Клиническая фармакология и ИРК


Чтобы посмотреть презентацию с картинками, оформлением и слайдами, скачайте ее файл и откройте в PowerPoint на своем компьютере.
Текстовое содержимое слайдов презентации:

* Клиническая фармакология для анестезиолога-реаниматолога.Программно-управляемая инфузия средств для общей анестезии * Основные этапы развития внутривенной анестезии III век до н.э. – опиум используют для обезболивания и развлеченияXYI век - в качестве яда для стрел применяют курареXYII век – выполнены первые в/в инъекции лекарственных веществ1803 г - из опия выделен морфий1845 г – изобретена полая игла1846 г – проведена публичная демонстрация эфирной анестезии1853 г – изобретен шприц * Основные этапы развития внутривенной анестезии 1872 г – хлоралгидрат в/в1909 г – для в/в анестезии применено производное уретана – гедонал1910 г - разработана концепция сбалансированной анестезии1921 г - в клинике начал применяться первый барбитуровый анестетик - сомнифен 1934 г – в клинике начал применяться тиопентал1939 г – синтезирован петидин (первый синтетический опиоид) * Основные этапы развития внутривенной анестезии 1941 г – трагические события в Перл-Харборе, внутривенная анестезия названа «идеальным методом эвтаназии». Открыты анестетические свойства стероидов. 1942 г – в клинике начали применяться препараты кураре1950 г – в анестезиологии начали применяться принципы фармакокинетики1954 г – искусственная гибернация1955 г – синтезирован первый бензодиазепин, первый стероидный анестетик - гидроксидион1957 г – в клинике стал применяться метогекситал1959 г – описана методика НЛА1960 г – в клинике начал применяться диазепам1965 г – в клинике начал применяться кетамин и пропанидид * Основные этапы развития внутривенной анестезии 1967 г – в клинике начал применяться фентанил1969 г – предложена методика высокодозной опиоидной анестезии1972 г – в клинике начал применяться альтезин1974 г – в клинике начал применяться этомидат, синтезирован суфентанил1976 г – синтезирован альфентанил1979 г – в клинике начал применяться мидазолам, синтезирован флумазенил1984 г – в клинике начал применяться пропофол, запрещено применение альтезина и пропанидида1996 г – в клинике начал применяться ремифентанил, внедрение методики инфузии пропофола, управляемой по целевой концентрации * Фармакокинетика Учение о взаимоотношениях между дозой, концентрацией и продолжительностью действия лекарственного средства.Фармакокинетика отвечает на ?: Что организм делает с препаратом * Фармакокинетика определяется 4 параметрами АбсорбцияРаспределениеБиотрансформация Экскреция Элиминация * Абсорбция Процесс, в ходе которого лекарственное средство из места введения попадает в системный кровоток * ПУТИ АБСОРБЦИИ PER OS, СУБЛИНГВАЛЬНЫЙ,РЕКТАЛЬНЫЙ ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ЧРЕСКОЖНЫЙ ПОДКОЖНЫЙ ВНУТРИМЫШЕЧНЫЙ ВНУТРИВЕННЫЙ * Абсорбция Физические свойства препарата Характеристикаместа абсорбции Растворимостьконцентрация ПерфузиярНПлощадь * Биодоступность – фракция неизмененного вещества в плазме относительно исходной дозы.Хорошая абсорбция → ↑ биодоступность. Исключение – НГЛ: хорошо абсорбируется через ЖКТ, но имеет низкую биодоступность, т.к. подвергается интенсивному метаболизму в печени – т.н. «эффект первого прохождения». * Распределение Ключевой параметр фармакокинетики, определяющий концентрацию препарата в органе – мишени. * Распределение зависит от: Перфузии органаСвязывания препарата с белкамиЖирорастворимости * По уровню перфузии выделяют Хорошо васкуляризованные ткани МозгСердцеПечень ПочкиЭндокр. железы Жир20 % от МТ и 6% от СВ Мышцы, кожа50 % от МТ и 19% от СВ Органы с низкой перфузией Слабо васкуляризованные органы Кости, связки, Хрящ 20%от МТ и 0% от СВ 10% от МТ75% от СВ * Связывание с белком Пока лекарственное средство связано с белками, оно недоступно для поглощения органом, вне зависимости от интенсивности кровотока. Альбумин – связывает препараты – кислотыα -1- гликопротеин – препараты основания * Препараты, связывающиеся с α1- гликопротеином АльфентанилФентанилСуфентанилПромедолПропранолон БупивакаинЛидокаинВерапамил * Факторы и заболевания, влияющие на связывание препарата с белком ЖирорастворимостьНарушение КЩС ЭндотоксикозБеременностьНоворожденные Возраст и полЗаболевания печениЗаболевания почек Воспалительные процессыОнкопатологияОИМКатаболические состояния * Жирорастворимость Обеспечивает проникновение через липидные мембраны.Высокоионизированные (липофобные) соединения не проникают через ГЭБНеионизированные (липофильные) – хорошо проникают через ГЭБ Перераспределение ЦНС ПЖК * Феномен перераспределения из хорошо васкуляризованных тканей (ЦНС) приводит к прекращению действия многих анестетиков. Пробуждение после анестезии барбитуратами связано с перераспределением препарата из головного мозга в мышцы и жировую ткань. Из феномена перераспределения следует еще один вывод: если насытить препаратом слабо васкуляризованные ткани (с помощью повторных инъекций), то перераспределения не будет и окончание эффекта препарата станет определяться элиминацией. Поэтому препараты короткого действия (фентанил, тиопентал) после повторных введений или после введения большой однократной дозы действуют значительно дольше. * Объем распределения Vd = доза/концентрацияОтражает тот объем плазмы, который был бы необходим для распределения дозы препарата в измеренной концентрации * Низкий объем распределения (у панкурониума Vd=10 л) указывает на то, что препарат распределяется в кровь, основные причины:Высокая степень ионизацииВысокое связывание с белками * Высокий объем распределения (фентанил Vd=350 л):Высокая растворимостьЛучшее связывание препарата в тканях, по сравнению с плазмой * Элиминация Выведение препарата из организма путем его биотрансформации и экскрецииk - константа элиминации – характеризует крутизну снижения концентрации вещества на кривой концентрация-время и измеряется в единицах, обратных времени.Показатель отражает фракцию препарата, элиминируемого в единицу времени:k = Cl/Vd * Период полуэлиминации (T1/2) Указывает на время, в течении которого концентрация препарата в субстрате уменьшается на 50%.T1/2 cоотносится с k: T1/2= 0,693*k * Период полуэлиминации не является точным показателем, характеризующим выведение лекарственного средства, он варьирует в широких пределах при различных заболеваниях, зависит от возраста пациента и длительности инфузии. В зависимости от продолжительности введения препарата может изменяться T1/2 - с увеличением продолжительности инфузии T1/2 большинства препаратов существенно возрастает. Эта особенность учитывается при разработке систем с программно-контролируемой инфузией.Поэтому предлагается вводить такой параметр, как контекстно-зависимый T1/2 . * Биотрансформация Химическое превращение лекарственного вещества в ходе метаболизма. Конечные продукты метаболизма обычно неактивные и водорастворимые. Печень – главный орган биотрансформации. * Факторы, влияющие на биотрансформацию Генетические (холинэстераза плазмы)Возраст (у плода и новорожденного снижена емкость камер)Активация ферментовЗаболевания печениЗаболевания почекАнестезияХирургическое вмешательство * Реакции биотрансформации Реакции I фазы:ОкислениеВосстановлениеГидролиз Молекула лекарственного средства становится более полярной Реакции II фазы:Реакции коньюгации (глюкуроновая кислота)В результате образуется еще более полярный метаболит * Клиренс Cl=скорость удаления препарата/концентрация препарата в плазмеОбъем плазмы, очищенный от препарата за единицу времени, мл/минПеченочный клиренс - это скорость элиминации лекарственного вещества в результате биотрансформации в печени.Почечный клиренс – скорость элиминации путем почечной экскреции * Печеночный клиренс зависит: Печеночный кровотокФракция препарата, поглощаемого печенью (отношение печеночной экстракции).Препараты, которые поглощаются печенью в значительной степени, имеют высокое отношение печеночной экстракции и их клиренс пропорционален печеночному кровотоку.Препараты с низким отношением печеночной экстракции поглощаются печенью незначительно и их клиренс ограничен емкостью ферментных систем печени. * Классификация препаратов соответСТвенно коэффициенту печеночной экстракции Низкий – диазепам, лоразепам, тиопентал, рокурониум, фенитоинСредний – альфентанил, мидазолам, метогекситал, векурониумВысокий – бупивакаин, лидокаин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, пропофол, морфин, фентанил, суфентанил, промедол, кетамин, пропранолон, метопрролол, налоксон. * Экскреция Главный орган – почки Лекарственные вещества, не связанные с белками, свободно проходят через клубочковый фильтр.Неионизированная фракция препарата реабсорбируется в почечных канальцахИонизированная – выделяется с мочой * Почечная недостаточность влияет на фармакокинетику многих лекарственных препаратов, при этом изменяется:Степень связывания с белкамиОбъем распределенияПочечный клиренс * Модели камер Упрощенная схема, позволяющая охарактеризовать распределение и элиминацию лекарственных веществ. Камерой называют группу тканей, обладающих сходными фармакокинетическими характеристиками. * Однокамерная модель Объем распределения Количестволекарственногопрепарата Клиренс Концентрация вплазме Концентрация вплазме * Двухкамерная модель V1 V2 Центральная камера:ПлазмаГруппа хорошоваскуляризованных тканей Периферическая камера:МышцыКожаЖир K 2-1 K 1-2 K 0-1 Кинетика распределения характеризуется 3 константами:Скорость элиминации К 0-1Скорость перехода из центральной камеры в периферическую К 1-2Скорость перехода из периферической камеры в центральную К 2-1 * Двухкамерная модель Фаза распределения Фаза элиминации * Период полусуществования препарата в фазе элиминации прямо пропорционален объему распределения и обратно пропорционален клиренсу. Если распределение, а не элиминация играет основную роль в снижении концентрации препарата, то даже при длительных периодах полусуществования концентрация препарата в сыворотке будет быстро уменьшаться. * Трехкамерная модель V1 V3 Медленная периферическая камера: K 3-1 K 1-3 K 0-1 V2 Быстрая периферическаякамера K 1-2 К 2-1 Клиренс элиминации Межкамерные клиренсы * Кривые концентрации многих лекарственных веществ описывают с помощью трехкамерной модели, где оперируют одной центральной камерой и двумя периферическими Продолжительность действия препарата нельзя рассчитать, зная только периоды полусуществования. * Трехкамерная модель Изменение плазменной концентрации препарата во времени имеет 3 фазы:Фаза быстрого распределения – начинается сразу после введения нагрузочной дозы (обусловлена перемещением препарата из плазмы в быструю периферическую камеру)Фаза медленного распределения – обусловлена перемещением препарата в медленную периферическую камеру, а также возвратом препарата из быстрой периферической камеры в плазму.Терминальная фаза - отражает элиминацию препарата из организма, а также возвращение препарата из обеих периферических камер в плазму. Возвращение препарата уменьшает скорость снижения его концентрации в плазме. * Трехкамерная модель V1 V3 K 3-1 K 1-3 K 0-1 V2 K 1-2 К 2-1 Ve – эффекторная камераke0 – константа микроскорости K 1-e К е-0 * Фармакодинамика Наука о действии препарата на организм.Отвечает на ? : Что препарат делает с организмом.Изучает механизмы действия лекарств, соотношение между структурой и активностью, а также межлекарственные взаимодействия. * Действие препарата на организм характеризуется ЭффективностьюМощностьюТерапевтической широтой * Фармакодинамика рассматривает зависимость между концентрацией препарата и эффектом. * Кривая «доза-эффект» * Концентрацию, соответствующую 50% от максимального эффекта, обозначают как EC 50. ЕС 50 используют для сравнения мощности препаратов сходного действия. Для достижения одного и того же эффекта, концентрация менее МОЩНОГО препарата должна быть выше. Именно мощность отражает зависимость между концентрацией и эффектом, в то время как на взаимозависимость «доза –эффект» влияют фармакокинетические параметры. Терапевтическая широта – разница между концентрацией, вызывающей максимальный эффект, и концентрацией, не вызывающей никакого эффекта. * * Принципы фармакодинамики Сила действия - доза, требуемая для получения эффекта у 50% лиц (ED50)Наклон кривой «доза-эффект» - отражает степень возрастания эффекта при увеличении дозы.Эффективность – максимальный эффект, вызываемый препаратом. Взаимодействие препаратов и рецепторов Ионофоры – связывание препаратов с рецепторами влияет на функцию клетки, воздействуя на ионные каналы мембраныАцетилхолин открывает каналы, приводит к поступлению Na в клетку и мышечному сокращениюГАМК, бензодиазепины, в\в анестетики открывает каналы, приводит к поступлению Cl в клетку и гиперполяризации клеточной мембраны. G- протеины – воздействие препаратов на протеины, связанные с гуаниновым нуклеотидомβАР (активируют G-протеины → внутриклеточное изменение концентрации вторичных передатчиков (Са,, цАМФ) * Агонисты – препараты, связывающиеся с рецепторами и вызывающие эффект, Различия в силе действия отражают различия в сродстве к рецептору.Частичные агонисты –препараты, не вызывающие максимальный эффект даже при высокой концентрацииАнтагонисты – препараты, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие эффект. ККонкурентные антагонисты – обратимо связываются с рецепторами, эту блокаду можно снять высокой концентрацией агонистов .Неконкурентные антагонисты – необратимо связываются с рецепторами. * * Взаимодействие препаратов Антихолинэстеразные препараты сочетаются с антихолинэргическимиСмешивание кислых препаратов (тиопентал) со щелочными (опиоиды, миорелаксанты) приводит к образованию осадкаПластик систем переливания и контура АИК абсорбирует препараты (нитроглицерин, фентанил)Вазоконстрикторы добавляют к растворам местных анестетиковКонкуренция за связывание с белкамиПрепараты, изменяющие активность ферментов (фенобарбитал)Опиодиды и антагонисты опиоидовСиергизм опиоидов и бензодиазепиновСинергизм летучих анестетиков и миорелаксантов * Программно-управляемая инфузия Автоматическое введение препаратов в соответствии с их фармакокинетической моделью.Начало 80-х годов - первые системы для программно-контролируемой инфузии, основанные на применении вычислительной техники. * Терминология ИЦК – инфузия по целевой концентрации (TCI – целевая контролируемая инфузия) ИУЦК – инфузия, управляемая по целевой концентрацииИКЦК – инфузия, контролируемая по целевой концентацииИРЦК - инфузия, регулируемая по целевой концентрацииОднако современная анестезия не может не подразумевать контроль и управление. Поэтому термин ИЦК – с одной стороны, отражает суть методики, а с другой, прост в обращении. * Терминология CATIA – computer-assiated total intravenous anaesthesia system (1981)TIAC – titration on intravenous agents by computer (1985)CACI – computer-assisted continuous infusion (1990)CCIP – computer-controlled infusion pump (1990)TCI – target-controlled infusion (1997). * Данные о пациенте – возраст, пол, масса тела,рост, целевая концентрация Запрограммированнаяфармакокинетическаямодель Алгоритм выбора скорости инфузии Расчет К пл в связис перераспределением и элиминацией Расчет болюсной дозы препарата Изменение параметров инфузии Насос вводит болюс * Терминология ИЦК Ккр – концентрация препарата в крови или плазмеКэф – концентрация препарата в точке приложения эффектаНа начальном этапе инфузии создается значительное различие между Ккр и Кэф (Ккр>Кэф)Через некоторое время - зависит от градиента (Ккр-Кэф) – концентрации выравниваются.Выраженность побочных эффектов препаратов (вазодилатация, гипотензия, миокардиальная депрессия) зависит от Ккр. До момента эквилибрации между Ккр и Кэф могут преобладать побочные эффекты.Существует прием минимизации градиента Ккр-Кэф - введение препарата с невысокой скоростью. Но это замедляет достижение Кэф.На определенном этапе Ккр и Кэф становятся равными, достигается эквилибрация между центральной камерой фармакокинетической модели и точкой приложения эффекта. * Первой коммерческой системой ИЦК стал “Diprifusor” (1996), предназначенный для введения пропофола. В настоящее время созданы фармакокинетические модели для большинства в\в анестетиков и опиоидов (фентанил, альфентанил, суфентанил) * Использование ИЦК альфентанила по сравнению с болюсным введением Снижает количество периодов неадекватной анестезии,Обеспечивает гемодинамическую стабильность, Полностью исключает использование антагонистов опиатных рецепторов с целью коррекции послеоперационной депрессии дыхания Снижает частоту побочных эффектов. * Пропофол Является практически нерастворимым в воде алкилфеноловым соединением1% раствор (10 мг/мл), 2 % р-р (20 мг/мл) готовят на яично-лецитиновой эмульсии.Механизм действия связан с взаимодействием с ингибирующим нейротрансмиттером ГАМК: активация комплекса ГАМК-рецептор увеличивает трансмембранное поступление ионов Cl, приводящее к гиперполяризации мембраны и функциональному подавлению постсинаптического нейрона.Вводная доза составляет 1,5-2,5 мг/кг в/вДля поддержания гипнотического состояния 100-200 мкг/кг/минДля седации 25-75 мкг/кг/мин * Пропофол При введении в мелкие вены кисти может возникать боль – во избежание этого вводить в крупные вены или после предварительного в/в введения 1% лидокаина.Может вызвать субъективные ощущения благополучия и эйфории – возможно привыкание. * Пропофол Воздействие на ЦНСУменьшает УПМО2, МК и ВЧДОднако сопутствующее снижение АД может значительно уменьшить ЦПДВводный наркоз может сопровождаться моторным возбуждением - неэпилептическая миоклонияПрепарат является антиконвульсантом и эффективно прекращает эпилептический статус * Пропофол Вызывает дозозависимую депрессию дыхания – апноэ после вводного наркоза отмечается у 25-35% пациентовУ пациентов с ХОБЛ может развиться бронходилатация.Пропофол не подавляет гипоксическую вазоконстрикцию * Пропофол Обладает большей депрессией ССС, чем тиопентал, способствует снижению ОПС (расширение вен и артерий) и прямой депрессии миокардаОбладает противорвотным действием. Субанестетические дозы (10-20 мг) можно использовать для лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Уменьшает зуд, вызванный спинномозговым введением опиоидов. Не запускает механизм злокачественной гипертермии – препарат выбора для вводного наркоза у пациентов, предрасположенных к ее развитию. * Аналгезияи потеря болевойчувствительности Седация, потеря памяти и сознания «Состояние наркоза» АналгетикиОпиоидыα2-агонисты Угнетение Са-каналов и активация К-каналов пресинаптическое угнетение Седатики – гипнотикиБарбитуратыБензодиазепиныПропофол этомидатСтероидные анестетики Активация ГАМКа-рецепторовCl -каналов Угнетение нейронов Унитарныймеханизм Угнетениеглютаматных рецепторов Кетамин Ингаляционныеанестетики Повреждениевнутриклеточной регуляции Ca ++ (P.Barash, 2006) * Пропофол как анестетик для программно-управляемого введения Обладает уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами.Начальный полупериод распределения 2-8 минМетаболический клиренс 1,5-2 л/минПериод полувыведения 30-60 минОбладает высоким сродством к белкам плазмы – 98% от введенной дозы связывается с белкамиГипнотический эффект проявляется через 30 с от начала введения и достигает максимума ко 2-3 минуте. Динамика снижения концентрации профпофола после прекращения инфузии мало зависит от длительности введения. * Целевая концентрация пропофола в плазме в зависимости от методики, сопутствующего анестетика и травматичности операции 0 2 4 6 8 10 Целевая концентрация пропофола в плазме (мкг/мл) Седация ТВВА:Пропофол/опиоид Пропофол/N2O при мало-травматичныхоперациях Пропофол/N2O при высокотравма-тичных операциях ТВВА:толькопропофол * Показатели различных фармакокинетических моделей пропофола Авторы Показатели V 1 K 1- 0 K 1-2 K 2-1 K 1-3 K 3-1 Gepts (1987) 0,241 0,119 0,114 0,055 0,0419 0,0033 Shafer (1988) 0,35 0,086 0,059 0,01 В двухкамерной модели отсутствуют Kirpatrick (1988) 0,376 0,077 0,246 0,0597 0,0391 0,0019 Cockshoott (1988) 0,25 0,1058 0,144 0,064 0,0282 0,0034 Tackley (1989) 0,32 0,0827 0,105 0,064 0,022 0,0034 Marsh (1991) 0,228 0,119 0,114 0,055 0,0419 0,0033 * Дозы пропофола Для поддержания сбалансированной анестезии – 75 – 200 мкг/кг в мин, что соответствует целевой концентрации в плазме 3-7 мкг/млПри изолированном применении – 100 – 300 мкг/кг в мин (целевая концентрация 6 – 10 мкг/мл)Для обеспечения седации – 25 – 75 мкг/кг в мин (целевая концентрация 0,5 – 1,0 мкг/мл) * Показания для использования ИЦК пропофола Малые хирургические процедуры и вмешательстваПрепарат выбора в хирургии «одного дня»Абдоминальная хирургия (грыжесечение, холецистэкстомия, аппендэктомия, резекция желудка, реконструктивные вмешательства на желчных путях)Эндоскопические процедуры (артроскопия, колоноскопия)Ортопедические операцииТоракальные операции Нейрохирургические вмешательства Если больной не кричит, то это не значит, что ему не больно. 4-я заповедь анестезиолога * Методы оценки адекватности анестезии Метод Преимущества Недостатки Интраоперационное восстановление сознания «Золотой стандарт» Оценивается только ретроспективно. Воспоминаний об интраоперационных событиях может не быть Целенаправленные движения Очевидный и относительно достоверный симптом Симптом достоверен не всегда, нельзя судить при использовании миорелаксантов Частота и характер дыхания Относительно достоверный показатель Достоверен не всегда, нельзя судить при использовании миорелаксантов * Методы оценки адекватности анестезии Метод Преимущества Недостатки Вегетативные проявления (ЧСС, АД, размер и реакция зрачков, потоотделение) Показатели легко оценить клинически и с помощью стандартных мониторов, используют для оценки адекватности анестезии очень давно. Показатели и симптомы недостоверны и неспецифичны ЭЭГ – стандартная методика (необработанный сигнал) Относительно просто получить данные Трудно интерпретировать результаты, на них влияет не только глубина, но и методика анестезии Обработанные сигнал ЭЭГ – сжатый спектральный ряд, частота спектрального края Относительно легко интерпретировать результаты Необходимо специальное оборудование, на результаты влияет не только глубина, но и методика анестезии.Достоверность спорная * Методы оценки адекватности анестезии Метод Преимущества Недостатки ЭЭГ – обработанный сигнал, биспектральный индекс Относительно легко интерпретировать результаты, метод перспективен Необходимо специальное оборудование, независимость от методики анестезии не доказана , необходимы дальнейшие исследования Активность мимических мышц Мимические мышцы не подвержены действию релаксантов, метод перспективен Необходимо специальное оборудование, дальнейшие исследования Сократимость нижнего отдела пищевода Метод очень сильно отличается от клинических и электрофизиологических подходов Необходимо специальное оборудование Вызванные потенциалы Возможно, будет использоваться в будущем Необходимо специальное оборудование, дальнейшие исследования Мониторинг глубины наркоза и седации * Бодрствование Легкаяседация Общая анестезия Глубокая седация Глубокий наркоз «Плоская» ЭЭГ 100 70 60 40 0 BIS – система обрабатывает поступающий сигнал и вычисляет BIS - индекс – число от 0 до 100, позволяющее судить о степени сознания пациента.При общей анестезии BIS = от 40 до 50.При седации BIS = от 60 до 85. * Что почитать по теме: Т.Н. Калви, Н.Е. Уильямс. Фармакология для анестезиолога/ Пер с англ. – М.: Бином, 2007.Йен Смит, Пол Уайт Тотальная внутривенная анестезия (клиническое руководство), Москва-СПб, 2002.Рациональная фармакоанестезиология. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией А.А. Бунятяна, В.М. Мизикова, Москва, 2006. Руководство по кардиоанестезиологии, под ред. А.А. Бунятяна, Н.А. Трековой, Москва, 2005.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей, Москва, 1993. Воронин С.В., Козлов И.А. Программно-управляемая инфузия средств для общей анестезии, А и Р, 2003, №3.Стамов И.В. , Мизиков В.М., Дешко Ю.В. Теоретические и практические аспекты применения различных вариантов инфузии пропофола с управлением по целевой концентрации, А и Р, 2006, №5.

Приложенные файлы

  • ppt 900216
    Размер файла: 950 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий