Кабдуакитова_ЛД_НЦЛ


Чтобы посмотреть презентацию с картинками, оформлением и слайдами, скачайте ее файл и откройте в PowerPoint на своем компьютере.
Текстовое содержимое слайдов презентации:

Кабдуакитова А.ТКуратор к.м.н., Овсова О.В.Кафедра нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетикиУральский государственный медицинский университетАнализ особенностей наследственных нейрометаболических заболеваний у детей Лейкодистрофии(ЛД): Метохроматическая ЛДЛД Краббе, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, болезнь Канаван, болезнь Александера, Лейкоэнцефалопатия с макроцефалией и субкортикальными кистами, Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышением лактата, Лейкоэнцефалопатия с «исчезающим» белым веществом. Частота встречаемости наследственных болезней обмена 1:3000 живых новорожденныхЛейкодистрофии Наследственные лейкоэнцефалопатии группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей дистрофией белого вещества головного и/или спинного мозга. Возраст манифестации зависит от степени нарушения метаболического пути (МП): 1. полное выключение раннее проявление тяжелое МП клиники течение 2. частичный дефицит субклиническая истощении поздний МП картина процессов дебютАутосомно- рецессивный тип наследования Мутациями в белковых (транспортных/ сигнальных) системах/ мутациями в генах, кодирующих ферменты.{00A15C55-8517-42AA-B614-E9B94910E393}Младенческая (0-1 год) (лейкоэнцефалопатия Кри) Детская (2-6 лет)*ВзрослаяПрогредиентное течениеНарушения вскармливанияТуловищная мышечная гипотонияГипертонус конечностейСудорогиУ ряда пациентов Катаракта, гепатоспленомегалия, дисгенезия яичниковМозжечковая атаксияСпастический тетрапарезКогнитивные нарушенияАтрофия зрительных нервовЭпиприступыУхудшение состояния после инфекционного процесса, травмы или стрессаМедленнопрогрессирующееДебют с психиатрических нарушений/ эпиприпадковИнтеллектуальные расстройстваДвигательные нарушенияДисгенезия яичников у женщин {ED083AE6-46FA-4A59-8FB0-9F97EB10719F}ЛДБКрДемиелинизация подкорковых структур, мозжечкаБАДемиелинизация преимущественно лобного отделаБКДиффузные изменения в белом веществеХ-АЛДДемиелинизация заднетеменных отделовLBSLСимметричные изменения белого вещества ствола, мозжечка и спинного мозгаМЛДДемиелинизация ПВ областей, «тигроидный» паттернЭнзимодиагностика: активности Арилсульфатазы А (МЛД) активности N-ацетиласпартата (БК) активности Галактоцереброзидазы (БКр) ДНК- диагностика: Мутации в гене:DARS 2 LBSL GALK Болезнь Краббе (БКр)ASA Метохроматическая ЛД (МЛД)GFAP Болезнь Александера (БА)МРТ- диагностика БКр- Болезнь Краббе; БА- болезнь Александера; БК- Болезнь Канаван; Х-АЛД – х-сцепленная адренолейкодистрофия; LBSLЛейкоэнцефалопатия с поражением ствола головного мозга, спинного мозга и повышением лактата; МЛД – Метохроматическая ЛД; Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ) Наследственное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся эпилептическими приступами, резистентными к АЭТ, прогрессирующими нарушениями интеллектуального, двигательного развития, снижением зрения.Частота 1:25 000 в миреВ России диагностировано 30 случаев НЦЛ: 1,2 и 3 типов.Аутосомно-рецессивный тип наследования1. Врожденная форма (CNCL) CTSD 2. Младенческая форма (Сантавуори- Халтиа) (INCL) PPT 13. Поздняя младенческая: (LINCL)Классическая (Янского-Бильшовского) (cLINCL) TTP1, PPT1, CLN 5,6,8Финский (fvLINCL) CLN 5Цыганский/индийский (vLINCL) CLN 6Турецкий (tLINCL) CLN 74. Юношеские формы (JNCL)Болезнь Батена/Шпильмейера-Вогта CLN 3, РРТ1, ТТР1Вариант юношеской формы CLN 95.Северная эпилепсия (NE,PEMR) CLN 86. Взрослая форма (болезнь Куфса) (ANCL) РРТ1,CLN 3,4 Нарушение накопление увеличениевнутрилизосомного липопигментов числа лизосом в гибель нейронов Гидролиза (Липофусцин, цероид) миелиновом волокне и клеток глии МРТ- диагностика:Диффузная кортикальная, атрофия вещества головного мозга и мозжечка Энзимодиагностика: снижение активности Пальмитоилпротеинтиоэстераза 1 РРТ1 Снижение активности Трипептидилпептидаза 1 ТРР1 Клиника:ЗПМР/когнитивные нарушения/ деменцияНарушение поведения Регресс двигательных навыков (спастический тетрапарез)МикроцефалияЭпилептические приступы- миоклонические, в развернутой стадии резистентные к АЭТАтаксииЭкстрапирамидные нарушенияНарушение зрения, вплоть до слепоты Цель исследования - показать особенности клинической картины у детей с нейрометаболическими заболеваниями.Задачи: Изучить нозологическую структуру, клинические и нейрорадиологические проявления по данным литературы и среди пациентов психоневрологического профиля Исследовать клинические проявления заболевания Установить нейрорадиологические/ лабораторные данные характерные для каждой группы НМЗ Предложить рекомендации по терапии и методам профилактикиЧастота встречаемости наследственных болезней обмена 1:3000 живых новорожденных. Диагностика затруднительна ( манифестацией в раннем возрасте с неспецифического поражения нервной системы, полиморфизмом клинических проявлений, наличием атипичных форм)Прогностически неблагоприятные, с быстрым прогрессирующим течением и высоким летальным исходом. Актуальность работы По данным регистра наследственных заболеваний в Свердловской области зарегистрировано 15 пробандов с первичными Лейкодистрофиями (n=15) и 6 пробандов с Нейрональным цероидным липофусцинозом детского возраста (n=6). 20%6,6%6,6%6,6%13,3%26,6%20%50%50% Наибоее часто встречающиеся формы первичных лейкодистрофии в Свердловской области – Х-сцепленная адренолейкодистрофия 26,6% (n=4), Лейкоэнцефалопатия с поражением ствола головно мозга, спинного мозга и повышением лактата (LBSL) по 20%(n=3) и Болезнь Краббе по 20%(n=3). Анализ 6 случаев лейкодистрофий и 3 случаев нейронального цероидного липофусциноза у пациентов наблюдающихся в КДЦ «Охрана здоровья матери и ребенка», отделение МГК (зав. к.м.н. Никитина) LBSL (n=3)Метохроматическая ЛД (n=1)ЛД Краббе (n=1)Х-Адренолейкодистрофия (n=1)НЦЛ 1 тип (n=2)НЦЛ 2 тип (n=1)Ранние клинические проявления:ЗСМР, ЗРР - 83,3%Регресс навыков – 66,6%Мышечный гипертонус - 50%Нарушение походки – 83,3%Мозжечковая атаксия – 33,3%Тремор - 50%Эпилепсия – 16,6%Ранние клинические проявления:ЗСМР, ЗРР – 100%Регресс навыков – 100%Нарушение походки – 60%Тремор – 30%Эпилепсия – 100% Средний возраст дебюта заболевания 6 лет 5 месяцев (6,51±5,92). Средний возраст постановки диагноза 8 лет 4 месяца (8,35±6,03). Минимальный и максимальный возраст дебюта 1 год и 15 лет. Лейкодистрофии НЦЛ Средний возраст дебюта заболевания 1 год 8месяцев (1,88±1,11). Средний возраст постановки диагноза 4 года 2 месяца (4,23±0,77). Минимальный и максимальный возраст дебюта 1 год и 5 лет. В 66,6% (n=6) на фоне полного здоровья, с предшествующим периодом нормального развития; В 33,3% (n=3) заболевание связывают с перенесенной инфекцией (ветряная оспа) и вакцинацией (от гепатита В, АКДСМ); Клинические симптомы НМЗ(n=9) Для всех форм характерно прогрессирующее течение, с разным по продолжительности периодом нормального развития (от 1 до 14 лет)Для 88,8% характерен регресс психомоторных навыков, с развитием когнитивного дефицита, развитием психоорганического синдрома вплоть до деменцииУ 66,6% развился центральный (спастический) парез из них тетрапрез(n=5), нижний парапарез (n=1), гемипарез(n=1), с сухожильной гиперрефлексией и патологическими стопными знаками. Эпелпсия у 55,5%, у большинства в виде симптоматической парциальной эпилепсии(n=3) Мозжечковая атаксия в 22,2%Экстрапирамидные нарушения в виде тремора (рук, предплечий/туловища /головы /ног) 44,4% снижение остроты зрения, зрительная агнозия за счет поражения затылочной долиУ одного пациента с НЦЛ 1 типа развилось явление декортикационной рагидности Типы эпилептических приступов НМЗ (n=6) {00A15C55-8517-42AA-B614-E9B94910E393} Тип приступа Количество пациентовСимптоматическая парциальная эпилепсия3 (33,3%)Эпилепсия по типу инфантильного спазма флексорного/ экстензорного характера1 (11,1%)Аксиальные тонические спазмы1 (11,1% )Прогрессирующая миоклоническая эпилепсия1 (11,1%) У всех пациентов с НЦЛ эпилепсия манифестировала в дебюте заболевания: Эпилепсия по типу инфантильного спазма флексорного/ экстензорного характера (наклоны головы) (n=1), симптоматическая парциальная эпилепсия (миоклонико-астетическая форма) (n=1), аксиальные тонические спазмы (n=1).У пациентов с первичной лейкодистрофией эпилепсия развилась по мере прогрессирования заболевания: Симптоматическая парциальная эпилепсия (височно -лобнодолевая с соматовегетативными приступами в руках) (n=2), и прогрессирующая миоклоническая эпилепсия (n=1). Двигательные нарушения при НМЗ (n=8) Двигательные стереотипии в руках: (n=2) 22,2%В руках «хлопанье в ладоши», потирания В руках подергивание, перебирание пальцевДля 77,7% характерен регресс двигательных навыков, с предшествующим нормальным периодом развитияДвигательные нарушения в виде центральных (спастических) парезов (n=7) из них тетрапрез(n=5) , нижний парапарез (n=1), гемипарез(n=1), с сухожильной гиперрефлексией и патологическими стопными знаками и в 66,6% случаев с потерей способности к самостоятельной ходьбы88,8% сухожильная гиперрефлексия может говорить о нарастании двигательных нарушений , с дальнейшим формированием спастичности и снижением мышечной силы у пациентов без двигательных расстройств.Мозжечковая атаксия в 22,2% (n=2)55,5% Экстрапирамидные нарушения в виде тремора (рук , предплечий(n=3), туловища (n=2), головы (n=2), ног (n=1) Спектр нейрорадиологических изменений при НМЗ(n=9) Наиболее обширные поражения при LBSL (n=3): субкортикальные, перивентрикулярные области; Теменно-затылочные, лобные, височные доли; поражение подкорковых структур, мозжечка, ствола гм и диффузные поражения спинного мозга. Болезнь Краббе: СК , ПВ области и ствол; гидроцефалия.Метохроматическая ЛД: Поражение ПВ области и подкорковых структур.Адренолейкодистрофия: Теменно-затылочные и височные области; подкорковые структуры.НЦЛ:1 тип- Атрофия коры гм, поражение СК и ПВ областей, мозжечка; гидроцефалия.2 тип – Атрофия коры гм; Экстраневральные нарушения (n=5, 55,5%) Среди первичных лейкодистрофии у 22,2% наблюдалось спленомегаия (n=2) и также у 22,2% миокардодистрофия, что объяснимо тем, что блокированные метаболические пути (ферментные, белковые) являются общими для многих органов и систем, а выраженность клиники зависит от тканеспецифичности ферментного блока.У 11,1% (n=1) патология желчевыводящих путей , возможно связанная с лекарственной терапиейУ пациента с Х-сцепленной Адренолейкодистрофией, симптомокомплекс экстраневральных нарушений укладывается в клинический вариант Адреномиелопатию с надпочечниковой недостаточность , ихтиозом, аллопециями и дерматитом.Среди пациентов НЦЛ (n=1) реактивные изменения в поджелудочной железе и увеличение объема почек Поведенческие нарушения (n=8; 88,8%) В 88,8% (n=8) случаев отмечается регресс психомоторного развития33,3% Гипердинамический синдром22,2% (n=2) Органическое астеническое расстройство и также 22,2% (n=2) эмоциональное лабильное расстройство44,4% грубый когнитивный дефицит со снижением интеллекта, вплоть до деменции (n=1) Аустиподобное поведение 22,2% наблюдалось только у пациентов с НЦЛ В 22,2% (n=2) брадилалия, сенсоматорная алалия, вплоть до мутизма(n=1), пациент НЦЛ 1 типа, с тяжелым прогрессирующим течением Молекулярно- генетическая диагностика ЛД Краббе полный анализ гена GALС. Исследованы с 1 по 17 экзоны и прилегающие интронные области, выявлены полиморфные варианты в гетерозиготном состоянии c 1350C>T (p Ser450) и варианты в гомозиготном состоянии с 1685T>C (p Ile562Thr) с 1620G>A (p Thr540) c 1698A>T (p Val566), c 1765+5C>G c 1921A>G (p Thr641Ala) (n=1). НЦЛ типа 1. Обнаружены мутации в гене PPT1 (пальмитоил протеин тиоэстераза) p.Arg122Trp, p.Arg151 Stop-мутация, C 169-170insA, p.Arg122Trp(n=2); НЦЛ тип 2 в гене ТТР1(трипептидил пептидаза 1) с.89+5G>C, p.Arg208Term (n=1). LBSL Выявлены молекулярные дефекты в 3,5 экзонах гена DARS2. 3 экзоне мутация делеция 228-20_-21delTTinsC в гетерозиготном состоянии, в 5 экзоне гена мутация с.492+2Т>C в гетерозиготном состоянии (n=1). мутации CS072179 c.228-11C>G и СМ071698 с.455G>T (р.Су s152Phe) в гетерозиготном состоянии (n=1). Мутации CX072638 c/228-20_21delTTinsC в гетерозиготном состоянии и мутация, CS072183 c/492+2T>c в гетерозиготном состоянии (n=1). Генетический риск для сибсов 25%Лаборатория НБО МГНЦ РАМН (к.м.н. Захарова) Лабораторная диагностика Определение активности ферментов методом спектрофотометрии/ спектрофлюорометрии: ЛД Краббе - фермент галактоцереброзидаза (0,1 мкМ/л/ч) референсные значения (0,70-10,00 мкМ/л/ч) (n=1); МЛД - снижение активности фермента арилсульфатазы А 20,5 ЕД (референсные значения 120 ЕД)(n=1); НЦЛ 1 типа - резкое снижение активности пальмитоил протеин тиоэстеразы 1 до 0,1 до 9,6 нМ/мг/час (норма - 27-100 нМ/мг/час). Определение уровня органических и жирных кислот с очень длинной цепью методом АЛД - увеличена концентрация кислоты С26 3,9 мМ/мл (0,22- 2,20 мМ/мл), а также повышены соотношения С24/С22 (1,29 мМ/мл (0,88-0,66 мМ/мл) и С26/С22 0,08 мМ/мл (0,01-0,02 мМ/мл) (n=1). Для всех выявленных нейрометаболических заболеваний характерно тяжелое, прогредиентное течение, с регрессом двигательных функций, грубой задержкой психического развития, мозжечковыми, экстрапирамидными нарушениями, в трети случаев развитием эпилептических припадков, резистентных к противосудорожной терапии. Нейрорадиологическое исследование продемонстрировало, что (МРТ головного мозга) для каждой нозологической формы характерны определенные изменения белого вещества мозга, что важно для дифференциальной диагностики НМЗ. Средний возраст дебюта заболевания в исследуемой группе составил 6 лет 5 месяцев (6,51±5,92).Манифестация заболевания в 77,7% случаев произошла на фоне полного здоровья, с предшествующим периодом нормального развития. Учитывая тяжесть заболевания и неблагоприятный прогноз, необходимо для верификации диагноза, выполнить молекулярно- генетическое исследование, с дальнейшим проведением диагностики носительства мутаций у родителей, для расчета риска рождения больного ребенка при планировании повторного деторождения и пренатальной ДНК-диагностики плода на ранних сроках беременности (до 8 недель гестации).Выводы

Приложенные файлы

  • pptx 10987547
    Размер файла: 236 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий