Фарм.химия Решение ситуационных задач 2014


Ситуационная задача №
В ОТК фармацевтического предприятия для изготовления таблеток поступило для оценки качества лекарственное вещество нескольких серий со следующей структурой:

При определении примеси кверцитина в образцах одной серии показания оптической плотности превысили регламентируемую норму. Дайте определение причинам изменения содержания примеси.
Приведите его русское, латинское и рациональное названия. Обоснуйте физико-химические свойства препарата (внешний вид, растворимость в воде, спектральные характеристики) и нормативные показатели, обусловленные этими свойствами.
Предложите возможные реакции для установления подлинности и методы количественного определения вещества. Какая примесь присутствует в препараты при получении его из лекарственного растительного сырья? Предложите способы ее обнаружения.
Rutinum Рутин
Rutinoside Рутинозид

3-рутинозид кверцетина (3- рамногликозил –3,5,7,3’,4’-пентаоксифлавон)
Рутин относится к витаминам группы Р (флавоноиды), находящимся в форме гликозида. Сахарная часть – дисахарид, состоящий из D-глюкозы и -рамнозы (рутиноза), агликон – кверцетин. Рутин содержится в листьяхруты пахучей (Ruta grateolens), цветках софоры японской (Sophora japonica) и др. Применяется при недостачности витамина Р, как капилляроукрепляющее средство.
Описание: зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха и вкуса.
Растворимость: практически нерастворим в воде, хлороформе, эфире, мало растворим в 95% спирте, трудно в кипящем спирте, растворим в едких щелочах.
Спектральная характеристика:
1)ИК 4000-700 см-1 (полосы поглощения НД)
2)УФ-спектр в этаноле =258 и 362,5 нм.
Подлинность:
ГФ Х. Сначала препарат подвергают кислотному гидолизу, затем определяют глюкозу с реактивом Фелинга.
ГФ Х. Цветная реакция NaOH, образование халкона.

Рутозид халкон, желто-оранжевая окраска
ГФ Х. Цианиновая проба (восстановление кверцетина водородом в момент выделения).

ГФ Х.УФ- спектр. 0,002% раствор препарата в абсолютном спирте. мах=2591 нм 362,51нм.
Количественное определение: спектрофотометрический метод.
мах=375 нм (D1)
мах=362,5 нм (D2)
E1%1см = 325,5 если D1/D2 = 0,875

Специфической примесью рутина является кверцетин (продукт, получаемый из растительного сырья, по ГФ Х не должен превышать 5%). Примесь определяют также спектрофотомерически или методом бумажной хроматографии (60% раствор уксусной кислоты), спрыскивают 10% расвором сульфата аммония, при мах=360 нм в УФ свете должно быть только одно пятно кверцетина.
При УФ спектрофотометрии при мах=375 нм (D1), 362,5 нм (D2), если отношение D1/D2 не превышает 0,879, то препарат не содержит кверцетина, если же превышает, то содержание кверцетина в процентах Х, расчитывают по формуле:

Хранение: в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Ситуационная задача №
В КАЛ химико-фармацевтического предприятия поступило на анализ лекарственное вещество нескольких серий от различных заводов – изготовителей со следующей химической структурой:

При измерении угла вращения данного лекарственного вещества в образцах одной серии показания превысили регламентируемую норму в соответствии с НД. Дайте обоснование нормирования данного показателя и предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Atropini sulfas
Atropine sulfate
Атропина сульфат
×H2SO4×H2O
Тропинового эфира d,l – троповой кислоты сульфат
Алкалоид-
-Сложный эфир спирта тропина и троповой кислоты, физиологическая активность соединений тропана зависит от стереоструктуры. Наиболее устойчивы две конфигурации пиперидинового цикла

форма «кресла» форма «седла»
Алкалоид содержится в корнях скополии, траве белены и дурмана (сем.Solanaceae). Применяется как холинолитическое (спазмолитическое, мидриатическое) средство. Назначают при бронхиальной астме, спазме кишечника, мочевых путей, для лечения заболеваний глаз.
Физико-химические свойства:
1)Белый кристаллический или зернистый порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте, практически нерастворим в хлороформе и эфире.
2)tпл = 187-191
3)[]20D= -0,6 (5% раствор, трубка 2дм).
удельное вращение
4)Спектральные характеристики, УФ-спектрофотометрия = 252, 258, 264нм (растворитель вода).
5)ГЖХ, ВЭЖХ в ЛФ
Подлинность:
1)Реакция Витали-Морена, основана на гидролизе, нитровании и окислении выделившихся кислот (при выпаривании с конц. HNO3), при действии на троповую кислоту раствором КОН (спирт. р-р) и ацетона образуется ацисоль фиолетового цвета (хиноидной структуры)
(гидролиз атропина)
2)Осаждение основания атропина из раствора соли действием NH4OH (при потирании стекл.палочкой).
(атропин)2H2SO4 + 2NH4OH → 2атропин ↓ + (NH4)2SO4 + 2H2O
HCI
белый tпл=115-117
3) SO42- H2SO4 + BaCI2 → BaSO4 ↓ + 2HCI
белый
4)Осадительные реакции с общеалкалоидными реактивами (р-р пикриновой кислоты, р-р I2, реактив Драгендорфа)
Количественное определение:
1)ГФ X – метод неводного титрования. Титруют в б/в CH3COOH, Ind кристал.фиолетовый. Титрант HCIO4 до зеленого окрашивания.

HCIO4 + CH3COOH CIO4- + CH3COOH2+

CH3COOH2+ + CH3COO– → 2CH3COOH
Fэкв=1/2
2)Экстракционно-фотометрия определения атропина сульфата в ЛФ
Реакция образования окрашенной соли с пикриновой кислотой (=420-425нм)
III При хранении атропина сульфата может образоваться апоатропин (не >0,2%)

IV В условиях аптеки применяется метод алкалиметрии по кислотному остатку
(атр)2H2SO4 + 2NaOH → 2 атр ↓ + Na2SO4 + 2H2O
УЧ=1/2Ind=ф/ф органический растворитель
Ситуационная задача №
На фармацевтическое предприятие для получения таблетированных лекарственных форм поступили лекарственные вещества нескольких серий от различных заводов-изготовителей со следующей химической структурой:

При проведении оценки качества лекарственного вещества (2) внешний вид не отвечал требованиям НД по разделу «Описание» - порошок был отсыревшим и серого цвета. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Приведите другие испытания для характеристики его качества:
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Acidum glutaminicum
Glutaminic acid

2-аминоглутаровая кислота Pyracetamum
Pyracetam
Пирацетам (ноотропил)

2-(2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид
Фармакологическая группа
Аминокислота. Применяется при лечении заболеваний ЦНС: эпилепсии, психозов, шизофрении и др. Ноотропные препараты. Применяется при заболеваниях нервной системы, связанных с нарушением обменных процессов мозга и с сосудистыми заболеваниями.
Глютаминовая кислота играет важную роль в жизнедеятельности организма: участвует в белковом и углеводном обмене, стимулирует окислительные процессы, способствует обезвреживанию и выведению из организма аммиака, повышает устойчивость организма к гипоксии. Способствует синтезу ацетилхолина и АТФ, переносу ионов калия. Относится к нитромедиаторным аминокислотам, стимулирующим передачу возбуждения в синапсах ЦНС
Физико-химические свойства
Белый кристаллический порошок с едва ощутимым запахом, кислого вкуса. Мало растворим в воде, растворим в горячей воде, практически нерастворим в спирте и эфире.
Тплав не ниже 190°С (с разложением). Белый или почти белый кристаллический порошок, без запаха. Легко растворим в воде, растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.
Тплав = 151-155°С
Уд. Вращение от +30° до +34°
Основная структурная особенность Δ-аминокислот – наличие асимметрического центра – атома углерода, при котором находятся аминная и карбонильная группы, чем и объясняется оптическая активность аминокислот.

L-конфигурация D-конфигурация
Химические свойства.
1. Кислотно-основные свойства. Карбоксильная группа обуславливает кислотные свойства: образуются соли со щелочами, соли тяжелых металлов

хелатный комплекс
Аминогруппа обуславливает основные свойства

Взаимное влияние основной и кислотной функций приводит к образованию внутренней соли – цвиттер-иона

аммониевая соль аминокарбоксилат
2. Окислительно-восстановительные свойства.
Функциональная реакция с нингидрином, основана на окислительном дезаминировании аминокислот

трикетогидринден

дикетооксигидринден


бесцветное

сине-фиолетовое окрашивание (фиолетовый Руэмана)
Гидролитического разложения

4) Глютаминовая кислота определяется с резорцином в присутствии Н2SO4, образуется флюоресценция, основана на свойстве глютаминовой кислоты образовывать при нагревании лактамы (ГФ X)

лактам

Красно-фиолетовый цвет с зелёной флюоресценцией
УФ спектроскопия пирацетама 1 % раствор в области 230-350 нм
ИК спектроскопия в области 4000 – 400 см-1 по образцу
Количественное определение.
1) Метод Кьельдаля, общий метод определения азотосодержащих спиртов, основан на окислительной минерализации спиртов H2SO4.
Метод используется для количественного определения глютаминовой кистоты и пирацетама

Минерализацию производят в специальном приборе для отгонки

Перегоняют с водяным паром,
улавливают борной кислотой

Титруют 0,1 моль/л HCl индикатор, метиленовый красный или метиленовый оранжевый

fэкв=1
2) Алкалиметрия метод (ГФ X) определения глютаминовой кислоты
цвиттер-ион
титруется как одноосновная кислота 0,1 моль/л NaOH, индикатор бромтимоловый синий pH=6,0 – 7,5 от жёлтой до голубовато-зелёной
fэкв=1
3) Метод Серенсена (формольного титрования)
Основан на свойстве аминокислот образовывать с формальдегидом основания Шиффа, при этом нейтрализация щёлочью по двум СOOH группам.

fэкв=1/2
Аминокислоты хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняют от действия света, в сухом, прохладном месте, чтобы не допустить разложения (список Б)
Ситуационная задача №
В условиях промышленного производства получают суппозитории, содержащие лекарственное вещество со следующей химической структурой:

При оценке качества данного лекарственного вещества в образцах одной серии показатель «Содержание других алкалоидов хинной коры» не соответствовал требованиям НД. Укажите и объясните методику определения примеси и предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Chinini sulfas Хинина сульфат
(Chinine sulfate, Quinini sulfas)

6’-метоксихинолин-(4’)-[5-винилхинуклидин-(2)]-карбинола сульфат дигидрат
Основным источником получения является кора различных видов хининного дерева (Cinchona), произростающего в Южной Америке. Еще в древности индейцы применяли кору хины для лечения лихорадки. Впервые хинин в чистом виде был получен профессором Харьковского университета Гаусом Ф.И. (1814г).В 1920г французкие ученые Пельтье и Кавенту выделили хинин и другие алкалоиды. Химическая природа хинина была выяснена в 1907г, а полный синтез осуществлен в 1945г американскими учеными Вудвардом и Дерингом.
Структурной основой алкалоидов хинового ряда являются две гетороциклические системы: хинолин (конденсированное ядро пиридина и бензола) и хинуклидин (конденсированная система двух пиперидиновых циклов), которые соединены между собой карбонильной группой.
Фармкологическая активность хинина зависит от химической природы и оптической изомерии. Для проявления антимолярийного действия должен быть хинолиновый гетероцикл с метоксигруппой, хинуклидиновый радикал с винильной группой при С2. Хинин – L-изомер, оказывает стимулирующие влияние на мускулатуру матки.
Хинин – двухосновное основание, т.к. содержит два атома азота. Более сильные основные свойства проявляет азот хинуклидина. Хинин образует два типа солей – основные и нейтральные.Сол, содержащие два эквивалента кислоты, в растворах гидролизуются с образованием кислой реакции среды.
Хинина сульфат – бесцветные, блестящие игольчатые шелковистые кристаллы или желтый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Под действием света желтеет. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в хлороформе. Оптически активен – левовращающий изомер.
УФ спектроскопия: раствор препарата в этаноле имеет максимумы поглощения при 234, 275, 331 нм, а в 0,1 М растворе HCl – при 318 и 347 нм.
Подлинность.
Талейохинная проба, основанная на восстановительных свойствах препарата, окисление хинина бромной водой до образования орто-хинона. При последующей обработке растовором аммиака, образуется дииминопроизводное о-хиноидной структуры, окрашенное в изумрудно-зеленый цвет - талейохин.

В растворах серной кислоты хинин образует голубую флюоресценцию в УФ свете.
Удельное вращение 3% раствора в 0,1 М HCl – 240.
Количественное определение.
ГФ Х. Гравиметрический метод основан на осаждении основания хинина из солей растворами щелочей, извлечении хлороформом и взвешивании остатка.

ГФ Х. В лекарственных формах – алкалиметрический метод, титруют 0,1 М раствором NaOH в среде хлороформа, индикатор - фенолфталеин.
(хинин)2 Н2SO4 + 2NaOH → 2 хинина + Na2SO4 +2H2O
Fэкв=1/2
МФ – неводное титрование в смеси ледяной усусной кислоты и уксусного ангидрида, титрант – 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор – кристаллический фиолетовый .
(хинин)2 Н2SO4 + 2HClO4 → 2 хинина HClO4 + H2SO4
Флюорометрический метод, растворитель – 0,1 М раствор серной кислоты при 430 нм измеряют интенсивность флюоресценции.
УФ- спектроскопия. Растворитель – этанол или 0,1 М соляная кислота.
ИК- спектроскопия, характерные полосы при 1235 и 1050 см-1.
Хранение: соли хнина хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, т.к. под его влиянием хинин постепенно окисляется и желтеет. Растворы хинина имеет рH<7, т.к. хинин – соль слабого органического основания и сильной неорганичесокй кислоты, легко гидролизуется.
Ситуационная задача №
На фармацевтическое предприятие для получения таблеток поступили лекарственные вещества нескольких серий следующего строения:

При определении примеси гидразида изоникотиновой кислоты в образце № 2 по методике ГФ устойчивого синего окрашивания на йодкрахмальной бумаге с раствором натрия нитрита не наблюдалось. Сделайте заключение о соответствии содержания примеси требованиям ГФ. Предложите другие испытания для характеристики качества данных лекарственных веществ.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Isoniazidum
Isoniazid

Tubazidum
Тубазид
гидразид изоникотиновой кислоты Phthivazidum
Ftivazide

3-метокси-4-оксибензилиден гидразид изоникотиновой кислоты
Противотуберкулёзные средства, применяются в порошках, таблетках. Относятся к препаратам I ряда (основные антибактериальные), обладают высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (довольно быстро развивают устойчивость, поэтому применяют в комбинации с другими препаратами I ряда или II ряда).
Физико – химические свойства.
Белый кристаллический порошок горького вкуса легко растворим в воде, трудно растворим в спирте, очень мало растворим в хлороформе практически нерастворим в эфире.
УФ 0,1 М HCl 220-350 нм
λmax=266 нм
λmin=234 нм Светло-желтый или жёлтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом аммиака, без вкуса.
Очень мало растворим в спирте, легко растворим в ледяной уксусной кислоте, неорганических кислотах и щелочах.
0,1 М HCl 215-400 нм
λmax=229, 274, 309 нм
λmin=247, 298 нм
Химические свойства.
1) Кислотно-основные свойства.

кислота изониазид основание
неионизированная форма
Изониазид образует с CuSO4 комплексную соль голубого цвета, а затем после гидролиза окисление гидразида CuO.

газ желто-зелёный цвет

Фтивазид обладает амфотерными свойствами, растворяется в растворах гидроксидов (за счёт фенольного гидроксида), так и в кислотах (за счёт третичного азота).


жёлтый оранжево-жёлтый
2) Окислительно-восстановительные свойства.
Гидразиды легко окисляются (аммиачным раствором AgNO3, I2), являясь сильными восстановителями за счёт гидразидной группы.

С раствором Фелинга.

желто-красное окрашивание
3) Гидролитическое разложение, щелочной и кислотный гидрлиз.

в изониазиде гидролиз доказывают по реакции конденсации с п-диметиламинобензоальдегидом


альдарин

хинойдный катион жёлто-оранжевого цвета
При гидролизе фтивазида в растворе HCl образуется ванилин который обнаруживают по запаху.

ванилин гидразин
4) Реакция подлинности на пиридиновый цикл - с 2,4-динитрохлорбензолом в спиртовой среде и NaOH, появляется красновато-коричневое окрашивание.
Количественное определение.
1) Метод йодометрии основан на окислении гидразида йодом в среде NaHCO3 до азота и восстановлении йода до иодида.

I2 + 2 Na2S2O3 2 NaI + Na2S4O6
f экв=1/4 ФОТ
2) Метод ацидиметрии в неводной среде.
Так как препарат является производным пиридина, содержащим азот в гетероцикле, то в среде протогенного растворителя основные свойства возрастают. В ГФ X фтивазид определяют по реакции:

f экв=1 ФТП
Индикатор кристаллический фиолетовый.
3) Спектрофотометрический метод.
0,1 М HCl при 267 нм – изониазид
при 274 нм – фтивазид
4) В лекарственных формах изониазид можно определять методом нитритометрии, основанном на свойстве гидразидов взаимодействовать с образованием азидов.

азид (азоимид)
Индикатор
f экв=1 ФТП
2 KI + 2 NaNO2 + 4 HCl I2 + 2 HCl + 2 NO + 2 NaCl + 2 H2O
внешний индикатор иод-крахмальная бумага
- потенциометрически
Хранение список Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. На свету препараты подвергаются фотолизу, при этом образуются различные токсические продукты окисления – амины, нитрилы. Во влажном воздухе происходят реакции гидролиза с образованием гидразинов, альдегидов и т.д.
Ситуационная задача №
На химико-фармацевтическое предприятие для получения раствора для инъекций поступило лекарственное вещество нескольких серий со следующей химической структурой:

При приготовлении раствора для инъекций из образцов одной серии технологи обнаружили неполное растворение лекарственного вещества в воде для инъекций. Дайте этому обоснование в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Aminophyllinum (Aminophylline) Аминофиллин
Euphyllinum Эуфиллин

Теофиллин с 1,2-этилендиамином.
Спазмолитическое, сосудорасширяющее, бронходилатирующее средство, применяют при бронхиальной астме, гипертензии, при хронической недостаточности мозгового кровооборащения и при почечной недостаточности (увеличивает почечный кровоток, оказывает диуритеческое действие).
Лекарственные формы: 2,4%, 12% внутривенные и внутримышечные растворы для инъекций, клизмы для ректального введения, таблетки по 0, 15.
Теофиллин – соль теофиллина с этилендиамином, производное ксантина (1,3-диметилксантин). Является амфотерным соединением, центр кислотности представлен NH-группой в 7 положении, центр основности – пиримидиновый азотв 9 положении. Основные свойства выражены слабо (рКа=8,8), поэтому образует соль с веществом основного характера – этилендиамином.
Теофиллин – белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом растворимость уменьшается.
Растворимость: растворим в воде, растворы имеют щелочную реакцию.
Уф-спектр препарата в воде находится в области 270-273 нм.
Подлинность:
ГФ Х. Мурексидная проба.

ГФ Х. С CoCl2 образует белый с розоватым оттенком осадок.

Серебрянная соль теофиллина представляет собой полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся принагревании и вновь застывающий при охлаждении.

ГФ Х. Этилендиамин доказывают по реакции с раствором CuSO4, образуется комплексная соль темно-фиолетового цвета.

ГФ Х. Выделение основания теофиллина. Раствор препарата нейтрализуют соляной кислотой до рН=4-5, выпавший белый осадок отфильтровывают, промывают, определяют температуру плавления (269-274С).

Количественное определение:
ГФ Х. Теофиллин определяют методом косвенной нейтрализации. К препарату добавляют раствор нитрата серебра, выделяющуюся азотную кислоту оттитровывают щелочью в присутствии фенолового красного до фиолетово-красной окраски. Теофиллина в препарате должно быть 80-85%.

HNO3 + NaOH → NaNO3 + H2O Fэкв=1
Этилендиамин (ЭДА) определяют методом ацидиметрии. Титруют 0,1 М HCl в присутствии метилового оранжевого. В препарате должно быть 14-18 % ЭДА.

Для внутриаптечного контроля используется ацидиметрическое титрование. Расчет содержания эуфиллина в ЛФ ведётся через условный титр для препаратов двойного состава. Титрант – 0,1 М соляная кислота, Fэкв=1/2.

УФ-спектроскопия в 0,1 NaOH (272нм).
Содержание теофиллина в аминофиллине определяют фотоколориметрическим методом на основе цветной реакции с нитропруссидом натрия и гексоцианоферратом (III) калия. ЭДА определяют по реакции с нингидрином.
Хранение: Список Б. В хорошо укупоренной, заполненной доверху таре, предохраняющей от действия света. Под влиянием углекислоты воздуха у препарата уменьшается растворимость.
Ситуационная задача №
В межбольничной аптеке после стерилизации было выявлено пожелтение раствора для инъекций, содержащего лекарственное вещество со следующей структурой:

Дайте обоснование возможным изменениям лекарственного вещества при приготовлении лекарственной формы.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, значение pH раствора, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Novocainum Новокаин
Procaini hydrochloridum Procaine hydrochloride

-диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты гидрохлорид.
Местноанестезирующее средство, применяемое для спинномозговой и инфильтрационной анестезии, 0,25-0,5% раствор для инъекций; растворитель для антибиотиков, пролонгирующий их действие.
Новокаин – сложный эфир ПАБК.

Предпосылкой создания этой группы синтетических средств явилась попытка найти аналог кокаина, обладающий местноанестезирующем действием, но в то же время не являющийся наркотическим средством. Выяснилось, что местноанестезирующее действие обусловлено анестезиоформной группой – остаток бензойной кислоты, связанный эфирной связью с азотсодержащей группой.
Описание: бесцветный или белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. На языке вызывает чувство онемения.
Растворимость: очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.
Тпл=154-156С.
Подлинность:
1) Реакции, обусловленные ароматической аминогруппой.
ГФ Х. Образование азокрасителя.

Образование оснований Шиффа.

оранжевое окрашивание
Окисление первичной ароматической аминогруппы. Окислитель – перманганат калия, при положительной реакции – обесцвечивание раствора.

2) ГФ Х. Реакция вытеснения основания новокаина из его соли.

3) Реакция на хлорид-ион с нитратом серебра в азотнокислой среде.
4) Спектральные характеристики:
ИК-спектр в области 4000-400 см-1
УФ-спектр 0,001% водный раствор мах=290 нм
Количественное определение:
ГФ Х. Субстанция определяется методом нитритометрии, основанном на свойстве первичной ароматической аминогруппы образовывать с нитритом натрия в солянокислой среде соли диазония. Индикатор – тропеолин 00 с метиленовым синим или нейтральный красный. Fэкв=1.

УФ спектроскопия при 298 нм (вода)
290 нм (0,001 М раствор соляной кислоты).
Фотоколориметрический метод основан на образовании новокаином азокрасителя.
Для внутриаптечного контроля возможны методы титрования по кислотному остатку: алкалиметрия и аргентометрия (метод Мора).

Хранение: прокаина гидрохлорид под действием щелочности стекла легко гидролизуется, с выпадением в осадок основания новокаина:

Для подавления гидролиза в качестве стабилизатора используют 0,1 М раствор HCl. Субстанция хранится в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла (для предотвращения окисления препарата и гидролиза). Растворы новакаина отпускают в склянках темного стекла.
Ситуационная задача №
В аптеках городских клинических больниц готовят раствор Рингера следующего состава:
Натрия хлорида....................................................................................................0,9
Калия хлорида....................................................................................................0,02
Кальция хлорида................................................................................................0,02
Натрия гидрокарбоната.....................................................................................0,02
Воды для инъекций до..................................................................................100 мл
При проведении реакций идентификации на ион калия была использоввана фармакопейная реакция с раствором кислоты виннокаменной и натрия ацетата в соответствующих условиях; выпадения белого кристаллического осадка не наблюдалось.
Дайте объяснение полученному результату и укажите, какую реакцию идентификации можно предложить для достоверного доказательства иона калия в данном растворе.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость) и их использование для оценки качества.
В соотвествии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Реакции обнаружения
Na+, K+, Ca2+ при совместном присутствии
1)Na+ с пикриновой кислотой, образуются мелкие кристаллы игольчатой формы желтого цвета

2)К+ образует с реактивом Фишера в среде CH3COOH желтый кристаллический осадок
2КСI + Na3[CO(NO2)6] = K2Na[Co(NO2)6] + 2NaCI

3) CaCI2 + + 2NH4Cl
4)Na+ осаждают с цинкуранилацетатом
NaCI + Zn(UO2)3(CH3COO)8 + CH3COOH + 9H2O → NaZn[(UO2)3(CH3COO)9]9H2O + HCI
На К+ с винной кислотой реакция нецелесообразна, т.к. среда слабо щелочная, не будет образования кислой соли KHC4H4O6 осадка белого цвета.
Количественное определение хлоридов натрия, калия и кальция.
1)Методика определения при совместном присутствии:
NaCI, CaCI2, KCI – к 1 мл раствора прибавляют 2-3 капли K2CrO4 и титруют 0,1 моль/л AgNO3 до буровато-желтого цвета осадка
CI- + Ag+ → AgCI↓ белого
В т.экв. 2Ag+ + CrO4 2- → Ag2CrO4 ↓ кирпично-красного
СaCI2. К 5 мл раствора прибавляют 3 мл аммиачного буферного раствора, 0,02 г индикаторной смеси кислотного хрома темно-синего и титруют (0,01 моль/л) ТрБ до сине-фиолетовой окраски.
ТСаCI2 / ТрБ 0,01 моль/л = 219,08*0,01 / 1000= 0,00219 г/мл
Расчет Тср ориентир на хлоридов:
Мм NaCI = 58,44fэкв = 1
Мм KCI = 74,56fэкв = 1
Мм СaCI2 =219,08 fэкв = ½
Т NaCI / 0,1м/л AgNO3 = 58,44*0,1 / 1000 = 0,005844 г/мл
Т KCI / 0,1 м/л AgNO3 = 74,56*0,1 / 1000 = 0,007456 г/мл
Т СaCI2 / 0,1 м/л AgNo3 = (219,08/2)*0,1 / 1000 = 0,01095 г/мл
В 1 мл ЛФ содержится:
NaCI – 0,009
KCI – 0,0002
СaCI2 – 0,0002
Рассчитываем объем титранта:
V1 (на NaCI) = 0,009 / 0,005844 = 1,54 мл
V2 (на КСI) = 0,0002 / 0,007456 = 0,027 мл
V3 (CaCI2) = 0,0002 / 0,01095 = 0,018 мл
веществ = 0,009 + 0,0002 + 0,0002 = 0,0094
V = 1,54 + 0,027 + 0,018 = 1,585 мл AgNO3
Tср= 0,0094 / 1,585 = 0,00593 г/мл
VТрБ = 0,001 / 0,00219 = 0,46 мл ТрБ /:5 /:2 = 0,0456 мл
В 5 мл 0,0002*5=0,001
веществ = 0,009 + 0,0002 = 0,0092 (NaCI + KCI)
VАgNO3 = 1,585 – 0,0456 = 1,539 мл
Тср (NaCI, KCI) = 0,0092 / 1,539 = 0,005976 г/мл
2)Возможно меркуриметрия определения хлоридов (среда HNO3)
Химизм: Hg2+ + 2Hal– → HgHal2
Образуется малодиссоциированное соединение HgCI2 (сумма)
Ind дифенилкарбазон, титруют до желтого окрашивания

3)СaCI2 определяется комплексонометрическим методом
среда – аммиачно-буферный раствор
Ind – кислотный хром темно-синий
Титр 0,05 М раствор ТрБ. До сине-фиолетового окрашивания.
Icт. H2Ind +CaCI2 → CaInd + 2HCI
IIст.

IIIст. СаInd + H2ТрБ = CaТрБ + H2Ind
Fэкв = 1 ФПТ
Ситуационная задача №
На фармацевтической фабрике полученный препарат «Адонизид» был подвергнут стандартизации согласно НД. Предложите показатели качества, характеризующие данный препарат в соответствии с источниками и способами получения:
Охарактеризуйте химическое строение действующих веществ, входящих в препарат «Адонизид».
Приведите комплекс испытаний, позволяющих достоверно определять действующие вещества в препарате. Напишите уравнения реакций.
Адонизид
Адонизид – препарат, получаемый из травы горицвета весеннего. Действующими веществами являются сердечные гликозиды – цимарин и адонитоксин.

Цимарин

Адонитоксин
Сердечные гликозиды состоят из агликона и сахарного компонента. Реакции подлинности, определяющие характер агликона, делятся на 2 группы:
Реакции, обусловленные наличием стероидного цикла:
реакция Либермана-Бурхардта. Небольшое количество вещества растворяют в ледяной уксусной кислоте и уксусном ангидриде, добавляют конц. H2SO4, появляется окраска, переходящая от розовой к зелёной или синей (основана на реакции дегидратации).
Реакция Розенхейма. К хлороформному раствору вещества добавляют 96% водный раствор трихлоруксусной кислоты. Возникает окраска, переходящая от розовой до лиловой и интенсивно синей (на диеновую группу).
Реакции, зависящие от наличия пятичленного лактонного кольца с двойной связью в α, β-положении. Проводят с нитропруссидом натрия в щелочной среде (красное окрашивание, постепенно исчезающее) и со щелочным раствором пикриновой кислоты (оранжево-красное окрашивание).

Для установления сахарного компонента (после гидролиза кислотного) характерны реакции на сахара:
восстановления аммиачного раствора окиси серебра (реактив Толленса) с образованием серебряного зеркала;
с реактивом Фелинга – с образованием красного осадка Cu2O.
реакция Келлера-Килиана:
Гликозид растворяют в ледяной уксусной кислоте, содержащей раствор FeCl3, раствор вливают в пробирку с концентрированной H2SO4 и наблюдают окраску верхнего слоя (бурое кольцо и верхний слой окрашивается в сине-зелёный цвет).
Подлинность сердечных гликозидов определяют по удельному вращению, ТСХ, хроматографическим диаграммам, которые выражают зависимость в Rf от системы растворителей, а также метод спектрофотометрии.
Методы количественного определения
Фотометрический – основан на образовании окрашенных продуктов взаимодействия со щелочными раствором пикриновой кислоты.
Спектрофотометрии – в УФ-области спектра (215-220 нм), обусловленному наличием α,β-ненасыщенного лактонного кольца.
Биологический метод установления активности путём сравнения с препаратами-стандартами и выражают в ЛЕД (лягушачьих) КЕД (кошачьих) или ГЕД (голубиных) ЕД.
Полярографический метод – за счёт двойной связи, сопряжённой с карбонильной группой лактонного цикла.
Фармакологическая группа – сердечные гликозиды
Применяется при хронической недостаточности кровообращения, вегетативных неврозах.
Ситуационная задача №
На анализ поступило лекарственное вещество со следующей структурой:

При оценке качества препарата показатели «Растворимость», «Прозрачность и цветность», «Содержание свободной щелочи» не отвечали требованиям НД. Раствор препарата опалесцировал сразу и количественное содержание примеси «Свободной щелочи» было значительно выше указанной в НД. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии с условиями хранения и свойствами. Приведите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
1.

Barbitalum natrium
Барбитал натрия
Medinalum
Мединал
5,5-диэтилбарбитурат натрия
Препарат относится к лекарственным средствам, действующим на центральную нервную систему – снотворные средства. Снотворное действие барбитуратов впервые обнаружено в начале XX века Э. Фишером и Ф. Мерингом.
Физиологическая активность барбитуратов тесно связана с химическим строением. Для барбитала натрия характерно то, что это солевая форма, легко растворим в воде и действие наступает быстрее и может применяться не только в порошках и таблетках, но и в виде растворов, растворов для инъекций.
Барбитал натрия относится к производным барбитуровой кислоты или к группе циклических уреидов и представляет собой продукт взаимодействия мочевины и производных малоновой кислоты. Так как в результате конденсации мочевины и малоновой кислоты образуется циклическая система с 2 атомами азота (в положении 1 и 3), то из можно рассматривать как производные пиримидина.
Барбитураты способны проявлять лактим-лактальную таутомерию, и барбитал-натрия представляет собой натриевую соль лактимной формы барбитуратов.

Барбитал-натрий представляет собой солевую форму, поэтому легко растворим в воде, мало – в спирте, водные растворы имеют щелочную среду по фенолфталеину (соль сильного основания и слабой кислоты).
Химические реакции обусловлены образованием комплексных соединений с солями тяжёлых металлов. Эти реакции лежат в основе определения подлинности:
общая реакция подлинности:
препарат растворяют в спирте, прибавляют 2 к.р. хлорид кальция, 2 к.р. р-р нитрата кобальта и 2 к.р. NaOH. Появляется сине-фиолетовое окрашивание (CaCl2 переводит в енольную форму) предварительно + HCl и осадок извлекают эфиром.

Отличительная реакция с раствором CuSO4 в присутствии раствора K2CO3 и KHCO3. Появляется синее окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета.

Т.к. это солевая форма, то при прибавлении HCl выпадает в осадок кислотная форма. Осадок отфильтровывают, промывают водой до отсутствия Cl– и сушат при 100-150С до постоянного веса, а затем определяют температуру плавления (189-192C)/

При взаимодействии с ионами серебра образуются двузамещённые соли серебра (в присутствии Na2CO3)

При сплавлении с едкими щелочами препарат разрушается и выделяется аммиак:

При подкислении HCl выделяется CO2 и запах жирной кислоты.


Т.к. препарат представляет соль натрия, то ион натрия обнаруживается по пламени (жёлтый цвет – отличительная реакция солевой формы).
Метод количественного определения кислотных форм – метод алкалиметрии в неводных растворителях (ДМФА). Титруют 0,1 М NaOH в смеси метанола и бензола. Индикатор – тимоловый синий. Диметилформамид усиливает кислотные свойства, присоединяет протон.

При последующем титровании NaOH выделяется диметилформамид, вода и Na+, который с анионом барбитурата образует натриевую соль:

При определении солевых форм барбитуратов, имеющих в водных растворах щелочную реакцию (рН 9-11), используется метод ацидиметрии (титрант – 0,1 н р-р HCl, индикатор – метиловый оранжевый).

NaOH + HCl → NaCl + H2O.
Для количественного определения барбитуратов используют спектрофотометрическое титрование в области 239-240 нм. Растворителем служит боратный буферный раствор.
Параллельно проводят контрольный опыт, чтобы учесть возможную примесь свободной щёлочи. Поэтому при окончательном расчёте из полученного значения содержания барбитал-натрия (%) вычитают % содержания свободной щёлочи, умноженный на коэффициент 5,15.
Свободную щёлочь в солевых формах определяют путём титрования спиртового раствора барбитурата раствором HCl (0,05 М) в присутствии индикатора тимолового синего (оттитровывается только свободная щёлочь), которого в препарате должно быть не более 0,25%. Полученное значение учитывают при количественном определении.
Ситуационная задача №
В аналитическую лабораторию фармацевтического предприятия поступили ампулы и флаконы с раствором лекарственного вещества, имеющего следующую химическую структуру и не отвечающие требованиям НД по разделу « Описание» - наблюдалось пожелтение раствора
Дайте обоснование возможным изменениям лекарственного вещества при приготовлении лекарственной формы.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Глюкоза
Glucosum Glucose
Glucosa
Глюкоза относится к углеводам (глициды) – моносахарид; содержащий полуацетальный гидроксил, за счёт которого обладает восстановительными свойствами и находится в 2 таутомерных формах: цикло-оксотаутометрия

Циклоформа
оксоформа (пятиатомный альдегидоспирт)
Применение
Является источником питания, улучшает функции различных органов. Применяется при гипогликемии, инфекционных заболеваниях, болезни печени, декомпенсации сердечной деятельности, различных интоксикациях.
Наличие асимметрических атомов углерода обуславливает оптическую изомерию (10%-ный водный раствор) имеет удельное вращение +51,5 до 53 – это свойство является –характерной константой глюкозы.
Восстановительные свойства глюкозы лежат в основе подлинности и количественного содержания.
Фармакопейной реакцией подлинности является реакция с реактивом Фелинга, при нагревании образуется осадок кирпично-красного цвета.

При взаимодействии с минеральными кислотами глюкоза превращается при нагревании в оксиметилфурфурол, который взаимодействует с анилином или прокаином, нанесённым на фильтровальную бумагу, которой накрывают пробирку, образуется основание Шиффа – светло-зелёного цвета.

Наличие гидроксильных групп можно доказать действием раствором CuSO4 и NaOH. Образуется синее окрашивание (качественная реакция на многоатомный спирт).

Доброкачественность глюкозы заключается в определении общих примесей – Cl–, SO42– (допустимые примеси по эталону). Примеси Ca2+, Ba2+, As – недопустимые.
Специфической примесью является определение декстрина (определяется путём прибавления спирта к раствору препарата – раствор должен оставаться прозрачным).
Количественное определение глюкозы можно определить следующими методами:
Метод йодометрический, основанный на окислении глюкозы щелочным раствором йода до образования глюконата натрия.
Поляриметрический метод основан на измерении угла вращения с помощью поляриметра. Зная удельное вращение [α]D20 можно вычислить массовую долю С (%) по формуле:

ГЖХ – метод определения глюкозы. Используется после превращения её в летучие соединения (ацетаты сорбита или нитрил глюконовой кислоты).
Внешний вид глюкозы:
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, сладкого вкуса, легко растворим в воде, трудно в 95% спирте, практически нерастворим в эфире.
Ситуационная задача №
В условиях промышленного производства и в аптеках готовят лекарственные средства с лекарственным веществом следующей структуры:

При оценке качества лекарственного вещества в образцах одной серии показатель «Прозрачность и цветность раствора» не отвечал требованиям НД. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите испытания для характеристики его качества.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Sulfacetamide sodium
Sulfacylum-natrium
Сульфацил-натрий
Sulfacylum soluble
Сульфацил растворимый
Albucid-natium – альбуцид натрий
Sulfacetamidum Natricum* (международное название) – сульфацетамид натрия
Химическое название: n-аминобензолсульфенилацетамид-натрий.
Относится к антибактериальным средствам (средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний). Применяется для лечения стрептококковых, гонококковых, пневмококковых и колибациллярных инфекций в глазной практике в виде растворов и мазей при конъюктивитах, блефаритах и других инфекционных заболеваниях глаз; а также при пневмониях, инфекциях мочеполовых путей.
Представляет собой белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде, практически нерастворим в спирте, эфире, хлороформе (т.к. соль).
УФ-спектр 0,001%-ного раствора сульфацила натрия имеет максимум поглощения при 256 нм и минимум при 227 нм.
Т.к. представляет собой солевую форму, то может применяться в растворах, растворах для инъекций, глазных каплях, мазях.
Механизм действия основан на антогонизме с пара-аминобензойной кислотой и связан с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития факторов – фолиевой и дигидрофолиевой кислот, в молекулу которых входит пара-аминобензойная кислота.
Т.к. сульфаниламиды близки по строению с ПАБК, они захватываются микробной клеткой вместо ПАБК и тем самым нарушают течение в ней обменных процессов. СА оказывают бактериостатическое действие.
Наличие в структуре молекулы ароматической аминогруппы обуславливает реакцию образования азокрасителя, которая лежит в основе подлинности СА препаратов. Реакция основана на образовании хлорида диазония в результате действия растворов NaNO2 и HCl с последующим сочетанием со щелочным раствором β-нафтола, образуется вишнёво-красное окрашивание или оранжево-жёлтый осадок.

Реакция обнаружения серы, т.к. препарат содержит серу в связанном состоянии, то вначале вещество окисляют конц. HNO3 или путём сплавления с 10-кратным количеством KNO2 до SO42–, который затем определяют по реакции с BaCl2.
Т.к. соединение содержит имидную группу, то качественные реакции могут быть с солями тяжёлых металлов (Cu, Co, Fe, Ag и др.). Характерная реакция с CuSO4, соли образуют различные окрашивания, сульфацил натрия образует осадок голубовато-зеленоватого цвета, который не изменяется при стоянии (отличие от других СА препаратов).

Наличие аром. –NH2 групп характерна реакция конденсации с ароматическими альдегидами с образованием основания Шиффа – проводят на газетной бумаге: +HCl, лигнин подвергается гидролизу с образованием альдегидов:

Наличие ароматического кольца обуславливает реакцию галогенирования (NH2 ориентант I рода) – образуются осадки
эта реакция лежит в основе количественного определения
УФ-спектрофотометрия (оптические характеристики продуктов взаимодействия с сульфатом меди (I) в присутствии гидроксиламина).
Реакция с нитропруссидом натрия. В присутствии NaOH и последующим подкислением HCl образуются окрашенные в красный или красно-коричневый цвет– наличие NH2 – объясняют реакции окисления с образованием окрашенных соединений хиноидной структуры (в качестве окислителя 3%-ный раствор пероксида водорода или 5%-ный раствор FeCl3 ).
Отличительной реакцией сульфацила натрия является реакция кислотного гидролиза (имидная группа).

Качественная реакция на Na+ (пламя в жёлтый цвет или с цинк-уранилацетатом в уксуснокислой среде образует жёлт. кр. ос.).
NaZn(NO2)3(CH3COOH)9·9H2O↓
При хранении необходимо учитывать химическое строение препарата: –NH2– обуславливает восстановленное вещество и легко окисляется под действием света (надо хранить в темноте).

т.к. соль, то легко гидролизуется.

Т.к. содержит кристаллическую воду, то при хранении в неплотно закрытых склянках может происходить процесс потери воды и меняются физические свойства и терапевтический эффект.
СО2 также влияет отрицательно при хранении, т.к. происходит кислотный гидролиз с изменением химической структуры.
Количественный анализ обусловлен химическим строением:
ГФ – метод нитритометрии за счёт первичн. – NH2.

т.к. солевая форма – метод ацидиметрии (вариант вытеснения слабой кислоты более сильной)
индикатор – метилоранж
за счёт ароматического кольца возможны методы броматометрии, титруют р-р KBrO3 в кислой среде в присутствии KBr. Точка экв. определяется по обесцвечиванию бромом метилоранжа.
KBrO3 + 5KBr + 6HCl → 3Br2 + КCl + 3H2O

В лекарственных формах возможен метод рефрактометрии.
УФ-спектрометрия (УФ-спектр 0,001% раствора имеет максимум поглощения 257 и минимум – при 227 нм).
Фотоколориметрический метод определения основан на реакции образования азокрасителей.
ИК-спектроскопия в области 4000-400 см–1. Определяют по наличию характерных полос поглощения ИК-спектров.
Для стабилизации растворов сульфацила натрия используют р-р Na2S2O3 и HCl (в определённых количествах препарат 214) – что способствует предотвращению окисления препарата.
Хранят по способу Б. В таре, предохраняющей от действия влаги и света, с притёртыми пробками.
Ситуационная задача №
Для проведения лекарственных веществ в составе суспензии предложите достоверные реакции идентификации и количественного определения при совместном присутствии:
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Bismuthi subnitratis
Magnesii oxydi ana 2,0
Aguae purificatae 100 ml
M.D.S. по 1 ч.л. 2 раза в день
висмут нитрат основной
Mg=O магния оксид
Применяется внутрь как вяжущее, антисептическое, при повышенной кислотности, при желудочно-кишечных заболеваниях.
Висмут субнитрат – белый аморфный порошок, практически нерастворим в воде, легко – в соляной и азотной кислотах.
+ 5 Н2О 2Bi(NO3)3 + 3 H2O
Водные смеси окрашивают синюю лакмусовую бумагу в красный цвет.
+ Н2О HNO3 + 3 H2O +
Магния окись – белый мелкий порошок без запаха, практически нерастворим в воде и спирте, растворим в HCl, H2SO4, CH3COOH.
Подлинность
Висмута нитрат основной:
При прибавлении HNO3 и Na2S образуется коричнево-чёрный осадок
+ 5HNO3 → 2Bi(NO3)3 + 3H2O
2Bi(NO3)3 + 3Na2S → BiS3↓ + 6NaNO3
При прибавлении H2SO4 после фильтрации, при добавлении к фильтрату раствора KI образуется чёрный осадок йодида висмута, растворимый в избытке реактива с образованием жёлто-оранжевого раствора комплексной соли.
+ 3 H2SO4 → Bi(SO4)3 + HNO3 + 3H2O
Bi(SO4)3 + 6KI → 2BiI3↓ + 3K2SO4
BiI3 + KI → KBiI4
Определение магния оксида. После прибавления раствора HCl и фильтрации в фильтрате определяют Mg2+
MgO + 2HCl → MgCl2 + H2O
MgCl2 + NaHPO4 + NH3·H2O MgNH4PO4↓ + 2NaCl + H2O
растворение в CH3COOH
MgNH4PO4 + 2CH3COOH → Mg(CH3COO)2 + NH4H2PO4
Общим реактивом обнаружения является минеральная кислота (HCl и HNO3), которая растворяет оба ингредиента. После действия кислоты проводят частные реакции на каждый катион (Mg2+ и Bi3+)
Количественное определение
Метод трилонометрии
Точную навеску лекарственной формы растворяют в азотной кислоте, затем прибавляют аммиачно-буферный раствор и титруют 0,05 М раствором Трилона Б в присутствии индикатора терокатехинового фиолетового от синего до жёлтого окрашивания (висмута субнитрата)

Определение висмута нитрата основного: расчёт ведут по оксиду висмута Bi2O3, который должен быть 79-82%
=0,01456 г/мл
н.о. висмута субнитрата в л.ф. ±5%
2 — 100
х — 5 Х= ±0,1
1,9-2,1
;
Определение магния оксида проводят методом трилонометрии с индикатором кислотным хром чёрным предварительно растворив в HCl до синего окрашивания
MgO + 2HCl → MgCl2 + H2O

Ситуационная задача №
Для проведения оценки качества в ОТК фармацевтического предприятия для получения таблеток поступило несколько серий лекарственного вещества от различных заводов-изготовителей со следующей структурой:

Предложите показатели, характеризующие качество лекарственного вещества, и приведите методы для их определения.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Furacillinum
Фурацилин
Nitrofuralum
Nitrofural
5-нитрофурфурола семикарбазон
Относится к производным гетероциклических соединений – нитрофурана.
Представляет собой жёлтый или зеленовато-жёлтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса, очень малорастворим в воде, мало в спирте, растворим в щелочах.
Содержит кольцо фурана, нитрогруппу, имидную группу, за счёт которых соединение обладает кислотными свойствами, поэтому растворяется в щелочах.
Является продуктом взаимодействия 5-нитрофурфурола и семикарбазида. Относится к средствам для лечения и профилактики инфекционных заболеваний – антибактериальное средство для лечения стафилококковых, стрептококковых инфекций. Эффективен против дизентерийной палочки, возбудителя газовой гангрены и других микроорганизмов, при гнойных ранах, пролежнях, язвах, ожогах II и III степени, при остеомиелите, отитах, фурункулёзах, гайморитах, конъюктивитах и других заболеваниях.
К препаратам производным нитрофурана относятся также:
Фурадонин (нитрофурантоин), фуразолидон, фуразидин (фурагин).
Подлиность производных 5-нитрофуранов устанавливают по реакции с водным раствором NaOH: образуется ацисоль, окрашенная в оранжево-жёлтый цвет:

При нагревании в растворах щелочей происходит разрыв фуранового цикла и образуется Na2CO3, гидразид, NH3 (обнаруживается по запаху и посинению лакмусовой бумаги):

Для испытания подлинности используют ИК-спектры в области 1900-700 см–1. ИК-спектры должны полностью совпадать с ИК-спектрами ГСО. ИК-спектр фурацилина имеет полосы при 971, 1020, 1205, 1250, 1581, 1724 см–1. В основе подлинности лежат реакции, основанные на их расщеплении (гидролитическом), окислительно-восстановительных свойствах, образовании ацисолей (нитрогруппа).
Раствор фурацилина в диметилформамиде после прибавления 1% раствора нитропруссида натрия и 1М раствора NaOH даёт красное окрашивание. С солями серебра, кобальта, меди и других тяжёлых металлов в слабощелочной среде образует окрашенные комплексные соединения.
Количественное определение основано на восстановительных свойствах нитрофурала – метод йодометрии (ГФ), основанный на окислении препарата йодом в щелочной среде (для улучшения растворимости прибавляют NaCl и смесь нагревают).
I2 + 2NaOH → NaIO2 + NaI + H2O

После этого добавляют раствор H2SO4, и избыток титруют точным раствором натрия тиосульфата.
NaI + NaIO + H2SO4 = I2 + Na2SO4 + H2O
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Для количественного определения используют УФ-спектры растворов в области 240-450 нм, а также спектрофотометрический метод (растворителем служит 50% раствор серной кислоты, в котором нитрофурал имеет максимум поглощения при 227 нм).
Возможен фотоколориметрический метод, основанный на использовании цветных реакций с NaOH в различных растворителях (для субстанции и лекарственной формы).
Ситуационная задача №
При оценке качества вещества «3» било отмечено, что в образцах одной серии его внешний вид не отвечал требованиям НД по разделу «Описание» - образцы были отсыревшими и грязно-розового цвета.
24130015811522796501581154422775110490
Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами и приведите другие испытания, характеризующие качество данного лекарственного вещества:
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Фенол (кислота карболовая)
Phenolum purum
оксибензол
Тимол
Thymolum
2-изопропил-5-метил-фенол
резорцин
Resorcinum
м-диоксибензол
1,3-дигидроксибензол
Химические свойства
Кислотные свойства (гидроксил связан с ароматическим кольцом и водород подвижен за счёт смещения электронной плотности в сторону ароматического кольца.

Реакция этерификации – образование сложных эфиров (с характерным запахом)
C6H5ONa + (CH3CO)2O → C6H5–O–CO–CH3 + CH3COONa
Окислительно-восстановительные свойства. Являясь сильными восстановителями, они легко окисляются с образованием хиноидной структуры (окисление [O], CaOCl2, H2O2, Cl2, Br2).

при взаимодействии с NH3 образуется хинонилин, а затем при реакции с фенолом – индофенол (синий цвет – качественная реакция).
Реакция комплексообразования с ионами железа (реакция подлинности ГФ):


Реакция электрофильного замещения в ароматическом кольце (бромирование, конденсация с солями диазония, нитрование, йодирование и др.)


C ангидридами кислот образуют флуоресцеины (конденсация резорцина с фталевым ангидридом. Реакция подлинности (Гф).


Реакция азосочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде

По физическим свойствам фенолы и их производные бесцветные или белые кристаллические вещества, с характерным запахом (фенол, тимол) и в меньшей – резорцин, отличаются температурой плавления: фенол tкип = 178-182С, tзатв.= 39,5С; резорцин– tпл. = 109-112С; тимол – tпл. = 49-51С.
Фенол и резорцин легко растворимы в воде, тимол – плохо. Все вещества легко растворимы в спирте, в едких щелочах.
В основе определения подлинности лежат реакции, основанные на химических свойствах (см. выше). Отличительные реакции (цвет с FeCl2, комплексообразование): фенол – синий, резорцин – сине-фиолетовый, переходящий при добавлении р-ра NH3 в буровато-жёлтый.
Тимол – препарат растворяют в ЛУК, добавляют 6 к. конц. H2SO4 и одну каплю HNO3. в сине-зелёном свете появляется жёлтое окрашивание, в проходящем – тёмно-красное.
Тимол в спиртовой фазе образует с раствором FeCl3 соединение светло-зелёного цвета.
В холодной воде тимол погружается вниз, при повышении температуры до 45С плавится и поднимается на поверхность.
Для установления подлинности резорцина используют УФ-спектр (0,003%-ный раствор в смеси этанол : вода (1:2)) в области 250-350 нм. Он должен иметь одни максимум при 275 нм; допускается наличие плеча от 278 до 280 нм.
Методы количественного определения
Методы галогенирования – основаны на реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце.
Метод броматойодометрии (бромид-броматометрический)
KBrO3 + 5KBr + 3H2SO4 → 3Br2 + 3 K2SO4 + 3H2O


Избыток раствора бромата калия приводит к образованию эквивалентого количества брома, избыток которого определяется йодометрически:
Br2 + 2KI → I2 + 2KBr
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Метод обратного титрования
= 0,001835 г/мл

Тимол определяют прямым титрованием, при этом избыток брома в точке экв. – по обесцвечиванию индикатора метилоранжа
= 0,003755 г/мл

Метод йодометрический (прямое и обратное титрование)

NaHCO3 + HI → NaI + CO2 + H2O
При прямом титровании титруют до синего окрашивания (индикатор – крахмал). При обратном – избыток I2 оттитровывают раствором Na2S2O3 до обесцвечивания
I2 + 2Na2S2O3 → Na2S4O6 + 2NaS
Метод йодохлорметрический

ICl + KI → I2 + KCl
избыток I2 оттитровывают тиосульфатом
Метод цериметрический – основан на окислении препаратов избытком 0,1 М р-ра сульфата церия (IV) в кислой среде при повышенной температуре, резорцин – при комн. т-ре.
избыток титранта устанавливают йодометрическим методом
2Ce(SO4)2 + 2KI → I2 + Ce2(SO4)3 + K2SO4
I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6
Метод фотометрический – основан на образовании азокрасителей, нитрозофенолов, индофенолов – окрашенных соединений.
Хранение.
Лечебные препараты фенола хранят по сп.Б, в хорошо укупоренной таре. в предохранённом от действия света месте (т.к. под действием кислорода воздуха окисляются, приобретая розовый цвет). ГФ допускает изменение цвета до розового.
Фенол, резорцин, тимол применяются в качестве антисептического средства; фенол (токсичен) – для дезинфекции (инструментов, белья и т.д.). Резорцин (менее токсичен) – при кожных заболеваниях. Тимол (наименее токсичен) – внутрь при желудочно-кишечных заболеваниях и как противоглистное ср-во. Фенол применяется как консервант некоторых жидких лекарственных форм.
Ситуационная задача №
В КАЛ поступило несколько серий лекарственного вещества следующей структуры:
1609090151765
При определении примеси «Метиловый эфир пиридоксина» в образцах одной серии появилось голубое окрашивание. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со способами получения и свойствами. Предложите испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Задание №1

Рyridoxini hydrochloridum
Пиридоксина гидрохлорид
2-метил-3-окси-4,5-ди-(оксиметил)-пиридина гидрохлорид
Это витамин В6. Такой витаминной активностью обладают группа соединений, объединенных общим названием пиридоксин, отличающихся заместителем в положении 4.

В6 входит в состав растений, органов животных, преимущественно содержится в неочищенных зерновых злаковых культурах, овощах, мясе, рыбе, молочных продуктах, дрожжах.. Потребность в витамине удовлетворяется продуктами питания, частично синтезируется нормально микрофлорой кишечника человека.
Он необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В организме он фосфорилируется в пиридоксаль-5-фосфат и является коферментом ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот. Т.о. пиридоксальфосфат является истинным витамином В6, а пиридоксальамин и пиридоксин – провитамины.

Назначают В6 при В6-гиповитаминозе, токсикозе беременных, заболеваниях нервной системы, кожи.
Физико-химические свойства
Белый мелкокристаллический порошок без запаха горько-соленого вкуса. Т.к. это солевая форма, то характеризуется высокой температурой плавления (203-206ºС), хорошо растворяется в воде, трудно в спирте.
Является термостабильным витамином, устойчив к кислотам и щелочам. Но неустойчив к действию окислителей, неустойчив на свету.
Химические свойства. Подлинность.
Обусловлены наличием пиридинового цикла, фенольного гидроксила, связанной хлороводородной кислотой.
Поэтому для идентификации используют следующие реакции:
УФ-спектроскопию. pH=7 в области 280-450 нм с характерными максимумами поглощения 254 и 324нм.
На фенольный гидроксил:
с хлоридом железа (3)
образование азокрасителя в присутствии Zn

индофенольная рекция

реакция на Cl
Количественное определение
неводное титрование (индикатор - кристаллический фиолетовый)

алкалиметрия (индикатор бромтимоловый синий)

фотоколориметрический метод на основе индофеноловой реакции
Ситуационная задача №
При оценке качества данного лекарственного вещества в образцах одной серии внешний вид не отвечал требованиям по разделу «Описание» - порошок был отсыревшим и грязно-зеленого цвета.
Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со способами получения и свойствами. Предложите испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Acidum folicum.
Кислота фолиевая.
N-{4’-[(2-амино-4-окси-6-птеридил)-метил]-амино}-бензоил-L(+)-глютаминовая кислота.
Витаминное средство, относится к группе витаминов В12. Вместе с витамином В12 стимулирует эритропоэз, участвует также в синтезе аминокислот, нуклеиновых кислот, пуринов и пиримидинов, в обмене холина. Применяется для стимулирования эритропоэза при макроцитарных анемиях, при спру. Применяют при анемиях и лейкопениях, вызванных лек. веществами и ионизирующей радиацией. При фолиевом дефиците, развивающемся при употреблении противоэпилептических средств и др. заболеваниях.

Основу химической структуры фолиевой кислоты составляет гетероциклическая система - птеридин, состоящая из двух конденсированных гетероциклов пиримидина и пиразина:
ПиримидинПиразинПтеридин
Производное птеридина 2-амино-4-окси-птеридин известно под названием птерина. Он является структурной основой птериновой кислоты:
Птерин Птериновя кислота
Птерин – составная часть молекулы кислоты фолиевой. Кроме птерина в состав молекулы кислоты фолиевой входит и один остаток n-аминобензойной кислоты. Птерин, связанный метиленовой группой с n-аминобензойной кислотой, образует птероиновую кислоту:

Описание: желтый или желто- оранжевый кристаллический порошок без запаха и вкуса. На свету разлагается, гигроскопичен.
Растворимость:
Практически не растворима в воде, 95% спирте, ацетоне, бензоле, эфире и хлороформе, малорастворима в разведенной соляной кислоте, трудно растворима в разведенной серной кислоте, легко растворима в растворах едких щелочей.
Для контроля качества можно использовать УФ-спектр поглощения раствора кислоты фолиевой в 0,1М растворе NaOH трех характерных максимумов (256, 283, 365 нм) и трех минимумах (235, 265, 332 нм). Отношение оптических плотностей 0,001% раствора при 256 и 365 нм должно быть от 2,8 до 3.
2.
Подлинность.
В анализе кислоты фолиевой применяют реакции окисления, комплексообразования, кислотно-основные свойства растворов. При окислении необходимо строгое соблюдение температурного режима. Для испытания подлинности ФС рекомендует использовать ее свойство легко окислятся перманганатом калия при нагревании до 80-85°С. Избыток реактива удаляют действием раствора пероксида водорода, смесь фильтруют и наблюдают характерную голубую флуоресценцию фильтрата в УФ-свете при 254 нм. Испытание основано на образовании n-аминобензоилглутаминовой и птериновой кислот.

Образовавшаяся птериновая кислота обуславливает флуоресценцию. Разработан реактив, позволяющий достигнуть максимальной интенсивности флуоресценции производных птерина. В его состав входит окислитель- калия хлорат, соли аммония и серная кислота.
Для установления подлинности используют также метод ТСХ. На пластинку Плазмахром или Армсорб УФ-254 наносят растворы испытуемой кислоты фолиевой и ее ГСО. Хроматографируют восходящим методом в системе растворителей: этанол-н-пропанол-раствор аммиака (60:20:20). Детектируют в УФ-свете при 365 нм. Положение и размер пятен должны быть идентичны.
Наличие в птериновой части молекулы кислоты фолиевой подвижного атома водорода в гидроксильной группе и третичных атомов азота позволяет получать нерастворимые в воде окрашенные внутрикомплексные соли с катионами меди (II), свинца, серебра, кобальта, железа (III). Общая формула этих солей:

Во избежание образования гидроксидов металлов после добавления щелочи смесь фильтруют и выполняют испытание капельным методом на часовом стекле. При прибавлении раствора ацетата свинца выпадает лимонно-желтый осадок, сульфата меди (II)- зеленый, нитрата серебра - желто-оранжевый, нитрата кобальта - темно-желтый, хлорида железа (III)- красно-желтый.
Количественное определение.
Описано обратное Алкалиметрическое определение кислоты фолиевой. Оно основано на образовании натриевых солей за счет незамещенных карбоксильных групп. Растворяют навеску в избытке 0,1М раствора гидроксида натрия, а затем медленно титруют несвязавшееся количество щелочи 0,1М раствором хлороводородной кислоты. Используют либо смешанный индикатор (фенолфталеин с метиленовым синим), либо тимолфталеин.
N
N
N
N
N
H
2
C
H
2
N
H
C
O
N
H
C
H
C
O
O
H
C
H
2
C
H
2
C
O
O
H
O
H
O
N
a
O
H
N
N
N
N
N
H
2
C
H
2
N
H
C
O
N
H
C
H
C
O
O
H
C
H
2
C
H
2
C
O
O
N
a
O
H
H
O
H
N
a
O
H
HCl
N
a
C
l
H
O
H
+
+
+
+

Спектрофотометрическое определение кислоты фолиевой может быть выполнено при длине волны 365 нм (растворитель 0,1М раствор гидроксида натрия) или 320 нм (растворитель 5% раствор серной кислоты).
Способ фотоколориметрического определения (по ФС) основан на предварительном окислении перманганатом калия до птериновой и n-аминобензоилглутаминовой кислот (химизм выше). Последнюю затем диазотируют раствором нитрита натрия и сочетают с N-(1-нафтил) - этилендиамином:

Для удаления избытка азотистой кислоты прибавляют сульфаминовую кислоту или мочевину.
Интенсивность окраски образовавшегося азокрасителя измеряют с помощью фотоэлектроколориметра со светофильтром, имеющим максимум пропускания 550 нм. Содержание кислоты фолиевой вычисляют по сравнению оптических плотностей испытуемого раствора и раствора ГСО.
Методика фотоколориметрического определения кислоты фолиевой по МФ отличается тем, что гидрирование осуществляют, действуя порошком цинка в присутствии хлороводородной кислоты. Параллельно проводят контрольный опыт.
Полярографическое определение кислоты фолиевой основано на ее способности легко восстанавливаться в среде карбоната натрия до 7,8-дигидрофолиевой кислоты. Обратный процесс легко происходит даже под действием кислорода воздуха:

Ситуационная задача №
Фармацевтическое предприятие производит таблетки аскорбиновой кислоты 0,1г с глюкозой в контурно-ячеечной упаковки 370. Для определения лекарственных веществ в составе таблеток предложите достоверные реакции идентификации и их количественного определения при их совместном присутствии.
Приведите химические формулы кислоты аскорбиновой и глюкозы. Охарактеризуйте строение и физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
Дайте сравнительную оценку химических свойств данных лекарственных веществ и предложите реакции идентификации и методы количественного определения при их совместном присутствии. Напишите уравнения реакций
Acidum ascorbinicum
Кислота аскорбиновая
Vitaminum C
Витамин С
-лактон 2,3-дегидро-α-гулоновой кислоты

Фармакологическая группа: витаминное средство.
Медицинское применение: для профилактики и лечения цинги, при геморрагических диатезах, носовых, легочных, печеночных, маточных и др. кровотечениях.
Glucosum
Глюкоза

Фармакологическая группа: препарат разных фармакологических групп.
Медицинское применение: изотонический раствор применяют для пополнения организма жидкостью, вместе с тем он является источником ценного питательного материала. Применяется при различных заболеваниях.
2.
Кислота аскорбиновая относится к группе производных ненасыщенных полиокси-γ-лактонов. По химическому строению кислота аскорбиновая представляет γ-лактон-2,3-дегидро-L-гулоновой кислоты.
Ввиду наличия в молекуле двойной связи возможно существование геометрических цис- и транс-изомеров кислоты аскорбиновой. Однако, пока известен только один из них цис-изомер. Два асимметрических атома углерода обуславливают существование четырех оптических изомеров. Все они получены синтетическим путем только L-изомер является физиологически активным.
Глюкоза.
Углевод, представляет собой полиоксикарбонильное соединение, глюкоза является полиоксиальдегидом. Глюкоза - моносахарид. Может существовать в открытой (в ациклической и циклической) форме. Карбонильная группа взаимодействует с одной из гидроксильных групп, образуя циклический полуацеталь.

3.
Аскорбиновая кислота.
Описание: белый кристаллический порошок, без запаха, кислого вкуса.
Растворимость: легко растворима в воде, растворима в спирте, практически нерастворима в эфире, бензоле и хлороформе.
Удельное вращение: от + 22° до + 24°. (2% водный раствор)
Температура плавления: 190-193°С (с разложением).
Кислоту аскорбиновую идентифицируют по температуре плавления, удельному вращению, которое обусловлено наличием двух асимметрических атомов углерода (указано выше).
Глюкоза.
Описание: бесцветные кристаллы или белый мелкокристаллический порошок, без запаха, сладкого вкуса.
Растворимость: растворима в 1,5 ч воды, трудно растворима в 95% спирте, практически нерастворима в эфире.
Удельное вращение: от +51,5° до +53°(10% водный раствор). Препарат предварительно сушат при 100-105 °С до постоянного веса. Измерение угла вращения производят после прибавления к раствору препарата 2 капель раствора аммиака.
Потеря в весе при высушивании (за счет кристаллизационной воды) не должна превышать 10%.
Для оценки качества используют оптические свойства глюкозы (удельное вращение). При определении удельного вращения глюкозы необходимо добавление нескольких капель раствора аммиака. При добавлении катализаторов (NH3), а также неорганических и органических кислот увеличивается скорость мутаротации.
Явление мутаротации заключается в следующем:
В свежеприготовленных растворах происходит установление таутомерного равновесия ациклической альдозы с их изомерами, находящимися в пиранозной и фуранозной формах - явление мутаротации.

Мутаротация выражается в изменении оптического вращения свежеприготовленных растворов моносахаридов до достижения равновесного значения.
Причина - различие конфигурации ассиметричного углеродного атома, возникающего при циклизации Д-глюкозы. Если проводить определение угла вращения глюкозы сразу после ее растворения и без прибавления к этому раствору аммиака, то величина угла вращения будет равна + 109,16 град и конечного значения + 52,3 град достигнет только через несколько часов.
4.
Химические свойства глюкозы.
Глюкоза- моносахарид. И для нее характерны реакции типичные для альдегидов и для многоатомных спиртов.
1). Как карбонильное соединение вступает в реакции
конденсации по альдегидной группе (например, с фенилгидразином, НСL, тиолами).
2). Как полиоксифенильное соединение вступает в реакции ацилирования, алкилирования, конденсации с альдегидами.
3). Полуацетальный гидроксил обуславливает восстановительные свойства:
-с реактивом Фелинга, Cu2+ → Cu2O
-с [Ag(NH3)2]+→ Ag0
4). Моносахариды гидролизуются до фурфурола и его производных.
5). Оптические свойства моносахаридов определяют характерные константы для препаратов.
Реакции подлинности.
1). Подлинность глюкозы устанавливают, нагревая до кипения растворы препаратов с реактивом Фелинга (красный осадок)

2). Путем взаимодействия глюкозы с аммиачным раствором AgNO3.. При этом выделяется черный осадок Ag0. В присутствии [Ag(NH3)2]+
Д-глюкоза→СН2OH-(CHOH)4-COOH + Ag0
3). Образованием комплексного соединения при взаимодействии
нитрата кобальта Co(NO3)2 и NaOH. При этом появляется фиолетовое окрашивание.
4). Взаимодействием глюкозы с фенилгидразином с образованием кристаллических фенилгидразонов, последующим нагревом на водяной бане и образованием озазонов. Озазоны имеют характерные Тпл.

5). Преобразованием глюкозы в оксиметилфурфурол. Реакция основана на получении фурфурола из глюкозы при действии концентрированной серной или соляной кислоты с одновременным взаимодействием фурфурола с каким-либо фенолом или ароматическим амином (резорцином, тимолом, ∆-нафтолом, Е-нафтолом, морфином, фенацетином, нафтиламином и др.)

Для фурфурола типичной является реакция получения полиметиновых производных:

6). Взаимодействием моносахаридов с раствором антрона в концентрированной серной кислоте:

При этом появляется зеленое окрашивание, переходящее в синезеленое.
7). Цветная реакция с 0,5%-ным раствором хлорида трифенилтетразола в присутствии раствора гидроксида натрия с выпадением красного осадка трифенилформазона:

Химические свойства аскорбиновой кислоты.

1). Кислотно-основные свойства. Обусловлены ендиольной группировкой аскорбиновой кислоты, а именно подвижностью атомов водорода. При нитровании АК ведет себя как одноосновная кислота, но в сильнощелочных средах она способна образовывать 3-х основную соль.
Обычно протекает только 1 стадия. Действие карбонатов и гидрокарбонатов (СО и НСО аналогично.
2). Окисление. Подвижность водородных атомов сказывается и на окислении вит. С. Отдавая водород, он превращается в дегидроаскорбиновую кислоту (ДАК). Е = 0,33 В.

Благодаря обратимости этого процесса аскорбиновая кислота (АК) являет я переносчиком водорода в ферментных системах. При длительном воздействии окислителей образуется 2,3-дикето--L гулоновая кислота.

Образование сложных эфиров с высокомолекулярными жирными кислотами при С5 и С6- атомах. Эфиры физиологическим действием не обладают.
Подлинность.
1. Реакция окисления аскорбиновой кислоты. Основана на свойстве АК как сильного восстановителя окисляться до ДАХ, реагент при этом восстанавливается.
а). Реакция серебряного зеркала.

в). Титрование иодом.
г). Реакция с К3Fe(СN)6 и FeCl3 синее окрашивание – берлинская лазурь
д). Реакция с раствором Фелинга.
2). Реакции, основанные на кислотно-основных свойствах аскорбиновой кислоты.
HO


З). На основе физических и физико-химических методов:
температура плавления Т = 190-192° С; удельное вращение [α]20D= + 23°
Количественное определение глюкозы.
Количественное определение препаратов глюкозы НТД не предусмотрено.
1). Содержание глюкозы определяют йодометрическим методом, основанном на окислении альдегидной группы щелочными растворами иода до образования натриевой соли глюконовой кислоты.
CH2OH(CHOH)4COOH + I2 +3NaOH → CH2OH(CHOH)4COONa + 2NaI + 2H2O
2). С использованием раствора Фелинга. К навеске препарата добавляют точно отмеренное количество раствора, а затем йодометрически устанавливают остаток неизрасходованного на окисление катиона меди (II). По разности вычисляют, сколько получилось восстановленной меди и, соответственно, содержание глюкозы .
3). Поляриметрическим методом определения сахаров, основанным на измерении угла вращения поляризованного луча. Угол вращения ∆ (в градусах), измеряемый на поляриметре, и удельное вращение [∆]20D связаны между собой уравнением:

где 1- длина трубки, дм, С - объемная доля, %,∆ - угол вращения

Количественное определение аскорбиновой кислоты.
Количественное определение, основанное на окислительно-восстановительных свойствах аскорбиновой кислоты.

индикатор - крахмал, до появления устойчивого синего окрашивания или без индикатора - до устойчивой желтой окраски.
З). Индофенольный - для определения АК в плодах шиповника (ГФ ХI, МФ). Титруют 2,6 - дихлорфенолиндофенолятом натрия в кислой среде
- образуется бесцветное лейко-основание, титруют до розового окрашивания (избыточная капля титранта в кислой среде).
4). Ферриметрический
Титрант: Fe2(SO4)4 или FeCL3
Среда – Н2SO4 или НСI, соответственно, для подавления гидролиза солей железа.

Титрование ведут после нагревания, индикатор - роданид аммония
В точке эквивалентности:
3(NH4)SCN + Fe3+→ Fe(SCN)3 +3 NH4+
красное окрашивание
Метод селективного определения аскорбиновой кислоты в присутствии других восстановителей, например, белков, сахаров, фенольных производных, цистевяа.

Основанное на реакции кислотного типа. Темно-фиолетовое окрашивание
Алкалиметрический метод нейтрализации - прямое титрование с индикатором - фенолфталеином до розовой окраски.
Используется в многокомпонентной лекарственной форме.
Физико-химические методы
1). Фотоколориметрический, с использованием цветных реакций с
2,б-дихлорфенолиндофенолом, фосфорномолибденовой кислотой - цветные реакции.
2). Спектрофотоколориметрический, исследуют УФ-область:

для определения аскорбиновой кислоты Na2S2O3 связывают добавлением формальдегида

Определение глюкозы в данной лекарственной форме по удельному вращению затруднительно, т.к. аскорбиновая кислота тоже является оптически активной. Определение глюкозы в данной лек.форме проводят рефрактометрически. Определяют коэффициент преломления воды(n0) и показатель преломления приготовленного раствора (n)
Mглюк.= [ (n-n0)- Cаск.к-ты * Fаск.к-ты] *5*0,5/ 0,00142*100*0,05
Где F- фактор показателя преломления аскорбиновой кислоты, 0,00142- фактор показателя преломления безводной глюкозы.
5.
Аскорбиновая кислота хранится в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и кислорода воздуха (т.к. аскорбиновая кислота окисляется). Устойчива в кристаллической форме (в отсутствие влаги), она в растворах быстро окисляется.

При длительном воздействии окислителей образуется 2,3-дикето-Lгулоновая кислота.

Глюкоза.
Хранится в хорошо укупоренной таре при комнатной температуре. Глюкоза в водных растворах при хранении окисляется.
Д-глюкоза CH2OH-(CHOH)4-COOH
Глюконовая кислота
Растворы для инъекций необходимо стерилизовать. При стерилизации растворов глюкозы для инъекций происходит окисление, полимеризация и карамелизация глюкозы. При этом наблюдается потемнение, а иногда и побурение растворов. Необходимо добавлять стабилизаторы. Применяют соляную кислоту и хлорид натрия, т.к. при рН=3-4 реакция разложения замедляется. Соляная кислота нейтрализует щелочность стекла. Хлорид натрия смещает равновесие в сторону образования циклической формы глюкозы, которая более устойчивая. Также хлорид натрия образует комплексное соединение по месту альдегидной группы и тем самым предупреждает окислительно-восстановительный процесс.
Применяют два стабилизатора:
фармакопейный
NaCl 0,26
0,1M HCl 5 ml
На 1 л раствора глюкозы.
аптечный
NaCl 5,2
HCl разб. (8,3%) – 4,4 ml
Воды для инъекций до 1000 ml
Такого стабилизатора берут 5% от объема раствора глюкозы независимо от концентрации.
Ситуационная задача №
В ОТК фармацевтического предприятия, изготавливающего препарат «Антигриппокапс», поступило несколько серий препарата «Кислота ацетилсалициловая». В образцах одной серии кислота ацетилсалициловая не отвечала требованиям ГФ по разделу «Описание» — ощущался резкий запах кислоты уксусной. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со способами получения и свойствами. Предложите испытания, характеризующие его качество.
• Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
•В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения в данной прописи с учетом влияния других ингредиентов. Напишите уравнения реакций.
Ацетилсалициловая кислота.
Acidum acetylsalicylicum.
Aspirinum
Аспирин.
Салициловый эфир уксусной кислоты.

Фармакологическая группа: нестероидное противовоспалительное средство.
Медицинское применение:
Оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, а также анальгетическое действие, и ее широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, мигрени, невралгиях и др., и в качестве противоревматического средства.
Существенной особенностью ацетилсалициловой кислоты является способность препарата оказывать антиагрегационное действие (ингибировать спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов).
Важно учитывать, что при длительном применении ацетилсалициловой кислоты могут наблюдаться такие побочные явления, как диспепсические расстройства и желудочные кровотечения; может поражаться слизистая оболочка не только желудка, но и двенадцатиперстной кишки. Появление язв желудка и желудочные кровотечения при применении ацетилсалициловой кислоты объясняется не только резорбтивным действием (торможение факторов свертывания крови и др.), но и ее непосредственным раздражающим влиянием на слизистую оболочку желудка.
2.
Ацетилсалициловая кислота относится к производным фенолокислот. Она является сложным эфиром салициловой кислоты. Представляет собой сложный эфир салициловой и уксусной кислот.
Описание:
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха или со слабым запахом, слабокислого вкуса. Препарат устойчив в сухом воздухе, во влажном - постепенно гидролизуется с образованием уксусной и салициловой кислот.
Растворимость:
Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, растворим в хлороформе, эфире, в растворах едких и углекислых щелочей.
УФ- спектр 0,007% раствора кислоты ацетилсалициловой в хлороформе имеет в области 260-350 нм максимум поглощения при 278 нм, а УФ- спектр 0,001% раствора в 0,1М растворе серной кислоты в области 220-350 нм – два максимума при 228 и 276 нм и один минимум поглощения при 257 нм.
3.
Подлинность.
1). По ИК- спектру в области 4000-400 см-1 (в дисках с бромидом калия). Он должен совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра.
2). УФ- спектр (см. выше).
3). Для испытания подлинности используют реакцию гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза.
Кислоту ацетилсалициловую подвергают гидролизу в щелочной среде:

Затем подкисляют разведенной серной кислотой и наблюдают образование белого кристаллического осадка салициловой кислоты:

Салициловую кислоту, содержащуюся в осадке, растворяют в этаноле и идентифицируют с помощью по образованию фиолетового окрашивания.

Кислоту ацетилсалициловую можно подвергнуть и кислотному гидролизу. При добавлении концентрированной серной кислоты и воды ощущается запах уксусной кислоты. Если затем добавить раствор формальдегида, то появляется розовое окрашивание (цветная реакция на салициловую кислоту).

Метилен-бис-салициловая кислота (бесцв)

Розовое окрашивание
Количественное определение.
1. Нейтрализация без предварительного гидролиза.

кислота ацетилсалициловая натриевая соль кислоты ацетилсалициловой
Кислоту ацетилсалициловую растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8-10˚С этаноле и титруют 0,1М раствором NaOH (индикатор- фенолфталеин).
2. УФ- Спектрофотометрия, основана на предварительном гидролизе в щелочной среде до салицилата натрия в присутствии H2O2. Последний ускоряет процесс гидролиза, окончание которого наступает через 15 мин. Затем измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения (290 нм).
3. Цериметрия.
Основана на окислении сульфатом церия (IV) до образования глутаровой, муравьиной и др. алифатических кислот.

Избыток титранта устанавливают иодометрическим методом:

Ситуационная задача №
В ОТК фармацевтического предприятия для оценки качества поступило несколько серий образцов магния сульфата. При его количественном определении по методике ГФ для образцов одной серии был получен результат, показавший, что содержание лекарственного вещества превысило максимально допустимую норму. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами препарата. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, щёлочность или кислотность, потеря в весе при прокаливании) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
MgSO4 · 7H2O
Magnesii sulfas
Магния сульфат
Магния сульфат при приеме внутрь действует как слабительное средство, оказывает также желчегонное действие. При парентеральном введении оказывает успокаивающее действие на ЦНС. В зависимости от дозы могут наблюдаться седативный, снотворный эффект.
2.
Описание:
Бесцветные призматические кристаллы, выветривающиеся на воздухе. Горько соленого вкуса.
Растворимость:
Растворим в 1ч воды, 0,3 ч- кипящей воды. Практически не растворим в 95% спирте.
Магния сульфат легко выветривается на воздухе, т.к. теряет кристаллизационную воду уже при комнатной температуре, что обусловлено прочностью связи между веществом и кристаллизационной водой. Сульфат магния растворим в воде, т.к. вещества с ионным типом связи лучше растворяются в полярных растворителях, но в спирте он практически не растворим, это обусловлено затратой значительного количества энергии на разрушение кристаллической решетки твердого тела, что не полностью компенсируется энергией , выделившейся при образовании сольватов.
3.
Подлинность: NH4Cl
1) MgSO4 + Na2HPO4 + NH4OH → MgNH4PO4 ↓ + Na2SO4 + H2O

MgNH4PO4 ↓ - белый кристаллический осадок, растворимый в минеральных кислотах и уксусной кислоте, NH4Cl – предотвращает выделение осадка гидроксида магния.
Реакция с 8-оксихинолином (не включена в ГФ 10)

HCl
MgSO4 + BaCl2 → BaSO4↓+ MgCl2
BaSO4↓ -белый,нерастворимый в кислотах и щелочах.
4.
Соединения магния количественно определяют прямым комплексонометрическим методом с использованием индикатора кислотного хром черного специального (эриохром черный Т). После добавления индикатора к титруемому раствору ионы магния образуют с ним непрочное комплексное соединение :

Титрант – 0,05 М раствор трилона Б (ЭДТАNa 2 ) связывает находящиеся в растворе ионы магния в комплексное соединение:

Поскольку при этом происходит выпадение серной кислоты, для поддержания оптимального значения рН среды необходимо прибавлять аммиачный буферный раствор. В эквивалентной точке, когда все ионы магния будут связаны в комплексное соединение металл- ЭДТАNa 2 , титрант вступает во взаимодействие с ионами магния, содержащимися в составе комплекса металл-индикатор. Последний имеет меньшую константу устойчивости, чем комплексное соединение индикатор- металл, поэтому происходит разрушение комплекса индикатора с ионами магния. При этом красно-фиолетовая окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора.

5.
Инъекционные лекарственные формы - это группа лекарственных форм, вводимых в организм с нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек с помощью полой иглы и шприца или безыгольным способом под высоким давлением. Согласно ГФ XI к ним относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более относят к инфузионным.
К лекарственным средствам для парентерального применения относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более относятся к инфузионным.
Лекарственные средства для парентерального применения готовят в условиях, максимально предотвращающих загрязнение готового продукта микроорганизмами и посторонними веществами.
Для приготовления лекарственных средств для парентерального применения используют лекарственные, вспомогательные вещества и растворители, разрешенные к медицинскому применению.
Лекарственные средства для парентерального применения должны быть стерильными, практически свободными от видимых механических включений, выдерживать испытания на пирогеннность и токсичность в соответствии с требованиями частных статей.
ГФ 11 предъявляет к растворам для инъекций следующие требования:
Стерильность.
Стабильность.
Отсутствие механических включений (требование чистоты).
Апирогенность.
Инъекционные растворы могут быть изотоничными, изогидричными и изоионичными в соответствии с требованиями частных статей.
Растворители.
В качестве растворителей применяют воду для инъекций, жирные масла, этилолеат. В составе комплексного растворителя могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие растворители.
Вспомогательные вещества.
При изготовлении лекарственных средств для парентерального применения могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в частных статьях.
В качестве вспомогательных веществ используют аскорбиновую, соляную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат, натрия бикарбонат, натр едкий, натрия или калия сульфит, бисульфит или метабисульфит, натрия тиосульфат, натрия цитрат, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия хлорид, метиловый эфир оксибензойной кислоты, пропиловый эфир оксибензойной кислоты, ронгалит, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, спирт поливиниловый, хлоробутанол, крезол, фенол и др.
Количество добавляемых вспомогательных веществ, если нет других указаний в частных статьях, не должно превышать следующих концентраций: для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу, — до 0,5 %; сернистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита, бисульфита или метабисульфита калия или натрия — до 0,2 %.
Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для парентерального применения, а также в однодозовых препаратах в соответствии с требованиями частных статей.
Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.
Сосуды и укупорочные средства должны обеспечивать герметичность, быть индифферентными к содержимому, сохранять его стабильность при стерилизации, хранении и транспортировании. Марки стекла и других укупорочных средств (резины, пластмассы) должны быть указаны в частных статьях. Сосуды изготавливают из материалов, не затрудняющих визуальный контроль содержимого.
Материал пробки должен быть достаточно прочным и эластичным, чтобы обеспечивать отбор содержимого без удаления пробки и отделения ее частиц и герметизацию сосуда после удаления иглы.
Прозрачность.
Растворы должны быть прозрачными, по сравнению с водой для инъекций или соответствующим растворителем, если нет других указаний в частных статьях.
Окраска. Окраску лекарственных средств для парентерального применения определяют путем сравнения с эталонами цветности в соответствии со статьей «Определение окраски жид костей» или указаниями частных статей.
Объем инъекционных растворов в сосудах должен быть больше номинального.
В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре (20 +-2)°С.
Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем, после вы теснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр не должен быть меньше номинального.
Лекарственные средства для парентерального применения подвергают стерилизации в соответствии с требованиями статьи «Стерилизация> и указаниями частных статей.
Стерильность определяют согласно статье «Испытание на стерильность».
Токсичность проверяют в соответствии со статьей «Испытание на токсичность согласно требованиям и тест-дозам, указанным в частных статьях.
Пирогенность проверяют в соответствии со статьей «Испытание на Пирогенность и согласно тест-дозам, указанным в частных статьях.
Испытанию подлежат все лекарственные средства для парентерального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и более, а также при меньшей дозе, если есть указание в частной статье.
Испытание на механические включения лекарственных средств для парентерального применения проводят по соответствующим инструкциям, утвержденным Министерством здравоохранения СССР.
Определение средней массы сухих лекарственных средств для парентерального применения проводят путем взвешивания порознь 20 предварительно вскрытых сосудов с точностью до 0,001 г. Удаляют содержимое промыванием водой или соответствующим растворителем и сушат при температуре 100—105 °С в течение одного часа. Сосуд и укупорочные средства вновь взвешивают. Рассчитывают среднюю массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда.
Отклонение массы содержимого одного сосуда от средней массы указанной в разделе «Состав на одну упаковку», должно соответствовать ГФ 11 и непревышать +-15 %. Если в двух сосудах отклонение превышает допустимое, но не более +-15 %, определение повторяют еще в 40 сосудах, в каждом из которых не должно быть отклонения более допустимого по ГФ 11.
Отклонение средней массы содержимого 20 сосудов не должно превышать 5 % от указанного в частных статьях номинального количества.
Для стерильных сухих лекарственных средств для инъекций и суспензий при массе содержимого сосуда 0,05 г и менее проводят испытание однородности дозирования. Испытанию подвергают содержимое 10 сосудов порознь по методикам количественного определения, указанным в частных статьях. Содержание действующего вещества не должно отклоняться от номинально го более чем на 15 %. Если не более чем в одном сосуде отклонение превышает 15 %, но не более 25 %, проводят дополнительное испытание в 20 сосудах. Отклонения содержания действующего вещества более +-15 % не должно быть ни в одном из 20 сосудов.
Суспензии для парентерального применения после встряхивания не должны расслаиваться в течение не менее 5 минут, если в частных статьях нет других указаний. Суспензия должна свободно проходить в шприц через иглу № 0840, если нет других указаний в частных статьях. Суспензии не вводят в кровеносные и лимфатические сосуды и спинномозговой канал; эмульсии не вводят в спинномозговой канал.
Маркировка.
На каждой ампуле (сосуде) указывают название лекарственного средства, его концентрацию или активность, объем или массу, номер серии.
Хранение. В упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного в частных статьях срока годности.
Ситуационная задача №
В ОТК фармацевтического предприятия поступило несколько серий дигитоксина от различных заводов – изготовителей. При оценке качества образцов одной серии было отмечено несоответствие требованиям НД показателей «Удельное вращение» и «Удельный показатель поглощения». Дайте обоснование причинам изменения качества дигитоксина по данным показателям в соответствии с источниками, способами получения и возможными изменениями лекарственного вещества при хранении. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства ( внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Digitoxinum
Дигитоксин.

где R-CH X=X=X=H и три остатка дигитоксозы, соединенных в положении 3.
Фармакологическая группа: Сердечные гликозиды, препарат наперстянки пурпурной, действующий на сердечно-сосудистую систему.
Препараты наперстянки пурпуровой применяют при недостаточности кровообращения II и III стадии различного происхождения, а также при тахисистолической форме мерцательной аритмии, обычно сопровождающей и усугубляющей недостаточность кровообращения. Способ введения зависит от экстренности показаний.
Характеристика структурных фрагментов молекулы.
В листьях наперстянки пурпурной содержатся первичные гликозиды- пурпуреогликозид А и В. При гидролитическом расщеплении, а также при хранении и высушивании под действием энзимов они разрушаются с образованием вторичных гликозидов и продуктов гидролиза. Т.о. образуются дигитоксин и глюкоза. Дигитоксин является вторичным гликозидом.
По химической природе дигитоксин - эфир, в молекуле которого эфирной связью связаны агликон (дигитоксигенин) и сахаристая часть (три молекулы дигитоксозы). Это О-гликозид. Агликон имеет стероидную структуру (карденолид, содержит пятичленный лактонный цикл). При этом прослеживается связь строения с действием, т.к. агликон является носителем биологической активности, а сахар определяет фармакокинетику действующего вещества.
Методы оценки качества:
ИК-спектр, снятый после прессования в таблетки с бромидом калия в области 4000-400 см.
УФ-спектр в области 215-220 нм, обусловленный наличием ненасыщенного лактонного кольца.
ВЭЖХ
Фотоколориметрия
Группа цветных реакций основана на обнаружении пятичленного лактонного цикла с двойной связью в положении в молекуле карденолидов. К их числу относится реакция Легаля, суть которой заключается в образовании окрашенного в красный цвет продукта при взаимодействии сердечного гликозида с раствором нитропруссида натрия в щелочной среде. Эту реакцию ФС рекомендуют для испытания подлинности всех лекарственных препаратов сердечных гликозидов. Пятичленный лактонный цикл можно также обнаружить по образованию окрашенных в красно-фиолетовый цвет продуктов взаимодействия с нитропроизводными ароматического ряда в щелочной среде, например, с м-динитробензолом (реакция Раймонда). Эту реакцию ФС рекомендует для обнаружения агликона в молекуле дигитоксина. Разновидностью данной группы реакций является образование окрашенных в оранжево-красный цвет продуктов взаимодействия сердечный гликозидов со щелочным раствором пикриновой кислоты (реакция Балье):

Реакция обнаружении сахарного компонента. Для этой цели могут быть использованы свойственные сахарам реакции, основанные на их восстановительных свойствах (реакция с реактивом Фелинга, реакция «серебряного зеркала» и др.). Но наиболее широко применяют специфичную на 2-дезоксисахара (содержащиеся в молекулах большинства сердечных гликозидов) реакцию Келлера-Килиани. Из различных способов ФС рекомендует методику, заключающуюся в предварительном растворений 1-2 мг гликозида в ледяной уксусной кислоте, содержащей 0,05%-ного хлорида железа (III). Раствор осторожно вливают в пробирку с концентрированной серной кислотой и наблюдают окраску верхнего слоя, подтверждающую наличие в молекуле сахара — дигитоксозы (сине-зеленый цвет) и наличие агликона — дигитоксигенина по окраске на границе двух слоев (лилово-красной или бурой). Этим способом устанавливают подлинность дигитоксина.
Подлинность сердечных гликозидов можно подтвердить по удельному вращению.
Рациональные условия хранения:
Лекарственные препараты сердечных гликозидов хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Такие условия позволяют не допускать их гидролитического расщепления.
Большое влияние на стабильность гликозидов, особенно в растительном сырье, оказывают ферменты. Поэтому при его хранении и получении лекарственных веществ ферменты необходимо инактивировать. Это достигается путём высушивания сырья при 40-60 °С или обработки его парами этанола, эфира, хлороформа. После этого стабильность гликозидов значительно повышается.
Сердечные гликозиды, как правило, являются нейтральными соединениями. Они чувствительны к воздействию как кислот, так и щелочей. Под влиянием кислот, даже таких слабых, как уксусная, происходит отщепление легко гидролизуемых 2-дезоксисахаров, являющихся составными компонентами сердечных гликозидов. В щелочной среде происходит необратимая изомеризация карденолидов или расщепление лактонного цикла с образованием фармакологически неактивных соединений. Под влиянием щелочи в лактонном цикле может происходить перемещение двойной связи из положения в положения. Процесс гидролиза гликозидов сопровождается последовательным отщеплением моносахаридов, входящих в состав сахарного компонента. Установить стабильность сердечных гликозидов можно no отсутствию восстановительной способности, т.к.. у них замещен полуацетальный гидроксил.
Ситуационная задача №
В ОТК фармацевтического предприятия для оценки качества поступило от различных заводов-изготовителей несколько серий лекарственного вещества, структурная формула которого приведена ниже.

При оценке качества данного лекарственного вещества в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям НД - было более 10,0. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Ампициллин, 6-[D(-)-α-аминофенилацетамидо]-пенициллановая кислота, Ampicillinum.
Класс соединений: антибиотики гетероциклического ряда (β-лактамные антибиотики)
Фармакологическая группа: противомикробные и противопаразитарные средства
антибактериальные химиотерапевтические средства
антибиотики (группа пенициллина)
Получение: ампициллин – полусинтетический антибиотик, получаемый путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты остатком аминофенилуксусной кислоты.
Формы выпуска: таблетки и капсулы по 0,25 г.
Структурной основой ампициллина является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает в свой состав тиазолидиновый (А) и β-лактамный (В) циклы.
Заместитель, связанный с аминогруппой в положении 6 лактамного цикла, – аминофенилуксусная кислота.
Ампициллин мало растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, хлороформе и эфире. Удельное вращение от +280 до +3050 (0,25% водный раствор)
Подлинность подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. Важная физическая константа – удельное вращение водных или спиртовых растворов. Вращение плоскости поляризованного луча вправо.
Цветная реакция, основанная на разрыве -лактамного цикла и образовании медной соли гидроксамовой кислоты в виде осадка зеленого цвета
С солями железа (III) гидроксамовая кислота дает внутрикомплексные соли красного цвета
Обнаружение серы в цикле проводят превращением ее в сульфид-ион сплавлением с едкими щелочами или после превращения ее в сульфат-анион после минерализации концентрированной азотной кислотой. После добавления реагентов раствор охлаждают, добавляют раствор хлорида-бария, выпадает белый осадок.
Положительная реакция с нингидрином (за счет остатка фениламиноуксусной кислоты) – сине-фиолетовая окраска
С реактивом Феллинга – фиолетовое окрашивание (за счет остатка фениламиноуксусной кислоты)
С хромотроповой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты
С реактивом Марки при нагревании – желтое или желто-бурое окрашивание
Реакция Витали-Морена. При выпаривании смеси препарата и дымящей азотной кислоты с последующим прибавлением раствора гидроксида калия и ацетона появляется фиолетовое окрашивание.
При добавлении к раствору ампициллина натрия по каплям 25%-ной хлороводородной кислоты образуется осадок свободного ампициллина, растворимого в избытке НCl, а также в этаноле, хлороформе и эфире.
Реакции на натрий
Количественное определение по ГФ состоит из 2-х этапов: определение суммы пенициллинов и установление содержания соответствующего препарата.
Метод формольного титрования: навеску препарата растворяют в воде, добавляют разбавленный раствор формальдегида и титруют раствором NaOH (индикатор фенолфталеин).
Меркуриметрический метод: титрант нитрат ртути (II) или хлорид ртути (II).
Спктрофотометрическое определение основано на гидролизе в кислых буферных растворах до пеницилленовых кислот. Они имеют максимум поглощения при 322,5нм. Присутствие ионов меди (II) повышает чувствительность реакции и воспроизводимость результатов определения.
4. На воздухе, при повышении температуры, в присутствии влаги, тяжелых металлов быстро разлагается. Хранение по списку Б, в сухом месте при комнатной температуре, в банках оранжевого стекла.
5. Уназин – комбинированный препарат, содержащий в соотношении 2:1 ампициллин-натрий и сульбактам-натрий. Ампициллин не устойчив к действию ферментов β-лактамаз (пенициллиназ), вырабатываемых микроорганизмами. Под воздействием фермента происходит гидролиз β-лактамного кольца и, как следствие, потеря антимикробной активности антибиотика. В результате относительно быстро появляются резистентные штаммы микроорганизмов. Для преодоления развития устойчивости к ампициллину был добавлен специфический ингибитор β-лактамаз – сульбактам-натрий. Это соединение подобно β-лактамным антибиотикам содержит лактамное кольцо, оно захватывается β-лактамазами, необратимо ингибирует эти ферменты. Следовательно, при сочетании сульбактам-натрия с антибиотиком, последний имеет возможность полностью проявлять свое антимикробное действие. Сам сульбактам обладает весьма слабой антимикробной активнотью.
Сульбактам ингибирует бета-лактамазы и предупреждает разрушение пенициллинов; ампициллин угнетает биосинтез мукопептида клеточной стенки.
Фармакокинетика: Уназин в процессе всасывания гидролизуется с высвобождением эквимолярных количеств ампициллина и сульбактама. При этом биодоступность ампициллина выше, чем при использовании обычного ампициллина. Пиковая концентрация препаратов в крови отмечается через 1 ч после приема препарата. Оба компонента хорошо распределяются в организме (хорошо проникают в ткани и биологические жидкости организма), проникают через плацентарный барьер. Однако они плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и в предстательную железу. Выведение осуществляется почками, при этом создаются очень высокие концентрации в моче.
6. Ампициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, действует бактерицидно, подавляя синтез клеточных стенок бактерий, кислотоустойчив. Ампициллин содержит аминогруппу в боковой цепи (в положении 6), что расширяет спектр антибактериального действия по сравнению с природным пенициллином. Ампициллин активен в отношении не только грамположительных, но и большинства грамотрицательных микроорганизмов (за исключением Pseudomonas aeruginosa). Кроме того, ампициллин, как полусинтетический антибиотик, способен оказывать действие на локализованные в клетке микроорганизмы.
Препарат, близкий к препарату «Уназин» - Сультасин
7. ЛФ препарата «Уназин» - порошок в герметически укупоренных флаконах, растворяют непосредственно перед применением.

Ситуационная задача №
Больной приобрел в аптеке таблетки с лекарственным веществом, химическая структура которого представлена ниже, и препарат пробиотик (нормофлоры) «Бифидумбактерин».

При оценке качества таблеток с указанным лекарственным веществом было отмечено несоответствие их внешнего вида по разделу «Описание» - таблетки были зеленовато-желтого цвета. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами и способами получения. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Можно ли сочетать применение антибиотиков и нормрфлоров? В чем причины диареи путешественников; что более целесообразно использовать при ее лечении – антибиотики (укажите их фармакологическое действие) или нормофлоров? Что представляют собой препараты нормофлоров?

Описание: белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком, кристаллический порошок, горький на вкус. Мало растворим в воде, легко – в спирте.
В соответствии с химическим строением возможные типы реакций:
гидролиз в щелочной среде (желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое; запах аммиака)
комплексообразование с солями тяжелых металлов (за счет спиртового гидроксила и вторичной аминогруппы)
реакции восстановления ароматической нитрогруппы до первичной ароматической аминогруппы
реакции этерификации за счет первичной гидроксильной группы
2)Наиболее рациональные реакции для установления подлинности:
гидролиз в щелочной среде (желтое окрашивание, переходящее в красно-оранжевое; запах аммиака, 2 хлорид-иона, осадок азобензойной кислоты за счет нитрофенильного радикала молекулы)
с р-ром сульфата меди образует синий осадок, который растворяется в н-бутаноле, окрашивая его слой в фиолетовый цвет
получение азокрасителя (предварительно восстановив нитрогруппу цинковой пылью) (красный цвет)
3)Наиболее рациональные реакции для количественного определения:
нитритометрия после предварительного гидрирования в кислой среде цинковой пылью
титрование 0,01 М р-ром сульфата меди (индикатор мурексид)
аргентометрия (определяем по хлорид-иону)
4) Сочетать применение антибиотиков и нормофлоров можно, если это бифидосодержащие, колисодержащие препараты (биофлор) и препараты лактобактерий. Препараты из представителей рода Bacillus, колисодержащие препараты (колибактерин сухой, бификол сухой) применять с антибиотиками нецелесообразно.
5) Причина диареи путешественников - энтерогенная Е. сoli, вызывающая эшерихиозы.
6) Более целесообразно использовать при ее лечении — антибиотики.
7) Препараты нормофлоров представляют собой ЛП, изготовленные из живых антагонистически активных бактерий, являющихся представителями нормальной микрофлоры кишечника человека.
Ситуационная задача №
При определении примеси «Другие пуриновые основания» в одной из серий теофиллина по методике НД в растворе аммиака появилось сильное помутнение раствора. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами и способом получения. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства ( внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции для установления подлинности и экспресс - методы для их идентификации. Дайте обоснование возможным методам количественного определения в субстанциях и лекарственных формах.
Теобромин, Theobrominum, 3,7 – Диметилксантин.

Теофиллин, Theophyllinum, 1,3 – Диметилксантин.
1285240122555
Фармакологическая группа: Миотропные спазмолитические средства (расслабляющие гладкие мышцы кровеносных сосудов, бронхов и других внутренних органов). Производные пурина.
Применение. Теобромин оказывает стимулирующее влияние на сердечную деятельность, несколько расширяет коронарные сосуды сердца и сосуды головного мозга, снижает тонус бронхов, усиливает мочеотделение. Применяют как спазмолитик и диуретик.
Теофиллин оказывает стимулирующее действие на ЦНС; усиливает сократительную деятельность миокарда; несколько расширяет периферические, коронарные и почечные сосуды; оказывает умеренное диуретическое действие; ингибирует агрегацию тромбоцитов; тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность оказывать бронхорасширяющий эффект. В основном применяют как бронхолитическое средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое и диуретическое средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения.
Характеристика химического строения. Соединения являются производными пурина. Пурин – конденсированная гетероциклическая система, состоящая из 2-х циклов: пиримидина и имидазола. Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина (2,6-диоксипурина), который может существовать в виде енольной и кетонной формы.
Общий структурный фрагмент – ксантин в кетонной форме. Специфические функциональные группы – заместители:
теобромин R1= -CH3, R2= -H;
теофиллин R1= -H, R2= -CH3.
2. Соединения представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Отличаются друг от друга по Тпл и растворимости.
Тпл (теофиллин)= 270 – 274оС.
Теобромин очень мало растворим в холодной воде (1: 700), мало – в горячей, легко – в разведенных щелочах и кислотах, в этаноле и хлороформе практически нерастворим. Образует большие конгломераты молекул
Теофиллин мало растворим в холодной воде (1: 180), легко – в горячей (1:85), растворим в кислотах и щелочах, в этаноле и хлороформе мало растворим. Димер, образует сложную межмолекулярную связь с водой.
Различие в растворимости объясняется различием в межмолекулярном взаимодействии.
Ввиду наличия незамещенных атомов водорода в положении 1 или 7 при растворении теофиллина и теобромина в щелочах происходит образование солей. Теофиллин и Теобромин – амфотерные соединения.
Основные свойства: обусловлены неподеленной парой электронов азота в 9-ом положении.
Кислотные свойства: а) теобромина проявляются за счет лактам-лактимной таутомерии (протон в положении 1); б) для теофиллина характерна таутомерия, обусловленная миграцией протона от N7 в пределах имидазольного кольца через С8 к N9 и, в меньшей степени, переходом протона в С6 пиримидинового кольца. рКа = 9,9 (Теобромин), рКа = 8,8 (Теофиллин). Кислотные свойства Теофиллина сильнее он, в отличие от Теобромина, растворим в не только в NaOH, но и растворе аммиака. Это используется в анализе чистоты теофиллина при определении примеси других пуриновых оснований.
Производные пурина, как азотсодержащие основания с общеалкалоидными осадочными реактивами образуют труднорастворимые комплексные соли.
За счет кислотных свойств с солями тяжелых металлов образуют нерастворимые в воде комплексные соли.
3. Общегрупповые реакции:
а) Мурексидная проба. Она основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и т.д.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты. Окрашивание исчезает при добавлении нескольких капель NaOH.
б) С хлоридом ртути (II). Образуется белый кристаллический осадок, представляющий собой комплексное соединение, включающее оба вещества в эквимолекулярном соотношении (X∙ HgCl2).
в) С общеалкалоидными реактивами. Образуются труднорастворимые комплексные соли. Реакция – в кислой среде.
Дифференцирующие реакции:
а) Комплексообразование с солями металлов (Co, Cu, Hg, Ag).
С раствором кобальта хлорида. Вещество растворяют в растворе щелочи (превращают его в натриевую соль), фильтруют,добавляют хлорид кобальта. Теобромин – образует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания. Теофиллин - белый с розоватым оттенком осадок.
Образование серебряных солей:
Вещество растворяют в смеси воды и NaOH, добавляют аммиак и 5% раствор AgNO3.
Теобромин – коричневая желатинообразная масса;
теофиллин – полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении.
серебряные соли образуются только по азоту.152400137795
б) Теофиллин под действием щелочного раствора нитропруссида натрия приобретает характерное зеленое окрашивание, исчезающее после добавления избытка кислоты.
в) Теофиллин после щелочного гидролиза (в 30% растворе NaOH при нагревании) превращается в теофиллидин, который всупает во взаимодействие с солью диазония, образуя азокраситель красного цвета.
г) УФ-спектрофотометрия. λmax= 270 – 273 нм.
Количественное определение.
1. Кислотно-основное титрование в неводной среде
Теофиллин и теобромин обладают амфотерными свойствами. Но ни по кислотным, ни по основным свойствам их титрование в водной среде невозможно, т.к. эти свойства очень слабы.
Растворяют в растворителях основного характера: ДМФА, бутиламин, пиридин. Титруют спиртовыми растворами щелочей, в данном случае - алкоголятами: CH3ОК (или Na, Li); С2Н5ОК.
Метод косвенной нейтрализации (прямой способ титрования)
Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентного количества азотной кислоты.
препарат + кип. Н2О + фиксированный избыток титранта или станд. р-р AgNO3 серебряная соль, которая растворима в выделившейся HNO3 (!) - [реакция - см. выше]. Эквивалентное количество HNO3 титруют NaOH по феноловому красному.
3. Аргентометрия (обратное титрование)
т.к. они содержат подвижный протон.
Вещество + раствор NH3 определенное количество в осадке образуется серебряная соль (для нейтрализации выделяется HNO3 ).
Образование серебряной соли: ... осадок + HNO3 (+ NH4ОН NH4NO3 + H2O)
Изб. AgNO3 + NH4SCH AgSCN + NH4NO3
3NH4SCN + Fe(NH4)(SO4)2 Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Титруют до появления красного окрашивания.
4. Цериметрический метод
Титрант – сульфат церия, избыток которого при нагревании окисляет теофиллин и теобромин в кислой среде до образования аллоксанов. Избыток сульфата церия устанавливают йодометрическим методом после добавления 10%-ного раствора йодида калия и хлороформа (титрант – тиосульфат натрия).
5. Физико-химические методы анализа
а) ВЭЖХ (субстанция - стандартные образцы)
б) УФ-спектрофотометрия. max = 272 нм - ЛФ (стандартные образцы - субстанции).
Определение теофиллина в аминофиллине
а) выполняют после нагревания (для удаления этилендиамина) в течение 2,5 ч при 125 – 130оС, используя метод косвенной нейтрализации. Этилендиамин в отдельной навеске титруют 0,1 М раствором HCl в присутствии индикатора метилового оранжевого. Аминофиллин должен содержать 80-85% теофиллина и 14-18% этилендиамина.
б) Аргентометрический метод. Индикатор – амидопирин. Освобождающаяся при титровании азотная кислота нейтрализуется этилендиамином и не мешает титрованию. В эквивалентной точке раствор приобретает синеватое окрашивание.
в) Экспресс-метод в смеси растворителей диметилформамид – вода, титрант – 0,1 М водного раствора NaOH (индикатор – тимоловый синий). В этой среде кислотные свойства теофиллина усиливаются настолько, что становится возможным его титрование, как кислоты. Содержание воды в точке эквивалентности достигает 20 – 25% и не оказывает влияния на результаты титрования.
г) Алкалиметрический метод основан на образовании натриевой соли теофиллина. Растворитель – этанол (при нагревании на водяной бане). Раствор охлаждают и титруют 0,1 М раствором NaOH (индикатор – тимолфталеин).
д) Фотоколориметрия на основе цветной реакции с нитропруссидом натрия и гексацианоферратом (III) калия.
Ситуационная задача №
При оценке качества вещества «1» в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям ГФ - было менее 3,0. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций. Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции их обнаружения. Напишите уравнения реакций.
Предложите методы количественного определения, приведите формулы для расчета содержания лекарственных веществ. Какие факторы внешней среды влияют на стабильность лекарственных средств? Предложите рациональные условия хранения и способы стабилизации в лекарственных формах.
1 2
Русское название Папаверина гидрохлорид

Дротаверина гидрохлорид
Латинское название Papaverine hydrochloride Drotaverine hydrochloride
Рациональное название 6,7-диметокси-1-(3',4'-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид 1-(3',4'-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро изохинолина гидрохлорид
Химический класс: производные бензилизохинолина
Фармакологическая группа: миотропные спазмолитики
Способ получения:
Папаверин - алкалоид, содержащийся в опии. В настоящее время получают синтетическим путем из вератрового альдегида (3,4-диметоксибензальдегида) и гиппуровой кислоты или другими методами. Природный и синтетический папаверин идентичны в фармакологическом отношении.
Дротаверин – полусинтетический аналог папаверина.
Формы выпуска:
Папаверин Дротаверин
таблетки по 0,04 г в упаковке по 10 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл; свечи по 0,2 г. таблетки по 0,04 г в упаковке по 100 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл (0,04 г) в упаковке по 5 или 50 ампул
2.
Обоснование
Папаверин Дротаверин
- внешнего вида Белый кристаллический порошок слегка горьковатого вкуса, без запаха.
Может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется. Кристаллическое вещество светло-желтого или зеленовато-желтого цвета без запаха или почти без запаха.
- растворимости в воде медленно растворим в воде (1:40) Растворим в воде.
- «pH раствора»: 3,0 - 4,5. В воде гидрохлорид подвергается гидролизу кислая реакция среды. - «прозрачность раствора»: - «цветность раствора» Общегрупповые реакции:
реакции с общеалкалоидными осадительными реактивами
реакции окисления с образованием окрашенных и флуоресцирующих веществ
реакция замещения галогенами
реакция на хлорид-ион
Специфические реакции:
Папаверин Дротаверин
Выделение основания Добавление к раствору препарата раствора ацетата натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (145-147). Добавление к раствору препарата раствора гидроксида натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (208-211).
Азотная кислота (конц.) Желтое окрашивание, нагревание на водяной бане – оранжевое. -
Серная кислота (конц.) Фиолетовое окрашивание В присутствиии следов хлорида железа (III) зеленое окрашивание, добавление азотной кислоты – коричнево-красное.
Реактив Марки При последующем добавлении бромной воды и р-ра аммиака – фиолетовое окрашивание. -
Реактив Фреде (р-р молибдата аммония в конц. серной кислоте) Зеленое окрашивание. При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией. -
Реакция каролиновой пробы При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией. -
3.
Методы количественного определения:
Папаверин Дротаверин
метод неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (инд-р кристаллический фиолетовый)
метод нейтрализации в спиртовой среде (ф-ф)
аргентометрия метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути (II)
метод нейтрализации
а) титрование в присутствии хлороформа (ф-ф)
б) титрование в среде этанола
3) метод обратной аргентометрии
Фотометрические методы используют для определения ЛВ в ЛФ. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина г/хл основано на измерении светопоглощения комплексного соединения с изотиоцианатом аммония и хлоридом железа (III), а также на избирательном взаимодействии с красителем оранжевым Ж.
Спектрофотометрия: папаверина г/хл – в 0,01 М р-ре хлороводородной кислоты максимумы при 285, 309, 251 нм; в этаноле – 238, 280, 315, 325 нм.
дротаверина г/хл - в 0, 1 М р-ре хлороводородной кислоты при длине волны 353 нм
Содержание рассчитывают по стандартному образцу.
Формулы для расчета содержания ЛВ:
- в навеске:
m = Vт*T*k/a,
где m – масса вещества, Vт – объем титранта, T – титр определяемого вещества по титранту, a – масса навески.
- в одной таблетке:
m = Vт*k*T*Qср/Q,
где Qср – средняя масса таблетки, Q – масса навески.
с использованием стандартного образца
x = A1*C0*b*100/A0*a,
где х – содержание ЛВ в %, A1 – оптическая плотность испытуемого раствора, A0 - оптическая плотность стандартного образца, C0 – концентрация раствора стандартного образца, г/мл, b – разведение, a – навеска, г.
Влияние факторов внешней среды на стабильность ЛС:
Порошок может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется.
Растворы папаверина г/хл при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусловлено образованием продуктов окисления – солянокислых растворов папаверинола и папаверальдина.
Катализирует процесс окисления свет, примеси тяжелых металлов, влага, реакция среды (в щелочной среде быстрее).
Дротаверин легко подвержен окислению (изменение окраски при окислении внешне не заметны).
Рациональные условия хранения:
по списку Б
в хорошо укупоренной таре
в защищенном от света месте
Способы стабилизации в ЛФ:
применение 0,1н. р-ра хлороводородной кислоты (в аптеке) для подкисления среды
использование комплексонов (ЭТДА и ее соли)
использование антиоксидантов (метионин, цистеин)
Раствор папаверина г/х 2% - в составе содержатся ЭДТА и метионин - связывают ионы металлов. Это позволяет готовить препарат, который может храниться в течение 2-х лет.
Ситуационная задача №
При определении примеси «аминоантипирин» в одной серий анальгина по методике ГФ появилось оранжевое окрашивание. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
. Анальгин (метамизол-натрий),
176530175260Analginum, 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5 метансульфонат натрия
Фармакологическая группа: Ненаркотические анальгетики
Мед. применение: Обладает выраженным анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Применяют при болях различного происхождения (головная боль, невралгия, радикулиты, миозиты), лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме, хорее.
Характеристика химического строения: Анальгин можно рассматривать как производное пиразолина (частично гидрированной системы пиразола) или пиразолона-5, находящегося в форме иминоимида (таутомерная форма).

Препараты этой группы имеют 2 третичных атома азота и относятся к азотистым основаниям.
Анальгин обладает слабыми основными свойствами (наличие группировки =О). Электронная плотность азота в 1-ом положении оттянута на фенильный радикал и рядом стоящую карбонильную группу, поэтому азот в 1-ом положении проявляет слабые кислотные свойства. Во 2-ом положении - слабовыраженные основные свойства. Наличие основных свойств обусловливает образование окрашенных нерастворимых комплексных соединений с общеалкалоидными реактивами: например, с реактивом Люголя – бурый осадок; с реактивом Драгендорфа – оранжевые; с пикриновой кислотой – желтые и т.д. Реакции с общеалкалоидными реактивами неспецифичны, т.к. цвет комплексной соли не зависит от строения препарата и повторяет цвет реактива.
Анальгин проявляет восстановительные свойства, которые используют для выполнения ряда цветных реакций с окислителями и количественного определения окислительно-восстановительными методами. Ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия метамизол-натрий образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус).
Вступает в SЕ реакции с галогенами благодаря неподеленной электронной паре у N1, которая вступает в сопряжение с π- электронной системой двойных связей (проявление ароматических свойств по положению С4).
Анальгин - белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы без запаха, горького вкуса. По ФС, ввиду его легкой окисляемости, допускается наличие желтого оттенка, препарат очень легко разлагается (соответствующие условия хранения). Легко растворим в воде, трудно – в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе (ввиду наличия гидрофильной группы в молекуле). Для анальгина определение температуры плавления не регламентировано (соль). Анальгин - соль сильной кислоты и сильного основания - рН = 6-7,5. Значения рН - обязательный показатель качества. Поглощает в УФ-области, имеет специфические ИК-спектры.
2. Подлинность:
1) Реакции окисления
а) + FeCl3
Образуются продукты окисления, окрашенные в синий цвет, переходящий в зеленый, желтый и, наконец, обесцвечивается со временем.
б) + NaNO2
Образуется зеленовато-синее исчезающее окрашивание с выделением газа.
в) + AgNO3
Сначала приобретает сине-фиолетовое окрашивание, затем выпадает серовато-коричневый осадок серебра.
г) + K3[Fe(CN)6]
K3[Fe(CN)6] K4[Fe(CN)6] + FeCl3 - берлинская лазурь
2) Кислотный гидролиз с последующим доказательством продукта
Нагревание на водяной бане с минеральными кислотами - выделяется диоксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху:
После охлаждения прибавляют раствор хлорида железа (III), через 2 мин появляется темно-красное окрашивание.
Идентификация СН2О: реакцию выполняют в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот – образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание.
Идентификация SO2: окисление раствором йодата калия в присутствии хлороводородной кислоты – малиновое окрашивание, которое усиливается от избытка реактива, а потом выделяется бурый осадок йода.
5 SO2 + 2 KIO3 → 4 SO3 + I2 + K2SO4
3) Окисление со свежеприготовленным раствором хлорной извести в присутствии H2SO4 – голубое корашивание, переходящее в зеленое, затем в желтое.
4) На ион Na+
Микрокристаллоскопическая реакция с пикриновой кислотой
5) На серу
Метамизол-натрия пркаливают в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора хлорида бария
6) ИК- и УФ-спектрофотометрия.
НД рекомендует подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000 – 400 см-1, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.
УФ-спектроскопия водных растворов метамизола-натрия: λmax = 237 и 270 нм; растворов в этаноле: λmax = 236,5 и 264,5 нм.
Количественное определение.
1) Йодометрия
Выполняют методом прямого титрования йодом в слабокислой вводно-спиртовой среде (до окисления S(IV) в S(VI)):
S+4 – 2e → S+6
Конечную точку титрования можно определить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).
2) + НClO4
Хранение. Список Б. Анальгин (метамизол-натрий) очень чувствителен к действию света и влаги, поэтому его хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Пожелтение метамизола-натрия при хранении (особенно в водных растворах) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и др. При этом могут образовываться примеси 4-оксиаминофеназона, N’,N’-метиленбисаминофеназона, 4-метиламинофеназона.
Ситуационная задача №
Фармацевтическая организация - дистрибьютор закупила таблетки фенобарбитала и бензонала. В целях исключения возможной фальсификации Вам необходимо установить подлинность действующих веществ в таблетках и оценить их качество.
Приведите химические формулы фенобарбитала и бензонала, охарактеризуйте химическое строение каждого из них.
Обоснуйте возможность использования физико-химических свойств для оценки качества, приведите нормативные показатели. Предложите групповые и дифференцирующие реагенты для установления подлинности каждого из них, обоснуйте условия проведения реакций.
Обоснуйте возможные методы количественного определения в субстанции и таблетках, приведите расчетные формулы.
Фенобарбитал – Phenobarbitalum
186690203205-этил-5-фенилбарбитуровая кислота;
5-этил-5-фенил-2,4,6(1н,3н,5н)-пиримидинтрион
Бензонал – Benzonalum (бензобарбитал)
16700512701-бензоил-5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота;
1-бензоил-5-этил-5-фенил-2,4,6 (1н, 3н, 5н)-пиримидинтрион
Фармакологическая группа: Противосудорожные средства
Мед. применение:
Фенобарбитал. Чаще применяется как противоэпилептическое средство; как снотворное средство при расстройствах сна; в малых дозах оказывает успокаивающее действие и в сочетании с другими препаратами (спазмолитики, сосудорасширяющие средства) находит применение при нейровегетативных расстройствах.
Бензонал. Подобно фенобарбиталу обладает противосудорожной (противоэпилептической) активностью, но оказывает менее выраженный гипноседативный эффект. Применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения. В сочетании с гексамидином, карбамазепином, дифенином и другими противоэпилептическими препаратами бензонал используют для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Также применяют для лечения гипербилирубинемий.
Химический класс соединений: гетероциклические соединения,
производные пиримидина
производные барбитуровой кислоты
Химическое строение:

В основе химической структуры лекарственных веществ данной группы лежит 2,4,6-триоксопроизводное пиримидина, или кислота барбитуровая. Кислоту барбитуровую можно рассматривать также как циклический уреид, образованный мочевиной и двухосновной кислотой малоновой.
Поскольку в результате конденсации образуется замкнутая циклическая система с 2-мя атомами азота (в положении 1 и 3), то барбитураты рассматривают как производные пиримидина. Пиримидин - гетероциклическая структура с двумя атомами азота в положении 1 и 3. Проявляет слабые основные свойства.
Барбитураты (фенобарбитал и бензонал) являются не солями барбитуровой кислоты, а замещеннми по 5-му положению производными (протон в положении 5 подвижен). Подвижность протонов в 5-ом положении связана с перераспределением электронной плотности на рядом стоящие кислороды в 4-м и 6-м положении, что дает возможность существования барбитуровой кислоты в енольной форме:

Барбитураты способны проявлять лактим-лактамную таутомерию (за счет водородов имидных групп):

Фенобарбитал и бензонал находятся в лактамной форме.
Фенобарбитал: радикал в положении С5 R1 = R2 = - C2H5.
Бензонал: радикал в положении С5 R1 = - C2H5; R2 = С6Н5;
в положении N1 R3 = - C(О)-С6Н5.

2. Барбитураты – белые кристаллические порошки без запаха. УФ-спектры барбитуратов в области 220-280 нм имеют максимумы и минимумы поглощения, используемые для идентификации. Раствор фенобарбитал в этаноле после добавления буферного раствора с рН 10 имеет максимум поглощения при 240 нм и минимум при 224 нм. Бензонал (раствор в этаноле и 0,1М растворе НCl) в области 220-350 нм имеет максимум при 257 нм и минимум при 230 нм.
Групповые реагенты:
1) комплексообразование с солями тяжелых металлов (кобальта, меди, серебра).
Условия: в реакцию барбитураты должны вступать только в ионном виде; реакция среды – нейтральная или слабощелочная.
Условия имеют важное значение, т.к. это очень слабые кислоты и их соли легко подвергаются гидролизу. Реакция среды водного раствора натриевой соли барбитуратов будет щелочная (определяется по фенолфталеину) гидролиза не должно быть. Для этого иногда используется спирт:
а) С солями Со3+: навеска + спирт + CаCl2 (для повышения устойчивости комплекса) + реактив Co(NO3)3 или CoCl3 + раствор NaOH (для кислотных форм) → сине-фиолетовое окрашивание раствора.
б) С CuSO4 (реакция общегрупповая, но находит применение для идентификации отдельных представителей): навеску растворить в воде + карбонатный буфер (КНСО3 и К2СО3) (для сохранения реакции среды) + реактив CuSO4.
Фенобарбитал – осадок бледно-сиреневого цвета, не изменяющийся пристоянии;
Бензонал – серо-голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок.
в) С солями серебра (образование моно- и дизамещенной соли). Моносеребряные соли растворимы в воде, дисеребряные – нет.

В избытке реактива моносеребрянная соль растворяется образуется натриево-серебрянная соль:

Бензонал, имеет заместителя в первом положении и образует монозамещенную серебряную соль, не растворимую в воде:

2) Конденсация с альдегидами.

При правильном выборе альдегида эту реакцию можно использовать для идентификации, т.к. различные барбитураты будут давать разный результат. Например, фенобарбитал + формалин образует вишнево-красное кольцо на границе водного слоя и слоя конц. H2SO4. Эта реакция часто используется в методе ТСХ; в качестве детергента используется раствор альдегида + конц. H2SO4 на ТСХ пятна барбитуратов окрашиваются в характерные цвета.
3) Способность к гидролитическому разложению.
Барбитураты - достаточно нестойкие соединения и при хранении подвергаются гидролитическому расщеплению:

При гидролизе образуются уровые кислоты (+амид дизамещенной уксусной кислоты и мочевины). И особенно легко эта реакция идет в присутствии щелочи.
В более жестких условиях:

Эту реакцию можно использовать для идентификации, т.к. выделяется аммиак (запах, лакмус) + после подкисления - кислота будет обладать характерным запахом, а из карбонатов будет выделять углекислый газ. Также эта реакция показывает строение барбитуратов, их принадлежность к классу уреидов и те возможные изменения, которые могут возникать в процессе хранения. Как аналитическая реакция не используется.
4) + Н2SO4 + K2Cr2O7 : появляется стойкое зеленое окрашивание
5) с раствором щелочи – растворение с образованием натриевых и динатриевых солей.
Дифференцирующие реагенты
1) Фенобарбитал - может давать реакцию образования азокрасителя, но для этого необходимо сначала провести его нитрование:

а далее - диазотирование и азосочетание с -нафтолом. В результате образуется соль вишнево-красного цвета
2) Бензонал - имеет бензильный радикал. Гидроксамовая проба:

После гидролиза - реакция на остаток бензойной кислоты ( + FeCl3 ):

3. Количественное определение.
1) Кислотно-основное титрование в неводной среде, т.к. это слабые кислоты требуется протофильный растворитель, чаще всего используется диметилформамид (ДМФА) в смеси с бензолом. Т = р-р NaOH в смеси метанола и бензола, или метилат натрия (CH3ONa) в такой же смеси.

2) Меркуриметрическое определение в сочетании с комплексонометрией
В основе меркуриметрического определения лежит реакция между барбитуратом и нитратом ртути (II). При комплексонометрическом титровании избытка нитрата ртути (II) раствором трилона Б образуется комплексонометрическое соединение ртути.
3) Аргентометрия
4) Гравиметрия
5) Спектрофотометрия
Для определения барбитуратов в лекарственных формах используют фотометрию, основанную на рассмотренных выше цветных реакциях.
Ситуационная задача №
Для проведения аналитического контроля субстанции кофеина-бензоата натрия:
Приведите химическую формулу и рациональное название кофеина-бензоата натрия. Обоснуйте его физико-химические свойства и предложите использование их в анализе качества лекарственных средств.
В соответствии с химическим строением и свойствами предложите возможные методы для количественного анализа лекарственного вещества и предлагаемой микстуре.
кофеин-бензоат натрия
Coffeinum-natrii benzoas

1,3,7 – триметилксантин с натрия бензоатом
Кофеин-натрия бензоат – белый порошок без запаха, слабо горького вкуса, легко растворим в воде, трудно в спирте. Двойная соль, полученная путем смешения водных растворов, содержащих 40% кофеина и 60% натрия бензоата.
Кофеин – полностью метилированное производное ксантина (2,6 – диоксипурина в 7Н форме).
Пурин – конденсированная гетероциклическая система, состоящая из циклов пиримидина и имидазола. Является третичным основанием, вступает в реакции окисления и осаждения.
Натрия бензоат – соль, образованная сильным основанием и слабой органической кислотой, характерны реакции вытеснения осаждения.
Неорганические компоненты лек.формы – NaBr и MgSO4 – средние соли, легко растворимы в воде. Вступают в реакции обмена, образуя нерастворимые осадки (цинкуранилацетат Na, пикрат Na, фосфат магния, аммония). Бромиды вступают в окислительно-восстановительные реакции, проявляя восстановительные свойства, реакции осаждения (с АaNO3). Сульфаты вступают в реакции осаждения с солями бария.
Подлинность: - кофеин-натрия бензоат
1) Мурексидная проба (ГФ X), основана на разрушении молекулы пурина при t с окислителем до образования смеси метилированных производных аллоксана идиалуровой кислоты, при взаимодействии которых образуется аллоксантин, в аммиачной среде образующий аммонийную соль тетраметилпурпуровой кислоты.



Эта реакция применяется для анализа субстанции (после хлороформенного извлечения)
2)В ЛФ кофеин определяют по реакции осаждения с раствором I2 и добавлением р-ра HCI, образуется бурый осадок.

3)бензоат-натрия определяется по реакции комплексообразования с FeCI3 (ГФ X)
6С6Н5COONa +2FeCI3 +10H2O → (C6H5COO)3Fe·Fe(OH)3·7H2O + 3C6H5COOH+ 6NaCI
Желтовато-розовый цвет

4)Na+ - в субстанции определяется по окрашиванию пламени в желтый цвет
в лек.форме, по реакции осаждения пикриновой кислотой

Желт.игольчатые кристаллы (микр)

5)УФ-спектрофотометрия, max = 270-273нм у водных растворов кофеин-натрия бензоата
Количественное определение:
1)ФС кофеин в кофеин-натрия бензоате определяется иодометрическим методом, титрант 0,1М раствор I2,периодид кофеина осаждают, отделяют. В фильтрате избыток I2 оттитровывают 0,1М раствором Na2S2O3 (Ind-крахмал)
кофеин + 2I2 + HI→коф×2I2×HI↓ бурый
I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6
Fэкв=1/4 ФОТ коф.д.б.38-40%
Натрия бензоат определяется методом ацидиметрии с использованием. смешан. Ind (м/о + м/с; 1:1), в присутствии эфира. Метод основан на реакции вытеснения ( в крис. эфире)

fэкв = 1 ФПТ Na бенз д.б. 58-60%
2)Уф-спектрофотометрия
растворитель водаmax = 272нм
3)в предлагаемой микстуре оптимальным методом к.о. кофеин-бензоата натрия будет использование ацидиметрического метода по Na бензоату, расчет провести по Tусл для веществ двойного состава.

Ind м/о + м/с до сиреневого окрашивания
Fэкв = 1, титрант 0,1М HCI
T Na бенз/0,1моль/л HCI = 144,11× 0,1 / 1000 = 0,01441 г/мл
T коф.-бенз.Na / 0,1моль/л HCI = 0,01441 × 100 / 60 = 0,02402 г/мл
Ситуационная задача №
В ОТК фармацевтического предприятия поступило несколько серий лекарственного вещества следующей структуры:

При определении солей аммония и параформа в образцах одной серии появилось помутнение раствора и его жёлтое окрашивание. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со способами получения и хранения. Предложите другие испытания для характеристики его качества.
Приведите русское, латинское и рациональное (химическое) названия этого препарата. Охарактеризуйте его физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные характеристики) и их использование в контроле качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Обоснуйте способ приготовления раствора для инъекций и укажите особенности определения примесей в лекарственной форме. Напишите уравнения реакций.
(CH2)6N4
1,3,5 - триазин Гексаметилентетрамин
Hexamethylentetraminum
Methenaminum
Urotropinum
Относится к препаратам группы: антисептики.
Применяется:
как антисептик при заболевании мочевых путей (pH<7)
противопадагрическое действие, при ревматизме
противогриппозное средство (таблетки кальцекс 66% гексаметилентетрамин + 33% CaCl2)
Белый кристаллический порошок, жгучего, сладкого, а затем горького вкуса, без запаха, гигроскопичен, легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, очень мало в эфире.
Химические свойства.
Метенамин является однокислотным основанием третичный азот придает ему основные свойства:
1) Образовывает соли с кислотами
(CH2)6N4 + HCl → (CH2)6N4 ∙ HCl
2) Образовывает комплексные соединения: 2(CH2)6N4∙3AgNO3; (CH2)6N4∙CaCl2; (CH2)6N4∙2HgCl2.
- Способность метенамина образовывать с фосгеном достаточно прочное соединение дает возможность применять препарат в числе средств защиты от фосгена.

С раствором I2 образует комплекс
(CH2)6N4 + 2I2 → (CH2)6N4 ∙ I4
С пикриновой кислотой образует пикраты (желтый осадок)

Гидролизуется в водных растворах с образованием формальдегида и аммиака

Водные растворы имеют слабощелочную реакцию.
- Разлагается сильными кислотами.
(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6Н2О → 2(NH4)2SO4 + 6
если добавить NaOH, выделяется аммиак:
2(NH4)2SO4 + 4NaOH → 4NH3 ↑ + 2Na2SO4 + 4H2O
Способен участвовать в реакции нитрования, в результате чего образуется гексогена - взрывчатое вещество.
Подлинность (основана на химических свойствах):
1)Гидролиз концентрированной серной кислотой с образованиемСН2О и NH3.
(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6Н2О → 2(NH4)2SO4 + 6
запах
Поэтому метенамин относят к классу альдегидов.
Образование ауринового красителя (с концентрированной H2SO4 исалициловой кислотой – красное окрашивание).

При прибавлении к продуктам гидролиза раствора NaOH → запах аммиака (посинение лакмусовой бумаги)
2(NH4)2SO4 + 4NaOH → 4NH3 ↑ + 2Na2SO4 + 4H2O
Образование красно-бурого осадка под действием иода в KI
(CH2)6N4 ∙ I4↓
Осаждение пикриновой кислотой, образование пикрата (образуется желтый осадок)
Доброкачественность заключается в определении общих примесей Сl-, SO42-, тяжелых металлов в пределах соответствующих эталонов.
Специальные примеси - отсутствие органических примесей и примесей солей аммония (не должно появляться желтого окрашивания при нагревании с реактивом Несслера), примесей параформа (помутнение раствора от добавления реактива Несслера при нагревании).
Количественное определение:
1). Метод нейтрализации.
Основан на кислотном гидролизе 0,1н H2SO4. Избыток кислоты оттитровывают 0,1н раствором NaOH (индикатор метиловый оранжевый).
(CH2)6N4 + 2H2SO4 + 6Н2О → 2(NH4)2SO4 + 6
2H2SO4+ 4NaOH → 2Na2SO4 + 4H2O
2) Т.к. метенамин в водных растворах имеет щелочную реакцию, то его можно количественно определять методом нейтрализации без гидролиза препарата, используя в качестве индикатора смесь метилового оранжевого и метиленового синего до перехода окраски из зеленой в сине- фиолетовую.
3). Аргентометрический метод (по Фольгарду). Метод основан на анализе комплекса 2 (CH2)6N4 + 3AgNO3 → 2(CH2)6N4 ∙ 3AgNO3
избыток
AgNO3 + (NH4)CNS → AgCNS ↓+ (NH4)NO3
3(NH4)CNS + [Fe(NH4)](SO4)2 → Fe(CNS)3 + 2(NH4)2SO4
розовая
4). Йодометрический метод основан на способности метенамина давать с йодом тетрайодиды (прямое титрование):
(CH2)6N4 + 2I2 → (CH2)6N4 ∙ I4
(навеска метенамина растворяется в воде и уротропин титруется йодом).
Хранение:
Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре, учитывая его способность возгоняться.

Не стерилизуют, поскольку препарат легко гидролизуется.
Ситуационная задача №
1.В КАЛ проступило несколько серий лекарственного вещества следующей структуры:
При оценке качества лекарственного вещества в образцах одной серии показатели «Описание» и «Растворимость» не отвечали требованиям НД – порошок был отсыревшим и трудно растворялся в воде. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данным показателям в соответствии со свойствами. Предложите испытания для характеристики качества.
Приведите его русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Фармакологическая группа – средства для лечения и профилактики инфекционных заболеваний – антибиотик, антимикробное средство.
Продуцируется
Penicillinum ehrysogenum
Penicillinum notabium
или получается полусинтетическим методом.
Биологический метод складывается из следующих стадий
Подготовка питательной среды
Процесс ферментации
Выделение пенециллина из культуральной жидкости и его очистка.
В основе структуры молекулы лежит бициклическая система, образованная двумя кольцами тиазолидиновым (А) и четырёхчленным β – лактамным кольцом (В). 6 аминопенициланновая кислота (6-АПК ), является «ядром» пенициллина, на основе которой синтезируются большое количество полусинтетических пенициллинов ( более 20 тыс.)

6 – АПК полусинтетический пеницеллин
Бензил пенициллин – Na соль легко разрушается ферментом пенициллиназа (лактамаза) и вырабатываются резистентные штаммы микробов. Это послужило предпосылками создания полусинтетических антибиотиков.
По физическим свойствам представляет собой: белый мелкопористый порошок горького вкуса, гигроскопичен, легко разрушается под действием кислот, щелочей, окислителей, при нагревании в водных растворах. Медленно разрушается при хранении в растворах при комнатной температуре, очень легко растворим в воде, растворим в спирте.
Выпускается во флаконах герметически закрытых резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками по 125 000,250 000,500 000,1 000 000 ЕД . Препарат для изготовления лечебных форм для наружного применения выпускается в стеклянных банках с навинчивающимися крышками, залитыми парафином.
Реакции подлинности.
Физико-химические методы:
а) По удельному вращению – поляриметрия [α]20D (2 % раствора) = + 270º
б) По величине оптической плотности растворов методом УФ и инфракрасной спектрометрии (0,18 % в кювете l=1 мм) при длине волны 280 нм не более 0,18. Разность между оптическими плотностями при длинах волн 263 нм и 280 0,72.
2. Химические методы
Общегрупповая реакция β – лактамидов – образование гидроксоматов после предварительного щелочного гидролиза.



осадок зелёного цвета
Реакция с FeCl3 → красные
2) Доказательство наличия серы, производят более глубокое разрушение структуры → минерализация до простых элементов (смесь)
Ситуационная задача №
1. На фармацевтическое предприятие, производящее таблетки «Пенталгин» следующего состава
Анальгина0,3
Парацетамола0,3
Кофеина0,05
Кодеина фосфата0,008
Фенобарбитала0,01
поступило несколько серий кодеина фосфате от различных заводов-изготовителей. При оценке качества образцов кодеина фосфата в одной серии на наличие примеси морфина с раствором натрия нитрита в определённых условиях появившееся окрашивание было интенсивнее окраски эталонного раствора.
Приведите методику определения примеси по ГФ и напишите уравнение реакции.
Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со способами получения и свойствами.
Предложите испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.

Codeini phosphatum
Кодеина фосфат
7,8 – дидегидро – 4,5 – эпокси – 3 – метокси- (7 – метилморфинан – 6 – ол) фосфат
Кодеина фосфат – алкалоид, содержащийся в опие. Представитель группы наркотических анальгетиков, болеутоляющие свойства выражены слабее, чем у морфина, но выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра.
Это N-метилпроизводная морфина. Кроме ядра морфина имеется фурановый цикл. В молекуле морфина содержится две гидроксильных группы, одна из которых имеет фенольный характер (в ароматическом ядре), а другая – спиртовой, а кодеин представляет собой монометиловый эфир морфина.
2.
Химические свойства.
*Реакция с реактивом Марки. При этом образуется сине-фиолетовое окрашивание.

*Реакция с реактивом Фреда. (NH4) MoO4 в концентрированной серной кислоте. MoO4 переходит в Mo2O5, при этом кодеин имеет жёлто-зеленое окрашивание, переходящее в синее.
*Окисление концентрированными кислотами.

* Реакция выделения основания из препаратов
Кодеин · H3PO4 + NaOH → Основание кодеина ↓ + Na2HPO4
Для определения подлинности кодеина фосфата используют реакцию с реактивом Марки и реакцию выпадения основания кодеина (белый кристаллический порошок) с последующим определением температуры плавления.
И реакция на фосфаты:
1) РО43- +3АgNO3→Ag3PO4↓+3NO3-
2) PO43-+MgSO4+NH4OH→MgNH4PO4↓+SO42-+OH-
Количественное определение.
Согласно ГФ Х используют неводное титрование, индикатор кристаллический фиолетовый, титруют до голубовато-зелёного окрашивания.

Ситуационная задача №
1. Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве в ОТК фармацевтического предприятия поступил готовый раствор Сульфокамфокаина 10% в ампулах.
Приведите химическое строение сульфокамфокаина. Дайте характеристику его физических, физико-химических и химических свойств.
Обоснуйте выбор реакций подлинности и условий их проведения.
Предложите методы количественного анализа сульфокамфокаина. Напишите уравнения реакций.

Приготовление препарата:
Смесь 49,6 г. сульфокамфорной кислоты и 50,4 г. новокаина (основания) доводят до 1 л водой для инъекции.
Физические свойства:
Сульфокамфокаин – это прозрачная или слегка желтоватая жидкость, легко растворимая в воде. Температура плавления 192 – 195 °С. Удельное вращение от -20° до -24° (5% водный раствор).
Химические свойства:
Химические свойства препарата Сульфокамфокаина обусловлены химическими свойствами новокаина и сульфокамфорной кислоты.
а) Новокаин образует шиффовы основания, вступая во взаимодействие с альдегидами, например, с N-диметиламинобензальдегидом в присутствии с концентрированной серной кислотой. Появляется жёлтое или оранжевое окрашивание:
R = (- COOCH2 – NH+ – (C2H5)2)

б) Являясь сложным эфиром новокаин при взаимодействии с гидроксиламином в щелочной среде образует гидроксамовые кислоты:

в) Первичные ароматические амины вступают в реакции конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом, образуя имеющие хиноидную структуру – соединения цвиттер-ионы:

г) Под действием хлороформа и спиртового раствора гидроксида натрия первичные ароматические амины образуют изонитрилы – вещества, имеющие тошнотворный запах:

д) Для определения сульфокамфорной кислоты используют реакцию взаимодействия с 2,4-Динитрофенилгидразином – образуется оранжево-жёлтый осадок.

2.
Подлинность:
Подлинность устанавливают отдельно на новокаин, и отдельно на сульфокамфорную кислоту.
Наиболее специфичной для определения новокаина является реакция образования азокрасителя (на первичную ароматическую аминогруппу). При этом образуется интенсивное красно-оранжевое окрашивание.

Для определения подлинности сульфокамфорной кислоты используют реакцию взаимодействия с 2,4-Динитрофенилгидразином – образуется оранжево-жёлтый осадок.

Для определения сульфогруппы в соединении используют окислительную минерализацию. Проводится путём нагревания сухого вещества с концентрированной азотной кислотой (или сплавлением с окислительной смесью нитрат калия и карбонат калия). При этом ковалентно связанная сера окисляется до сульфид-иона, который доказывают по реакции:

Белый осадок, не растворимый в кислотах
3.
Количественное определение:
Алкалиметрия для сульфокамфорной кислоты.

Индикатор – фенолфталеин. УЧ=1
Количественное определение новокаина осуществляют методом нитритометрии (на холоде). Индикатор смесь метиленово-синий и тропеолина 00 и титруем 0,1 М раствором натрия нитрита от красно-фиолетового до голубого окрашивания.

Ситуационная задача №
1. На химико-фармацевтическое предприятие поступило лекарственное вещество «Неодикумарин» нескольких серий для производства лекарственного средства. При оценке качества неодикумарина в образцах одной серии было отмечено несоответствие внешнего вида лекарственного средства по разделу «Описание» - порошок был отсыревшим и коричневого цвета. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Ethyl Biscoumacetate
Этилбискумацетат (Неодикумарин)

Относится к производным 4-оксикумаринам. Антикоагулянт.
Используется как антикоагулянт при лечении тромбозов, тромбоэмболий, для предупреждения тромбоэмболий после операций. Лечение проводится под контролем врача. Причем антикоагуляционное действие проявляют только в организме, при простом смешивании с кровью эффект отсутствует
Возможность использования физико-химических свойств для оценки качества.
Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Т.пл. 175-178°С или 151-154°С. Разница в темпратуре плавления объясняется тем, что неодикумарин способен образовывать полиморфные модификации. Это доказано с помощью методов ИК-спектроскопии, термомикроскопии, дериватографии, дифракции рентгеновских лучей.Т.о. четкая температура плавления позволяет идентифицировать данное вещество.
ИК-спектр и УФ-спектр. Раствор этилбискумацетата в этаноле имеет два максимума поглощения (276 и 303 им). В 0,1 М растворе гидроксида натрия они имеет один максимум при 310 нм.
Характеристика химического строения, реакции подлинности и методы количественного определения.
Химические свойства.
Кислотно-основные
Образование солей с ОН
Комплексы с Fe(III)
Образование ацильных производных при взаимодействии с ангидридами или хлорангидридами
2. Гидролитическое расщепление лактонного цикла
3. Восстановление до хромановых соединениий.
Подлинность:
Фармакопейный анализ основывается на установлении подлинности по фенольному гидроксилу, лактонному циклу (гидролиз), по эфирной и кетогруппам. Используют следующие реакции.
Образование азокрасителя с продуктами расщепления лактонного кольца
При сплавлении этилбискумацетата со щелочью происходит разрыв лактонного цикла с образованием салицилат-иона. Его можно обнаружить по выпадению осадка салициловой кислоты после подкисления фильтрата хлороводородной кислотой или цветной реакцией с хлоридом железа (III) (сине-фиолетовое окрашивание):

Способность входящих в молекулу фенольных гидроксилов к этерификации. Ацетилирование уксусным ангидридом (нагревание с обратным холодильником) проводят в течение 1 ч, затем реакционную смесь выливают и воду и оставляют на 30 мин. Образуется осадок диацетата этилбискумацетата:

Специфическая реакция. С концентрированной серной кислотой при слабом нагревании этилбискумацетат дает желтое, а затем оранжевое окрашивание. Разбавление окрашенного продукта водой приводит к образованию белого осадка, который представляет собой ди-(4-оксикумарннил-3)-уксусную кислоту (продукт гидролиза этилбискумацетата):

ИК-спектрам, а также с помощью УФ-спектрофотометрии.
Количественное определение:
алкалиметрический метод нейтрализации, основанный на кислотных свойствах его растворов в органических растворителях, обусловленных наличием в молекуле двух гидрофильных групп. Определение проводят методом нейтрализации, титруя 0,1 М раствором гидроксида натрия. Растворителем служит ацетон. Используют смешанный индикатор (смесь метилового красного и метиленового синего). Происходит образование монозамещенной соли (енолята):

Метод ацилирования (Химизм см выше). Гравиметрия. f=1/2
Алкалиметрическое неводное титрование в среде диметилформамида. Титрант гидроксид натрия (метилат натрия). Индикатор – метиловый синий. Титрование происходит по ОН. f=1/2
Рациональные условия хранения.
Неодикумарин хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Это следует из химического строения молекулы, т.к. подвергается гидролитическому расщепления в присутствии влаги и подвержен окислению на свету. Все это ведет с изменению фармакологических свойств препарата.
Ситуационная задача №
1. При определении примеси «Другие пуриновые основания» в одной из серий теофиллина по методике НД в растворе аммиака появилось сильное помутнение раствора. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами и способом получения. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства ( внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции для установления подлинности и экспресс - методы для их идентификации. Дайте обоснование возможным методам количественного определения в субстанциях и лекарственных формах.
1. Теобромин, Theobrominum, 3,7 – Диметилксантин.

Теофиллин, Theophyllinum, 1,3 – Диметилксантин.
1285240122555
Фармакологическая группа: Миотропные спазмолитические средства (расслабляющие гладкие мышцы кровеносных сосудов, бронхов и других внутренних органов). Производные пурина.
Применение. Теобромин оказывает стимулирующее влияние на сердечную деятельность, несколько расширяет коронарные сосуды сердца и сосуды головного мозга, снижает тонус бронхов, усиливает мочеотделение. Применяют как спазмолитик и диуретик.
Теофиллин оказывает стимулирующее действие на ЦНС; усиливает сократительную деятельность миокарда; несколько расширяет периферические, коронарные и почечные сосуды; оказывает умеренное диуретическое действие; ингибирует агрегацию тромбоцитов; тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность оказывать бронхорасширяющий эффект. В основном применяют как бронхолитическое средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое и диуретическое средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения.
Характеристика химического строения. Соединения являются производными пурина. Пурин – конденсированная гетероциклическая система, состоящая из 2-х циклов: пиримидина и имидазола. Пуриновые алкалоиды являются производными ксантина (2,6-диоксипурина), который может существовать в виде енольной и кетонной формы.
Общий структурный фрагмент – ксантин в кетонной форме. Специфические функциональные группы – заместители:
теобромин R1= -CH3, R2= -H;
теофиллин R1= -H, R2= -CH3.
2. Соединения представляют собой белые кристаллические вещества без запаха. Отличаются друг от друга по Тпл и растворимости.
Тпл (теофиллин)= 270 – 274оС.
Теобромин очень мало растворим в холодной воде (1: 700), мало – в горячей, легко – в разведенных щелочах и кислотах, в этаноле и хлороформе практически нерастворим. Образует большие конгломераты молекул
Теофиллин мало растворим в холодной воде (1: 180), легко – в горячей (1:85), растворим в кислотах и щелочах, в этаноле и хлороформе мало растворим. Димер, образует сложную межмолекулярную связь с водой.
Различие в растворимости объясняется различием в межмолекулярном взаимодействии.
Ввиду наличия незамещенных атомов водорода в положении 1 или 7 при растворении теофиллина и теобромина в щелочах происходит образование солей. Теофиллин и Теобромин – амфотерные соединения.
Основные свойства: обусловлены неподеленной парой электронов азота в 9-ом положении.
Кислотные свойства: а) теобромина проявляются за счет лактам-лактимной таутомерии (протон в положении 1); б) для теофиллина характерна таутомерия, обусловленная миграцией протона от N7 в пределах имидазольного кольца через С8 к N9 и, в меньшей степени, переходом протона в С6 пиримидинового кольца. рКа = 9,9 (Теобромин), рКа = 8,8 (Теофиллин). Кислотные свойства Теофиллина сильнее он, в отличие от Теобромина, растворим в не только в NaOH, но и растворе аммиака. Это используется в анализе чистоты теофиллина при определении примеси других пуриновых оснований.
Производные пурина, как азотсодержащие основания с общеалкалоидными осадочными реактивами образуют труднорастворимые комплексные соли.
За счет кислотных свойств с солями тяжелых металлов образуют нерастворимые в воде комплексные соли.
3. Общегрупповые реакции:
а) Мурексидная проба. Она основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и т.д.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена появлением аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты. Окрашивание исчезает при добавлении нескольких капель NaOH.
б) С хлоридом ртути (II). Образуется белый кристаллический осадок, представляющий собой комплексное соединение, включающее оба вещества в эквимолекулярном соотношении (X∙ HgCl2).
в) С общеалкалоидными реактивами. Образуются труднорастворимые комплексные соли. Реакция – в кислой среде.
Дифференцирующие реакции:
а) Комплексообразование с солями металлов (Co, Cu, Hg, Ag).
С раствором кобальта хлорида. Вещество растворяют в растворе щелочи (превращают его в натриевую соль), фильтруют,добавляют хлорид кобальта. Теобромин – образует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания. Теофиллин - белый с розоватым оттенком осадок.
Образование серебряных солей:
Вещество растворяют в смеси воды и NaOH, добавляют аммиак и 5% раствор AgNO3.
Теобромин – коричневая желатинообразная масса;
теофиллин – полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении.
серебряные соли образуются только по азоту.152400137795
б) Теофиллин под действием щелочного раствора нитропруссида натрия приобретает характерное зеленое окрашивание, исчезающее после добавления избытка кислоты.
в) Теофиллин после щелочного гидролиза (в 30% растворе NaOH при нагревании) превращается в теофиллидин, который всупает во взаимодействие с солью диазония, образуя азокраситель красного цвета.
г) УФ-спектрофотометрия. λmax= 270 – 273 нм.
Количественное определение.
1. Кислотно-основное титрование в неводной среде
Теофиллин и теобромин обладают амфотерными свойствами. Но ни по кислотным, ни по основным свойствам их титрование в водной среде невозможно, т.к. эти свойства очень слабы.
Растворяют в растворителях основного характера: ДМФА, бутиламин, пиридин. Титруют спиртовыми растворами щелочей, в данном случае - алкоголятами: CH3ОК (или Na, Li); С2Н5ОК.
Метод косвенной нейтрализации (прямой способ титрования)
Метод основан на образовании солей серебра и выделении эквивалентного количества азотной кислоты.
препарат + кип. Н2О + фиксированный избыток титранта или станд. р-р AgNO3 серебряная соль, которая растворима в выделившейся HNO3 (!) - [реакция - см. выше]. Эквивалентное количество HNO3 титруют NaOH по феноловому красному.
3. Аргентометрия (обратное титрование)
т.к. они содержат подвижный протон.
Вещество + раствор NH3 определенное количество в осадке образуется серебряная соль (для нейтрализации выделяется HNO3 ).
Образование серебряной соли: ... осадок + HNO3 (+ NH4ОН NH4NO3 + H2O)
Изб. AgNO3 + NH4SCH AgSCN + NH4NO3
3NH4SCN + Fe(NH4)(SO4)2 Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Титруют до появления красного окрашивания.
4. Цериметрический метод
Титрант – сульфат церия, избыток которого при нагревании окисляет теофиллин и теобромин в кислой среде до образования аллоксанов. Избыток сульфата церия устанавливают йодометрическим методом после добавления 10%-ного раствора йодида калия и хлороформа (титрант – тиосульфат натрия).
5. Физико-химические методы анализа
а) ВЭЖХ (субстанция - стандартные образцы)
б) УФ-спектрофотометрия. max = 272 нм - ЛФ (стандартные образцы - субстанции).
Определение теофиллина в аминофиллине
а) выполняют после нагревания (для удаления этилендиамина) в течение 2,5 ч при 125 – 130оС, используя метод косвенной нейтрализации. Этилендиамин в отдельной навеске титруют 0,1 М раствором HCl в присутствии индикатора метилового оранжевого. Аминофиллин должен содержать 80-85% теофиллина и 14-18% этилендиамина.
б) Аргентометрический метод. Индикатор – амидопирин. Освобождающаяся при титровании азотная кислота нейтрализуется этилендиамином и не мешает титрованию. В эквивалентной точке раствор приобретает синеватое окрашивание.
в) Экспресс-метод в смеси растворителей диметилформамид – вода, титрант – 0,1 М водного раствора NaOH (индикатор – тимоловый синий). В этой среде кислотные свойства теофиллина усиливаются настолько, что становится возможным его титрование, как кислоты. Содержание воды в точке эквивалентности достигает 20 – 25% и не оказывает влияния на результаты титрования.
г) Алкалиметрический метод основан на образовании натриевой соли теофиллина. Растворитель – этанол (при нагревании на водяной бане). Раствор охлаждают и титруют 0,1 М раствором NaOH (индикатор – тимолфталеин).
д) Фотоколориметрия на основе цветной реакции с нитропруссидом натрия и гексацианоферратом (III) калия.
Ситуационная задача №
3.При определении примеси «аминоантипирин» в одной серий анальгина по методике ГФ появилось оранжевое окрашивание. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.

Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
1. Анальгин (метамизол-натрий),
176530175260Analginum, 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5 метансульфонат натрия
Фармакологическая группа: Ненаркотические анальгетики
Мед. применение: Обладает выраженным анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Применяют при болях различного происхождения (головная боль, невралгия, радикулиты, миозиты), лихорадочных состояниях, гриппе, ревматизме, хорее.
Характеристика химического строения: Анальгин можно рассматривать как производное пиразолина (частично гидрированной системы пиразола) или пиразолона-5, находящегося в форме иминоимида (таутомерная форма).

Препараты этой группы имеют 2 третичных атома азота и относятся к азотистым основаниям.
Анальгин обладает слабыми основными свойствами (наличие группировки =О). Электронная плотность азота в 1-ом положении оттянута на фенильный радикал и рядом стоящую карбонильную группу, поэтому азот в 1-ом положении проявляет слабые кислотные свойства. Во 2-ом положении - слабовыраженные основные свойства. Наличие основных свойств обусловливает образование окрашенных нерастворимых комплексных соединений с общеалкалоидными реактивами: например, с реактивом Люголя – бурый осадок; с реактивом Драгендорфа – оранжевые; с пикриновой кислотой – желтые и т.д. Реакции с общеалкалоидными реактивами неспецифичны, т.к. цвет комплексной соли не зависит от строения препарата и повторяет цвет реактива.
Анальгин проявляет восстановительные свойства, которые используют для выполнения ряда цветных реакций с окислителями и количественного определения окислительно-восстановительными методами. Ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия метамизол-натрий образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус).
Вступает в SЕ реакции с галогенами благодаря неподеленной электронной паре у N1, которая вступает в сопряжение с π- электронной системой двойных связей (проявление ароматических свойств по положению С4).
Анальгин - белый кристаллический порошок или бесцветные кристаллы без запаха, горького вкуса. По ФС, ввиду его легкой окисляемости, допускается наличие желтого оттенка, препарат очень легко разлагается (соответствующие условия хранения). Легко растворим в воде, трудно – в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе (ввиду наличия гидрофильной группы в молекуле). Для анальгина определение температуры плавления не регламентировано (соль). Анальгин - соль сильной кислоты и сильного основания - рН = 6-7,5. Значения рН - обязательный показатель качества. Поглощает в УФ-области, имеет специфические ИК-спектры.
2. Подлинность:
1) Реакции окисления
а) + FeCl3
Образуются продукты окисления, окрашенные в синий цвет, переходящий в зеленый, желтый и, наконец, обесцвечивается со временем.
б) + NaNO2
Образуется зеленовато-синее исчезающее окрашивание с выделением газа.
в) + AgNO3
Сначала приобретает сине-фиолетовое окрашивание, затем выпадает серовато-коричневый осадок серебра.
г) + K3[Fe(CN)6]
K3[Fe(CN)6] K4[Fe(CN)6] + FeCl3 - берлинская лазурь
2) Кислотный гидролиз с последующим доказательством продукта
Нагревание на водяной бане с минеральными кислотами - выделяется диоксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху:
После охлаждения прибавляют раствор хлорида железа (III), через 2 мин появляется темно-красное окрашивание.
Идентификация СН2О: реакцию выполняют в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот – образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание.
Идентификация SO2: окисление раствором йодата калия в присутствии хлороводородной кислоты – малиновое окрашивание, которое усиливается от избытка реактива, а потом выделяется бурый осадок йода.
5 SO2 + 2 KIO3 → 4 SO3 + I2 + K2SO4
3) Окисление со свежеприготовленным раствором хлорной извести в присутствии H2SO4 – голубое корашивание, переходящее в зеленое, затем в желтое.
4) На ион Na+
Микрокристаллоскопическая реакция с пикриновой кислотой
5) На серу
Метамизол-натрия пркаливают в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора хлорида бария
6) ИК- и УФ-спектрофотометрия.
НД рекомендует подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000 – 400 см-1, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.
УФ-спектроскопия водных растворов метамизола-натрия: λmax = 237 и 270 нм; растворов в этаноле: λmax = 236,5 и 264,5 нм
Количественное определение.
1) Йодометрия
Выполняют методом прямого титрования йодом в слабокислой вводно-спиртовой среде (до окисления S(IV) в S(VI)):
S+4 – 2e → S+6
Конечную точку титрования можно определить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).
2) + НClO4
Хранение. Список Б. Анальгин (метамизол-натрий) очень чувствителен к действию света и влаги, поэтому его хранят в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Пожелтение метамизола-натрия при хранении (особенно в водных растворах) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и др. При этом могут образовываться примеси 4-оксиаминофеназона, N’,N’-метиленбисаминофеназона, 4-метиламинофеназона.
Ситуационная задача №
1. При оценке качества вещества «1» в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям ГФ - было менее 3,0. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций. Предложите общегрупповые и дифференцирующие реакции их обнаружения. Напишите уравнения реакций.
Предложите методы количественного определения, приведите формулы для расчета содержания лекарственных веществ. Какие факторы внешней среды влияют на стабильность лекарственных средств? Предложите рациональные условия хранения и способы стабилизации в лекарственных формах.
Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве субстанций:
1.
1)
1 2
Русское название Папаверина гидрохлорид

Дротаверина гидрохлорид
Латинское название Papaverine hydrochloride Drotaverine hydrochloride
Рациональное название 6,7-диметокси-1-(3',4'-диметоксибензил)-изохинолина гидрохлорид 1-(3',4'-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидро изохинолина гидрохлорид
Химический класс: производные бензилизохинолина
Фармакологическая группа: миотропные спазмолитики
Способ получения:
Папаверин - алкалоид, содержащийся в опии. В настоящее время получают синтетическим путем из вератрового альдегида (3,4-диметоксибензальдегида) и гиппуровой кислоты или другими методами. Природный и синтетический папаверин идентичны в фармакологическом отношении.
Дротаверин – полусинтетический аналог папаверина.
Формы выпуска:
Папаверин Дротаверин
таблетки по 0,04 г в упаковке по 10 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл; свечи по 0,2 г. таблетки по 0,04 г в упаковке по 100 штук; 2 % раствор в ампулах по 2 мл (0,04 г) в упаковке по 5 или 50 ампул
2.
Обоснование
Папаверин Дротаверин
- внешнего вида Белый кристаллический порошок слегка горьковатого вкуса, без запаха.
Может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется. Кристаллическое вещество светло-желтого или зеленовато-желтого цвета без запаха или почти без запаха.
- растворимости в воде медленно растворим в воде (1:40) Растворим в воде.
- «pH раствора»: 3,0 - 4,5. В воде гидрохлорид подвергается гидролизу кислая реакция среды. - «прозрачность раствора»: - «цветность раствора» Общегрупповые реакции:
реакции с общеалкалоидными осадительными реактивами
реакции окисления с образованием окрашенных и флуоресцирующих веществ
реакция замещения галогенами
реакция на хлорид-ион
Специфические реакции:
Папаверин Дротаверин
Выделение основания Добавление к раствору препарата раствора ацетата натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (145-147). Добавление к раствору препарата раствора гидроксида натрия приводит к выпадению осадка, его промывают, высушивают, определяют температуру плавления (208-211).
Азотная кислота (конц.) Желтое окрашивание, нагревание на водяной бане – оранжевое. -
Серная кислота (конц.) Фиолетовое окрашивание В присутствиии следов хлорида железа (III) зеленое окрашивание, добавление азотной кислоты – коричнево-красное.
Реактив Марки При последующем добавлении бромной воды и р-ра аммиака – фиолетовое окрашивание. -
Реактив Фреде (р-р молибдата аммония в конц. серной кислоте) Зеленое окрашивание. При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией. -
Реакция каролиновой пробы При обработке уксусным ангидридом и серной кислотой (конц) после нагревания на водяной бане – желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией. -
3.
Методы количественного определения:
Папаверин Дротаверин
метод неводного титрования в смеси муравьиной кислоты и уксусного ангидрида (инд-р кристаллический фиолетовый)
метод нейтрализации в спиртовой среде (ф-ф)
аргентометрия метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути (II)
метод нейтрализации
а) титрование в присутствии хлороформа (ф-ф)
б) титрование в среде этанола
3) метод обратной аргентометрии
Фотометрические методы используют для определения ЛВ в ЛФ. Экстракционно-фотометрическое определение папаверина г/хл основано на измерении светопоглощения комплексного соединения с изотиоцианатом аммония и хлоридом железа (III), а также на избирательном взаимодействии с красителем оранжевым Ж.
Спектрофотометрия: папаверина г/хл – в 0,01 М р-ре хлороводородной кислоты максимумы при 285, 309, 251 нм; в этаноле – 238, 280, 315, 325 нм.
дротаверина г/хл - в 0, 1 М р-ре хлороводородной кислоты при длине волны 353 нм
Содержание рассчитывают по стандартному образцу.
Формулы для расчета содержания ЛВ:
- в навеске:
m = Vт*T*k/a,
где m – масса вещества, Vт – объем титранта, T – титр определяемого вещества по титранту, a – масса навески.
- в одной таблетке:
m = Vт*k*T*Qср/Q,
где Qср – средняя масса таблетки, Q – масса навески.
с использованием стандартного образца
x = A1*C0*b*100/A0*a,
где х – содержание ЛВ в %, A1 – оптическая плотность испытуемого раствора, A0 - оптическая плотность стандартного образца, C0 – концентрация раствора стандартного образца, г/мл, b – разведение, a – навеска, г.
Влияние факторов внешней среды на стабильность ЛС:
Порошок может иметь желтый оттенок (по НД не допускается), т.к. легко окисляется.
Растворы папаверина г/хл при хранении под действием света и кислорода воздуха приобретают желтое окрашивание. Установлено, что это обусловлено образованием продуктов окисления – солянокислых растворов папаверинола и папаверальдина.
Катализирует процесс окисления свет, примеси тяжелых металлов, влага, реакция среды (в щелочной среде быстрее).
Дротаверин легко подвержен окислению (изменение окраски при окислении внешне не заметны).
Рациональные условия хранения:
по списку Б
в хорошо укупоренной таре
в защищенном от света месте
Способы стабилизации в ЛФ:
применение 0,1н. р-ра хлороводородной кислоты (в аптеке) для подкисления среды
использование комплексонов (ЭТДА и ее соли)
использование антиоксидантов (метионин, цистеин)
Раствор папаверина г/х 2% - в составе содержатся ЭДТА и метионин - связывают ионы металлов. Это позволяет готовить препарат, который может храниться в течение 2-х лет.
Ситуационная задача №
1. В аналитическую лабораторию ОТК химико-фармацевтического предприятия поступили на анализ плоды облепихи и лекарственное средство нескольких серий следующей химической структуры:

При оценке качества указанного лекарственного вещества в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям ГФ – составляло 2,1. Дайте обоснование причинам изменения качества лекарственного вещества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и химическое название препарата, укажите фармакологическую группу и медицинское применение. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами обоснуйте возможные типы реакций, предложите наиболее рациональные для установления подлинности и количественного определения вещества. Напишите уравнения реакций.
В аналитическую лабораторию ОТК химико-фармацевтического предприятия поступили на анализ плоды облепихи и лекарственное средство следующей химической структуры.

Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве субстанции:
1.
Русское название: Тиамина бромид - витамин В1
Латинское название: Тhiamine bromide
Химическое название: 4-метил-5--оксиэтил-N-(2'-метил-4'-амино-5'-метилпиримидил)-тиазолий бромида гидробромид полугидрат
Фармакологическая группа: витамин
Медицинское применение: препараты витамина применяют как специфические средства для предупреждения и лечения гипо- и авитаминоза В1. Помимо профилактического и лечебного действия при соответствующем гипо- и авитаминозе, показаниями к применению витамина В1 являются невриты, радикулит, невралгии, периферические параличи.
2.
Характеристика химического строения:
Тиамин относится к пиримидинотиазоловым или пиримидилметилтиазолиевым витаминам. В основе:

Препарат является двойной солью: а) четвертичный азот тиазолового цикла обуславливает образование четвертичных аммониевых солей, б) основные свойства пиримидинового цикла обуславливают образование комплексных солей с кислотами (HCl, бромной), которые придают устойчивость ЛП. НBr добавляют для получения устойчивой соли.
Основные структурные элементы:
ядро пиримидина
ядро тиазола
аминогруппа
спиртовый гидроксил
бромид-ион
Нормативные показатели для оценки качества:
описание: белые кристаллические вещества с желтым оттенком, имеют характерный запах, напоминающий запах дрожжей
растворимость: легко растворим в воде (реакция среды кислая, рН = 2,7 - 3,6). Трудно растворим в спирте.
подлинность:
количественное определение:
3.
Реакции для установления подлинности:
- реакции гидролиза (в щелочной среде):
128905624205реакции окисления (окисление тиамина в тиохром):
Препарат + вода + 1 мл K3[Fe(CN)6] (окислитель) + 1 мл 10% щелочи (3 эквивалента) + бутанол или изоамиловый спирт (легче воды) встряхивают в верхнем слое появляется синяя флуоресценция (ТИОХРОМ) добавляем кислоты окраска исчезает добавляем еще щелочи окраска возвращается.

реакция с общеалкалоидными осадителями: образует осадки с реактивами Драгендорфа, Люголя, Майера.
реакция на бромиды - с AgNO3, с хлорамином.
Обоснование методов количественного определения:
а) гравиметрический метод: нагревают смесь водного раствора навески, конц. HCl и 10%-ного р-ра кремневольфрамовой кислоты. Образовавшийся осадок (2[C12H17BrN4OS]*SiO2*12WO3) отделяют, промывают, сушат, затем взвешивают.
б) алкалиметрический метод: титрант - 0,1 М р-р гидроксида натрия, индикатор – ф-ф или бромтимоловый синий
в) аргентометрия по методу Фаянса: индикатор – бромфеноловый синий в присутствии уксусной кислоты.
г) СФМ в УФ: максимум поглощения при 246 нм в 0,1 М р-ре соляной кислоты
Ситуационная задача №
Для выбора методов анализа препарата и заключения о его качестве необходимо провести оценку качества в соответствии с ГФ.
Охарактеризуйте химическое строение лекарственного вещества, физико-химические свойства, приведите нормативные показатели, характеризующие качество лекарственного вещества. Дайте характеристику химическим свойствам и приведите основные типы реакций, используемых в анализе соединений этой группы. Дайте обоснование выбору метода количественного определения в субстанции и лекарственных формах.
Обоснуйте возможные изменения качества лекарственного средства в процессе хранания, предложите испытания на посторонние примеси.
Для проведения аналитического контроля и заключения о качестве лекарственного средства:
1. Рибофлавин – Riboflavinum. Витамин В2 – Vitaminum В2
6,7-Диметил-9-(Д-1-рибитил)-изоаллоксазин
Фармакологическая группа: Средства, регулирующие метаболические процессы
Витамины
Медицинское применение: применяют при гипо- и арибофлавинозе, при конъюнктивитах, кератитах, язвах роговицы, катаракте, при длительно не заживающих ранах и язвах, общих нарушениях питания, лучевой болезни, астении, нарушениях функции кишечника, болезни Боткина и др.
Лекарственные формы: порошок, таблетки.
Химическое строение: Рибофлавин представляет собой гетероциклическую систему - изоаллоксазин и остаток рибозы. Изоаллоксазин – гетероциклическая система, включающая 2 гетероцикла (пиразин и пиримидин) и бензольный цикл, т.е. является частично гидрированным производным бензоптеридина. Пиримидиновое ядро изоаллоксазина имеет характер лактамного цикла.
Рибофлавин имеет характерную желто-оранжевую окраску, обусловленную несколькими сопряженными связями в молекуле.
Проявление витаминной активности во флавиновой системе связано с наличием в молекуле чрезвычайно лабильной азадиеновой группировки с двумя сопряженными двойными связями (в изоаллоксазиновом ядре). Эта группировка обусловливает окислительно-восстановительные свойства рибофлавина. При восстановлении рибофлавин, теряя желтую окраску, переходит в бесцветный лейкорибофлавин.. Последующее окисление обусловливает обратный процесс.
На витаминную активность оказывает влияние также наличие в молекуле рибитильного радикала.
Физико-химические свойства: Рибофлавин имеет характерную желто-оранжевую окраску, обусловленную наличием сопряженных двойных связей в молекуле. Водные растворы обладают зеленовато-желтой окраской и интенсивной желто-зеленой флюоресценцией, которая исчезает при добавлении кислоты хлороводородной или щелочи. Это свойство используется для установления подлинности рибофлавина.
Рибофлавин способен поглощать излучение как в видимой, так и в УФ-областях спектра (в водных растворах имеет 4 максимума поглощения 223, 267, 370 и 445 нм). Это свойство лежит в основе его идентификации и количественного анализа.
Для рибофлавина характерна оптическая активность, явязанная с наличием оптических центров рибитильной цепочки. Удельное вращение от -115 до -135о (0,5%-ный раствор в спиртовом растворе гидроксида калия).
2. Химические свойства.
1) Кислотно-основные свойства и реакции комплексообразования. Рибофлавин имеет амфотерный характер. Кислотные свойства его связаны с подвижным атомом водорода имидной группы (N3), а основные – с гетероциклическими атомами азота. Поэтому он растворим в растворах щелочей, хлороводородной и уксусной кислотах.
Рибофлавин с концентрированной серной кислотой приобретает вишнево-красное окрашивание.
Раствор нингидрина при кипячении в щелочной среде образует в присутствии рибофлавина зеленую окраску.
Как азотистое органическое основание рибофлавин реагирует с осадочными общеалкалоидными реактивами, например, реактивом Драгендорфа.
За счет комплексообразующих группировок (–С=О; –N=) рибофлавин с солями некоторых металлов (Ag+, Hg+, Cu2+, Fe2+, Co2+ и др.) образует нерастворимые интенсивно окрашенные комплексы. Например, с AgNO3 – оранжево-красного, переходящего в красный; с солями ртути (II) – оранжевого цаета.
2) Окислительно-восстановительные свойства обусловлены наличием в молекуле окислительно-восстановительной системы:
| +2H |
- N=C – C=N – ↔ - N – C=C – N -
| -2H H | H
Он восстанавливается с присоединением двух протонов и двух электронов в лейкорибофлавин (дигидрорибофлавин), теряя при этом свою желтую окраску. Дигидрорибофлавин легко реокисляется в рибофлавин уже при воздействии кислорода воздуха. Это свойство используется для его идентификации.
Хранение. Под влиянием света происходят изменения в химической структуре рибофлавина. Они зависят как от интенсивности облучения, так и от рН среды. При действии света в нейтральной или слабокислой среде происходит частичное или полное отщепление остатка рибозы с образованием люмихрома, имеющего желтое окрашивание, а в щелочной среде образуется люмифлавин (и чпстично люмихром). Люмихром и люмифлавин витаминной активности не проявляют. Следовательно, рибофлавин следует хранить в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла.
Обнаружение примесей: Люмихром имеет желтое окрашивание, но не обладает флюоресценцией. Люмифлавин имеет окрашивание и флюоресценцию, но растворяется в хлороформе, в отличие от рибофлавина.
1)Для установления допустимого содержания примеси люмифлавина его извлекают хлороформом, затем измеряют его оптическую плотность при длине волны 440 нм.
2) Установление содержания светопоглощающих примесей: измеряют оптическую плотность растворов рибофлавина в максимумах при длинах волн 267 нм, 373 нм, 444 нм. Отношение оптических плотностей при 373 и 267 нм должно быть в пределах от 0,31 до 0,33, а при 444 и 267 нм – от 0,36 до 0,39.
Количественное определение.
1) Спектрофотометрия в УФ-области.
В водных растворах рибофлавин имеет 4 максимума поглощения: 223, 267, 370 и 445 нм. Растворитель – вода с добавлением уксусной кислоты и ацетата натрия. Определение проводят при длине волны 267 нм.
2) Алкалиметрическое определение рибофлавина после его реакции с нитратом серебра. Под действием нитрата серебра происходит замещение водорода иминогруппы ионом серебра с выделением эквивалентного количества азотной кислоты, которую оттитровывают щелочью (индикатор – бромтимоловый синий).
3) Цериметрия с йодометрическим окончанием. Раствором сульфата церия (IV) окисляют рибофлавин при кипячении, после охлаждения добавляют йодид калия и титруют выделившийся йод.
4) Метод Кьельдаля (содержание азота 14,5 – 15,2%).
5) Определение рибофлавина по рибитильной части:
- Окисление раствором периодата калия в нейтральной среде с образованием муравьиной кислоты. Ее количество эквивалентно взятому на определение рибофлавину. Выделившуюся муравьиную кислоту оттитровывают алкалиметрическим методом.
- Этерификация концентрированной серной кислотой. Затем потенциометрическим титрованием раствором КОН устанавливают избыток серной кислоты. Реакция протекает стехиометрически в соотношении 1:3.
Ситуационная задача №
1, В ОТК фармацевтического предприятия для оценки качества поступило от различных заводов-изготовителей несколько серий лекарственного вещества, структурная формула которого приведена ниже.

При оценке качества данного лекарственного вещества в образцах одной серии значение рН раствора не отвечало требованиям НД - было более 10,0. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии со свойствами. Предложите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость, спектральные и оптические характеристики) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
8191538100
Ампициллин, 6-[D(-)-α-аминофенилацетамидо]-пенициллановая кислота, Ampicillinum.
Класс соединений: антибиотики гетероциклического ряда (β-лактамные антибиотики)
Фармакологическая группа: противомикробные и противопаразитарные средства
антибактериальные химиотерапевтические средства
антибиотики (группа пенициллина)
Получение: ампициллин – полусинтетический антибиотик, получаемый путем ацилирования 6-аминопенициллановой кислоты остатком аминофенилуксусной кислоты.
Формы выпуска: таблетки и капсулы по 0,25 г.
Структурной основой ампициллина является 6-аминопенициллановая кислота, которая включает в свой состав тиазолидиновый (А) и β-лактамный (В) циклы.
Заместитель, связанный с аминогруппой в положении 6 лактамного цикла, – аминофенилуксусная кислота.
Ампициллин мало растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, хлороформе и эфире. Удельное вращение от +280 до +3050 (0,25% водный раствор)
Подлинность подтверждают с помощью УФ- и ИК-спектрофотометрии. Важная физическая константа – удельное вращение водных или спиртовых растворов. Вращение плоскости поляризованного луча вправо.
Цветная реакция, основанная на разрыве -лактамного цикла и образовании медной соли гидроксамовой кислоты в виде осадка зеленого цвета
С солями железа (III) гидроксамовая кислота дает внутрикомплексные соли красного цвета


Обнаружение серы в цикле проводят превращением ее в сульфид-ион сплавлением с едкими щелочами или после превращения ее в сульфат-анион после минерализации концентрированной азотной кислотой. После добавления реагентов раствор охлаждают, добавляют раствор хлорида-бария, выпадает белый осадок.
Положительная реакция с нингидрином (за счет остатка фениламиноуксусной кислоты) – сине-фиолетовая окраска
С реактивом Феллинга – фиолетовое окрашивание (за счет остатка фениламиноуксусной кислоты)
С хромотроповой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты



С реактивом Марки при нагревании – желтое или желто-бурое окрашивание
Реакция Витали-Морена. При выпаривании смеси препарата и дымящей азотной кислоты с последующим прибавлением раствора гидроксида калия и ацетона появляется фиолетовое окрашивание.
При добавлении к раствору ампициллина натрия по каплям 25%-ной хлороводородной кислоты образуется осадок свободного ампициллина, растворимого в избытке НCl, а также в этаноле, хлороформе и эфире.
Реакции на натрий
Количественное определение по ГФ состоит из 2-х этапов: определение суммы пенициллинов и установление содержания соответствующего препарата.

Меркуриметрический метод: титрант нитрат ртути (II) или хлорид ртути (II).
Спктрофотометрическое определение основано на гидролизе в кислых буферных растворах до пеницилленовых кислот. Они имеют максимум поглощения при 322,5нм. Присутствие ионов меди (II) повышает чувствительность реакции и воспроизводимость результатов определения.
На воздухе, при повышении температуры, в присутствии влаги, тяжелых металлов быстро разлагается. Хранение по списку Б, в сухом месте при комнатной температуре, в банках оранжевого стекла.
Ампициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, действует бактерицидно, подавляя синтез клеточных стенок бактерий, кислотоустойчив. Ампициллин содержит аминогруппу в боковой цепи (в положении 6), что расширяет спектр антибактериального действия по сравнению с природным пенициллином. Ампициллин активен в отношении не только грамположительных, но и большинства грамотрицательных микроорганизмов (за исключением Pseudomonas aeruginosa). Кроме того, ампициллин, как полусинтетический антибиотик, способен оказывать действие на локализованные в клетке микроорганизмы.
Препарат, близкий к препарату «Уназин» - Сультасин
ЛФ препарата «Уназин» - порошок в герметически укупоренных флаконах, растворяют непосредственно перед применением.
Ситуационная задача №
При проведении оценки качества калия йодида в образцах одной серии внешний вид не отвечал требованиям НД по разделу «Описание» - порошок был влажным и желтоватого цвета. Дайте обоснование причинам изменения его качества по данному показателю в соответствии с условиями хранения и свойствами. Приведите другие испытания, характеризующие его качество.
Приведите русское, латинское и рациональное название препарата. Охарактеризуйте физико-химические свойства (внешний вид, растворимость) и их использование для оценки качества.
В соответствии с химическими свойствами предложите реакции идентификации и методы количественного определения. Напишите уравнения реакций.
Kalii jodidum Калия йодид
Potassium YodideМ.м. 166,01
KJ
Получение.
1)Из йодида закисно - окисного железа действия калия карбонатомFe3J8 + 4К2СО3 + 4Н2О →8KJ + Fe(OH)2↓ + 2Fe(OH)3↓ + 4СО2↓
2)Путем действия йода на калия гидроксид.6КОН + 3J2 → KJО3 + 5KJ + ЗН2О
2К J О3 + ЗС→ 2KJ + ЗСО2↑
Описание. Бесцветные или белые кубические кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, солено - горького вкуса. На влажном воздухе сыреет.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте.
Одна из серий фармацевтической субстанции калия йодида не отвечал требованиям НД по разделу «Описание» - порошок был влажный и желтоватого цвета, т.к. хранился в плохо закупоренной склянке во влажном воздухе и, обладая восстановительными свойствами под действием кислорода воздуха, окислился до свободного йода и стал жёлтым.
Подлинность.
Препарат дает характерные реакции на йодид-ион и калий.
1)Качественные реакции на йодид-ион.1.1 KJ + AgNО3 → AgJ↓ + KNO3
Образуется желтый творожистый осадок йодида серебра
НС1
1.2 KJ + 2FeCl3 →J2 + 2FeCl2 + 2КС1
СНС13 фиолетовое окрашивание
2)Качественные реакции на катион К+ :
2.1KJ + NaHC4H406 →KHC4H4О6↓+ NaJ
белый кристаллический осадок
КНС4Н406 + НСl →КСl + Н2С4Н4О6
КНС4Н4О6 + КОН → К2С4Н406 +Н2О
2.22KJ + Na3[Co(NО2)6] → K2Na[Co(NО2)6] + 2NaJГексанитрокобальтат натрия желтый кристаллический осадок
2.3Соль калия окрашивает бесцветное пламя горелки в фиолетовый цвет.
Количественное определение.
1) Аргентометрия по Фаянсу.
[ AgJ*J-- ] → [ AgJ*Ag+ ] * Ind-- - розовое окрашивание
2) Нитритометрия
J-- + 2NО2 +4H+ →J2 + 2NO↑ + 2H2О
Хранение. В хорошо укупоренных склянках из оранжевого стекла, т.к. йодиды легко окисляются; предотвращать от воздействия света.
Применение. При заболеваниях щитовидной железы, эндемическом зобе,
при воспалении верхних дыхательных путей, бронхиальной астме, ревматизме, третичном сифилисе.
Применяется внутрь после еды, т.к. йодиды способны раздражать слизистую
ЖКТ, запивать молоком.
При длительном применении может быть побочное явление йодизма, сыпь на
коже и другие.
Ситуационная задача №
При оценке качества норсульфазола и стрептоцида в образцах нескольких серий внешний вид не отвечал требованиям НД по разделу «Описание» - порошки были влажными и желтого цвета. Дайте обоснование причинам изменения их качества по данному разделу в соответсвии с условиями хранения и свойствами. Приведите комплекс испытаний по характеристике качества норсульфазола и стрептоцида.
Приведите их химические формулы, латинские и рациональные названия, охарактеризуйте строение, обосновав физико-химические свойства каждого из них (внешний вид, растворимость в воде, спектральные характеристики) и возможность их использования для оценки качества субстанции.
Предложите групповые и дифференцирующие реакции для их обнаружения в лекарственных средствах.
Приведите методы количественного определения стрептоцида и норсульфазола.
Streptocidum
Sulfanilamidum
Sulfanilamide

n-аминобензолсульфамид Norsulfazolum
Sulfathiazolum
Sulfathiazole

2-(n-аминобензолсульфамидо)-тиазол
Стрептоцид и норсульфазол являются производными n-аминобензолсульфамида (амида сульфаниловой кислоты). Отличаются характером R в сульфамидной группе. Представляют собой кислотные формы сульфаниламида, проявляют амфотерные свойства:
-основные свойства за счет ароматической NH2 – группы (растворимость в кислотах)

-кислотные свойства за счет Н имидной группы (растворимость в щелочах)
Н2О

Представляют собой белые или белые со слегка желтоватым оттенком кристаллические порошки без запаха, стрептоцид – мало, норсульфазол – очень мало растворимы в воде, растворимы в спирте, растворимы в растворах минеральных кислот, растворах едких и углекислых щелочей.
Tпл.стр.=164-167Tпл.норс.=198-203 (с разлож)
Спектральные характеристики:
Стрептоцид, 0,0008% раствор в 0,01М NaOH или max = 251нм; 0,015% раствор в 1М HCI max = 264, 271нм, min = 241, 268нм и плечо от 257 до 261нм.
Норсульфазол
Подлинность:
Основана на качественных реакциях на функциональные группы.
1)Реакция, обусловленная ароматической аминогруппой (общие)
ГФ X реакция образования азокрасителя


Азокраситель (вишнёво-красного цвета)
Реакция конденсации

Реакция окисления

2)Реакция пиролиза (термического разложения) ГФ X
Стрептоцид образует плав фиолетового цвета и выделяется аммиак

Норсульфазол образует плав темно-бурого цвета и ощущается резкий запах сероводорода

Pb(CH3COO)2 + H2SPbS ↓ + 2CH3COOH
черный
3)Реакия, обусловленная сульфамидной группой (кислотные свойства, образование комплексных солей).
По ГФ X для норсульфазола – реакция отличия: образуется с СuSO4 осадок грязно-фиолетового цвета.

Грязно-филетовый осадок
4)Реакция бензольного кольца (галогенирование)
Количественное определение:
1)ГФ X нитритометрия, основанная на свойстве первичной ар. аминогруппы образовывать соли диазония

fэкв =1 ФПТ
Ind тропеолин 00 (норсульфазол)
тропеолин 00 + м/синь (стрептоцид)
в т.экв. 2KBr + 2NaNO2 + 4HCI Br2 + 2NO + 2KCI + 2NaCI + 2H2O
Обесцвечивание Ind

Условия – охлаждение (18-20, 0-10), чтобы не разлагались соли диазония;
катализатор – KBr
2)Возможна УФ-спектрофотометрия, концентрация определенного вещества как на основе сравнения поглощения испыт.вещества с поглощением РСО.
Сx = Сст×Дx / Дст
Растворитель 0,1М NaOH или HCI; область = 210-360нм
Хранение: в хорошо укупоренной таре.
Образцы нескольких серий не отвечали требованиям НД по разделу «Описание» порошки были влажными и жёлтого цвета, т.к. не соблюдались условия хранения – во влажном воздухе отсырели и, обладая восстановительными свойствами за счёт ароматической аминогруппы, окислились до хинонимида и пожелтели.

Приложенные файлы

  • docx 10710282
    Размер файла: 4 MB Загрузок: 1

Добавить комментарий