Помощь детям с метилмалоновой ацидемией


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ

СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО МЕДИЦИНСКИХ ГЕНЕТИКОВ







ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ
ПОМОЩИ ДЕТЯМ

С
МЕТИЛМАЛОНОВОЙ АЦИДЕМИЕЙ





Главный внештатный

специалист
педиатр

Минздрава России

а
кадемик РАН

А.А. Баранов








Москва

2015


2


Данные клинические рекомендации подготовлены профессиональными
ассоциациями «Союз педиатров России» и «Российское общество
медицинских генетиков», актуализированы, согласованы с Эксп
ертным
советом и главным внештатным специалистом по медицинской
генетике Минздрава Российской Федерации д.м.н.
, проф. С.И.

Куцевым
.

Утверждены на XVIII Конгрессе педиатров России «Актуальные
проблемы педиатрии» 14 февраля 2015 г. и на VII Съезде
Р
оссийско
го
общества медицинских генетиков 19
-
23 мая 2015 г.



Коллектив рабочей группы:

Научно
-
исследовательский клинический
институт педиатрии

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава
России

(д.м.н., проф. П.В.

Новиков, д.м.н. Е.А.

Николаева), ФГБНУ
«Научный це
нтр здоровья детей» (
ч
лен
-
корр. РАН, проф.

Л.С.

Намазова
-
Баранова, д.м.н., проф. Т.Э.

Боровик
,
к.м.н. Т.В.

Бушуева
, д.м.н., проф.
Л.М.
Кузе
нкова
,

к.м.н.
Н.Г.
Звонкова
), ФГБ
Н
У «Медико
-
генетический научный
центр»
(
д.м.н., проф.

С.И.
Куцев
,

д.м.н. Е.Ю.

Захаро
ва),

ФГБУ «Российская
детская клиническая больница» Минздрава России

(
д.м.н.
С.В.

Михайлова
).



Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта
интересов, который необходимо обнародовать
.



3

ОГЛАВЛЕНИЕ



стр.


Методология

4

Определение

6

Код МКБ
-
10

6

Эпидемиология

6

Этиология

6

Патогенез

7

Классификация

8

Клиническая картина

8

Диагностика

10

примеры формулировки диагнозов

1
3

Лечение

1
4

Ведение пациентов

2
7

Профилактика

2
9

Исходы и прогноз

2
9

Список литературы

30


4

МЕТОДОЛОГИЯ

Методы
, использованные для сбора/селекции доказательств.

Клинические методические рекомендации составлены на основе методологии
SIGN

(
Scottish

Int
ercollegiate

Guideline

;
URL
:
http
://
www
.
sign
.
ac
.
uk
).

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в
MEDLINE
,

EMBASE
,

ORPHANET
, Кохрановскую библиотеку,
базу данных
OMIM
. Были использованы
интернет данные, представленные на
международных
(http://newenglandconsortium.org)

и национальных сайтах
обществ редких болезней

и общественных организаций
. Глубина поиска
составила с 19
94 по
201
4

гг.

Методы, использованные для оценки качества и силы дока
зательств
.

О
ценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой для оценки силы
рекомендаций:
качественно проведенные мета
-
анализы, систематические или
рандомизированные контролируемые исследования с
низким риском

систематических ошибок
;

высококачественны
е систематические
обзоры
исследований
случай
-
контроль или когортных исследований;
высококачественные обзоры
исследований
случай
-
контроль или когортных
исследований

с
очень
низким риском
эффектов смешивания или
систематических ошибок
и средней вероятностью
причинной взаимосвязи
.
В
соответствии с уровнем доказательности (качество доказательств, таблица 1)
по ходу изложения текста представлена степень силы рекомендаций (таблица
2).
Для оценки качества, силы доказательств и формулирования
рекомендаций использов
ался консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (
Good

Practice

Points
,
GPPs
)
базировались на клиническом опыте рабочей группы по разработке
рекомендаций.

Экономический анализ и публикации по фармакоэкономике не
анализировались. Валидизация
рекомендаций базировалась на внутренней
экспертной оценке. Комментарии, полученные от экспертов,

5

систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей
группы. Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами.


Таблица 1. Градация у
ровня доказательности

Уровень

доказатель
-

ности

Тип

доказательств

I

Доказательства получены в

результате мета
-
анализа
большого числа хорошо спланированных
рандомизированных исследований.

Рандомизированные исследования с

низким уровнем
ложнопозитивных и

ло
жнонегативных ошибок.

II

Доказательства основаны на

результатах не

менее одного
хорошо спланированного рандомизированного исследования.
Рандомизированные исследования с

высоким уровнем
ложнопозитивных и

ложнонегативных ошибок.

III

Доказательства основаны

на

результатах хорошо
спланированных нерандомизированных исследований.
Контролируемые исследования с

одной группой больных,
исследования с

группой исторического контроля и

т.д.

IV

Доказательства получены в

результате нерандомизированных
исследований.
Неп
рямые сравнительные, описательно
корелляционные исследования и

исследования клинических
случаев.

V

Доказательства основаны на

клинических случаях
и

примерах.


Таблица 2. Градация
степени
силы рекомендации

Степень

Градация

А

Доказательство
I

уровня или у
стойчивые многочисленные
данные
II
,
III

или
IV

уровня доказательности.

В

Доказательства
II
,
III

или
IV

уровня, считающиеся в

целом
устойчивыми данными.

С

Доказательства
II
,
III
,
IV

уровня, но

данные в

целом
неустойчивые.

D

Слабые или несистематические э
мпирические
доказательства.


6

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были
повторно прорецензированы членами рабочей группы, которые пришли к
в
ы
воду, что все замечания и комментарии приняты во внимание, риск
систематических ошибок при ра
зработке рекомендаций сведен к минимуму.


ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Метилмалоновая ацидемия

(ацидурия)


генетически гетерогенное
наследственное

заболевание из группы органических ацидемий,
обусловленное
блокированием обмена пропионатов на уровне перехода
метилмалонил
-
К
оА в сукцинил
-
КоА

и нарушением метаболизма
ряда
аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), жирных кислот с
нечетным числом атомов углерода и холестерина
.

КОД МКБ
-
10


Е71.
1

-

Другие виды нарушения обмена аминокислот
с разветвленной цепью
.

ЭПИДЕМИОЛО
ГИЯ

Заболевание встречается в различных популяциях.

Частота среди
новорожденных
в странах Европы
1:
48

000

-

1:61

000
;

половина случаев
представлена В
12
-
резистентными формами
.

В Российской Федерации точная
частота заболевания не определена.

ЭТИОЛОГИЯ


Класс
ическая форма
з
аболевани
я

обусловлен
а

дефицитом
метималонил
-
КоА мутазы (ген
MUT
) с полным (
mut
0) или частичным (
mut
-
)
отсутствием активности фермента.
Кофакт
ором данного фермента является
витамин
В
12
, поэтому дефекты метаболизма данного фермента также
сопр
овождаются метилмалоновой ацидурией
-

изолированной или в
сочетании с гомоцистинурией. Локализация
ген
а

MUT

-

6
p
21
.

Ф
ормы
метилмалоновой ацидурии
,

связанные

с нарушениями метаболизма витамина
В
12
,

обусловлены мутациями

генов
MMAA
,
MMAB
, кодирующих обмен
ад
енозилкобаламина (
cblA
,
cblB

формы)

или
дефицитом метилмалонил
-
КоА

7

эпимеразы (ген
M
CEE
). Локализация генов 4
q
31.1
-
q
31.2, 12
q
24
,

2р13.3
соответственно.

Крайне редко встречается форма метилмалоно
во
й ацидурии,
связанная с недостаточностью рецептора транскоб
а
л
амина

и мутацией

ген
а

CD320
,
который
картирован на
19p13.2
.

Формы метилмалоновой ацидурии с
гомоцистинурией

обусловлены мутациями генов:

LMBRD1



cblF

форма
,
MMADHC



cblD

форма

и
MMACHC
-

cblC

форма
.
Тип наследования
при всех
генетических вари
а
нтах



ауто
сомно
-
рецессивный.

Также описаны формы
ММА
, обусловленные истощением митохондриальной ДНК и связанные с
мутациями генов
SUCLA2,

SUCLG1
. Данные заболевания относятся к группе
митохондриальных энцефалопатий и тактика их лечения отличается от
терапии других ф
орм
метилмалоновой ацидурии
.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез заболевания связан с накоплением
производных
метилмалонов
ой и пропионов
о
й кислот
вследствие блокирования обмена на
уровне перехода метилмалонил
-
КоА в сукцинил
-
КоА. Предшественниками
пропионатов в организме с
лужат аминокислоты

изолейцин, валин, треонин и
метионин

(50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с
нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть
пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной
флоры.

Накопление органических кислот (пропионовой, метилмалоновой,
метиллимонной и др.) ведет к тяжелому метаболическому кетоацидозу
,
вторичной гипераммониемии, гиперглицинемии, гипогликемии.

Повышенный уровень в крови и высок
ая почечная экскреция
пропионилкарн
итина
обусловлива
ю
т

истощение запасов карнитина и его
вторичн
ый

дефицит.

Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при
метилмалоновой ацидемии, представлена на рисунке 1.




8


Рис. 1 Схема метаболических процессов при метилмалоновой ацидемии:
метабол
ические блоки выделены голубым цветом (1
-
пропионовая,2
-
метилмалоновая
ацидемия),патологические метаболиты выделены

двойной рамкой.


КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют В
12
-
резистентную (около ò случаев) и В
12
-
зависимую
формы
метилмалоновой ацидурии
. В
12
-
резистентная ф
орма характеризуется
более ранней манифестацией и тяжелым приступообразным
течением.

По
срокам появления первых признаков болезни
различают неонатальную,
младенческую и позднюю формы.

КЛИНИЧЕСК
АЯ КАРТИНА

В большинстве случаев
заболевание имеет кризовое теч
ение.
Метаболический криз провоцирует
ся факторами, ведущими к усилению
процессов катаболизма: интеркуррентные
инфекции
, хирургическое
вмешательство,
потребление

больш
ого

количеств
а

белка и др.


9

При

В
12
-
резистентной форме

ММА п
ервые симптомы обычно
появляютс
я в возрасте 2 недель


4 месяцев: упорная р
вота, отказ от еды,
дегидратация, вялость, сонливость, дыхательные нарушения, задержка
психомоторного и физического развития, иногда развиваются
инсультоподобные эпизоды. В более старшем возрасте, помимо
значител
ьной задержки психоречевого и моторного развития, у детей
отмечаются неврологические нарушения, в виде различных
эксрапирамидных нарушений (хореоатетоидные и миоклонические
гиперкинезы, мышечная дистония, инсультоподобные эпизоды,
эпилептические приступы)
, поражение почек по типу
тубулоинтерстициального нефрита с артериальной

гипертензией и почечной
недостаточностью, эритематозный дерматит, в отдельных случаях
-

панкреатит и
кардиомиопатия.

При компьютерном и магнитно
-
резонансном томографическом
исследован
иях
головного мозга
выявляются характерные нарушения:
кортикальная атрофия, расширение желудочков, утолщение борозд, задержка
миелинизации, повышение интенсивности сигнала в области базальных
ганглиев в
T
2
-
взвешенном изображении.


В
12
-
зависимая форма

болез
ни

обычно имеет более позднюю
манифестацию
.

При всех формах в период метаболического криза
у детей отмечаются
следующие
о
бменные расстройства
:

тяжелый
метаболический
ацидоз, кетоз,
гиперглицинемия, гипераммониемия, нейтро
-

и тромбоцитопения,
гиперурикемия,

у части больных


гипогликемия. Иногда наблюдается
гипергликемия.

В крови повышается уровень пропионилкарнитина (С3),
в некоторых
случаях метилмалонилкарнитина
C
4
DC

и
снижается содержание свободного
карнитина (С0).
В моче значительно повышается концентра
ция
метилмалонов
ой
, а также

3
-
гидроксипропионовой, 3
-
гидрокси
-
n
-
валериановой, метиллимонной

кислот
.


10

ДИАГНОСТИКА

Диагностика
метилмалоновой ацидурии

основана на
анализе
родословной,
оценке данных анамнеза, клинических проявлений
,
результатах
анализа

уровня
аминокислот изолейцина, валина
, метионина и треонина

в
крови,
определении содержания в крови
пропионилкарнитина (С3)

и

свободного карнитина (С0)
,
почечной
экскреции
органических кислот
-

метилмалоновой, 3
-
гидроксипропионовой, 3
-
гидрокси
-
n
-
валериановой,
мет
ил
лимонной
, пропионилглицина.

Основными методами подтверждения
диагноза являются биохимические

методы:
тандемная масс
-
спектрометрия
(
МС/МС)
, аминокислотный анализ,

газов
ая

хроматографи
я
-
масс
-
спектрометрия
.

Для подтверждения диагноза и медико
-
генетического
консультирования
проводится молекулярно
-
генетическое исследование.

Используется также
модифицированный алгоритм лабораторной
дифференциальной диагностики
метилмалоновой ацидурии

и других
состояний, связанных с повышением концентрации метилмалоновой кислоты

в биологических жидкостях

(рис.
2
)
.

Обследованию на
метилмалоновую ацидурию

подлежат
следующие
группы
дет
ей
:

-

дети любого возраста из семей, имеющих больных с данным заболеванием

(в первую очередь, братья и сестры больного)
;

-

дети первых недель

и
месяцев

жизни
, у которых после некоторого периода
(иногда очень короткого, в течение
нескольких

суток) удовлетворительного
состояния появились рвота,
отказ от еды,
летаргия,
гипотония, судороги,
к
ома, метаболический ацидоз, кетонурия;

-

дети любого возраста
с пов
торными приступами рвоты, вялости,
сонливости, гипотонии,

кетоацидо
за
;

-

дети, отстающие в психомоторном развитии, с эпилепси
е
й, нарушением
мышечного тонуса
.


11

Для установления диагноза

метилмалоновой ацидурии

у пациентов с
клиническими симптомами заболевани
я специфическими
диагностическими

тестами следует считать

(сила А по
Оксфордской шкале
)
:

-

количественное определение
пропионилкарнитина (С3), свободного
карнитина (С0)
,
глицина

в крови
;

-
количественное определение
метилмалоновой, 3
-
гидроксипропионовой, 3
-
гидрокси
-
n
-
валериановой
,

метил
лимонной

кислот
в моче;

-

выявление

мутаций в генах

MUT

,

MMAA

,
MMAB
,

MCEE
.



Биохимические
методы
диагностики

Методом тандемной масс
-
спектрометрии (
МС/МС)

в плазме крови,
в
пятнах высушенной крови выявляют
концентрацию ами
нокислот и
ацилкарнитинов. При
метилмалоновой ацидурии

наблюдается повышение
концентрации С3 (пропионилкарнитина) и С4
DC

(метилмалонил
карнитина).
Необходимо с большой осторожностью относит
ь
ся к интерпретации данных
показателей, которые являются возраст
-
зав
исимыми.

В ряде случаев
,
концентрация С3 может быть в пределах нормы, а повышается соотношение
С3/С2.


Рис.2 Дифференциальная диагностика состояний
, вопровождающихся повышением
С3и/или С4
D
С карнитинов в кров
и. ММК


метилмалоновая кислота
,

ПК


пропионовая кислота, ПГ


пропионилглицин, МЛ
-

метиллимонная кислота


12

Уровень

изолейцина, валина, метионина и треонина в крови у многих
пациентов может быть в пределах нормы, что не позволяет на основании
анализа аминокисло
т подтвердить или иск
л
ючить заболевание.

У многих
пациентов с
метилмалоновой ацидурией

в крови и моч
е может наблюдаться
повышение у
ровня глицина. Однако
это

не является специфичным и может
наблюдаться при других наследственных нарушениях обмена веществ.


М
етод
ом

газовой хроматографии масс
-
спектрометрии в моче
пациентов

выявляют

повышение концентрации метилмалоновой кислоты, а
также ряда ее производных
,
часто их
высокие концентрации встречаются
при
метилмалоновой ацидурии
, обусловленно
й

мутациями в генах
MU
T

и

MMAB

(таблица
3
)
.

Таблица
3
. Концентрация метаболитов в моче при
метилмалоновой ацидурии

Метаболиты

Концентрация в моче, ммоль/моль креатинина

метилмалоновая ацидурия

референсные значения

Метилмалоновая кислота

150
-
15500

0
-
2

3
-
гидроксипропионовая
кислота

20
-
2000

3
-
10

3
-
гидроксивалериановая кислота


0
-
2

0
-
1200

Пропионилглицин

0
-
450

0
-
2


В

разной степени

могут повышаться
и
другие органические кислоты и
их производные: 2
-
метилглутаконовая, 3
-
кето
-
2
-
метилмаслян
ая,
метил
лимонная
, 3
-
гидроксибутират, л
актат, пируват.
На основании анализа
органических кислот мочи возможно

проведение дифференциальной
диагностики с другими формами органических ацидурий. Наиболее близкой
по клиниче
ским

проявлениям и по изменениям спектра ацилкарнитинов
является пропионов
ая
ацидурия, при которой не наб
людается повышение
концентрации метилмалоновой кислоты в моче, а присут
ст
вуют только
метаболиты пропионовой кислоты.

Для диагностики наиболее информативными являются данные профиля
ацилкарнитинов крови (
тандемной масс
-
спектромет
ри
я)

и тесты

на
присутствие метилмалоновой кислоты

в моче


-
С)
.


13

На культуре кожных фибробластов возможно
осуществление

нагрузочных тестов, которые позволяют
более точно
установить форму
метилмалоновой ацидурии
. Поскольку эти исследовани
я

сопряжен
ы

с
п
рим
енением инвазивной технологии (
забор куль
туры фиброб
л
а
стов),
связан
ы

с техническими трудностями

(исследования проводятся лишь в
единичных лабораториях мира)

и работой с мечеными изотопами,
с целью
установления формы заболевания
предпочтительным явля
ю
тся

молекулярно
-
генетически
е

исследовани
я
.

Молекулярно
-
генетические методы


С помощью стандартных молекулярно
-
генетических методов проводят
исследование генов,
ответственных за развитие

метилмалоновой ацидурии.
Проведение ДНК
-
диагностики строго показано для п
ренатальной или
преимплантационной диагностики. В ряде случаев, установление первичного
молекулярно
-
генетического дефекта позволяет скорректировать тактику
ведения пациента.

Лечение пациентов с
метилмалоновой ацидурией

должно
начинаться незамедлительно пос
ле подтверждения диагноза
биохимическими методами.

Дифференциальная диагностика проводится с
г
ипоксическими
поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями
,
поствакцинальными осложнениями,

сахарным диабетом (при выявлении
гипергликемии),
наследств
енными нарушениями обмена веществ, в
частности

с
другими формами
органических

ацидурий и с дефектами цикла
синтеза мочевины
.

ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗ
ОВ

-

Метилмалоновая ацидурия

-

Метилмалоновая ацидемия

-

Нарушения обмена аминокислот с разветвленной ц
епью (метилмалоновая
ацидемия)


14

ЛЕЧЕНИЕ

Стратегия лечения больных заключается в снижении образования
пропионатов
, предупреждении развития кетоацидоза, гипераммониемии,
токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с
обеспечением процесс
ов анаболизма, нормального роста и нутритивного
статуса детей.

При подозрении на

наследственное нарушение
обмена
аминокислот

и
органических кислот

начинать диетическое лечение необходимо сразу после
взятия анализов, не дожидаясь их результатов.

До получени
я результатов,
подтверждающих
метаболическое заболевание
,
следует
ограничить
поступление белка: для детей первого полугодия жизни


грудное
вскармливание или вскармливание детскими мо
л
очными смесями с низким
содержанием белка (1,2
-
1,3 г/100

мл восстановле
нного продукта). Для детей
старше 6 месяцев

-

исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог,
рыба) из рациона


-
D
)
.

После подтверждения диагноза т
актика лечения основана на
следующих принципах


-
D
)
:

-

ограничение поступления изолейцина, валина, треон
ина и метионина с
пищей до минимальной потребности;

-

о
беспечение физиологической потребности в других аминокислотах и
необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и
поддержания анаболизма;

-

ограничение потребления жирных кислот с нечетны
м числом атомов
углерода и холестерина;

-

назначение левокарнитина и глицина для усиления связывания токсичного
пропионил
-
радикала;

-

коррекция вторичной карнитиновой недостаточности;

-

кофакторная терапия витамином В
12
;

-

исключение голодания, предупреж
дение активации процессов катаболизма;


15

-

контролирование кислотно
-
основного состояния крови, предотвращение
развития ацидоза, поддержание водного баланса;

-

усиление терапии в период метаболического криза
.

Основными компонентами комплекс
ного
лечения больны
х служат
малобелковая диетотерапия, препараты левокарнитина и витамин В
12
при В
12
-
зависимой форме. Терапию дополняют назначением глицина,
антибактериальных препаратов, других витаминов группы В, по показаниям
антиконвульсантов, симптоматических средств
.


О
сновные принципы диетического лечения
:


-

строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью
сведения к необходимому минимальному поступление в организм
аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина. Для детей первого
полугодия жизни огр
аничение распространяется на материнское молоко или
детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни


запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса,
рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для
пациентов
старше одного года


строгие ограничения в использовании высокобелк
овых
продуктов


-
D
)
;

-

о
бязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных
смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям
ребенка в основны
х пищевых веществах и энергии, но не содержащих
метионин, треонин, валин, изолейцин. В начале лечения и в период
метаболических кризов в течение 24


72 часов (не более!) использовать
только специ
ализированную смесь аминокислот


-
D
)
;

-

с

целью поддержания

процессов анаболизма и предотвращения развития
процессов катаболизма обеспечение достаточной энергетической ценности
рацио
на в основном за счет углеводов


-
D
)
;

-

о
граничение квоты жиров до 50
-
60% от возрастных суточных потребностей
во избежание накоплени
я пропионовой кислоты
-

продукта β
-
окисления
жирных кислот с нечетной длиной цепи. В качестве источника жира

16

предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие
полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное,

оливковое,
подсолнечное и др.)


-
D
)
;

-

о
беспечение пациента достаточным количеством жидкости


-
D
)
;


-

о
беспечить дробные кормления без длительных ночных перерывов во
избежание голодания, особенно у де
тей грудного и раннего возраста


-
D
)
;

-

п
сихологическая поддержка и обучение родителей
правилам организации
помощи и диетотерапии в межприступный период и в пери
од угрозы
метаболического криза


-
D
)
.

Диетотерапия в межприступный период


-
D
)
:

-

межприступный период диетотерапия осуществляется в соответствии с
вышеописан
ными принципами;

-

о
бщ
ий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных
потребностей ребенка (МР 2.3.1.2432
-
08 Нормы физиологических
потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп
населения Российской Федерации; табл
ицы

4, 5
), а также с учетом
толер
антности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и
тяжести его течения
;

-

к
вота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной
потребности в патогенетически значимых аминок
ислотах


метионине,
треонине,
вали
не,
изолейцине (табл
ицы


6
, 7, 8
)
;

-

р
екомендуется пользоваться одними справочными материалами по
химическому составу продуктов, так как в разных справочниках данные
могут отличаться.

Таблица
4
. Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых
веществах и энергии для детей п
ервого года жизни
*
.

Возраст
(мес.)

Энергия

ккал/ кг

Белок


г/кг

Жиры

г/кг

Углеводы

г/кг

0
-
3

115

2,2

6,5

13

4
-
6

115

2,6

6,0

13

7
-
12

110

2,9

5,5

13

*
-
MP 2.3.1.2432
-
08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых
веществах для разли
чных групп населения Российской Федерации»


17


Таблица
5
. Нормы физиологической потребности в основных пищевых
веществах и энергии для здоровых детей старше года*

Возраст

Энергия
ккал

Белок,
г/сутки

Жиры,
г/сутки

Углеводы,
г/сутки

от 1 года до 2 лет

1200

36

40

174

от 2 лет до 3 лет

1400

42

47

203

от 3 до 7 лет

1800

54

60

261

от 7 до 11 лет

2100

63

70

305

от 11 до 14 лет мальчики

2500

75

83

363

от 11 до 14 лет девочки

2300

69

77

334

от 14 до 18 лет юноши

2900

87

97

421

от 14 до 18 лет девушки

2500

76

83

363

*
-

MP 2.3.1.2432
-
08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых
веществах для различных групп населения Российской Федерации»
;
для детей с
метилмалоновой ацид
емией

старше года потребление белка по сравнению с указанными в
таб
лице уменьшается на 10
-
25% в зависимости от формы заболевания, тяжести состояния
и нутритивного статуса ребенка.


Таблица
6
. Ориентировочная потребность в метионине, треонине, валине,
изолейцине у больных
метилмалоновой ацид
емией

в зависимости от возраста

Возраст больных

Суточная потребность в аминокислотах

И
зо
ле
йцин

Мет
ионин

Тре
онин

Вал
ин

дети грудного
возраста

мг/кг массы тела

0

-

3 мес
.

75
-
120

30
-
50

75
-
135

75
-
105

3

-

6 мес
.

65
-
100

20
-
45

60
-
100

65
-
90

6

-

9 мес
.

50
-
90

10
-
40

40
-
75

35
-
75

9
-

12
мес
.

40
-
80

10
-
30

20
-
40

30
-
60

д
ети

старше

1 года

мг/день

1

4 года

485
-
735

180
-
390

415
-
600

550
-
830

4

7 лет

630
-
960

255
-
510

540
-
780

720
-
1080

7

11 лет

715
-
1090

290
-
580

610
-
885

815
-
1225




18

Таблица
7
.

Специализированные продукты на основе аминокислот без
мети
онина, треонина, валина, изолейцина
*


Наименование
продукта

Белок
(экв.) г

Жир,


г

Углеводы,
г

Энергети

ческая
ценность, ккал

Возраст

применен
ия

«
MTVI

Anamix

infant
»

13,1

23

49,8

469

от
0

до
1
года

«
MTVI Maxamaid
»

25


0,5

51

309

старше
1 года

«
MTVI Ma
xamum
»

39


0,5

34

297

старше
1 года

«
Нутриген

14
-
tre,
-


val,
-
ile»
*

14

2
3

50
,5

4
71

от 0 до
1 года

«
Нутриген

20
-
tre,
-


val,
-

ile»
*

20

1
8

50,4

4
44

старше
1 года

«
Нутриген

40
-
tre,
-


val,
-

ile»
*

40

1
3

31,6

403

старше
1 года

«
Нутриген

70
-
tre,
-


val,
-

ile»
*

70

0

4,5

2
98

старше
1 года

*
-
продукты

зарегистрированы

на территории государств Таможенного Союза.




Медикаментозное лечение
(
D
)

При установлении диагноза метилмалоновой ацидурии необходимо
провести пробное лечение витамином В
12

для определения формы
заболевания
-

В
12
-
резистентная или В
12
-
зависимая. С этой целью назначают
короткий курс (8
-
10 дней) витамина В
12
в дозе 1 мг/сут под контролем уровня
пропионилкарнитина в крови и экскреции метилмалоновой кислоты.
Снижение этих показат
елей на 50% и более от исходных уровней
свидетельствует о В
12
-
зависимой форме болезни. Детям с установленной В
12
-
зависимой формой метилмалоновой ацидемии назначают длительное лечение
витамином В
12
в средней дозе 1
-
5 мг/сут. (в отдельных случаях до 15 мг/су
т.).



19

Таблица
8
. Примерный суточный набор

натуральных

продуктов

питания
для детей
дошкольного возраста
с
метилмалоновой ацид
еми
ей







Продукты

Количество

мл/ г

Химический состав, г

Энергетическая
ценность, ккал

белки

жиры

углеводы

Хлеб
низкобелковы
й

140

1,06

3,5

84,2

378

Хлебобулочные
изделия

30

0,23

2,7

19,4

105

Сухая смесь
низкобелковая

54

0,87

1,8

50

79,3

Вермишель
низкобелковая

13,7

0,12

0,08

11,2

47,9

Крупа
низкобелковая

25

1,7




Сухой б/б напиток

24


5,0

17,2

114

Масло сливочное

20

0,1

16,5

0,16

149

Масло топленое

10

0,03

9,8

0,06

88,7

Масло
растительное

15

-

14,9

-

134,8

Сахар

30

-

-

29,9

113,7

Варенье

20

-

-

14,0

56

Картофель

100/70

1,4

0,28

11,4

56

Капуста свежая

55/44

0,79

0,05

2,1

11,9

Морковь

95/76

0,98

0,07

4,8

25,8

Свекла

60/48

0,72

0,05

4,32

20,2

Кабачки

25/19

0,12

0,06

1,0

4,75

Огурцы

5/4

0,03

-

0,11

0,65

Салат

10/9

0,12

-

0,18

1,4

Помидоры

15/13

1,3

0,03

0,49

3,0

Томат
-
паста

8/7

0,35

-

1,33

7

Лук репчатый

5/4

0,05

-

0,32

1,45

Клюква

10

0,05

-

0,38

2,6

Соки

100

0,5

-

11,7

47

Фрукты свежие

200/170

0,9

0,5

16,6

78,17

Фрукты сухие

10

0,3

-

5,05

22,7

За счет
натуральных
продуктов


9,5

70

258

1700


20

Более эффективно применение активных форм витамина


гидроксикобаламин, метилкобаламин, аденозилкобаламин (коб
амамид). Как
правило, пациентам дополнительно назначают диетическое лечение с
умеренным ограничением белка натуральных продуктов (например, до 1,2
г/кг массы). В таблице 9 приведен пример динамики
экскреции
метилмалоновой кислоты у больного с
В
12
-
зависи
мой и

больного с
В
12
-
резистентной формами

ММА после в/м введения 1 мг цианкобаламина в
течение 8 дней


Таблица
9
.

Д
инамик
а экскреции метилмалоновой кислоты с мочой у
больных с разными формами заболевания

.



Формы болезни

Содержание метилмалоновой
кислоты

в моче

(ммоль/моль креатинина)


Норма

До лечения

Через 8 дней

применения

В12


В
12
-
зависимая

2020

480

2

В
12
-
резистентная

3200

3180

2


С целью усиления связывания пропионового радикала и
устранения
карнитиновой недостаточности больным назначают боль
шие дозы
карнитина.
Рекомендуется использовать только
L
-
формы карнитина (элькар
3
0%, карнитен).

Дети раннего возраста получают карнитин из расчета 80
-
100
мг/кг массы тела в сутки за 2
-
3 приема, дети старшего возраста
-

50
-
80
мг/кг/сут. Суточная доза не дол
жна превышать 3 г. Терапия проводится
непрерывно

(
D
)
.

Учитывая, что около ó количества пропионатов образу
е
тся в
кишечнике под влиянием функционирования местной бактериальной флоры,
дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная
терапия
. С целью подавления активности кишечной флоры больным

21

показаны курсы антибактериальных препаратов. Назначают ампициллин в
возрастной дозе в течение 8
-
10 дней или метронидазол в дозе 10
-
15 мг/кг/сут
в течение 10
-
14 дней; через 3
-
4 недели курс повторяют

(
D
)
.

Дополнительно в комплексе лечения детей применяют глицин,
который, подобно карнитину, обладает способностью конъюгировать
производные

органических кислот
. Суточная доза в среднем составляет
300
-
600 мг/сут

в течение длительного времени

(4
-
6 мес.)
, также н
азначают
изолейцин и валин при их

низких концентрациях в крови (
ниже 100
-
10
мкмоль/л (
D
).

По показаниям используют антиконвульсанты
, возрастные
дозы витаминов

и витаминноминеральных комплексов

(
D
).
Н
оотропные
препараты назначают с осторожностью во избежани
е провокации
эпилептических приступов.


Лечение детей в период метаболического криза

Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни
состояниям, при
метилмалоновой ацидурии

проявляются в виде остро
возникающей энцефалопатии и приступов рвоты,

возможно развитие
судорог. Кризы обычно провоцируются разными неблагоприятными
факторами, которые обусловливают усиление процессов клеточного
катаболизма с образованием токсичных пропионовых производных

(
D
)
:

-

прием белка и липидов в количестве, превышаю
щем толерантность
организма больного ребенка;

-

недоедание, низкая калорийность рациона;

-

интеркуррентные респираторные или желудочно
-
кишечные инфекционные
заболевания;

-

вакцинация;

-

физическая или психо
-
эмоциональная нагрузка.

Ранними

клиническими

при
знаками метаболического криза служат
вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота.
Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до ступора или комы,
обусловливая высокую летальность. Тяжесть состояния, главным образом,

22

определяется в
ыраженным метаболическим кетоацидозом. Кроме того,
могут иметь место гипогликемия (в некоторых случаях гипергликемия),
гипераммониемия, обезвоживание. Состояние метаболического криза,
особенно у детей раннего возраста, является показанием для госпитализаци
и
и основанием для проведения интенсивной терапии.


Лабораторными предвестниками развития кетоацидотического криза
служат тенденция к снижению
pH

крови, дефициту оснований, уменьшение
содержания свободного карнитина, нарастание уровня пропионилкарнитина
в
крови, почечной экскреции метилмалоновой кислоты и кетоновых тел.

При угрозе или в с
лучае развития метаболического криза лечение
должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на
прекращение образования и накопления токсичных органичес
ких соединений
и выведение их из организма.

Родители должны быть обучены правилам
организации терапии в межприступный период и в период угрозы
метаболического криза.


Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию
диетотерапии, активацию связывани
я накапливающихся органических
кислот путем увеличения дозы левокарнитина и глицина, коррекцию
метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно
-
электролитных
нарушений, дополнительное введение глюкозы для энергетической
поддержки и уменьшения интенсивности

процессов катаболизма.

Диетотерапия

детей в период метаболического криза

(
В
-
D
)
:

-

п
еревести ребенка на питание исключительно смесью аминокислот без
изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24
-
72 часа.
Соблюдать режим дробных и частых к
ормлений с промежутками между
кормлениями 2
-
3 часа, возможно непрерывное капельное вскармливание
через инфузомат. При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды


кормление через назогастральный зонд или гастростому
;

-

коли
ч
ество общего потребляемого белка д
олжно быть не ниже безопасного
уровня (таб
лица

8
)
;


23

-

о
беспечить высококалорийное питание (
таблице

10
) за счет
использования 5
-
10% глюкозы, глюкозополимерных растворов
(мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе ам
и
нокислот
;

расчет
производится исходя и
з калорийности 1

г углеводов = 4 ккал, 1 г
мальтодекстрина приравнивается
к
1 г углеводов.

Возможно парентеральное
введение углеводов (
5%
-
10%
глюкозы
)
, а также липидов до 1

г/кг/сутки
;

-

ч
ерез 24
-
72 часа от начала лечения постепенно вводят продукты,
содерж
ащие натуральный белок, из расчета ó необходимого суточного
объема


в первый день, ò
-

на 2
-
3
-
й день, ô
-

3
-
4
-
й день, далее в полном
объеме.
Источником натурального белка для детей первых шести месяцев
жизни является материнское молоко/детская молочная см
есь, для детей
второго полугодия жизни


также низкобелковые продукты прикорма, для
детей старше года
-

низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи,
фрукты, растительные масла) и специализированн
ые продукты на основе
крахмалов;


-

с

целью поддержания
соответствующей энергетической ценности рациона
продолжают использовать мальтодекстрин, а также низкобелковые продукты
на основе крахмала
;


-

в

период выхода из метаболического криза пища должна иметь щадящую
кулинарную обработку
;

-

п
оследующее увеличение
квоты натурального белка в рационе проводят по
мере стабилизации метаболических нарушений, в соответствии с
нутритивным статусом ребенка и его двигательной активностью.


Таблица
10
.
Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии
у детей разли
чного возраста с метилмалоновой ацидемией в период
метаболического криза

-
D
).*


Возраст

0
-
12мес

1
-
3 года


4
-
6 лет


7
-
10 лет


11
-
18

Общий белок
г/кг/сут

1,8


1,31

1,3


1,2

1,1
-
1,0

1,01

0,99

1,14
-
0,99


24

Энергия

Ккал/кг/сутки

150
-
120

110
-
80

80
-
70

60
-
40

60
-
50

Жидкость

(в т.ч. вода,
глюкозосолевые,

глюкозополимерные
растворы)

120


мл/кг/сут

100

мл/кг/сут

1200
-
1500

мл/сут

1500
-
2000

мл/сут

от 2000

мл/сут

*
-

адаптировано из
Matthias

R

Baumgartner


al
. 2014.

Для а
ктиваци
и

связывания накапливающихся орган
ических кислот

и
коррекции острой гипераммониемии

карнитин
назначают болюсно 100 мг/кг
массы тела и далее поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки

(
D
).

Предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата.
Цель терапии


поддержание содержания св
ободного карнитина в крови
выше нормальных значений для усиления связывания накапливающихся
пропионил
-
радикалов и их выведения из организма в виде
пропионилкарнитина.

Дозу глицина увеличивают до 100
-
200 мг/кг для усиления образования
глициновых конъюгатов

органических кислот. При использовании указанной
дозы умеренное повышение уровня этой аминокислоты в крови не является
основанием для отмены препарата. В случае назначения более высокой дозы
возможен неблагоприятный эффект в виде появления летаргии и атак
сии,
обусловленных чрезмерным накоплением глицина.

Коррекция метаболического ацидоза

осуществляется внутривенным
введением щелочных растворов гидрокарбоната натрия,
препаратов Т
рисол
ь
или

Трисамин
. Гидрокарбонат натрия применяется в виде 8,4% и 4,2%
раст
вора для удобства перерасчета на ммоль
N
аНСО
. Его дозировка (ммоль)
определяется по формуле: (
-
ВЕ) Х масса тела (кг) Х 0,3. Кроме того, больным
рекомендуется щелочное питье


раствор соды из расчета ò
-
1 чайная ложка
на 200 мл воды, щелочные минеральные вод
ы. Можно использовать введение
соды в виде ректальных свечей. Регулярно (каждые 6
-
12 часов в зависимости
от тяжести состояния) контролируют показатели кислотно
-
основного
состояния крови.


25

Коррекция водно
-
электролитных нарушений, гипераммониемии и
энергетиче
ской недостаточности.

Для устранения гипогидратации
назначают внутривенное введение физиологического раствора, используя
следующий расчет в зависимости от массы ребенка: 100 мл/кг/сут
ки

(масса
10 кг); 1000 мл + 50 мл/кг на последующий килограмм после 10 к
г (масса
10
-
20

кг); 1500 мл + 20 мл/кг на последующий килограмм после 20 кг (масса
>20 кг). В случае тяжелой интоксикации для лучшей элиминации
накапливающихся пропионатов и метилмалоновой кислоты рекомендуется
использовать метод форсированного диуреза с д
ополнительным введением
жидкости и назначением фуросемида (лазикса) в дозе 1
-
3 мг/кг 1
-
2 раза в
сутки

(с интервалом не менее 6
-
8 час
).

С целью устранения энергетического дефицита и снижения уровня
аммиака в крови проводят внутривенное введение 10%
-
20% раст
вора
глюкозы из расчета 20 мл/кг

с инсулином (1 Ед
/8 г глюкозы). После
двухчасового введения рекомендуется контроль содержания лактата и
глюкозы в крови; допустимо поддерживать уровень глюкозы выше 3,3
ммоль/л у новорожденных и 5,5 ммоль/л


у старших дете
й. При уровне
аммиака в крови выше 200 мкмоль/л

дополнительно для стимуляции синтеза
мочевины показано введение аргинина (250
-
300 мг/кг) или цитруллина (350
мг/кг). Назначают фолиевую кислоту 0,1 мг/кг/сут
ки
, пиридоксин 5 мг/сут.
Осуществляют обязательный
контроль уровня натрия и калия в крови

(
С
-
D
)
.

Для более быстрого выведения токсичных метаболитов, снижения
уровня ионов аммония в крови пациентам, находящимся в состоянии острого
метаболического криза, проводят перитонеальный диализ или гемодиализ

(
С
-
D
)
.

В процессе комплексного лечения осуществляют контроль показателей
клинического анализа крови, уровня гемоглобина, общего белка, альбумина,
глюкозы, сывороточного железа,
электролитов,
лактата,
аминокислот,
свободного карнитина и пропионилкарнитина. Контрол
ируют параметры
кислотно
-
основного состояния крови. Проводят определение почечной

26

экскреции метилмалоновой кислоты.
Кратность проведения анализов
зависит от состояни
я

ребенка, но в период инфекционных заболеваний,
метаболического криза определение аминокис
лот и карнитинов
осуществляют не реже 1 раза в 7
-
10 дней, КЩС
-

ежедневно до стабилизации
показателей

(
В
)
.

Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате
лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям
(табл
ица

11
),
о
собенно важно обеспечивать нормальный сывороточный
уровень аминокислот с разветвленной углеродной цепью. Так, недостаточное
потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития
тяжелого акродерматита и служат основани
ем

для
дополнительного
вве
дения
в рацион питания
L
-
изолейцина в дозе 50
-
100 мг/сут в зависимости от
степени дефицита.

Таблица
11
.
Референсные значения изолейцина, метионина, треонина и
валина

в плазме крови
здоровых д
етей

Аминокислота

Уровень в плазме крови

мкмоль/л

мг/100 мл

И
зо
ле
йцин

25


105

0,3


1,4

Мет
ионин

18


45

0,3


0,7

Тре
онин

45


250

0,5


3,0

Вал
ин

65


250

0,8


2,9


Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне,
превышающем границы, определенные для здоровых детей. Это
обеспечивает детоксика
ционную функцию карнитина, улучшает связывание
и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При
использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и
неприятного запаха. Указанные явления проходят после снижения дозы.

Во избе
жание катаболизма нередко требуется организация питания
через зонд или гастростому, а также обеспечение ночной гипералиментации
с использованием специальной помпы для постоянного введения питания и
глюкозв, мальтодекстрина и других растворов (
В
-
D
).


27

Необхо
дим регулярный
контроль нутритивного статуса с
коррекцией питания в зависимости от состояния ребенка и его толерантности
к белку. Контроль фактического питания (химического состава рациона) для
предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей
в
реанимационном периоде


ежедневно, у детей первого года жизни
-

не реже
1 раза в 7
-
10 дней, у пациентов старше 1 года


1 раз в 1
-
3 месяца

(
В
-
D
).


Больные с метилмалоновой ацидемией предрасположены к развитию
остеопороза
из
-
за дефицита кальция и витамина

D
, поэтому необходим
контроль за уровнем потребления витаминов и минеральных веществ и
своевременная коррекция их дефицита (В
-
D
).

Общими проблемами для больных с ММА являются рвоты и запоры
,

о
которы
х всегда следует помнить вовремя их предотвращать и
кор
ректировать (
D
).


Кроме того, больные нуждаются в наблюдении нефролога,
кардиолога, гастроэнтеролога в связи с риском тубулоинтерстициального
нефрита, кардиомиопатии, панкреатита
-

контроль за клиническими
анализами мочи (1 раз в 6 мес.), Эхо
-
КГ, УЗИ вну
тренних органов (1 раз в
год).

П
ри тяжелом поражении почек, плохо корректир
уемых
метаболических нарушениях

возникает необходимость

решать вопрос о
трансплантации печени и почек.


Во время предоперационной подготовки, анестезиологических
пособий и в других

случаях, когда требуется удлинить период голодания
используется внутривенное введение растворов глюкозы и электролитов
из
расчета 8
-
10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6
-
7 мг/кг/мин


для
детей от года до 10 лет, 5
-
6 мг/кг/мин


для детей старше 10

лет

(
D
)
.

ВЕДЕНИЕ
ПАЦИЕНТОВ


Дети с метилмалоновой ацидемией обычно попадают в отделение
патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение или реанимацию

28

в состоянии метаболического криза, развившегося на фоне
метаболического ацидоза и гипогликемии.


Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации
диагноза, коррекции метаболических нарушений путем проведения

интенсив
ной терапии и начала патогенетической диетотерапии
, а также

от
сроков появления положительной динамики со стороны цент
ральной
нервной системы и других органов, скорости восстановления показателей
глюкозы крови и кислотно
-
щелочного состояния, ответ на лечение
отмечается в течение 5
-
7 дней. Пребывание в стационаре в среднем
составляет 21 день.

После выписки из стационара р
ебенок должен находиться на этапе
амбулаторно
-
поликлинического наблюдения у педиатра, невропатолога,
генетика, больные с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении
эпилептолога. Консультации других специалистов назначаются по
показаниям. Ежемесячно

необходимо проводить исследования КЩС крови,
коррекцию лечебного питания и симптоматической терапии, 1 раз в 6
-
12
месяцев рекомендуется контролировать содержание патологических
метаболитов в сыворотке крови или моче методом тандемной масс
-
с
пектрометрии.

Ежегодно дети должны проходить углубленную диспансеризацию в
условиях дневного стационара (длительность госпитализации не менее 10
суток), где также осуществляются необходимые реабилитационные
мероприятия.

Мониторинг за состоянием ребенка и адекватностью т
ерапии
проводится
с частотой, указанной в таблице
12

(
D
)
.

Таблица
12
.
Метаболический контроль, м
ониторинг диетического лечения,
нутритивного статуса и возможных отдаленных осложнен
и
й заболевания
*
.




И
сследование

Ч
астота

Аммиак, газы крови, лактат

В кажд
ый визит

Аминокислоты плазмы крови


(после 3
-
4ч голодания)

1 раз в 3
-
6 мес

Метилмалоновая кислота

1 раз в 3
-
6 мес


29

в плазме и моче

Свободный карнитин (ТМС)

1 раз в 6
-
12 мес

Контроль диеты(пищевой дневник)

В каждый визит

Антропометрия

В каждый визит

Клинический осмотр

В каждый визит

Альбумин, преальбумин крови

1 раз в 6 месяцев

Состояние костной ткани (кальций, фосфор,
ЩФ, магний, паратгормон, 25
-
ОН витамин
D

в плазме крови

1 раз в год,

при поражении почек чаще

Цинк, селен, ферритин,

фолиевая кис
лота, вит В
12

1 раз в год

Осмотр невропатолога

Каждый визит

Определение гломерулярной и тубулярной
функции почек (креатинин, мочевина,
электролиты, цистатин С, мочевая кислота,
электролиты и белок мочи)

1 раз в 6
-
12 месяцев, начиная с 6 лет, или
раньше

при наличии признаков поражения
почек


Панкреатическая амилаза, липаза

1 раз в 6 мес

Кардиологическое обследование

(ЭКГ,ЭХО
-
КГ)

В момент диагностики заболевания,


далее 1 раз в год после 6 лет

Когнитивные функции (
IQ
)

Для определенного возраста

Офт
альмологическое обследование

1 раз в год послое 6 лет

ЭЭГ,МРТ, сурдологические тесты

По показаниям

Стоматологическая помощь

Не реже 1 раза в год

*
-

адаптировано из
Matthias

R

Baumgartner


al
. 2014.


Родители должны быть обучены правилам организации те
рапии в
межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка
при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных
мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактические меры включают медико
-
г
енетическое
консультирование

семей

и пренатальную диагностику, которая проводится

с
помощью молекулярно
-
генетического исследования биоптата хориона с
выявлением мутации соответствующего гена
.


Неонатальный с
крининг в Российской Федерации не проводится.

ИСХ
ОДЫ И
ПРОГНОЗ


30

Без патогенетического лечения в период метаболического криза
подавляющее большинство детей погибает. При своевременной коррек
ции и
профилактике метаболически
х кризов
, соблюдении и строгом ко
нтроле
патогенетической диетотерапии

и симптоматичес
кого лечения прогноз
для
жизни
благоприятный.


Прогноз состояния и уровня психического развития больных зависит от
тяжести
и формы
заболевания (
В
12
-
резистентная
форма
mut

0 отличае
тся
более ранней манифестацией
и нестабильностью течения

заболевания
)
,
вовле
чения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце,
поджелудочная железа),
а также сроков начала специализированной терапии
и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической
декомпенсации.



















31

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.

Баранов А.А., Намазова
-
Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С.,
Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова
Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях
аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.

2.

MP 2.3.1
.2432
-
08
«
Нормы физиологических потребностей в энергии и
пищевых веществах для различных групп населения Российской
Федерации
»

(утв. Главным государственным санитарным врачом РФ
18 декабря 2008

г.).

3.

Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR: Causes of and diagn
ostic

360.

4.


Coelho D, Suormala T, Stucki M, Lerner
-
Ellis JP, Rosenblatt DS, Newbold
RF, Baumgartner MR, Fowler B: Gene identification for the cblD defect of
l J Med 2008, 358:1454

1464.

5.


Coelho D, Kim JC, Miousse IR, Fung S, du Moulin M, Buers I, Suormala
T, Burda P, Frapolli M, Stucki M, Nürnberg P, Thiele H, Robenek H, Höhne
W, Longo N, Pasquali M, Mengel E, Watkins D, Shoubridge EA, Majewski
J, Rosenblatt D
S, Fowler B, Rutsch F, Baumgartner MR: Mutations in
2012, 44:1152

1155.

6.


Deodato F, Boenzi S, Santorelli FM, Dionisi
-

112.

7.


In Gene Reviews®. Edited
by Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Bird TD, Dolan CR, Fong CT,
Smith RJH, Stephens K. Seattle: University of Washington; 2005

8.


Zwickler T, Lindner M, Aydin

HI, Baumgartner MR, Bodamer OA, Burlina
AB, Das AM, DeKlerk JB, Gokcay G, Grunewald S, Guffon N, Maier EM,
Morava E, Geb S, Schwahn B, Walter JH, Wendel U, Wijburg FA, Mueller

32

E, Kölker S, Hörster F: Diagnostic work
-
up and management of patients
with isol
Inherit Metab Dis 2008, 31:361

367.

9.

Filippi L, Gozzini E, Fiorini P, Malvagia S, Ia M,G, Donati MA: N
-
carbamylglutamate in emergency management of hyperammonemia in
2010, 97:286

290.

10.


Imen M, Hanene B, Ichraf K, Aida R, Ilhem T, Naziha K, Neziha GK:
Dev 2012, 34:113

114.

11.


acidemia with the unusual
complication of severe hyperglycemia. Clin Chem 1982, 28:1801

1803.

12.


Hörster F, Baumgartner MR, Viardot C, Suormala T, Burgard P, Fowler B,
Hoffmann GF, Garbade SF, Kolker S, Baumgartner ER: Long
-
term outcome
durias is influenced by the underlying defect (mut0,
mut
-
, cblA, cblB). Pediatr Res 2007, 62:225

230.

13.


H
ö
rster

F
,
Garbade

SF
,
Zwickler

T
,
Aydin

HI
,
Bodamer

OA
,
Burlina

AB
,
Das

AM
,
De

Klerk

JB
,
Dionisi
-
Vici

C
,
Geb

S
,
G
ö
kcay

G
,
Guffon

N
,
Maier

EM
,
Morava

E
,
Walter

JH
,
Schwahn

B
,
Wijburg

FA
,
Lindner

M
,
Gr
ü
newald

S
,
Baumgartner

MR
,
K
ö
lker

S
:
Prediction

of

outcome

in

isolated


acidurias
:
combined

use

of

clinical

and

biochemical

.
J

Inherit


Dis

2009, 32:630

639.

14.

Ma

X
,
Zhang

Y
,
Yang

Y
,

Liu

X
,
Yang

Z
,
Bao

X
,
Qin

J
,
Wu

X
:
Epilepsy

in

children

with


acidemia
:
electroclinical

features

and

prognosis
.
Brain

Dev

2011, 33:790

795.

15.


Nicolaides P, Leonard J, Surtees R: Neurological outcome of

Dis

Child

1998, 78:508

512.

16.

Matthias

R

Baumgartner
,
Friederike

H
ö
rster
,
Carlo

Dionisi
-
Vici
,
Goknur

Haliloglu
,
Daniela

Karall


al
.
Proposed

guidelines

for

the

diagnosis

and

management

of


and

propionic

academia

Baumgartner


al
.

33

Orphanet Journal of R
are Diseases 2014, 9:130.
http://www.ojrd.com/content/9/1/130


Приложенные файлы

  • pdf 5193803
    Размер файла: 801 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий