛОКСИКАМ (Мовалис)
Является представителем нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. Благодаря этому свойству мелоксикам избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления. В то же время, он значительно слабее ингибирует ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов.
Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом, показали, что по силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает пироксикаму, напроксену и диклофенаку, но достоверно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и почек.
Фармакокинетика
Биодоступность при приеме внутрь составляет 89% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 5-6 часов. Равновесная концентрация создается через 3-5 дней. Период полувыведения 20 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.
Показания: Ревматоидный артрит, остеоартроз.
Дозировка Взрослые: внутрь и внутримышечно по 7,5-15 мг 1 раз в сутки.
Формы выпуска: – таблетки по 7,5 и 15 мг; – ампулы по 15 мг.
НАБУМЕТОН (Релафен)
Подобно мелоксикаму селективно ингибирует ЦОГ-2. Быстро всасывается. Пища ускоряет всасывание. В печени образуется активный метаболит с периодом полувыведения примерно равным 24 часам.
Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются реже, чем при приеме других НПВС.
Показания Ревматоидный артрит, остеоартроз.
Дозировка
Взрослые: 1000 мг один раз в день, в отдельных случаях 1500-2000 мг в день, в 1-2 приема, независимо от приема пищи. Дети: дозы не установлены.
Форма выпуска: – таблетки по 500 и 750 мг.
ИБУПРОФЕН (Бруфен, Мотрин)
По силе противовоспалительного действия уступает многим другим препаратам I группы. Однако при приеме ибупрофена в суточных дозах 1200 мг и выше достигается удовлетворительный противовоспалительный эффект. Анальгезирующее и жаропонижающее действия преобладают над противовоспалительной активностью.
Фармакокинетика
Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь. Быстро метаболизируется и выводится из организма. Период полувыведения 1,8-2,5 часа, в силу этого, анальгетический и жаропонижающий эффекты поддерживаются до 8 часов. Достоинством препарата является хорошая переносимость, редкое развитие нежелательных реакций. Он является одним из наименее гастротоксичных среди НПВС.
Показания. Применяется чаще как анальгетик, а также при легких вариантах течения ревматоидного артрита, остеоартрозах.
Дозировка
Взрослые: по 400-600 мг 3-4 раза в день, препараты "ретард" – по 600-1200 мг 2 раза в день. Дети: 20-40 мг/кг/день в 2-3 приема.
Ибупрофен разрешен для безрецептурного применения у детей старше 2 лет при лихорадке и болевом синдроме по 7,5 мг/кг до 4 раз в день, максимально – 30 мг/кг/день.
Формы выпуска: – таблетки по 200, 400 и 600 мг; – таблетки "ретард" по 600, 800 и 1200 мг; – крем, 5%.

НАПРОКСЕН (Напросин)
Одно из наиболее часто применяемых НПВС. По противовоспалительной активности превосходит ибупрофен. Противовоспалительный эффект развивается медленно, с максимумом через 2-4 недели. Обладает сильным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Антиагрегационный эффект проявляется только при назначении высоких доз препарата. Не обладает урикозурическим действием.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается при пероральном приеме и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови отмечается через 2-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения составляет около 15 часов, что позволяет назначать его 1-2 раза в день.
Нежелательные реакции
Гастротоксичность меньше, чем у индометацина, аспирина и пироксикама. Нефротоксичность отмечается, как правило, только у больных с почечной патологией и при сердечной недостаточности. Возможны аллергические реакции, описаны случаи перекрестной аллергии с аспирином.
Показания
Широко применяется при ревматизме, анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите у взрослых и детей. У больных с остеоартрозами он тормозит активность фермента протеогликаназы, предупреждая дегенеративные изменения суставного хряща, чем выгодно отличается от индометацина. Широко используется в качестве анальгетика, в том числе при послеоперационных и послеродовых болях, при гинекологических процедурах. Отмечена высокая эффективность при дисменорее, паранеопластической лихорадке.
Дозировка Взрослые: 500-1000 мг/день в 1-2 приема внутрь или ректально. Суточная доза может быть увеличена до 1500 мг на ограниченный период (до 2 недель). При остром болевом синдроме (бурсит, тендовагинит, дисменорея) 1-я доза – 500 мг, затем по 250 мг каждые 6-8 часов. Дети: 10-20 мг/кг/денъ в 2 приема. Как жаропонижающее – 15 мг/кг на прием.
Формы выпуска: – таблетки по 250 и 500 мг; – свечи по 250 и 500 мг; – суспензия, содержащая 250 мг/5 мл; – гель, 10%.
НАПРОКСЕН-НАТРИЙ (Алив, Апранакс). Отличается от напроксена более быстрым всасыванием в желудочно-кишечном тракте и повышенной биодоступностью. Анальгезирующий эффект развивается уже через 15 минут, а максимальная концентрация в крови – через 1 час. Период полувыведения – 13 часов, что позволяет применять его не более 2 раз в день.
Показания. Прежде всего, применяется как быстродействующий анальгетик при головной и зубной боли, послеоперационных болях, травмах, дисменорее. Для безрецептурного применения выпускается под названием олив. По противовоспалительной активности равен напроксену, поэтому может быть использован в ревматологии.
Дозировка
Взрослые: по 220-550 мг 1-2 раза в день. Дети: 10-20 мг/кг/день в 2 приема.
Форма выпуска: - таблетки по 220 мг (Алив), 275 и 550 мг (Апранакс).
ФЛУРБИПРОФЕН (Ансейд, Флугалин, Фробен)
По фармакодинамике близок к напроксену. Нежелательные реакции, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, кожные сыпи, бронхоспазм отмечаются несколько чаще, чем при назначении напроксена. Максимальная концентрация в крови развивается через 1,5 часа после приема внутрь. Период полувыведения варьирует у различных больных от 3 до 9 часов.
Дозировка Взрослые: по 50-100 мг 3-4 раза в день. Дети: 4 мг/кг/день в 2-4 приема.
Формы выпуска: – таблетки по 50 и 100 мг; – свечи по 100 мг.

КЕТОПРОФЕН (Кетонал, Кнавон, Орудие, Профенид)
Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезируюшим действием. Контролируемые клинические исследования у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом показали, что он не уступает по эффективности индометацину, диклофенаку и напроксену, превосходя ибупрофен и пироксикам. В дозе 50-100 мг кетопрофен оказывает более сильный анальгезирующий эффект, чем комбинации парацетамол/кодеин и аспирин/кодеин.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается при различных путях введения. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь, через 2,4-4 часа после ректального и через 15-20 минут после внутримышечного введения. Период полувыведения составляет 1,6-1,9 часов.
Нежелательные реакции
В основном, со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диспептических и диспепсических расстройств. В редких случаях отмечаются нарушения функции почек и печени, головная боль, шум в ушах, зрительные расстройства. Возможны аллергические реакции.
Показания
Ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартроз, болевой синдром (дисменорея, почечная колика, послеоперационные и посттравматические боли, боли при онкологических заболеваниях). При острой закрытой травме мягких тканей кетопрофен может использоваться наружно в виде геля. Как показали контролируемые исследования, он превосходит по эффективности аналогичные лекарственные формы диклофенака и пироксикама. При сильных болях кетопрофен может использоваться в комбинации с наркотическими анальгетиками.
Дозировка Взрослые: внутрь и ректально 100-300 мг/сутки в 2-3 приема, причем прием таблеток или капсул можно сочетать с использованием свечей, например, 1 капсула (50 мг) утром и днем и 1 свеча (100 мг) вечером, внутримышечно – по 100 мг 1-2 раза в сутки; внутривенно – кратковременная инфузия – 100-200 мг в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида в течение 0,5-1 часа каждые 8 часов; длительная инфузия – 100-200 мг в 500 мл физиологического раствора натрия хлорида (или раствора глюкозы) в течение 8 часов с 8-часовыми интервалами, при длительной инфузии кетопрофен можно смешивать с 10-20 мл морфина, но нельзя смешивать с трамадолом, так как выпадает осадок. Дети: дозы не установлены.
Формы выпуска: – таблетки по 50, 100 и 150 ("ретард") мг; – капсулы по 50 мг; – свечи по 100 мг; – ампулы по 2 мл (100 мг); – гель, 5%.

ТИАПРОФЕНОВАЯ КИСЛОТА (Сургам)
По противовоспалительной активности близка к напроксену. Обладает выраженным анальгезирующим действием. Быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови развивается через 1 час. Период полувыведения 3 часа. Имеются данные о положительном влиянии препарата на метаболизм суставного хряща.
Нежелательные реакции. Может вызывать раздражение слизистой оболочки мочевого пузыря вплоть до развития цистита, что проявляется гематурией и дизурическими явлениями. Поэтому не следует использовать тиапрофеновую кислоту у пациентов с заболеваниями мочевыводящих путей и предстательной железы (включая указания на них в анамнезе).
Дозировка Взрослые: по 300 мг 2 раза в день. У больных с почечной, печеночной и сердечной недостаточностью – 200 мг 2 раза в день. Дети: дозы не установлены.
Формы выпуска: – таблетки по 100 и 300 мг; – свечи по 150 и 300 мг.
ЦЕЛЕКОКСИБ (Целебрекс)
Препарат из группы некислотных производных (является производным сульфонамида). Представитель нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. В связи с этим избирательно нарушает образование простагландинов, участвующих в формировании воспалительной реакции, и не влияет на продукцию простагландинов, регулирующих почечный кровоток и целостность слизистой оболочки ЖКТ. Не нарушает синтез тромбоксана, поэтому не влияет на агрегацию тромбоцитов. Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием.
Фармакокинетика
Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковая концентрация в крови развивается через 3 ч. Пища, особенно жирная, замедляет скорость всасывания, но при этом несколько увеличивает его объем (на 10-20%). Метаболизируется в печени, экскретируется со стулом (преимущественно) и с мочой. Т1/2 – 11 ч, может возрастать при среднетяжелых нарушениях функции печени.
Нежелательные реакции
Являясь селективным ингибитором ЦОГ-2, целекоксиб значительно реже, чем другие НПВС, вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. При этом частота возникновения язв желудка и 12-перстной кишки не отличается от плацебо, а кровотечения и перфорации не наблюдаются. Могут отмечаться головная боль, головокружение, нарушения сна, сыпи, явления ринита. Нефротоксических реакций не зарегистрировано.
Лекарственные взаимодействия
Флуконазол в 2 раза повышает концентрацию целекоксиба в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма в печени.
Целекоксиб увеличивает концентрацию лития в плазме.
Не установлено взаимодействий целекоксиба с диуретиками, антигипертензивными ЛС, непрямыми антикоагулянтами, метотрексатом.
Показания Ревматоидный артрит, остеоартроз.
Дозировка Взрослые: внутрь – 100-200 мг/день в 1-2 приема. Дозы для детей до 18 лет не установлены. Формы выпуска: капсулы по 100 и 200 мг.
НПВС СО СЛАБОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Препараты данной группы сочетают выраженное анальгезирующее и жаропонижающее действие со слабым противовоспалительным эффектом. Поэтому они не применяются в качестве противовоспалительных, используются как анальгетики и антипиретики.
МЕФЕНАМОВАЯ (МЕФЕНАМИНОВАЯ) КИСЛОТА (Понстел)
По противовоспалительному эффекту значительно уступает препаратам I группы. Используется как анальгетик и антипиретик. Курс лечения не должен превышать 1 неделю.
Фармакокинетика
Медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте, частично метаболизируется в печени, период полувыведения – 4 часа.
Нежелательные реакции. Часто вызывает нежелательные реакции (у 25% больных), особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Характерной является диарея, сопряженная с воспалением толстого кишечника. Обладает гепатотоксичностыо, может вызывать гемолитическую анемию, аллергические реакции. У пожилых возможно развитие неолигурической почечной недостаточности, особенно при обезвоживании.
Дозировка. Взрослые: первая доза – 500 мг, далее по 250 мг 4 раза в день. Дети: старше 14 лет – разовая доза 6,5 мг/кг. У детей до 14 лет не применяется.
Формы выпуска: – таблетки по 500 мг; – сироп.
МЕТАМИЗОЛ НАТРИЙ (Анальгин, Баралгин М, Девалгин, Новалгин, Торалгин)
В некоторых странах используется под генерическим названием дипирон. Несмотря на структурное сходство с фенилбутазоном, обладает значительно меньшим противовоспалительным действием. Это объясняется слабым влиянием метамизола на синтез ПГ в очагах воспаления. Обладает выраженным анальгезирующим эффектом, который обусловлен, преимущественно, центральными механизмами, в частности, нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге. В отличие от других НПВС обладает спазмолитической активностью.

Фармакокинетика
Быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа. Период полувыведения – 2,5 часа.
Нежелательные реакции. Необходимо помнить об опасности развития гематологических осложнений, свойственных всем пиразолонам и пиразолидинам, и соблюдать меры предосторожности.
Показания. Применяется как анальгетик и антипиретик. Для оказания быстрого эффекта вводится парентерально.
Дозировка Взрослые: внутрь по 0,5-1 г 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 2-5 мл 50% р-ра 2-4 раза в день.
Дети: по 5-10 мг/кг 3-4 раза в день. При гипертермии внутривенно или внутримышечно в виде 50% р-ра: до 1 года – 0,01 мл/кг, старше 1 года – 0,1 мл/год жизни на одно введение.
Формы выпуска: – таблетки по 100 и 500 мг; – ампулы по 1 мл 25% р-ра, 1 и 2 мл 50% р-ра; – капли, сироп, свечи.
ПАРАЦЕТАМОЛ (Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Эффералган)
Парацетамол (в некоторых странах имеет генерическое название ацетаминофен) – активный метаболит фенацетина. По сравнению с фенацетином менее токсичен.
Больше подавляет синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказывает преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропонижающее действие и имеет очень слабую "периферическую" противовоспалительную активность. Последняя может проявляться только при низком содержании в тканях перекисных соединений, например, при остеоартрозе, при острой травме мягких тканей, но не при ревматических заболеваниях.
Фармакокинетика
Парацетамол хорошо всасывается при приеме внутрь и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема. У вегетарианцев всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте значительно ослаблено. Препарат метаболизируется в печени в 2 стадии: сначала под действием ферментных систем цитохрома Р-450 образуются промежуточные гепатотоксичные метаболиты, которые затем расщепляются при участии глютатиона. Менее 5% введенного парацетамола экскретируется в неизмененном виде почками. Период полувыведения – 2-2,5 часа. Продолжительность действия – 3-4 часа.
Нежелательные реакции
Парацетамол считается одним из наиболее безопасных НПВС. Так, в отличие от аспирина, он не вызывает синдром Рея, не обладает гастротоксичностыо, не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от метамизола и фенилбутазона не вызывает агранулоцитоз и апластическую анемию. Аллергические реакции на парацетамол наблюдаются редко. Недавно получены данные, что при длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не связан с подобным риском. Таким образом, парацетамол более нефротоксичен, чем аспирин, и не следует считать его "абсолютно безопасным" препаратом.
Следует также помнить о гепатотоксичности парацетамола при приеме в очень больших (!) дозах. Одномоментный прием его в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причина – истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Симптоматика отравления разделяется на 4 стадии.
Симптомы интоксикации парацетамолом.
I Первые 12-24 ч. Лёгкие симптомы раздражения ЖКТ. Пациент не чувствует себя больным.
II 2-3 дня Симптомы со стороны ЖКТ, особенно тошнота и рвота; увеличение АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени.
III 3-5 дней Неукротимая рвота; высокие значения АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени; признаки печёночной недостаточности.
IV Спустя 5 дней Восстановление функции печени или смерть от печёночной недостаточности.
Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450, а также у алкоголиков.
Необходимо иметь в виду, что форсированный диурез при отравлении парацетамолом малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.
Взаимодействия. Всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте усиливают метоклопрамид и кофеин.
Индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин, дифенин и другие) ускоряют расщепление парацетамола до гепатотоксичных метаболитов и увеличивают риск поражений печени.
Показания
В настоящее время парацетамол рассматривается как эффективный аналъгетик и антипиретик для широкого применения. Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. По анальгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол близок к аспирину.
Предупреждения. Парацетамол должен с осторожностью применяться у больных с нарушениями функций печени и почек, а также у тех, которые принимают препараты, влияющие на функцию печени.
Дозировка Взрослые: по 500-1000 мг 4-6 раз в день. Дети: по 10-15 мг/кг 4-6 раз в день.
Формы выпуска: – таблетки по 200 и 500 мг; – сироп 120 мг/5 мл и 200 мг/5 мл; – свечи по 125, 250, 500 и 1000 мг;– "шипучие" таблетки по 330 и 500 мг. Входит в состав комбинированных препаратов соридон, солпадеин, томапирин, цитрамон П и других.
КЕТОРОЛАК (Торадол, Кетродол)
Основная клиническая ценность препарата – его мощный анальгезирующий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВС.
Установлено, что 30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина. В то же время, нежелательные реакции, характерные для морфина и других наркотических анальгетиков (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры, задержка мочи), отмечаются значительно реже. Применение кеторолака не ведет к развитию лекарственной зависимости. Кеторолак обладает также жаропонижающим и антиагрегационным действием.
Фармакокинетика
Практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через 50 минут после введения внутримышечно. Выводится почками. Период полувыведения 5-6 часов.
Нежелательные реакции. Наиболее часто отмечаются гастротоксичность и повышенная кровоточивость, обусловленная антиагрегационным действием.
Взаимодействие. При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляющий эффект усиливается, что дает возможность применять их в более низких дозах. Внутривенное или внутрисуставное введение кеторолака в сочетании с местными анестетиками (лидокаин, бупивакаин) обеспечивает лучшее обезболивание, чем применение только одного из препаратов, после артроскопии и операциях на верхних конечностях.
Показания
Используется для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в послеоперационном и послеродовом периоде.
Появились данные о возможности применения кеторолака перед операциями в сочетании с морфином или фентанилом. Это позволяет снижать дозы опиоидных анальгетиков на 25-50% в первые 1-2 суток послеоперационного периода, что сопровождается более быстрым восстановлением функции желудочно-кишечного тракта, меньшей тошнотой и рвотой и сокращает срок пребывания больных в стационаре.
Применяется также для обезболивания в оперативной стоматологии и при ортопедических лечебных процедурах.
Предупреждения. Нельзя применять кеторолак перед длительными операциями с высоким риском кровотечений, а также для поддерживающей анестезии во время операций, для обезболивания родов, купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда. Курс применения кеторолака не должен превышать 7 дней, а у лиц старше 65 лет препарат должен назначаться с осторожностью.
Дозировка Взрослые: внутрь 10 мг каждые 4-6 часов; высшая суточная доза – 40 мг; продолжительность применения не более 7 дней. Внутримышечно и внутривенно – 10-30 мг; высшая суточная доза – 90 мг; продолжительность применения не более 2 дней. Дети: внутривенно 1-я доза – 0,5-1 мг/кг, затем 0,25-0,5 мг/кг каждые 6 часов.
Формы выпуска: – таблетки по 10 мг; – ампулы по 1 мл.
КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Выпускается целый ряд комбинированных препаратов, содержащих кроме НПВС другие лекарственные средства, которые, благодаря своим специфическим свойствам, могут усиливать анальгезирующий эффект НПВС, повышать их биодоступность и уменьшать риск нежелательных реакций.
РЕОПИРИН (Пирабутол). В состав входят аминофеназон (амидопирин) и фенилбутазон (бутадион). В течение многих лет широко применялся в качестве анальгетика. Однако он не имеет преимуществ по эффективности перед современными НПВС и существенно превосходит их по тяжести нежелательных реакций. Особенно высок риск развития гематологических осложнений, поэтому необходимо соблюдать все указанные выше меры предосторожности и стремиться использовать другие анальгетики. При внутримышечном введении фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции и плохо рассасывается, что, во-первых, задерживает развитие эффекта и, во-вторых, является причиной частого развития инфильтратов, абсцессов, поражений седалищного нерва.
Дозировка Взрослые: внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно 2-3 мл 1-2 раза в день. У детей не применяется.
Формы выпуска: – таблетки, содержащие по 125 мг фенилбутазона и аминофеназона; – ампулы по 5 мл, содержащие по 750 мг фенилбутазона и аминофеназона.
БАРАЛГИН представляет собой комбинацию метамизола (анальгина) с двумя спазмолитиками, один из которых – питофенон – обладает миотропным, а другой – фенпивериниум – атропиноподобным действием. Применяется для купирования болей, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (почечная колика, печеночная колика и другие). Как и другие лекарственные средства, обладающие атропиноподобной активностью, противопоказан при глаукоме и аденоме простаты.
Дозировка. Внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 3-5 мл 2-3 раза в день. Внутривенно вводят со скоростью 1-1,5 мл в минуту.
Формы выпуска: – таблетки, содержащие по 500 мг метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума; – ампулы по 5 мл, содержащие по 2,5 г метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума.
АРТРОТЕК состоит из диклофенака и мизопростола (синтетический аналог ПГ-E1), включение которого преследует цель уменьшить частоту и выраженность нежелательных реакций, характерных для диклофенака, в особенности, гастротоксичности. Артротек по эффективности при ревматоидном артрите и остеоартрозе равноценен диклофенаку, а развитие эрозий и язв желудка при его использовании отмечается значительно реже.
Дозировка. Взрослые: по 1 таблетке 2-3 раза в день.
Форма выпуска: – таблетки, содержащие по 50 мг диклофенака и 200 мг мизопростола.

Стероидные противовоспалительные
лекарственные средства (глюкокортикостероиды).

Глюкокортикостероиды – это синтетические препараты (аналоги эндогенных гормонов, продуцируемых корой надпочечников), которые оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.
В эту группу входят препараты:
Алклометазон (Афлодерм). Бетаметазон (Акридерм, Белодерм, Белосалик, Белогент, Дипросалик, Дипроспан, Гаразон, Насобек, Тридерм, Флуцикорт, Целестон, Целестодерм – В). Беклометазон дипропионат (Альдецин, Безлазон Эко, Беклоджет, Бекотид, Кленил, Ринокленил). Будесонид (Бенокорт, Пульмикорт, Симбикорт Турбухалер, Тафен Назаль). Флуметазон (Лоринден С, Серетид). Гидрокортизон (Гидрокортизон, Кортеф, Латикорт, Оксикорт). Дексаметазон (Амбене, Декса-Гентамицин, Максидекс, Макситрол, Полидекса, Тобрадекс). Метилпреднизолон (Адвантан, Метипред, Солу-Медрол). Мометазона фуроат (Момат, Назонекс, Элоком). Преднизолон (Ауробин, Дермозолон). Триамцинолона ацетонид (Кеналог, Полькортолон, Фторокорт). Флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид). Флукортолон (Ультрапрокт).
РЕГУЛЯЦИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Основным эндогенным ГКС является кортизол, который синтезируется и секретируется корой надпочечников в ответ на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ). В норме секретируется около 15-30 мг кортизола ежедневно. Выделение гормона происходит импульсами – 8-10 имп/сут. Уровень секреции кортизола не остается постоянным в течение суток (максимальная концентрация в крови достигается к 7-8 ч утра, минимальная – к полуночи). При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) синтез и секреция ГКС возрастает приблизительно в 10 раз (до 250 мг/сутки).
Схема регуляции выделения ГКС














Регуляция выделения ГКС контролируется гипоталамо-гипофизарным механизмом. При уменьшении концентрации свободного кортизола гипоталамус выделяет кортикотропин – релизинг фактор, который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (кортикотропина) в передней доле гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ), в свою очередь, обуславливает выброс ГКС из коры надпочечников.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Действие глюкокортикостероидных гормонов на клетку проявляется путем их воздействия на генетический аппарат клетки. Первичным звеном в действии глюкокортикостероидов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней.
ГКС являются веществами липидной природы (производными холестерола) и могут растворяться в мембранах клеток. Проникновение гормона в клетку возможно не только в связанном виде (с помощью белка-переносчика), но и пассивно. Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того, ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Так эндогенный глюкокортикостероид кортизол преимущественно связывается с ГКР цитоплазматической мембраны, в то время как синтетический ГКС – дексаметазон, в большей степени, связывается с цитозольными ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.
Дальнейший этап заключается в перемещении гормонорецепторного комплекса (ГРК) в ядро клетки. Проникновение ГРК в ядро возможно после перестройки их структуры (активации), приводящей к появлению у них способности связываться с компонентами ядра.
Активированный ГРК связывается в ядре с определенным участком ДНК. Комплекс ГРК – ДНК способствует увеличению синтеза РНК. Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.
ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы. Описана возможность взаимодействия стероидов с негистоновыми белками хроматина, что приводит к изменению их структуры. Противовоспалительный эффект стероидов опосредуется через специфические ГКР, изменение активности ГРК и синтез РНК и белков (ядерный путь).
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.
Иммунодепрессивное действие
Противоаллергическое действие
Влияние на обменные процессы
Антиэкссудативный эффект ГКС o6условлен
Мембраностабилизирующим действием и, как следствие этого, уменьшением проницаемости клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
Снижением проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров и вазоконстрикцией в очаге воспаления. Вазоконстрикция является специфичным эффектом ГКС на сосудистое русло в очаге воспаления. В то же время воздействие их на другие сосуды может вызвать, напротив, вазодилатацию. Механизм такого действия ГКС до конца не выяснен, его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы, снижением активности гиалуронидазы;
Подавлением синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, а также блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов;
Снижением продукции интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б и ИЛ-8, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО –
·), гранулоцитмакрофаго- колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), посредством супрессии, транскрипции или сокращения периода полужизни информационной РНК;
Угнетением миграции тучных клеток и эозинофилов в очаг воспаления. Известно, что глюкокортикостероиды уменьшают количество эозинофилов посредством супрессии продукции ГМ-КСФ и ИЛ-5;
Подавлением дегрануляции тучных клеток и выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
Снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
Угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, нарушением их функциональной активности (хемотаксической и фагоцитарной). ГКС вызывают периферический лейкоцитоз как после однократного назначения (на 4-6 ч), так и при длительном лечении (на 14-й день) с последующим снижением уровня лейкоцитов;
Подавлением миграции моноцитов за счет замедления высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшением их функциональной активности.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Эффекты
Механизмы, лежащие в основе данного эффекта

Антиэкссудативный эффект

стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);
снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;
уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;
угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз;
индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;
подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.
вазоконстрикция в очаге воспаления;
снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;
подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;
угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейко­цитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);

Антипролиферативный эффект
нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
подавление синтеза нуклеиновых кислот;
уменьшение функциональной активности фиброцитов


В настоящее время существует гипотеза о том, что в механизме противовоспалительного действия ГКС важным является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Медиатором противовоспалительного действия ГКС, вероятнее всего, является липомодулин (макрокортин, липокортин), синтез которого происходит под влиянием небольших концентраций этих гормонов в различных типах клеток. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран и, тем самым, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты, которая затем превращается в простагландины, лейкотриены и тромбоксан. Последние принимают активное участие в процессах воспаления. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриенов С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях.





















Снижение продукции цитокинов, в частности ИЛ-1, обуcловленное ГКС, также подавляет активность фосфолипазы А2 и в значительной степени циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В настоящее время в качестве важнейшего инициатора воспалительной реакции рассматривают также монооксид азота (NO). Глюкокортикостероиды уменьшают продукцию оксида азота посредством угнетения активности фермента NO-синтетазы (NOS), что показано в эксперименте на моноцитах.
Увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы имеет значение в реализации противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов при нейрогенном воспалении. Нейтральная эндопептидаза играет роль в расщеплении тахикинина, последний высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Эндопептидазы, как показали проведенные исследования, также ответственны за деградацию бронхоконстрикторных пептидов, таких как брадикинин, тахикинин и эндотелин-1.
Антипролиферативное действие ГКС связывают:
с подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот;
нарушением дифференцировки фиброцитов из фибробластов;
уменьшением их функциональной активности, что приводит и угнетению процессов склерозирования в очаге воспаления.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Влияние глюкокортикостероидов на иммунную систему опосредовано наличием специфических глюкокортикоидных рецепторов на лимфоидных клетках. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови. Это в большей степени связано с перераспределением лимфоцитов из крови в ткани, прежде всего, в костный мозг и селезенку. При этом ГКС вызывают апоптоз незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов. Существует точка зрения о том, что иммунодепрессивное действие глюкокортикостероидов реализуется путем контроля абсолютного количества лимфоидных клеток и их субпопуляций.
Важная роль в иммунных реакциях принадлежит цитокинам. Ключевым цитокином является ИЛ-2, который принимает участие в индукции иммунных реакций, возникающих после взаимодействия Т-клетки с антигенпрезентирующей клеткой. ГКС значительно уменьшают продукцию ИЛ-2, в результате чего происходит снижение ИЛ-2-зависимого фосфорилирования различных протеинов. Это приводит к подавлению пролиферации Т-клеток. Кроме того, глюкокортикостероиды подавляют Т- клеточную активацию посредством угнетения продукции ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и других цитокинов. Поскольку глюкокортикостероиды подавляют цитокины, секретируемые и другими клетками происходит снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, в целом, иммунологических реакций. При этом Т-хелперы более чувствительны к глюкокортикостероидам, чем Т-супрессоры.
Ингибирующий эффект ГКС в отношении В-клеток выражен слабо. Умеренные и низкие дозы кортикостероидов не вызывают каких-либо существенных изменений уровня иммуноглобулинов в крови. Уменьшение содержания иммуноглобулинов достигается назначением высоких и очень высоких доз глюкокортикостероидов (пульс-терапия). Стероиды угнетают активность системы комплемента и образование фиксированных иммунных комплексов.
Выраженное действие оказывают ГКС на активность макрофагов и моноцитов. Учитывая то, что моноциты и макрофаги играют существенную роль в развитии воспалительного процесса и вовлечении в него клеток других типов, очевидно, что воздействие ГКС на их миграцию, секрецию и функциональную активность может быть определяющим и в самой воспалительной реакции.
Другие эффекты влияния ГКС связаны с угнетением фагоцитоза, высвобождением пирогенных веществ, снижением бактерицидной активности клеток, угнетением секреции коллагеназы, эластазы и активаторов плазминогена, нарушением высвобождения макрофагальных факторов, вызывающих образование слизи.
ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Механизмы, лежащие в основе данного эффекта
уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно и накопления их в костном мозге;
усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;
подавление пролиферации Т-клеток;
снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;
угнетение активности системы комплемента;
торможение образования фиксированных иммунных комплексов;
снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);
угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;
нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;
нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;
уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.
В иммунном воспалительном процессе, как и в развитии стрессовой реакции, значительную роль играет система гипоталамус гипофиз кора надпочечников. Многие цитокины стимулируют функциональную систему гипоталамус гипофиз надпочечники.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ТКАНЕВОЙ ОБМЕН
Влияние ГКС на углеводный обмен заключается в стимуляции процессов гликонеогенеза, т.е. синтеза гликогена из продуктов белкового и азотистого обмена. Одновременно нарушается скорость утилизации глюкозы тканями за счет уменьшения ее проникновения внутрь клетки. В результате у ряда больных может наблюдаться транзиторная гипергликемия и глюкозурия. Длительная гипергликемия приводит к истощению инсулярного аппарата поджелудочной железы и развитию «стероидного» сахарного диабета.
Действие ГКС на белковый обмен проявляется усилением распада белков в большинстве органов и тканей и, прежде всего, в мышечной ткани. Следствием этого является увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови. В дальнейшем продукты белкового и азотистого обмена используются в процессах гликонеогенеза.
Распад белков мышечной ткани вызывает исхудание, мышечные атрофии, мышечную слабость, нарушение роста хрящевой и костной ткани. Подавление синтеза белка в костном матриксе позвонков приводит к задержке формирования скелета у детей. Дистрофические процессы, протекающие в других тканях, сопровождаются развитием «стероидных» язв, миокардиодистрофий, атрофии кожи (стрии).
Усиление процессов катаболизма белков наблюдается при применении среднетерапевтических доз ГКС. Использование малых доз ГКС, напротив, стимулирует синтез альбуминов в печени из свободных аминокислот плазмы крови. Это особенно важно у больных с нарушением белково-синтетической функции печени.
Влияние ГКС на жировой обмен проявляется в виде их липолитического и одновременно липогенетического действия. Липолитическим эффект наблюдается в подкожножировой клетчатке рук и ног, липогенетическое действие проявляется преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее. Этот процесс наиболее выражен при длительном приеме ГКС, приводит к изменению внешнего вида больных и в литературе описывается как Кушингоид (лунообразное лицо, ожирение по гипофизарному типу, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.). Действие ГКС проявляется повышением содержания холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. ГКС ускоряют процесс превращения углеводов в жиры, что также способствует развитию ожирения.
Влияние ГКС на водно-минеральный обмен связано с одной стороны с подавлением секреции антидиуретического гормона, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации, выделением натрия и воды из организма. В тоже время у больных с выраженной сердечной недостаточностью ГКС могут стимулировать синтез альдостерона, что приводит к задержке натрия и жидкости и нарастанию отечного синдрома. Распад белкой в тканях сопровождается увеличением калия и кальция в плазме крови. Постепенно развивающаяся гипокалигистия способствует усилению дистрофических процессов в тканях и, в первую очередь, в сердечной мышце, что может быть причиной аритмий сердца, кардиалгий и приводить к усилению выраженности сердечной недостаточности. ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, усиливают его экскрецию с мочой. Вследствие этого усиливается выход кальция из костной ткани, что способствует формированию «стероидного» остеопороза. Гиперкальциурия и, одновременно, увеличение в моче содержания мочевины, мочевой кислоты приводит у ряда больных, длительно принимающих ГКС, к развитию мочекислого диатеза, обострению подагры. Дефицит кальция в костях может способствовать возникновению патологических переломов костей у детей и лиц пожилого возраста.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ОБМЕНА
Виды обмена
Эффекты

Углеводный обмен
стимуляции процессов гликонеогенеза;
нарушение скорости утилизации глюкозы тканями;
транзиторная гипергликемия и глюкозурия;
истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Белковый обмен
усиление распада белков;
увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови;
стимуляция процессов гликонеогенеза;
стимуляция синтеза альбуминов в печени и свободных аминокислот плазмы.

Жировой обмен
липолитический эффект в подкожножировой клетчатке рук;
липогенетическое действие с преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее;
повышение содержания холестерина и липопротеидов в плазме крови;
ускорение процесса превращения углеводов в жиры.

Водно-минеральный обмен
подавление секреции антидиуретического гормона, увеличение скорости клубочковой фильтрации и стимуляция выделения натрия и воды из организма (при коротких курсах);
стимуляция синтеза альдостерона и задержка натрия и жидкости, нарастание отечного синдрома (при длительном применении);
увеличение содержания калия кальция в плазме крови, гипокалигистия;
увеличение содержания кальция в плазме крови, гиперкальциурии;
увеличивается содержание мочевины, мочевой кислоты в крови, мочекислый диатез.


Влияние ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.
Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.
Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.
ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.
ГКС оказывают действие на периферическую кровь.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ
Клетки крови
Эффекты

Лейкоциты
увеличивается

Лимфоциты
уменьшается

Моноциты
уменьшается

Эозинофилы
уменьшается

Базофилы
уменьшается

Эритроциты
уменьшается

Гемоглобин
уменьшается


ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.
Кора надпочечников здорового взрослого человека под влиянием кортикотропина производит ежедневно 15-60 мг кортизола и 1-4 мг кортикостерона. Более 95% кортизола плазмы образует комплексы с белками плазмы, в основном, с кортикостероидсвязывающим альфа-глобулином (транскортином). Сродство гормона к транскортину очень высокое, однако, связывающая способность транскортина невелика и при повышении концентрации кортизола в плазме свыше 20 мкг/100 мл полностью исчерпывается. При этом перенос препарата осуществляется альбуминами плазмы (от 40 до 90% ГКС в плазме крови находятся в связанном с альбуминами состоянии). В тоже время физиологически активной является только несвязанная (свободная) фракция ГКС, которая и оказывает свое фармакологическое действие на клетки-мишени. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, определяются количеством свободной фракции ГКС. Однако корреляция между периодом полувыведения и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС отсутствует.
ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. В тоже время период полуэлиминации ГКС значительно короче: от 30 минут для кортизона и 60 минут для преднизолона до 300 минут для дексаметазона.
Интересно, что максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Так по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 – 3 часа, продолжительность полужизни составляет 2 – 3,5 часа, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 часов. Это дает основание полагать, что эффекты ГКС в большей степени зависят от индукции ими ферментативной активности внутри клетки, чем от прямого действия. Период противовоспалительной активности ГКС приблизительно равен длительности подавления ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси – ГГН (от 4 до 8 дней).
В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 часа ночи с пиком в 8 часа утра и возвращается к базальному уровню к 12 часам дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. До последнего времени считалось, что прием ГКС в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. Недавно появились данные о том, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных РА. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 – 4 часами утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 – 7 часами утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. Поэтому назначение ГКС (5-7,5 мг) ночью (примерно в 2 часа ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи.
У нелеченных больных с активной формой РА также отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГКС, чем у больных без дефекта оси ГГН.
Различная активность ГКС определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином.
Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболиты зкскретируются с мочей в виде глюкуронидов, сульфатов и неконъюгированных соединений. Реакции конъюгации происходят, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином.Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким уровнем альбумина в сыворотке в плазме концентрация свободной фракции преднизолона увеличивается, что способствует более быстрому развитию побочных эффектов. При беременности, напротив, уменьшается доля его свободной фракции.
Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидов
Препарат
Период полувыведения из плазмы, ч
Период полувыведения из тканей, ч

Гидрокортизон
0,5-1,5
8-12

Кортизон
0,7-2
8-12

Преднизолон
2-4
18-36

Метилпреднизолон
2-4
18-36

Флудрокортизон
3,5
18-36

Дексаметазон
5
36-54


КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
В зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы ГКС делятся: а) на короткодействующие ГКС – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов, б) ГКС средней продолжительности – до 48 часов и в) длительнодействующие ГКС – свыше 48 часов.
I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ – Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.
II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.
Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.
Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов.
ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани.
ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.
Выделяют следующие варианты ГК-терапии:
Системная:
среднетерапевтические дозы
альтернирующая терапия
пульс-терапия
«мини-пульс» терапия
сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками)
Локальная (внутрисуставное, ингаляционное, ректальное введение и др.);
Местная (мази, капли, аэрозоль).
Системная терапия ГКС – один из наиболее эффективных методов лечения ряда заболеваний. Применение стероидов позволяет существенно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов.
В лечении ГКС условно выделяют следующие фазы:
Индукция: применяют ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1 мг/кг массы тела в сутки с 8-часовым интервалом.
Консолидация: предполагает переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.
Снижение: темпы снижения ГКС зависят от дозы. Возможен переход на альтернирующую терапию.
Поддерживающее лечение: применение минимально эффективной дозы препаратов.
Профилактика осложнений ГКС-терапии: начинается с фазы индукции.
При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.
Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса.
ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.
Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.
При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы – преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.
В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).
Выбор начальной дозы ГКС, определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:
необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;
при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;
при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.
В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.
Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Для этого начальную дозу ГКС постепенно снижают до минимального уровня, при котором сохраняется полученный положительный эффект. Если суточная доза проводимого курса лечения находится в пределах 15-40 мг/сутки в пересчете на преднизолон, то отмена должна осуществляться по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней до достижения физиологической дозы. При назначении ГКС в дозах 40 мг и более уменьшение дозы может проходить быстрее (5 мг и даже в ряде случаев 10 мг в неделю) до уровня 40 мг, а далее как указывалось выше. В этих случаях темпы снижения дозы ГКС определяются длительностью их применения. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.
В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют. Дозу ГКС увеличивают до той, на которой у больного отмечалась стабилизация процесса. В дальнейшем отмена должна проводиться более осторожно и постепенно. Определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.
Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. В этом случае более резкая отмена препаратов грозит развитием осложнений двух типов. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.
Подавление функции надпочечников зависит от дозы принимаемых гормонов и, в еще большей степени, от длительности глюкокортикоидной терапии, а также от свойств используемого препарата и основного заболевания.
Доза преднизолона в диапазоне 10-15 мг дает полный заместительный эффект и считается физиологической. В связи с этим отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро. Дальнейшее снижение дозы ГКС должно проходить значительно более медленными темпами.
В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси сохраняется у пациентов, получавших даже небольшие дозы ГКС (свыше 10 мг/сутки в течение трех и более недель) длительное время (до 1 года) после отмены препарата.
Быстрая отмена препарата (в течение 1-2 дней) проводится крайне редко лишь в случае острого стероидного психоза, либо при генерализации герпесвирусной инфекции.
В тех случаях, когда не удается полностью уйти от глюкокортикостероидной терапии следует переводить больных на поддерживаюшие дозы гормонов, индивидуальные для каждого пациента и соответствующие, как правило, заместительным дозам из расчета 5-15 мг преднизолона в сутки. Прием гормонов должен проводиться в утренние часы (с 6 до 9 часов утра) с учетом естественного биоритма их выделения.
Имеются данные об отсутствии существенного угнетения гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси, если доза преднизолона не превышает 10 мг в сутки. На фоне лечения ГКС, возникновение побочных реакций достоверно чаше встречается у пациентов, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Риск развития побочных эффектов меньше при снижении обшей дозы преднизолона и приеме препарата в определенное время. При этом лечение низкими дозами ГКС может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.
С целью уменьшения дозы ГКС рекомендуется их комбинировать с НПВС, средствами базисной терапии. Однако при этом увеличивается вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. Для стимуляции выработки собственных гормонов в ряде случаев возможно назначение АКТГ (кортикотропина) на фоне постепенной отмены ГКС.
При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида. В качестве ГКС рекомендуются кортизона ацетат или гидрокортизон в комбинации с дезоксикортикостерона ацетатом или флудрокортизоном.
При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Ревматические заболевания:
ревматизм 2-3 ст. активности процесса при наличии ревмокардита, особенно в сочетании с полиартритом и полисерозитами – среднетерапевтические дозы ГКС;
системная красная волчанка в период обострения (пульс-терапия), при хронических формах – среднетерапевтические дозы ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
системный дерматомиозит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
узелковый периартериит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;
ревматоидный артрит при сочетании с висцеритами (лихорадочный синдром, кардит, нефрит, серозит); при быстропрогрессирующих суставных формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора – пульс-терапия, затем, нередко, поддерживающая терапия; неэффективности предшествующей терапии НПВС и базисной терапии – среднетерапевтические дозы ГКС, при моноартритах – внутрисуставное введение ГКС;
ювенильный ревматоидный артрит.
Системные васкулиты – системная терапия ГКС.
Кардиты (инфекционно-аллергические миокардиты, миокардит Абрамова-Фидлера, подострый септический эндокардит – иммунологическая фаза) – системная терапия ГКС.
Заболевания опорно-двигательного аппарата:
посттравматический остеоартроз – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева);
подострый подагрический артрит – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;
острый и подострый бурсит;
острый неспецифический тендосиновиит;
псориатический артрит.
Заболевания почек (хронический нефрит с нефротическим синдромом – наиболее показано назначение ГКС при мембранозном и мембранозно – пролиферативном вариантах; при люпус-нефритах) – системная терапия ГКС.
Заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СПРУ) – системная терапия ГКС.
Заболевания печени (аутоиммунный гепатит) – системная терапия ГКС.
Заболевания бронхолегочной системы (обструктивный бронхит, аллергическая бронхиальная астма, саркоидоз – системная терапия и ингаляционные ГКС).
Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура – системная терапия ГКС.
Аллергические состояния. Контроль аллергических состояний при неэффективности обычных средств: сезонного или хронического аллергического ринита, полипов носа, бронхиальной астмы (включая астматическое состояние), контактного дерматита, атопического дерматита (нейродермита), повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и сывороточной болезни (анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, Стивена-Джонсона, лекарственные или пищевые агранулоцитозы, тромбоцитопении, гигантская крапивница).
Глазные заболевания: тяжелые острые и хронические аллергические реакции и воспалительные процессы в глазах и прилежащих структурах, такие как аллергический конъюнктивит, кератит, аллергическая краевая язва роговицы, герпес роговицы, ирит и иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, ретробульбарный неврит, симпатическая офтальмия.
Заболевания кожи: экземы (хронические дерматиты), при лечении келоидов и локализованных гипертрофических инфильтрирующих воспалений (введение ГКС в местоа поражения), красный плоский лишай, псориаз, кольцевидная гранулема, простой хронический лишай (нейродермит), дискоидная красная волчанка, липоидный некробиоз диабетиков, гнездная аллопеция, псориаз, узловатая эритема и другие – местная терапия ГКС.
Опухолевые заболевания: паллиативное лечение лейкозов и лимфом у взрослых, острого детского лейкоза.
Эндокринные расстройства: первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность надпочечников, двусторонняя адренэктомия, врожденная гиперплазия надпочечников, острый тиреоидит и тиреотоксический криз, гиперкальциемия, связанная с раком.
Шоковые состояния: гемодинамический, травматический, эндотоксический, кардиогенный (инфаркт).
Отек мозга (повышенное внутричерепное давление) – ГКС необходимы в качестве вспомогательного средства для снижения интенсивности или предотвращения отека мозга, связанного с хирургической или иной травмой мозга, инсультами, первичными или метастатическими злокачественными опухолями мозга. Применение глюкокортикостероидов не следует рассматривать как замену нейрохирургического лечения.
Профилактика отторжения почечного аллотрансплантата. Препарат применяют в комбинации с обычно используемыми иммунодепрессантами.
Показания для применения интраназальных глюкокортикоидов.
Сезонный (интермиттирующий) аллергический ринит.
Куглогодичный (персистирующий) аллергический ринит.
Полипоз носа.
Неаллергический ринит с эозинофилией.
Идиопатический (вазомоторный) ринит.
Ингаляционные глюкокортикостероиды применяются для лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:
Болезнь Иценко-Кушинга.
Сахарный диабет.
Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.
Тромбоэмболия.
Артериальная гипертензия.
Почечная недостаточность тяжелой степени.
Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.
Системные микозы.
Герпетическая инфекция.
Туберкулез (активная форма).
Сифилис.
Период вакцинации.
Гнойные инфекции.
Вирусные или грибковые заболевания глаз.
Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.
Глаукома.
Период лактации.
Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:
Гиперчувствительность.
Геморрагический диатез.
Повторные носовые кровотечения в анамнезе.
Побочные эффекты
Под термином "пульс-терапия" подразумевается быстрое (в течение 30-60 мин) внутривенное введение больших доз ГК (1000 мг в пересчете на метилпреднизолон (МП)) раз в сутки на протяжении 3 дней.
При проведении пульс-терапии наиболее час-то используют МП в виде раствора гемисукцината натрия, реже дексаметазон. МП обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях, обладает минимальной минералокортикоидной активностью, что позволяет рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Уровень МП в плазме при внутривенном введении достигает максимума в течение 1 ч и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного МП, но он активно накапливается в различных тканях, особенно в эритроцитах, головном мозге, некоторых висцеральных органах. Пульс-терапия сопровождается супрессией надпочечников, однако функция их восстанавливается в течение примерно 4 недель.
Показания к пульс-терапии:
СКВ (лихорадка, артрит, серозит, миозит, гематологические нарушения, поражения ЦНС), при волчаночном нефрите в сочетании с цитостатиками (циклофосфамид (ЦФ)).
Системные васкулиты (за исключением гиганто-клеточного артериита) в сочетании с цитостатиками.
Полимиозит / Дерматомиозит (в случае развития опасных для жизни осложнений).
РА (ревматоидный васкулит в сочетании с цитостатиками).
Предположение о том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты, привело к возникновению альтернирующей терапии ГК - метода лечения, при котором ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности назначаются однократно утром каждые 48 ч. При этом сохраняется терапевтическая эффективность, но уменьшается выраженность побочных эффектов. Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Ее не используют при кратковременном назначении ГК, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга и подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
Показания для локальной терапии ГК:
РА (у взрослых или ювениальный).
Микрокристаллические артропатии (подагра и псевдоподагра).
Артрит при диффузных заболеваниях соединительной ткани.
Серонегативные спондилоартропатии.
Остеоартрит.
Синовит коленного сустава, возникающий после артропластики тазобедренного сустава с противоположной стороны.
Другие заболевания, протекающие с воспалением суставов
Периартрит плечевого сустава (адгезивный капсулит, замороженное плечо).
Для внутрисуставных введений ГК применяют препараты короткого и пролонгированного действия.
Вопрос о необходимости повторных иньекций ГК должен решаться индивидуально. Необоснованное частое введение может привести к ГК- зависимости, к прогрессированию вторичного остеоартроза. Если после 1-2 иньекций клиническое улучшение отсутствует или выражено в минимальной степени, то дальнейшая локальная ГК-терапия нецелесообразна.
Для повышения эффективности локальной терапии обеспечивают покой суставам, в которые вводили ГК, на срок не менее 48-72 ч.
СИСТЕМНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ:
Со стороны ЦНС:
Повышенная нервная возбудимость.
Бессонница.
Эйфория.
Депрессия.
Психозы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Миокардиодистрофия.
Повышение АД.
Тромбозы глубоких вен.
Тромбоэмболии.
Со стороны пищеварительной системы:
Стероидные язвы желудка и кишечника.
Кровотечения из ЖКТ.
Панкреатит.
Жировая дистрофия печени.
Со стороны органов чувств:
Задняя субкапсулярная катаракта.
Глаукома.
Со стороны эндокринной системы:
Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.
Сахарный диабет.
Ожирение.
Синдром Кушинга.
Со стороны кожных покровов:
Истончение кожи.
Стрии.
Алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы:
Остеопороз.
Переломы и асептические некрозы костей.
Задержка роста у детей.
Миопатия.
Гипотрофия мышц.
Со стороны репродуктивной системы:
Нарушения менструального цикла.
Нарушения сексуальных функций.
Задержка полового развития.
Гирсутизм.
Со стороны лабораторных показателей:
Гипокалиемия.
Гипергликемия.
Гиперлипидемия.
Гиперхолестеринемия.
Нейтрофильный лейкоцитоз.
Прочие:
Задержка натрия и воды.
Отеки.
Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.
МЕСТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Ингаляционных глюкокортикостероидов:
Кандидоз полости рта и глотки.
Дисфония.
Кашель.
Интраназальных глюкокортикостероидов:
Зуд в носу.
Чихание.
Сухость и жжение слизистой носа и глотки.
Носовые кровотечения.
Перфорация носовой перегородки.
Подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси (HPA)
Подавление HPA является одним из более опасных последствий использования стероидов. Способность ответить на глобальный физиологический стресс (например, при операции или травме) может быть ослаблена, подвергая пациента опасности гипотензии и гипогликемии. Признаки включают в себя поведенческие нарушения, тошноту, постуральную гипотензию и гипогликемию. Риск возникновения зависит от дозировки, продолжительности и схемы терапии хотя возможно и другие факторы также могут иметь значение. Имееются значительные индивидуальные различия в действии стероидной терапии. Некоторые пациенты имели подавление HPA при использовании 15 милиграмм преднизона, принятого ежедневно в течение нескольких недель, в то время как у других не проявляется никаких признаков подавления HPA несмотря на использование более высоких суточных доз в течение более длительных периодов. Таким образом, трудно предсказать риск подавления HPA у конкретного пациента исключительно на основе дозировки и продолжительности терапии. Планирование приема дозы оказывает влияние на степень подавления HPA. Физиологические дозы глюкокортикостероидов (5-7.5 милиграмм преднизона) принятые утром не вызывают подавление HPA, но если те же самые дозировки даются ночью, нормальная дневная секреция кортизола подавляется. Дозы выше физиологического уровня начинают оказывать подавляющее действие примерно через месяц. При терапии через день (двухдневная доза принимается в 8 часов утра через день) не происходит клинически существенного подавления HPA. Также не приводят к подавлению циклические 5-дневные программы дневной терапии, продолжающиеся от 2 до 4 недель. Однако, цикл 2-х недельной терапии и 2-х недельное прекращение терапии ведут к подавлению HPA. Ежедневная фармакологическая доза глюкокортикостероидов принятая утром производит меньшее подавление HPA чем та же доза, разделенная и принятая в течение дня.
Восстановление HPA может произойти в течение 12 месяцев. Гипоталамо-гипофизная функция возвращается первой через 2-5 месяцев после прекращения терапии, и проявляется появлением в плазме нормальных уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ). Признаки надпочечного восстановления начнут проявляться через 6-9 месяцев, с возвращением нормальных уровней кортизола. Максимальный надпочечный ответ на АКТГ не может появляться раньше 9-12 месяцев после прекращения терапии. Не имеется никакого доказанного метода ускорения восстановления нормальной функции HPA.
Увеличение уровней АКТГ, кажется, не ускоряет надпочечное восстановление. Очень трудно оценить, как долго будет продолжаться клинически важное отсутствие надпочечного ответа. Из-за значительных индивидуальных особенностей пациентов не удалось установить надежное соответствие между степенью подавления HPA и концентрацией кортизола в крови. Для устранения этой неопределенности, тестирование HPA оси становится важным средством для принятия решения. Из различных тестов (индуцированная инсулином гипогликемия и т.д.), наиболее широко используется тест с АКТГ, так так его результаты хорошо коррелируют с уровнями кортизола, измеренными при стрессе после хирургического вмешательства. Определяется концентрация кортизола, а затем внутривенно вводится одна ампула (250 mug) синтетического АКТГ (косинтропин). Концентрация кортизола измеряется в образцах крови взятых через 30 и 60 минут. Несмотря на то, что этот тест дает некоторый процент ложноположительных результатов, многие считают, что он значительно удобнее и безопаснее по сравнению с индуцированной инсулином гипогликемией - тестом, который считается ''золотым стандартом'' для испытания HPA.
Существует мнение, что тест с использованием кортикотропинвысвобождающего гормона (CRH) сочетает в себе чувствительность теста индуцированной инсулином гипогликемии с удобством теста с АКТГ. Хотя подавление HPA важно вовремя обнаружить, это не единственный фактор, определяющий способность пациентов, подвергнутых кортикостероидной терапии адеквантно отвечать на стресс. У некоторых пациентов наблюдается гипотензивный ответ, несмотря на отсутствие подавления HPA оси, а пациенты с подавленной HPA могут не иметь никаких клинических признаков недостаточности надпочечников.
Меры предосторожности
У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.
При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).
У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.
Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.
Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.
Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.
При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.
Взаимодействия
При одновременном применении глюкокортикостероидов с другими лекарственными препаратами могут отмечаться следующие эффекты:
С антацидами – снижение всасывания глюкокортикостероидов.
С барбитуратами, гексамидином, дифенином, карбамазепином, димедролом и рифампицином – ускорение биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.
С изониазидом и эритромицином – замедление биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.
С салицилатами, бутадионом, барбитуратами, дигитоксином, пенициллином и хлорамфениколом – усиление элиминации указанных препаратов.
С изониазидом – нарушения психики.
С резерпином – депрессивные состояния.
С трициклическими антидепрессантами – повышение внутриглазного давления.
С адреномиметиками – усиление действия этих препаратов.
С теофиллином - развитие кардиотоксических эффектов и усиление противовоспалительного действия глюкокортикостероидов.
С диуретиками, амфотерицином, минералокортикоидами – повышение риска развития гипокалиемии.
С непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками, бутадионом, ибупрофеном и этакриновой кислотой – геморрагические осложнения.
С индометацином и салицилатами – язвенное поражение пищеварительного тракта.
С парацетамолом – повышение токсичности этого препарата.
С азатиоприном - повышение риска возникновения миопатий, катаракты.
С меркаптопурином - возможно повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
С хингамином - возможно усиление нежелательных эффектов этого препарата (дерматита, миопатии, помутнения роговицы).
С метандростенолоном - усиление терапевтических и нежелательных эффектов глюкокортикостероидов.
С андрогенами и препаратами железа – усиление эритропоэза за счет повышения синтеза эритропоэтина.
С сахароснижающими препаратами – снижение эффективности этих препаратов.
Ингаляционные глюкокортикостероиды и
· 2 -адреномиметики длительного действия обладают комплементарным действием и синергизмом. Теофиллин может усиливать противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов.

Принципы терапии
При использовании глюкокортикостероидов необходимо получить максимальную терапевтическую выгоду с минимумом неблагоприятных эффектов. В большинстве случаев, стероиды не вылечивают болезнь, скорее они подавляют или изменяют воспалительный и иммунный ответ и уменьшают признаки болезни. Поэтому, нужно тщательно взвесить ожидаемую терапевтическую выгоду и потенциальные риски. Риск незначителен при кратковременном курсе терапии (7-14 дней), даже с использованием высоких доз, которые могут быть очень эффективны в некоторых ситуациях (например при острой астме). Увеличение аппетита и эйфория - основные побочные эффекты при коротких курсах. При этом не имеется никаких отдаленных последствий. Решение начать более длительный курс стероидной терапии требует учета рисков, описанных выше.
Выбор препарата
Кортикостероиды различаются преимущественно по продолжительности и степени действия. Быстро действующие средства с меньшей вероятностью приводят к подавлению HPA оси, особенно когда применяется утренний прием с низкой дозировкой как часть схемы через день. Медленно действующие средства предпочтительны для ситуаций, где должны использоваться большие дозы. Минералокортикоидная активность препарата желательна при недостаточности надпочечников, но не при значительных воспалительных процессах или иммунореактивности. Независимо от выбранного препарата, необходимо продолжить нестероидную терапию, если это позволяет использовать минимальные дозировки кортикостероидов.
Преднизон наиболее широко применяется среди глюкокортикостероидов. Его короткий период полураспада и низкая цена делают это средство наиболее полезным по иммуносупрессивному и противовоспалительному действию. Преднизолон - активный печеночный метаболит преднизона и применяется в случае проблем с печенью. Дексаметазон - препарат приблизительно в семь раз более мощный чем преднизон и имеет период полураспада 24 часа. Эта делает его полезным для тестирования HPA оси. Гидрокортизон (кортизон), препарат примерно в четыре раза менее мощный чем преднизон. Применяется в основном в фармакологических дозах для дополнительной терапии у пациентов с подавлением HPA. Флоринеф (9-альфа-флюрогидроксикортизон) - мощный минералокортикоид (фактически без глюкокортикоидного эффекта), используется прежде всего для заместительной терапии при корковой недостаточности надпочечников.
Теоретически, использование АКТГ казалось бы привлекательным, потому что это помогло бы избегать подавления HPA, однако АКТГ также стимулирует нежелательный минералокортикоидный и андрогенный ответ. Кроме того неизвестно, какой глюкокортикоидный ответ будет получен от введенной дозы. Эти неудобства ограничивают применение АКТГ.
Выбор схемы: ежедневная или через день
При лечении большинства заболеваний, которые требуют кортикостероидной терапии (астма, саркоидоз и другие) успешно применяется схема через день, хотя часто в начале терапия должна быть ежедневной. Важные преимущества схемы через день - предотвращение существенного подавления HPA оси и минимизация риска Кушингоида без существенной потери противовоспалительной активности. Риск большинства побочных эффектов описанных выше уменьшается или полностью устраняется при применении схемы через день.
Схема через день сама по себе не может предотвратить подавление HPA оси, если для терапии используется, например, дексаметазон. Кроме того, схема терапии должна строго соблюдаться. Несоблюдение графика приема или варьирование дозы первого дня не предотвращают подавление HPA.
Ежедневная кортикостероидная терапия применяется при обострениях заболевания и для лечения некоторых болезней, на которые можно воздействовать только по ежедневной схеме (например, височный артериит, вульгарная пузырчатка). В случае, когда применение ежедневной схемы неизбежно, подавление HPA может быть минимизировано, если полная суточная доза принимается за один раз утром, в самой возможно низкой дозе. Ежедневный режим с однократным приемом дозы почти также эффективен как режим с раздельным приемом дозы. Однако, в отличие от схемы через день, риск развития синдрома Кушинга больше.
Переход от ежедневной к схеме через день
Большинство пациентов, у кого имеется положительная динамика при ежедневной терапии - кандидаты на переход на схему через день (исключения см. выше). Это позволяет перейти на менее болезненную схему без потери контроля над болезнью. В отличие от снижения дозировки, суммарная принятая доза не изменяется. Переход выполняется постепенным увеличением дозы первого дня и уменьшением дозы во второй день, пока двойная доза не будет приниматься через день, без дополнительных лекарственных средств в промежуточный день.
Скорость проведения перехода зависит от активности основного заболевания, продолжительности терапии, степени подавления HPA и клинического статуса пациента. Примерная схема перехода состоит в увеличении дозы первого дня и уменьшении дозы второго дня с шагом 10 милиграмм преднизона (или его эквивалента) когда ежедневная дозировка была более 40 милиграмм, и с шагом 5 милиграмм, когда ежедневная дозировка была от 20 до 40 милиграмм. При дозировке ниже 20 милиграмм шаг должен быть 2.5 милиграмма. Интервал между изменениями лежит в пределах от 1 дня до нескольких недель и определяется опытным путем на основаннии клинического ответа пациента. Важно иметь в виду, что большинство пациентов, принимавших кортикостероиды по ежедневной схеме более 2-4 недель, имеют подавление HPA.

Уменьшение дозировки и прекращение терапии
Резкое прекращение кортикостероидной терапии продолжительностью более чем один месяц с дозировкой боле 20-30 милиграмм преднизона в день, может привести к внезапному обострению основной болезни или привести к синдрому абстиненции. Не имеется доказанных способов ускорения восстановление HPA. Необходимо контролировать проявления болезни и уменьшать дозировку опытным путем, наблюдая за внезапным обострением болезни или за признаками надпочечной недостаточности (постуральная гипотензия, слабость и желудочно-кишечные расстойства).
Эмпирический подход к сокращению дозировки до физиологических уровней состоит в том, чтобы делать изменения с шагом 10 милиграмм преднизона или его эквивалента каждые 1-3 недели, если начальная дозировка была более 40 милиграмм в день. Если дозировка была менее 40 милиграмм, шаг - 5 милиграмм. Как только физиологическая доза преднизона (5-7.5 mg) будет достигнута, пациент может быть переключен на таблетки преднизона 1 милиграмм или эквивалентную дозу гидрокортизона, так, чтобы дальнейшие сокращения дозировки могли быть сделаны с меньшим шагом. Дальнейшие еженедельные или двухнедельные сокращения могут тогда производиться с шагом 1 милиграмм.
В течение процесса снижения дозировки у некоторых пациентов развивается синдром абстиненции, характеризующийся депрессией, миалгиями, артралгиями, анорексией, головными болями, тошнотой. Исследования не смогли определить зависимость между этими признаками и уровнями кортизола или 17-гидроксикортикостероида. В большинстве случаев жалобы имели место, когда уровни были нормальны. Отклик HPA также был нормальнен у многих из этих пациентов. Механизмы, ответственные за этот синдром неизвестны, но кажется они связаны со скоростью, с которой снижается дозировка.
Идентификация надпочечной недостаточности, индуцированной стероидной терапией
При ожидании стресса (в том числе при хирургических вмешательствах), важно знать состояние HPA оси и будет ли необходима дополнительная стероидная терапия. Как отмечено ранее, очень трудно предсказать начало и продолжительность подавления HPA, что делает тестирование HPA оси полезным для принятия решения, будет ли нуждаться пациент в дополнительной стероидной терапии. В этом случае, тест с использованием косинтропина (синтетический АКТГ) - удобный, безопасный и эффективный способ испытания HPA оси. Если концентрация кортизола через 60 минут больше чем 18 mug/dL или имеется увеличение от начального уровня по крайней мере 10 mug/dL, то надпочечный отклик достаточен чтобы пациент выдержал стресс, эквивалентный общей анастезии. Тест может быть проведен, используя 100 mug CRH внутривенно. Если у пациента не наблюдается адекватный надпочечный отклик, дополнительная кортикостероидная терапия должна быть произведена для преодоления острого стресса. Обычно применяется гидрокортизон. В зависимости от серьезности стресса, используется 100-400 милиграмм гидрокортизона в день в несколько приемов. Нижняя граница диапазона дозы (100 милиграмм) соответствует стрессу при желудочно-кишечном расстройстве, гриппе или удалении зуба. В случае сильного стресса (травмы или хирургического вмешательства) пациенту нужно давать 100 милиграмм гидрокортизона парентерально каждые 6-8 часов. Заранее подготовленный шприц, содержащий 4 милиграмма дексаметазона должен использоваться для парентерального использования в критическом положении, если экстренная медицинская помощь недоступна, пациент не в сознании или не может принимать стероиды орально.
Обучение пациентов
Стероиды должны применяться с осторожностью у пациентов, на чье психическое состояние или интеллект может быть оказано воздействие из-за риска подавления HPA. Пациенты, принимающие кортикостероиды по схеме через день должны получить инструкции относительно важности соблюдения схемы и приема препарата до 8 часов утра, чтобы минимизировать риск подавления HPA. Пациенты должны быть информированы относительно необходимости увеличения дозировки, если имеется стресс или болезнь в течение всего курса кортикостероидной терапии. Пациенты должны понять необходимость контакта с врачом и увеличения дозировки препарата если они подвергаются физическому или психологическому стрессу.
Многие пациенты опасаются прекращения стероидной терапии или отказываются снижать дозу стероидов из-за опасения рецидива основного заболевания. Необходимо провести детальный обзор побочных эффектов при длительной терапии, чтобы объяснить необходимость сокращения дозировки и желательности в конечном счете прекращения приема кортикостероидов. В случаях, когда требуется ежедневная терапия с высокими дозировками, неблагоприятные психические эффекты (в том числе при синдроме Кушинга) могут быть уменьшены, при уведомлении пациента о вероятности их возникновения и их обратимости.

Базисные, медленно действующие противовоспалительные лекарственные средства: метотрексат, сульфасалазин, хлорохин, ауронофин
Метотрексат, концентрат для приготовления раствора для инъекций, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, раствор для инъекций, таблетки, таблетки покрытые оболочкой – противоопухолевое средство - антиметаболит.
Механизм действия. Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.
Фармакокинетика. Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/кв.м всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/кв.м (полагают, вследствие насыщения).
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. TCmax - 40 мин-4 ч при пероральном и 30-60 мин - при в/м введении. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином. Объем распределения - 0.18 л/кг.
При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в СМЖ достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.
T1/2 у больных, получающих менее 30 мг/кв.м препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При ХПН обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
Показания. Рак молочной железы, эпидермоидный рак головы и шеи, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в т.ч. деструирующий), рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичка, острый лимфобластный лейкоз, лейкозная инфильтрация мозговых оболочек (профилактика и лечение), острый миелобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы (в первую очередь лимфосаркома, особенно у детей, и лимфома Беркитта), лимфогранулематоз, грибовидный микоз, неметастатическая остеосаркома, саркома мягких тканей, рак мозговых оболочек.
Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит.
Противопоказания. Гиперчувствительность, иммунодефицит, беременность, период лактации.
При лечении псориаза и ревматических заболеваний (дополнительно): тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.
С осторожностью. Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания ЖКТ, плевральный или перитонеальный выпот, ХПН, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в т.ч. в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, рвота, диарея (потеря жидкости вследствие выраженной рвоты и диареи может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения.
При лечении злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее 7), угнетение костномозгового кроветворения.
Дозирование. Внутрь, в/м, в/в, в/а или интратекально (препарат с консервантом, содержащий бензиловый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и высокодозной терапии).
Таблетки принимают внутрь перед приемом пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, схемы лечения, "ответа" больного и переносимости, рассчитываются исходя из площади поверхности тела или массы тела.
Дозы выше 100 мг/кв.м вводят только в/в капельно (раствор или концентрат предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы (10 мг - 0.5-1 л раствора декстрозы) и под прикрытием кальция фолината.
При ревматоидном артрите: начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю одномоментно или по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 раза в неделю). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена (не более 20 мг), затем следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной.
При псориазе начальные дозы - внутрь, в/м или в/в, 7.5-25 мг/нед, однократно, или по 2.5 мг с интервалами в 12 ч 3 раза в неделю до достижения адекватного эффекта, но не более 30 мг/нед. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального эффекта начинают снижение дозы до наиболее низкой эффективной.
Побочное действие. Со стороны органов кроветворения: лейкопения и тромбоцитопения, панцитопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в т.ч. мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в т.ч. лейкоэнцефалопатия).
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в т.ч. преходящая слепота).
Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в т.ч. фатальный), ХОБЛ.
Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидиш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Инфекции: угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный).
Прочие: васкулит, сахарный диабет, лимфома (в т.ч. обратимая), синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, анафилактоидные реакции, внезапная смерть.
При лечении ревматоидного артрита: более 10% - повышение активности «печеночных» трансаминаз, тошнота, рвота; 3-10% - стоматит, тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); 1-3% - кожная сыпь, зуд, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (менее 3000/мкл), панцитопения, головокружение, интерстициальный пневмонит; прочие - снижение гематокрита, головная боль, инфекции (в т.ч. верхних дыхательных путей), анорексия, артралгия, боль в грудной клетке, кашель, дизурия, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, лихорадка, повышенная потливость, звон в ушах, вагинальные выделения.
При лечении псориаза: алопеция, фоточувствительность, ощущение жжения кожи, редко – болезненные эрозивные бляшки на коже.
При лечении ювенильного ревматоидного артрита: повышение активности «печеночных» трансаминаз (14%), нарушение функции ЖКТ (11%), в т.ч. тошнота, рвота, диарея, стоматит (2%), лейкопения (2%), головная боль (1.2%), алопеция (0.5%), головокружение (0.2%), кожная сыпь (0.2%).
Передозировка. Лечение: введение специфического антидота - кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата.
Взаимодействие. Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).
Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами).
ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности.
Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга.
Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 мес.
Ауронофин
Химическое название. (1 - тио - бета - D - глюкопиразинато) (триэтилфосфин) золота 2, 3, 4, 6 - тетраацетат
Фармакологическое действие. Препарат золота для приема внутрь (содержит 29% Au), оказывает противовоспалительное действие. Механизм действия до конца не выяснен: считают, что подавление клеточного иммунитета обусловлено поглощением Au3+ моноцитами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, приводящим к угнетению фагоцитоза и блокаде лизосомальных ферментов. Снижает активность сульфгидрильных систем и ферментных комплексов лейкоцитов и лимфоцитов, что приводит к уменьшению концентраций Ig и ревматоидного фактора, тормозит синтез коллагена и Pg.
Терапевтический эффект развивается постепенно и отмечается через 3-4 мес (иногда 6 мес) с момента приема препарата.
Фармакокинетика. Абсорбция после приема внутрь - 25%. Связь с белками плазмы - 60%. Css отмечается через 3 мес после начала лечения, при дозе 6 мг/сут составляет 68 мкг/мл.
Быстро метаболизируется в печени (неизмененный ауранофин практически не определяется в крови). T1/2 в крови - 21-31 сут, в тканях - 42-128 сут. Выводится почками (60%) и с желчью.
Показания. Ревматоидный артрит (лечение и профилактика при выявлении ранних рентгенологических изменений суставов), псориатический артрит, синдром Фелти.
Противопоказания. Гиперчувствительность, ХСН, ХПН, гепатит (активная фаза), угнетение костномозгового кроветворения, эксфолиативный дерматит, энтероколит, беременность, период лактации, кахексия, крапивница, экзема, кожная сыпь.
Режим дозирования. Внутрь: взрослым - 6 мг/сут; детям - 0.1 мг/кг/сут в 2 приема.
При неэффективности приема в течение 4 мес и хорошей переносимости возможно увеличение дозы взрослым до 9 мг/сут в 3 приема, детям - до 0.2 мг/кг/сут. В случае неэффективности лечения в течение последующих 3 мес препарат отменяют.
Побочные эффекты. Со стороны нервной системы и органов чувств: заторможенность, галлюцинации, эпилептические припадки, конъюнктивит.
Со стороны дыхательной системы: фарингит, трахеит, интерстициальная пневмония, пневмофиброз.
Со стороны пищеварительной системы: гингивит, глоссит, стоматит, рвота, диарея или запоры, гастралгия, гастрит, некротический энтерит, язвенный энтероколит, колит, желудочно-кишечное кровотечение, холестаз, холелитиаз, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны мочеполовой системы: нефротический синдром с массивной протеинурией, почечная недостаточность, вагинит.
Со стороны кроветворной системы: агранулоцитоз, панцитопения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд кожи, эозинофилия, дерматит, гипертермия.
Взаимодействие. Несовместим с пенициллинами, левамизолом, хлорохином; совместим с НПВП.
Побочные эффекты усиливают цитостатики, гепато- и нефротоксические ЛС, пеницилламин.
Миелотоксические ЛС усиливают гематотоксическое действие препарата.
Особые указания. Перед началом и во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови (содержание Hb, число тромбоцитов), функцию почек (концентрация мочевины, креатинина, содержание белка в моче), функцию печени (активность "печеночных" трансаминаз) в течение первого года лечения - ежемесячно, второго - каждые 2-3 мес. При протеинурии более 1 г/сут терапию следует прекратить.

Сульфасалазин, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.
Фармакологическая группа - противомикробное и противовоспалительное кишечное средство.
Фармакологическое действие. Противомикробное кишечное средство, сульфаниламид, оказывает также противовоспалительное действие. Возможность использования в лечении неспецифических колитов связана со способностью сульфасалазина избирательно накапливаться в соединительной ткани стенки кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), обладающей противовоспалительной активностью, и сульфапиридина, оказывающего противомикробное бактериостатическое действие, конкурентного антагониста ПАБК.
Действует в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки.
Фармакокинетика. Абсорбция - 10%, подвергается расщеплению микрофлорой кишечника с образованием сульфапиридина - 60-80 и 25% 5-АСК. Связь с белками плазмы сульфасалазина - 99%, сульфапиридина - 50%, 5-АСК - 43%.
Сульфапиридин подвергается метаболизму в печени путем гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов, 5-АСК - путем ацетилирования. T1/2 сульфасалазина - 5-10 ч, сульфапиридина - 6-14 ч, 5-АСК - 0.6-1.4 ч. Выводится через кишечник - 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК, почками - 75-91% всосавшегося сульфасалазина (в течение 3 дней).
Показания. Неспецифический язвенный колит.
Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, анемия, порфирия, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; период лактации, детский возраст (до 5 лет).
Категория действия на плод. B
Дозирование. Внутрь, по 1 г 4-6 раз в сутки, в течение 2-3 нед, с последующим постепенным уменьшением дозы на 0.5-1 г каждые 5-7 дней; курс лечения может длиться до 4-6 мес. Детям 5-7 лет - по 0.25-0.5 г 3-6 раз в сутки, старше 7 лет - по 0.5 г 3-6 раз в сутки.
Побочное действие. Головная боль, головокружение, диспепсия: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, снижение аппетита; примесь крови в фекалиях, интерстициальный пневмонит, лекарственный гепатит, фотосенсибилизация, окрашивание мочи в оранжево-желтый цвет, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, аллергические реакции: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок.
Взаимодействие. Усиливает действие антикоагулянтов, противоэпилептических и пероральных гипогликемических ЛС, а также побочные эффекты цитостатиков, иммунодепрессантов, гепато- и нефротоксичных ЛС.
ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.
Хлорохин (Делагил), таблетки. Фармакологическая группа - противомалярийное средство.
Фармакологическое действие. Противопротозойное средство, оказывает также иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Вызывает гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев. Оказывает гаметоцидное действие, за исключением Plasmodium falciparum (проявляет антигаметоцидное действие). За счет торможения синтеза нуклеиновых кислот обладает умеренно выраженным иммунодепрессивным и неспецифическим противовоспалительным действием.
Фармакокинетика. После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 2-6 ч. На 55% связывается с альбуминами плазмы. Быстро распространяется по органам и тканям организма (печень, почки, селезенка, легкие). Легко проникает через ГЭБ и плаценту.
Метаболизируется в небольшом количестве (25%). Выводится почками (70% - в неизмененном виде) медленно. T1/2 - 1-2 мес.
При почечной недостаточности может кумулировать. При кислой реакции мочи скорость элиминации повышается, при щелочной - увеличивается.
Показания. Малярия (профилактика и лечение всех видов), внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, СКВ (хроническая и подострая формы), ревматоидный артрит, склеродермия, фотодерматоз, поздняя кожная порфирия.
Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, тяжелые нарушения ритма, псориатический артрит, нейтропения, порфиринурия, беременность.
Дозирование. Внутрь, для профилактики малярии - по 0.5 г в первую неделю 2 раза, затем 1 раз всегда в один и тот же день недели. Лечение малярии проводят по следующей схеме: 1 день однократно 1 г, через 6-8 ч - 0.5 г, на 2 и 3 день лечения - по 0.75 г ежедневно в 1 прием. При необходимости - в/в капельно.
При амебиазе - по 0.5 г 3 раза в день в течение 7 дней, затем - по 0.25 г 3 раза в день в течение еще 7 дней, в дальнейшем - по 0.75 г 2 раза в неделю в течение 2-6 мес.
При ревматоидном артрите - по 0.25 г 2 раза в день в течение 7 дней, затем - по 0.25 г ежедневно в течение 12 мес.
При СКВ - ежедневно по 0.25-0.5 г.
При фотодерматозе - по 0.25 г ежедневно в течение 1 нед, затем - по 0.5-0.75 г еженедельно.
Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, психозы, эпилептические припадки.
Со стороны ССС: поражение миокарда с изменениями на ЭКГ, снижение АД.
Со стороны органов чувств: при длительном применении - помутнение роговицы, поражение сетчатки, нарушение зрения, звон в ушах.
Аллергические реакции: дерматит, фотосенсибилизация.
Прочие: миалгия, лейкопения, изменение цвета кожи и волос.




























Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на функции желудочно-кишечного тракта

Заболевания пищевода, желудка, 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника, как правило, сопровождаются нарушением их физиологических функций. В комплексе лечебных мероприятий нарушений функций ЖКТ ведущая роль принадлежит лекарственным средствам, нормализующим секреторную и моторную функции, регулирующим аппетит, восстанавливающим кишечную флору, ускоряющим репаративные процессы и др.
ФАРМАКОТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО КАНАЛА
При различных заболеваниях пищеварительного тракта - гастроэзофагальной рефлюксной болезни, гастритах, язвенной болезни, энтеритах, колитах используется большой арсенал лекарственных средств.
Рассмотрим основные группы препаратов, используемых для лечения нарушения функций пищеварительного канала.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО КАНАЛА
ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЮЩИЕСЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА
Средства, применяющиеся при пониженной секреторной функциии желудка - средства заместительной терапии
Основными компонентами желудочного сока является соляная кислота (продуцируется обкладочными клетками), пепсиноген (продуцируемый главными клетками), а также муцин (продуцируемый дополнительными клетками). При гипоацидных и анацидных гастритах может снижаться или, соответственно, полностью отсутствовать секреция соляной кислоты (ахлоргидрия), а также может происходить снижение секреции соляной кислоты и пепсина (ахилия). Ахилия может наблюдаться при раке желудка, злокачественной анемии.
При недостаточности секреции желудочного сока для улучшения переваривания пищи назначают в качестве заместительной терапии: натуральный желудочный сок, пепсин, кислоту хлористоводородную разведенную.
Натуральный желудочный сок (Succus gastricus naturalis) содержит все ферменты, выделяемые железами желудка, его рН варьирует от 0,8 до 1,2. Препарат получают от здоровых собак (при мнимом кормлении) или лошадей. Применяют при недостаточности секреторной функции желудка, ахилии, диспепсиях, гипо-и анацидных гастритах. Назначают препарат по одной столовой ложке во время или сразу после еды.
Пепсин (Pepsinum) - протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки желудка свиней и телят. Пепсин расщепляет белки на пептиды. Он активен только при рН = 1,5 - 4,0, поэтому употребление его при хронических гипоацидных гастритах, осуществляют вместе с соляной кислотой. Пепсин в порошке назначают перед едой 3-4 раза в день по 0,3-0,5 на прием во время еды в порошке или в 1-3% растворе соляной кислоты.
Ацидин-пепсин (бетацид) выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5 г, каждая из которых содержит одну часть пепсина и четыре части ацидина, последний, гидролизуясь, выделяет свободную соляную кислоту. Применяют препарат по тем же показаниям, что и пепсин, и натуральный желудочный сок. Таблетку Ацидин-пепсина растворяют в 1/3 стакана воды. Назначают препарат 3-4 раза в день во время или после еды. Курс лечения 30-45 дней.

Средства, применяющиеся при повышенной секреторной функции желудка
При повышенной секреции желез желудка развивается синдром, связанный с увеличением продукции соляной кислоты обкладочных клеток, вследствие чего происходит повышение активности пепсина - экскрета главных клеток слизистой оболочки желудка. Увеличение продукции соляной кислоты и повышение активности пепсина ведет к уменьшению продукции муцина - основного компонента слизи, покрывающей слизистую желудка и кишечника. Гиперацидность, увеличение активности пепсина и недостаточность муцина приводит к повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (воспаление, эрозии, язвы) и способствуют развитию синдрома увеличения активности кислотно-пептического фактора
Для патогенетической терапии больных с этим синдромом используют три подгруппы средств:
1. Средства, снижающие функцию желез желудка или ингибиторы желудочной секреции: а) М-холиноблокаторы; б) ганглиоблокаторы; в) транквилизаторы; г) Н2-гистаминоблокаторы; д) блокаторы протонной помпы.
2. Антацидные препараты, т. е. препараты, нейтрализующие соляную кислоту.
3. Средства, предохраняющие слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки от кислотно-пептического действия и улучшающие репаративные процессы (пленкообразующие средства).
К средствам, которые снижают секреторную функцию желудка, относят, прежде всего, М-холиноблокаторы. Как правило, это препараты неизбирательного действия: атропин и атропиноподобные препараты (платифиллин, метацин). Данные средства снижают базальную и ночную секрецию желудочного сока и соляной кислоты. Однако, следует сказать, что М-холиноблокаторы неизбирательного действия в большей степени уменьшают сокращение желудка, его тонус, чем влияют на секрецию желез. Ограничения использования М-холиноблокаторов обусловлено и широким спектром эффектов, которые они вызывают, кроме влияния на ЖКТ (тахикардия, сухость слизистых оболочек, нарушение зрения). Поэтому М-холиноблокаторам неизбирательного действия отводится в настоящее время второстепенная роль в лечении больных с язвенной болезнью, гастритом, эрозиями; они используются только в комплексе с другими препаратами. В то же время, большой интерес представляют созданные в 80-е годы препараты, селективно блокирующие преимущественно М1-холинорецепторы желудка, в частности пирензепин (гастроцепин; Gastrocepinum; в таб. по 0,025 г). Это трициклическое соединение, является производным бензодиазепина. Все эффекты пирензепина имеют периферическое действие, поскольку ГЭБ для него непроницаем.
Фармакодинамика препарата: блокирование М1-холинорецепторов парасимпатических ганглиев желудка. Кроме того, пирензепин избирательно блокирует М1-холинорецепторы париетальных клеток (G-клеток), продуцирующих гастрин (сильнейший возбудитель секреции соляной кислоты). В отличие от атропина пирензепин (гастроцепин) не имеет атропиноподобные эффекты на сердце, гладкую мускулатуру желудка, ЖКТ, желчного пузыря, сосудов; подавляет базальную и стимулированную пентагастрином и инсулином желудочную секрецию; цитопротекторно влияет на слизистую желудка. Препарат назначают по 50 мг 2 раза в день.
Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пирилен, пентамин) снижают и общий объем желудочной секреции, и содержание соляной кислоты в желудочном соке, но неизбирательность их действия на вегетативные ганглии создает массу побочных эффектов. Поэтому ганглиоблокаторы используют только в исключительно тяжелых случаях язвенной болезни.
Транквилизаторы (диазепам) также могут снижать ночную секрецию желез желудка, однако, данную подгруппу с этой целью используют редко.
Новое слово в лечении язвенной болезни - создание английскими фармакологами в конце 70-х годов новых антисекреторных препаратов, названных Н2-гистаминоблокаторы, т.е. средств, блокирующих Н2 рецепторы гистамина. Гистамин, как показано в последнее время, играет ключевую роль в выработке соляной кислоты. Под его воздействием резко повышается секреция соляной кислоты.
Блокаторы Н2-рецепторов являются одними из самых сильных из известных лекарственных средств, подавляющих секреторную функцию желудка. Как известно, существуют два типа рецепторов гистамина. Н1-гистаминорецепторы, которые локализованы в мелких артериальных сосудах, бронхах, гладкой мускулатуре кишечника, сердца. Средства, блокирующие данные рецепторы (димедрол, тавегил и др.), устраняют эффекты гистамина на соответствующие органы. Н2-гистаминорецепторы расположены в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, в миометрии, а также в некоторых сосудах. Средства, блокирующие этого типа рецепторы, снижают секрецию желудочного сока. В большей степени Н2-гистаминоблокаторы подавляют базальную и ночную секрецию.
Выделяют пять поколений Н2-гистаминоблокаторов. Представителем I-го поколения является циметидин (гистодил, тагамет; сimetidinum; в таб. по 0, 2 и в амп. по 2 мл 10% раствора), синтезированный в 1975 году. Циметидин более эффективен при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, чем желудка. В 1979 году за рубежом выпущен другой препарат этого класса, принадлежащий к II-го поколению Н2-гистаминоблокаторов, - ранитидин (зантак, ранисан; Ranitidini hydrochloridum; в таб. по 0,15 и 0,3). Препарат по своим фармакологическим эффектам аналогичный циметидину, но без антиандрогенного действия, а также активнее (в 5-10 раз) и имеет высокую блокирующую активность и избирательность действия в отношении Н2-гистаминорецепторив, чем циметидин. Ранитидин также менее токсичен.
Существуют препараты Н2-гистаминоблокаторы III-го поколения, в частности, фамотидин (квамател, гастросидин, ульфамид), синтезированный в 1984 году. В 1987 году появился низатидин - представитель IV поколения Н2-гистаминоблокаторов, позже - V поколения - роксатидин.
Н2-блокаторы являются наиболее распространенными лекарственными препаратами, которые используются при лечении язвенной болезни. Это связано, прежде всего, с их способностью уменьшать секрецию соляной кислоты. Кроме того, Н2-блокаторы подавляют продукцию пепсина, увеличивают выработку желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Н2-блокаторы также применяются при лечении широкого круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе: гастроэзофагальной рефлюксной болезни, острого и хронического панкреатита, диспепсии, респираторных рефлюкс-индуцированных заболеваний, в том числе, рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы, синдрома Золлингера-Эллисона, хронического гастрита и дуоденита, пищевода Баретта и других кислотозависимых заболеваний. Ранитидин имеет меньше типичных для циметидина побочных эффектов, а препараты следующих поколений - еще меньше. При этом активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. Продолжительность антисекреторного действия ранитидина - 8-10 часов, а фамотидина - 12 часов. Н2-блокаторы IV-го и V-го поколений низатидин и роксатидин на практике мало, чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ, а роксатидин даже немного проигрывает фамотидину в кислотоугнетающей активности.
Вследствие побочных эффектов циметидин в настоящее время не применяется. Ранитидин, чья кислотоугнетающая способность немного проигрывает фамотидину (или хотя бы не превышает), имеет более широкий спектр побочных эффектов, также уходит из лечебной практики (ранитидина висмута цитрат, который используется для антихеликобактерной терапии является исключением). Другие однокомпонентные Н2-блокаторы также не имеют заметных преимуществ перед фамотидином и, вынуждены, кроме того, конкурировать с ингибиторами протонной помпы, не получили широкого распространения в здравоохранении. Поэтому сегодня из Н2-блокаторов, с точки зрения практической гастроэнтерологии, актуален только фамотидин.

Ингибиторы Н+, К+-АТФазы
Омепразол (Omeprasolum; в капс. по 0,02) - является рацемической смесью двух энантиомеров, снижает секрецию кислоты за счет специфического ингибирования кислотной помпы париетальных клеток. При однократном назначении лекарственный препарат быстро действует и предоставляет обратное угнетение секреции кислоты. Омепразол является слабой щелочью, концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде канальцевых клеток пристеночного слоя слизистой оболочки желудка, где активизируется и ингибирует Н+, К+-АТФазу кислотной помпы. Лекарственный препарат имеет дозозависимое действие на последний этап синтеза кислот, угнетает как базальную, так и стимулирующую секрецию независимо от стимулирующего фактора. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое подавление соляной кислоты у людей. Чтобы достичь быстрого снижения внутрижелудочной кислотности, рекомендуется внутривенное введение 40 мг омепразола, после которого происходит быстрое снижение внутрижелудочной секреции, которое поддерживается в течение 24 часов.
Степень подавления секреции кислоты пропорциональна площади под кривой (концентрация-время AUC) омепразола и не пропорциональна действительной концентрации лекарственного препарата в крови в данный момент времени. Во время лечения омепразолом тахифилаксия не отмечалась. Снижение секреции кислоты в желудке под действием ингибиторов протонного насоса или других кислотоингибирующих агентов приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к небольшому увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных такими бактериями как Salmonella и Campylobacter.
Объем распределения у здоровых субъектов составляет 0,3 л/кг, похожий показатель определяется у пациентов с почечной недостаточностью. У пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью объем распределения несколько снижен. Показатель связывания омепразола с белками плазмы крови составляет около 95%. После введения средний показатель полувыведения в терминальной фазе составляет от 0,3 до 0,6 л/мин. Во время лечения не наблюдаются изменения продолжительности периода полувыведения. Омепразол полностью метаболизируется цитохромом Р-450 (CYP) в печени. Метаболизм лекарственного препарата в основном зависит от специфического изофермента CYP2C19 (S-мефинитон гидроксилазы), который отвечает за образование основного метаболита гидроксиомепразол. Метаболиты влияют на желудочную секрецию кислоты. Около 80% от внутривенно введенной дозы выводится в виде метаболитов с мочой, а остальная часть - с фекалиями. У пациентов с нарушением функции почек экскреция омепразола не претерпевает каких-либо изменений. Определяется повышение периода полувыведения у пациентов с нарушенной функцией печени, однако, кумуляции омепразола не происходит. Показания к применению: язва двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь, рефлюкс-эзофагит, лечение синдрома Золлингера-Эллисона.
Побочные эффекты - омепразол в целом хорошо переносится. Сообщалось о побочных эффектах, однако, в большинстве случаев действительная связь между эффектом и лечением не была установлена.
Кожные покровы - кожные высыпания и кожный зуд. В отдельных случаях реакция фоточувствительности, мультиформная эритема, аллопеция. Костно-мышечная система - в отдельных случаях артралгия, мышечная слабость, миалгия.
Центральная и периферическая нервные системы: головная боль, гипонатриемия, головокружение, парестезии, сонливость, бессонница. В отдельных случаях у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями может наблюдаться депрессия, возбужденность, агрессивность и галлюцинации.
ЖКТ: диарея, запор, абдоминальные боли, тошнота, рвота, метеоризм. В отдельных случаях сухость во рту, стоматит, гастроинтестинальный кандидоз.
Система печени: в отдельных случаях повышение активности печеночных ферментов, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени может развиться энцефалопатия.
Эндокринная система: в отдельных случаях гинекомастия.
Кровеносная система: в отдельных случаях лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.
Другие: общее недомогание, реакция гиперчувствительности в виде крапивницы (редко), в отдельных случаях ангионевротический отек, лихорадка, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, анафилактический шок.
Антацидные средства. В данную группу входят средства, нейтрализующие соляную кислоту и те, которые снижают кислотность желудочного сока. Это противокислотные препараты. Обычно это химические соединения со свойствами слабых щелочей, они и нейтрализуют соляную кислоту в просвете желудка. Снижение кислотности имеет важное лечебное значение, поскольку от ее количества зависит активность пепсина и его переваривающее действие на слизистую желудка. Оптимальная величина рН для активности пепсина находится в пределах от 1,5 до 4,0. При рН = 5,0 пепсин активен. Поэтому желательно, чтобы антациды поднимали рН не выше 4,0 (оптимально, чтобы при приеме антацидов рН желудочного сока был 3,0 - 3,5), что не нарушает переваривание пищи. Обычно же рН желудочного содержимого в норме колеблется в пределах 1,5 - 2,0. Болевой синдром начинает стихать, когда рН становится больше 2.
Различают системные и несистемные антациды. Системные антациды - это средства, способные всасываться, а потому имеют эффекты не только в желудке, но и способны привести к развитию алкалоза в организме в целом. Несистемные антациды не всасываются, а потому способны нейтрализовать кислотность только в желудке, не влияя на кислотно-основное состояние организма. К антацидам относятся натрия гидрокарбонат (сода пищевая), кальция карбонат, алюминия и магния гидроокись, магния окись. Обычно эти вещества используются в различных лекарственных формах и в различных сочетаниях. К системным антацидам относят натрия гидрокарбонат и натрия цитрат, все остальные вышеперечисленные средства - к несистемным.
Натрия гидрокарбонат (сода пищевая) - соединение, хорошо растворимое в воде, быстро реагирующее в желудке с соляной кислотой. Реакция протекает с образованием хлорида натрия, воды и углекислого газа. Препарат действует практически мгновенно. Несмотря на то, что натрия гидрокарбонат действует быстро, его эффект короткий и слабее, чем у других антацидов. Углекислота, образующаяся в процессе реакции, растягивает желудок, вызывая вздутие, отрыжку. Кроме того, прием этого препарата может сопровождаться синдромом "отдачи". Последний заключается в том, что быстрое повышение рН в желудке приводит к активации париетальных G-клеток центральной части желудка, продуцирующих гастрин. Гастрин же стимулирует секрецию соляной кислоты, что и ведет к развитию гиперацидности после прекращения действия антацида. Обычно синдром "отдачи" развивается через 20-25 минут. Вследствие хорошей всасываемости из ЖКТ натрия гидрокарбонат способен вызвать системный алкалоз, который клинически проявляется снижением аппетита, тошнотой, рвотой, слабостью, болями в животе, спазмами и судорогами мышц. Это довольно опасное осложнение, требующее немедленной отмены препарата и помощи больному. Учитывая тяжесть указанных побочных эффектов, натрия гидрокарбонат как антацид используется крайне редко.
Несистемные антациды, как правило, нерастворимы, действуют в желудке долго, не всасываются, эффективнее. При их употреблении организм не теряет ни катионов (водорода), ни анионов (хлора), и не происходит изменений кислотно-щелочного состояния. Действие несистемных антацидов развивается медленнее, но длится дольше.
Алюминия гидроокись (алюминия гидрокись; Aluminii hydroxydum) - препарат с умеренной силой антацидного действия, действует быстро и эффективно, значительный эффект проявляет примерно через 60 минут.
Препарат связывает пепсин, снижает его активность, подавляет образование пепсиногена и увеличивает выделение слизи. Один грамм гидроксида алюминия нейтрализует 250 мл децинормального раствора соляной кислоты до рН = 4,0. Кроме того, препарат оказывает вяжущее, обволакивающее и адсорбирующее действие. Побочные эффекты: не все больные хорошо переносят вяжущий эффект препарата, что может проявляться тошнотой, прием препаратов алюминия сопровождается запорами, поэтому алюминийсодержащие препараты комбинируют с препаратами магния. Гидрокись алюминия способствует выведению из организма фосфатов. Препарат показан при заболеваниях с повышенной секрецией желудочного сока (соляной кислоты): язва, гастрит, гастродуоденит, пищевые отравления, метеоризм. Назначают алюминия гидроокись внутрь в виде 4% водной суспензии по 1-2 чайных ложки на прием (4-6 раз в сутки
Магния окись (Magnesii oxydum; порошок, гель, суспензия) - жженая магнезия - сильный антацидное средство, активнее гидроокиси алюминия, действует быстрее, дольше и имеет слабительный эффект. Каждый из перечисленных антацидов имеет как преимущества, так и недостатки. В этой связи используют их комбинации. Комбинация алюминия гидроокиси в форме специального сбалансированного геля, магния окиси и D-сорбита позволила получить один из наиболее распространенных и эффективных, в настоящее время, антацидных препаратов - Альмагель (Almagel; 170 мл; препарат получил название от слов al-алюминий, ma-магний , gel-гель). Препарат оказывает антациднее, адсорбирующее и обволакивающее действие. Гелеобразная лекарственная форма способствует равномерному распределению ингредиентов по поверхности слизистой оболочки и удлинению эффекта. D-сорбит способствует желчеотделению и послаблению.
Показания к применению: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, острые и хронические гиперацидные гастриты, гастродуодениты, эзофагиты, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога беременных, колит, метеоризм и др. Существует препарат Альмагель-А, в котором дополнительно в состав альмагеля добавлен еще и анестезин, что дает как местноанестезирующее действие, так и подавляет секрецию гастрина.
Альмагель применяют обычно за 30-60 минут до еды, а также в течение часа после еды. Препарат назначают индивидуально в зависимости от локализации процесса, кислотности желудочного сока и т.д. Похожие на альмагель препараты: - гастрогель; - фосфалюгель содержат алюминия фосфат и коллоидные гели пектина и агар-агара, которые связывают и сорбируют токсины и газы, а также бактерии, снижают активность пепсина; - мегалак; - миланта содержит гидроксид алюминия, окись магния и симетикон; - гастал - таблетки, в состав которых входят: 450 мг алюминия гидроокиси - магния карбоната геля, 300 мг магния гидроокиси.
В настоящее время наиболее популярным препаратом из группы антацидных средств является препарат маалокс (Maalox). В состав препарата входят алюминия гидроокись и магния окись. Маалокс выпускается в виде суспензии и в таблетках; 5 мл суспензии Маалокс содержат 225 мг алюминия гидроокиси, 200 мг магния окиси и нейтрализует 13,5 ммоль соляной кислоты; в таблетках содержится по 400 мг алюминия гидроокиси и магния окиси, поэтому они обладают высшей кислотонейтрализующей активностью (до 18 ммоль соляной кислоты). Еще активнее маалокс-70 (до - 35 ммоль соляной кислоты).
Препарат показан при гастритах дуоденитах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагите.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА ОТ КИСЛОТНО-ПЕПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И УЛУЧШАЮЩИЕ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ
1. Препараты висмута (викалин, викаир, де-нол).
2. Вентер.
3. Препараты простагландинов.
4. Даларгин.
Как вяжущие и антисептические средства в терапии больных язвенной болезнью используют препараты висмута. Чаще всего это комбинированные таблетки - викалин (висмута основного нитрат, натрия гидрокарбоната, порошок корневища аира, коры крушины, рутина и келина). В последние годы в медицинскую практику вошли препараты, которые сильнее оберегают слизистую оболочку от кислотно-пептического действия. Это коллоидные препараты висмута второй генерации, одним из которых является де-нол (De-nol; 3-калийдицитратовисмутат; каждая таблетка содержит 120 мг коллоидного субцитрата висмута). Этот препарат обволакивает слизистую оболочку, образуя на ней защитный коллоидно-белковый слой. Он не оказывает антацидного действия, но проявляет антипептическую активность, связывая пепсин. Препарат обладает и противомикробным действием, он существенно эффективнее висмутсодержащих антацидов повышает резистентность слизистой оболочки. Де-нол нельзя сочетать с антацидами. Препарат используют при любой локализации язвы, он высокоэффективен при: язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, длительно не рубцующихся; язвенной болезни у курильщиков; профилактике рецидивов язвенной болезни; хроническом гастрите.
Назначают по 1 таблетке три раза в день за полчаса до еды и 1 таблетку перед сном. Де-нол противопоказан при тяжелой почечной недостаточности.
Вентер (сукральфат; в таб. по 0,5) является базовой алюминиевой солью сахарозного октасульфата. Противоязвенное действие основано на связывании с белками омертвевшей ткани, в сложные комплексы, образующие прочный барьер. Локально нейтрализуется желудочный сок, замедляется действие пепсина, препарат также абсорбирует желчные кислоты. На месте язвы препарат фиксируется на шесть часов. Вентер и де-нол вызывают рубцевание язв двенадцатиперстной кишки через три недели. Сукральфат применяют по 1,0 четыре раза в сутки перед едой, а также перед сном. Побочное действие: запоры, сухость во рту.
Солкосерил (Solcoseryl) - безбелковый экстракт из крови крупного рогатого скота. Предохраняет ткани от гипоксии и некроза. Используется при трофических язвах любой локализации. Применяют по 2 мл 2-3 раза в день, назначая внутривенно и внутримышечно, до заживления язвы.
Препараты простагландинов: мизопростол (сайтотек) и др. Под действием этих препаратов происходит снижение кислотности желудочного сока, усиление моторики желудка и кишечника, определяются благоприятные эффекты на язвенную нишу в желудке. Препараты оказывают также репаративное, гипоацидное (путем у